專利名稱：經(jīng)由有機金屬化合物制備有機中間產(chǎn)物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過生成芳基鋰化合物以及它們與合適的親電試劑反應(yīng)而制備有機化合物的方法，其中首先通過鹵素化合物與金屬鋰反應(yīng)而生成鋰化合物，其隨后為使芳族化合物去質(zhì)子化而反應(yīng)生成所需鋰芳族化合物，在此，這些物質(zhì)非必要地隨后與合適的親電試劑反應(yīng)(方程式I)。
步驟1堿的生成 步驟2底物的去質(zhì)子化 (方程式I)有機金屬化學，尤其是元素鋰的有機金屬化學在制備用于藥物和農(nóng)業(yè)化學工業(yè)以及用于許多其它應(yīng)用領(lǐng)域的化合物方面的蓬勃發(fā)展，如果將應(yīng)用的數(shù)目或相應(yīng)生產(chǎn)的產(chǎn)品的量對時間軸作圖，則其近幾年幾乎呈指數(shù)進行。其主要原因一方面是藥物和農(nóng)業(yè)化學領(lǐng)域所需的精細化學品的不斷復雜的結(jié)構(gòu)，另一方面是有機鋰化合物的用于形成復雜有機結(jié)構(gòu)的幾乎無限的合成可能性。
幾乎每一種有機鋰化合物都可以經(jīng)過現(xiàn)代有機金屬化學的寶庫而容易地生成并可與幾乎每一種親電試劑反應(yīng)生成各自所需產(chǎn)物。其中，大多數(shù)有機鋰化合物按照以下路徑之一而生成(1)毫無疑問，最重要的路徑是鹵素-金屬交換，其中通常溴代芳族化合物與正丁基鋰在低溫下反應(yīng)。
(2)許多有機Li化合物同樣可通過溴代芳族化合物與金屬鋰反應(yīng)而制備。
(3)另外非常重要的是將有機化合物用烷基鋰(如BuLi)或氨基化鋰(如LDA或LiNSi)去質(zhì)子化。
因此，市售烷基鋰化合物的使用是大部分該化學所需的，其中通常使用n-BuLi。n-BuLi和相近的鋰脂族化合物的合成在技術(shù)上很復雜并需要許多經(jīng)驗，因此正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰和類似分子按照工業(yè)尺寸衡量僅可以非常高的價格出售。這是這種否則非常有利的和可廣泛使用的試劑的最重要的但絕不是唯一的缺點。
由于這些鋰脂族化合物的極端敏感性和在濃溶液中的自燃性質(zhì)，必須在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中所力求的數(shù)量級(年產(chǎn)量為5-500噸)下建立非常精細的計算系統(tǒng)，用于運送，供給計量容器和計量，這相應(yīng)于高的設(shè)備資本投資。
另外，在正丁基鋰、仲丁基鋰和叔丁基鋰反應(yīng)時生成在室溫下為氣態(tài)并在所需對反應(yīng)混合物的水解處理時釋放出的丁烷(去質(zhì)子化)，丁基鹵化物(鹵素-金屬交換，1當量BuLi)或丁烯和丁烷(鹵素-金屬交換)。由此另外還需要復雜的排出氣體凈化設(shè)備或合適的燃燒設(shè)備，以滿足嚴格的污染法規(guī)。作為解決該問題的一種方式，專業(yè)化公司提供替代物如正己基鋰，其雖然不會導致形成丁烷，但為此它們明顯比丁基鋰更昂貴。
另一缺點是在處理之后形成復雜的溶劑混合物。由于烷基鋰化合物相對幾乎一直是用于隨后反應(yīng)的溶劑的醚的高反應(yīng)性，烷基鋰化合物通常不能在這些溶劑中出售。雖然制造商提供在各種烴中各種濃度的寬范圍品種的烷基鋰化合物，但例如鹵素-金屬交換反應(yīng)在純烴中不進行，這樣不得不在醚和烴的混合物中進行。結(jié)果，在水解之后得到醚和烴的含水混合物，這些物質(zhì)的分離很復雜且在許多情況下在經(jīng)濟上根本不可能進行。但所用溶劑的再利用對于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)是絕對必要的前提。
