專利名稱：用結(jié)晶法制備基于無水喹啉的cetp抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備CETP抑制劑(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的方法。
背景技術：
動脈粥樣硬化及與其相關的冠狀動脈疾病(CAD)是工業(yè)世界中導致死亡的原因。盡管試圖利用食譜改進和藥物治療來改善第二危險因素(吸煙、肥胖、缺少鍛煉)和治療脂肪代謝障礙，但是冠心病(CHD)仍然是在美國的最通常死亡原因。
已證明這種情況發(fā)展的危險強烈地與某些血漿脂類水平有關。雖然高的LDL-C可能是脂肪代謝障礙的最公認形式，但是這決不意味僅僅是大量脂類與CHD導致者有關聯(lián)。低HDL-C也是一種公知的導致CHD的危險因素(Gordon，D.J.等人“High-density Lipoprotein Cholesterol and CardiovascularDisease”，Circulation，(1989)，798-15)。
高LDL-膽固醇和甘油三脂水平與心血管病的發(fā)展的危險正面相關，而高水平的HDL-膽固醇則與心血管病的發(fā)展的危險負面相關。因此，脂肪代謝障礙對CHD來說不是單一危險側(cè)面，但它能由一種或多種脂類變型構(gòu)成。
在控制這些疾病依賴要素的血漿水平的眾多因素中，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)(CETP)的活性影響這全部三個。在眾多動物種類(包括人)中發(fā)現(xiàn)的這70,000道爾頓血漿糖蛋白所起的作用，是在脂蛋白顆粒包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、非常低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜顆粒之間，轉(zhuǎn)移膽固醇酯和甘油三酯。CETP活性的凈結(jié)果是HDL膽固醇降低和LDL膽固醇的升高。對脂蛋白側(cè)面的影響被認為是前致動脈粥樣硬化的，特別在脂類這一側(cè)面構(gòu)成CHD高危險這一研究對象內(nèi)。
不存在完全滿意的HDL升高治療法。煙酸能明顯提高HDL，但具有嚴重的耐受問題，這導致低適應性降低。Fibrates和HMG-CoA還原酶抑制劑僅適度升高HDL-C。結(jié)果，對于能明顯升高血漿HDL水平的良好耐受劑來說，存在明顯的不合適藥物需要，因此逆轉(zhuǎn)了或減慢了動脈粥樣硬化的進展。
其公開在這里被收作參考文獻的通常指定的美國專利6197786特別披露了CETP抑制劑順式-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，以及其制備方法(例如在實施例7中公開的方法)。
其公開在這里被收作參考文獻的通常指定的國際專利申請公布號WO01/40190公開了無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，及制備該無水化合物的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面是制備無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的方法，包括在足以溶解該(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的溫度下將(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯與溶劑混合，制成溶液，其中該溶劑是庚烷或包含水和極性溶劑的混合物；形成固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，其中該形成步驟包括冷卻該溶液或從該溶液將溶劑蒸發(fā)至足以形成該固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；從該溶劑中分離出該固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，得到無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，該溶劑包括庚烷。
在另一優(yōu)選實施方案中，該溶劑包括水與C1-C4鏈烷醇優(yōu)選乙醇的混合物。在更優(yōu)選的實施方案中，該混合物包含約10％至約50％的水，更優(yōu)選包含約10％的水。
在本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案中，該形成固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步驟還再包括用無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯將該溶液引晶。
發(fā)明的詳細說明CETP抑制劑，(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(下文稱為“CETP抑制”)可以用在通常指定的美國專利6197786的實施例7中公開的方法制備。
根據(jù)本發(fā)明，此無水形式的CETP抑制劑可以通過在20-90℃溫度范圍下將CETP抑制劑溶解在包括庚烷的非極性溶劑(即包括庚烷異構(gòu)體的溶劑)中而制得。該非極性溶劑可以是含有與溶劑(例如乙酸乙酯、THF、二甲苯或甲苯)混合的庚烷的可混溶有機溶劑混合物。將此溶液冷卻或?qū)⑷軇┯谜舭l(fā)法除去，生成過飽和溶液?？梢杂帽炯夹g領域技術熟練人員公知的一系列方法中的任一種引發(fā)結(jié)晶。這類方法包括用少量無水形式CETP抑制劑引晶，也包括機械方法，例如采用超聲能量。所得產(chǎn)物可以通過過濾隨后干燥而分離。