由于所述原因，非常需要有一種方法，其中用于去質(zhì)子化的烷基鋰化合物由便宜的原料鹵代烷烴和金屬鋰在醚中制備，并在此同時或隨后與要去質(zhì)子化的底物反應(yīng)，因為該步驟使得″傳統(tǒng)上″制備鋰芳族化合物的所有上述缺點得以克服。
本發(fā)明解決了所有這些任務(wù)并涉及一種用于制備具有結(jié)構(gòu)式(IV)和(VI)的芳基鋰化合物，以及非必要地將這些化合物進一步與合適的親電試劑反應(yīng)的方法，其中首先通過鹵素化合物(I)與金屬鋰反應(yīng)而生成鋰化合物(II)，其與具有結(jié)構(gòu)式(III)和/或(V)的芳族化合物反應(yīng)以去質(zhì)子化和生成所需的鋰芳族化合物(IV)和/或(VI)(方程式I)。
步驟1堿的生成 步驟2底物的去質(zhì)子化
(方程式I)其中R是甲基，具有2-12個碳原子的伯、仲或叔烷基，被選自以下的基團{苯基，取代苯基，芳基，雜芳基，烷氧基，二烷基氨基，烷基硫代}取代的烷基，取代的或未取代的具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，Hal＝氟，氯，溴或碘，X1-4相互獨立地代表碳，基團X1-4R1-4可以是指氮，或兩個相鄰的基團X1-4R1-4可以共同代表O(呋喃)，S(噻吩)，NH或NR′，其中R′是C1-C5-烷基，SO2-苯基，SO2-對甲苯基或苯甲?；?。
可按照本發(fā)明方法反應(yīng)的具有結(jié)構(gòu)式(III)的優(yōu)選化合物是，例如苯，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，呋喃，噻吩，N-取代的吡咯，苯并呋喃，吲哚或萘，僅用以舉幾個例子。
基團R1-4和基團Z是選自{氫，甲基，具有2-12個碳原子的伯、仲或叔、環(huán)狀或無環(huán)烷基，取代的環(huán)狀或無環(huán)烷基，烷氧基，二烷基氨基，烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，苯基，取代苯基，烷基硫代，二芳基膦基，二烷基膦基，二烷基氨基羰基或二芳基氨基羰基，單烷基氨基羰基或單芳基氨基羰基，CO2-，羥基烷基，烷氧基烷基，氟或氯，CN或雜芳基}的取代基，其中在每種情況下兩個相鄰的基團R1-4可以一起對應(yīng)于一個芳族或脂族環(huán)。
如此制備的有機鋰化合物可以與任何親電性化合物按照現(xiàn)有技術(shù)的方法而反應(yīng)。例如，可以通過與碳親電試劑的反應(yīng)而進行C，C-偶聯(lián)，可以通過與硼化合物反應(yīng)而制備硼酸，以及通過與鹵代硅烷或烷氧基硅烷反應(yīng)而實現(xiàn)一種得到有機硅烷的非常有效的路徑。
作為鹵代脂族化合物，可以使用所有可得的或可制備的氟代脂族化合物，氯代脂族化合物，溴代脂族化合物或碘代脂族化合物，因為金屬鋰容易地和幾乎在所有情況下以定量產(chǎn)率與所有的鹵代脂族化合物在醚溶劑中反應(yīng)。在此優(yōu)選使用氯代脂族化合物或溴代脂族化合物，因為碘化合物通常昂貴而氟化合物導致形成LiF，后者在隨后的含水處理中可能形成HF而導致材料問題。但這些鹵化物也可有利地在特定情況下使用。
按本發(fā)明的方法，優(yōu)選使用可在去質(zhì)子化之后轉(zhuǎn)化成液體烷烴的烷基鹵化物。特別優(yōu)選使用氯代環(huán)己烷或溴代環(huán)己烷，芐基氯，叔丁基氯，氯己烷或氯庚烷。
反應(yīng)在合適的有機溶劑中進行，優(yōu)選的是醚溶劑，例如四氫呋喃，二噁烷，乙醚，二正丁基醚，二異丙基醚或茴香醚，優(yōu)選使用THF。
由于烷基鋰和芳基鋰化合物的尤其相對于用作溶劑的醚的高反應(yīng)性，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是-100至+25℃，尤其優(yōu)選-80至-25℃。