CETP抑制劑的無水形式也可通過將CETP抑制劑溶解在含水有機溶劑混合物中而制備，溶解過程是將此溶液加熱至足以使CETP抑制劑溶解而進行的。優(yōu)選的是，此含水有機溶劑是含水的短鏈烷醇，更優(yōu)選的是含水的乙醇，最優(yōu)選的是乙醇中的水的比例為10％～50％的那種含水乙醇。然后將此溶液冷卻，生成過飽和溶液?？梢圆捎帽炯夹g領域技術熟練人員公知的一系列方法中的任一種引發(fā)結(jié)晶，這包括引晶及上述的機械方法。所得產(chǎn)物可以用先過濾隨后干燥而分離。
按本發(fā)明方法制備的CETP抑制劑可以讓需要它的受治療者口服，因此也可以與醫(yī)藥上可接受的賦形劑、載體或適于口服劑型的稀釋劑合用。
按照本發(fā)明方法制備的無水CETP抑制劑也可以胃腸外給藥。對于胃腸外給藥，CETP抑制劑可以與無菌含水介質(zhì)或有機介質(zhì)合用，形成可注射的溶液或懸浮液。以這種方式制備的注射溶液然后可以靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥或肌內(nèi)給藥。
其他的給藥方法，根據(jù)本技術領域技術熟練人員公知的方法，包括但不限于局部給藥、舌下給藥、肛門給藥和陰道給藥。
用于制備藥物組合物的無水CETP抑制劑的數(shù)量應該根據(jù)本領域公知的原理、考慮被醫(yī)治疾病的嚴重性和給藥途徑而予改變。通常，這種藥物組合物應對溫血動物優(yōu)選哺乳動物最優(yōu)選人類給藥，由此獲得有效劑量，通常是以單一或分開部分而給藥的每日劑量。例如，這種劑量是每天約0.01～約100mg/kg體重這一范圍，優(yōu)選是每天約0.1～約10mg/kg體重。上述劑量是示例性的，但基于眾多因素包括被治療者的疾病和情況、被醫(yī)治者的特點及所用藥物形態(tài)和制劑的類型，較高或較低的劑量也是期望的。這類改動在本用于制備藥物組合物(采用以本發(fā)明方法所制備的無水CETP抑制劑)的合適藥物接受的載體，包括惰性固體填充劑或稀釋劑及無菌的含水溶液或有機溶液。在這類藥物組合物中存在的CETP抑制劑數(shù)量，應足以提供根據(jù)上述范圍的所需劑量。因此，對于口服，本發(fā)明的無水CETP抑制劑可以與合適的固體或液體載體或稀釋劑混合，以制成膠囊、片劑、粉劑、糖漿、溶液、懸浮液等等。如果希望，此藥物組合物可含有別的組份如芳香劑、甜味劑、賦形劑等等，也可使用控釋的、持續(xù)釋放的及延釋的口服組合物或非胃腸用組合物。
這些片劑、丸劑、膠囊等也含有一種或多種粘結(jié)劑如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；一種或多種賦形劑如磷酸二鈣；一種或多種崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸；一種或多種潤滑劑如硬脂酸鎂；以及甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單位形式是膠囊例如凝膠膠囊時，則除了上述類型物質(zhì)之外或作為上述類型物質(zhì)的替代物，可以含有液態(tài)載體如橄欖油，或Miglyol(FARMA international，Coral Gables，F(xiàn)L)或Capmul(Karlshamns USA，Columbus Ohio)甘油酯或其混合物。劑型也可以包括口服懸浮液。
各種其他物質(zhì)可以作為涂層存在，也可以用于改進劑量單元的物理形態(tài)。例如，片劑可以包覆蟲膠、糖或者涂上這二者。糖漿或酏劑除了活性成份外，還可含有作為甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯，染料和芳香劑如櫻桃香劑或橙香劑。
適于注射用的藥物劑型包括無菌溶液或懸浮液，以及用于無菌注射溶液或懸浮液的臨時制備的無菌粉末。在全部這些情況中，此劑型必須充分是液體，以便能加到注射器中并能從其中進行注射，而且此劑型在制造和貯存條件下必須基本穩(wěn)定。此外，此劑型必須是實際上無菌的，而且必須能防止微生物例如細菌和霉菌的污染。通過濾過能阻擋微生物的濾器，通過往組合物中加入消毒劑，或通過照射或加熱這些組合物(其中這種照射或加熱對于適當配制物均是適宜的和匹配的)，可以進行滅菌。
別的藥物劑型可包括栓劑、舌下用片、局部劑型等等，這些均可以依據(jù)本技術領域技術熟練人員公知的方法制備。
實驗方法實施例1無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯將(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)和庚烷(30ml，10ml/g)加至合適的反應器(裝有冷凝器、攪拌器、溫度探針及熱源)之中。將此混合物在約50℃加熱至(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯溶解。把溶液冷卻至約45℃。(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的結(jié)晶在約4小時中慢慢形成。把此淤漿冷卻至40℃，并再攪拌16小時。把此淤漿冷卻至環(huán)境溫度(約15-20℃)。用過濾法分離固體，用庚烷洗滌，并真空干燥。分離出無水形式的(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯共2.7g(90％產(chǎn)率)。X-射線衍射d-間距與WO 01/40190(參考表2)中所公開的無水形式的數(shù)據(jù)相一致。