本發(fā)明方法的進一步優(yōu)點在于，它可在相當高濃度的有機鋰化合物的情況下進行。具有結(jié)構(gòu)式(II)的脂族或芳族中間產(chǎn)物的優(yōu)選濃度是5-30重量％，尤其是12-25重量％。
在優(yōu)選的實施方案中，將鹵代烷烴和芳族底物同時或作為混合物形式加料給在醚中的金屬鋰。在該一釜式工藝(向醚中的鋰同時加料(I)，(III)和/或(IV))中，首先生成鋰脂族化合物，其隨后立即將芳族化合物去質(zhì)子化。在個別情況下，尤其當芳族化合物可能經(jīng)歷與金屬鋰的副反應(yīng)時，可以首先通過鹵代脂族化合物與鋰的反應(yīng)而在醚中生成烷基鋰化合物并隨后才加入芳族底物。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，在作為一釜反應(yīng)形式的優(yōu)選實施方案中，在幾乎所有情況下都觀察到比當首先生成RLi并隨后才加入芳族底物時明顯更高的產(chǎn)率。
在本發(fā)明方法中，鋰可作為分散體，粉末，切屑，磨料，粒劑，團塊，棒或以其它形式使用，其中鋰顆粒的尺寸與質(zhì)量無關(guān)而僅影響反應(yīng)時間。因此，優(yōu)選較小的顆粒尺寸，例如粒劑，粉末或分散體。對每摩爾要反應(yīng)的鹵素，鋰的加入量是1.95-2.5mol，優(yōu)選1.98-2.15mol。
在所有情況下，可以通過在第一步中Li金屬反應(yīng)的過程中加入有機氧化還原體系，例如聯(lián)苯，4，4′-二叔丁基聯(lián)苯或蒽，而觀察到反應(yīng)速率的明顯增加。這些體系的加入已證實是有利的，尤其是當不進行該催化的情況下鋰化時間＞12小時時。
可用于去質(zhì)子化的芳族化合物首先是足夠酸性的，以在按照本發(fā)明的條件下能夠被去質(zhì)子化的所有的化合物。在此可首先提及具有“鄰位定向取代基”Z的所有芳族化合物，即尤其帶有烷氧基，F(xiàn)，Cl，取代氨基，CN，雜芳基，氨基烷基，羥基烷基或類似基團的芳族化合物。這些基團的作用模式基于以下事實這些取代基使得脂族堿的鋰離子的配位成為可能，由此抗衡離子R-可隨后非常容易地在鄰位去質(zhì)子化。
另外，在此可以提及所有由于多種作用的結(jié)合而為強酸性的雜環(huán)，例如呋喃。在此，質(zhì)子尤其由于氧的誘導作用和由于sp2雜化和對α-碳的角應(yīng)力而為足夠酸性，以使得去質(zhì)子化成為可能。類似情況適用于其它雜環(huán)。
但在其中所要替代的芳族質(zhì)子不是足夠酸性的其它情況下，去質(zhì)子化可通過加入本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員對于這些問題常用的助劑而成為可能。已證明特別適用于此的是叔丁醇鉀，它在鹵代脂族化合物的鋰化過程中以0.05-1.2當量的量加入反應(yīng)混合物中。由此，甚至具有低酸性的苯的鋰化也可成功地進行(在一些情況下，這種步驟中部分或甚至完全形成鉀芳族化合物，但因為這對所形成的反應(yīng)產(chǎn)物的性質(zhì)沒有影響，該方面可在此忽略不計)。
按照本發(fā)明生成的鋰芳族化合物可與親電性化合物按照本領(lǐng)域技術(shù)人員常用的方法而反應(yīng)，其中特別是碳、硼和硅親電試劑鑒于所需的用于藥物和農(nóng)業(yè)化學工業(yè)的中間產(chǎn)物而受到關(guān)注。
與親電試劑的反應(yīng)可在制備鋰化的化合物((IV)和/或(VI))之后進行，或如上所述，在一釜式工藝中通過同時加入到反應(yīng)混合物中而進行。
碳親電試劑尤其源自以下種類(在括號中給出各自的產(chǎn)物)芳基或烷基氰酸鹽(芐腈)環(huán)氧乙烷，取代的環(huán)氧乙烷(ArCH2CH2OH，ArCR2CR2OH)，其中R＝R1(相同的或不同的)偶氮甲堿(ArCR12-NR′H)硝基烯醇化物(肟)