實施例2無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯將(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(10.0g)及含有10重量％水的乙醇(57ml)加到合適的反應器(裝有冷凝器、攪拌器、溫度探針及熱源)之中。將此混合物加熱到約50℃至約55℃，生成溶液。把此混合物冷卻至約30℃，并用(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(100mg)的無水形式樣品引晶。在約30℃將淤漿攪拌約16小時。把淤漿冷卻至約20℃，并用滴液漏斗在約20分鐘內(nèi)以水(20g)處理。在約20℃攪拌此產(chǎn)物淤漿約4小時。用過濾法分離產(chǎn)物，以50％含水乙醇(20ml)洗滌，并在真空下干燥。收集無水形式的(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯共9.6g。X-射線衍射d-間距與WO 01/40190(參考表2)中所公開的無水形式的數(shù)據(jù)相一致。
權(quán)利要求
1.一種制備無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的方法，包括在足以溶解該(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的溫度下將(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯與溶劑混合，制成溶液，其中該溶劑是庚烷或包含水和極性溶劑的混合物；形成固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，其中該形成步驟包括冷卻該溶液或從該溶液將溶劑蒸發(fā)至足以形成該固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；從該溶劑分離出該固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，得到無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯。
2.權(quán)利要求1的制法，其中該溶劑包括庚烷。
3.權(quán)利要求1的制法，其中該溶劑包括水與C1-C4鏈烷醇的混合物。
4.權(quán)利要求3的制法，其中該鏈烷醇是乙醇。
5.權(quán)利要求3的制法，其中該混合物包含約10％至約50％的水。
6.權(quán)利要求3的制法，其中該混合物包含約10％的水。
7.權(quán)利要求4的制法，其中該混合物包含約10％至約50％的水。
8.權(quán)利要求4的制法，其中該混合物包含約10％的水。
9.權(quán)利要求1的制法，其中該形成固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步驟還再包括用無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯將該溶液引晶。
10.權(quán)利要求2的制法，其中該形成固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步驟還包括用無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯將該溶液引晶。
11.權(quán)利要求3的制法，其中該形成固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步驟包括將該溶劑冷卻至足以形成該固體，還包括用無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯將該溶液引晶。
12.權(quán)利要求4的制法，其中該形成固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步驟包括將該溶劑冷卻至足以形成該固體，還包括用無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯將該溶液引晶。
13.權(quán)利要求5的制法，其中該形成固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步驟包括將該溶劑冷卻至足以形成該固體，還包括用無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯將該溶液引晶。
14.權(quán)利要求8的制法，其中該形成固態(tài)(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯的步驟包括將該溶劑冷卻至足以形成該固體，還包括用無水(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯將該溶液引晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及用結(jié)晶法制備無水CETP抑制劑(2R，4S)－4－[(3，5－雙－三氟甲基－芐基)－甲氧基羰基－氨基]－2－乙基－6－三氟甲基－3，4－二氫－2H－喹啉－1－羧酸乙酯的方法。
文檔編號C07D215/42GK1612862SQ02818730
公開日2005年5月4日 申請日期2002年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者彼得·R·羅斯, 約翰·F·蘭伯特, 蘇珊·L·奧利爾 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司