亞銨鹽(芳族胺)鹵代芳族化物，芳基三氟甲磺酸鹽，其它芳基磺酸鹽(聯(lián)芳)二氧化碳(ArCOOH)一氧化碳(Ar-CO-CO-Ar)醛，酮(ArCHR1-OH，ArCR12-OH)；α，β-不飽和醛/酮(ArCH(OH)-乙烯基，CR1(OH)-乙烯基)烯酮(在烯酮的情況下，ArC(＝O)CH3；在取代烯酮的情況下，ArC(＝O)-R1)羧酸的堿金屬鹽和堿土金屬鹽(在甲酸鹽的情況下，ArCHO；在乙酸鹽的情況下，ArCOCH3；在R1COOMet的情況下，ArR1CO)脂族腈(在乙腈的情況下，ArCOCH3；在R1CN的情況下，ArR1CO)芳族腈(ArCOAr′)酰胺(在HCONR2的情況下，ArCHO；在RCONR′2的情況下，ArC(＝O)R)酯(Ar2C(OH)R1)或烷基化試劑(Ar-烷基)。
作為硼親電試劑，使用具有結(jié)構(gòu)式BW3的化合物，其中W相互獨立地是相同的或不同的(C1-C6-烷氧基)，氟，氯，溴，碘，N(C1-C6-烷基)2或S(C1-C5-烷基)，在此優(yōu)選三烷氧基硼烷，BF3*OR2，BF3*THF，BCl3或BBr3，尤其優(yōu)選三烷氧基硼烷。
作為硅親電試劑，使用具有結(jié)構(gòu)式SiW4的化合物，其中W相互獨立地是相同的或不同的(C1-C6-烷氧基)，氟，氯，溴，碘，N(C1-C6-烷基)2或S(C1-C5-烷基)，在此優(yōu)選四烷氧基硅烷，四氯硅烷或取代的烷基鹵代硅烷或芳基鹵代硅烷，或取代的烷基烷氧基硅烷或芳基烷氧基硅烷。
本發(fā)明方法公開了一種以非常經(jīng)濟的路徑將芳族氫轉(zhuǎn)化成任何基團的非常經(jīng)濟的方法。
所述處理一般在含水介質(zhì)中進行，其中加入水或含水無機酸，或?qū)⒎磻?yīng)混合物加入水或含水無機酸中。為了實現(xiàn)最佳產(chǎn)率，在此各自調(diào)節(jié)所要分離的產(chǎn)物的pH值，即通常為微酸性的pH值，在雜環(huán)的情況下也可為微堿性的pH值。反應(yīng)產(chǎn)物例如通過萃取和蒸發(fā)有機相而獲得；或者，也可以從水解混合物中蒸餾掉有機溶劑，且隨后沉淀的產(chǎn)物通過過濾而獲取。
按本發(fā)明方法的產(chǎn)物的純度一般較高，但對于特殊應(yīng)用(藥物中間產(chǎn)物)還可能需要進行進一步的純化步驟，例如通過加入少量活性炭進行重結(jié)晶。反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率是70-99％，典型產(chǎn)率尤其是85-95％。
本發(fā)明方法將通過以下實施例而說明，但本發(fā)明不限于此實施例1由間苯二酚二甲基醚和氯代環(huán)己烷制備2，6-二甲氧基苯基硼酸將20.88g氯代環(huán)己烷(0.176mol)和22.1g間苯二酚二甲基醚(0.16mol)的混合物在-50℃下滴加至2.35g鋰粒(0.34mol)在300g THF中的懸浮液中，其中選擇加料時間為2小時。在通過GC測定的氯代環(huán)己烷的轉(zhuǎn)化率＞97％(總共9h)之后，在相同溫度下在15分鐘內(nèi)滴加16.6g硼酸三甲酯(0.16mol)。在-50℃下繼續(xù)攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入120g水中，用37％HCl調(diào)節(jié)pH至6.3，并將THF和環(huán)己烷在35℃下真空蒸餾掉。將25ml甲基環(huán)己烷加入產(chǎn)物懸浮液中，吸濾無色產(chǎn)物，并一次用25ml冷甲基環(huán)己烷和一次用25ml冷水后洗滌。在干燥之后，得到無色晶體形式的26.5g 2，6-二甲氧基苯基硼酸(0.146mol，91％，熔點為104-107℃)，HPLC純度＞99％a/a。
實施例2由糠醛二乙基縮醛和氯代環(huán)己烷制備5-甲酰基呋喃-2-硼酸將20.88g氯代環(huán)己烷(0.176mol)和27.2g糠醛二乙基縮醛(0.16mol)的混合物在-65℃下滴加至2.35g鋰粒(0.34mol)在300g THF中的懸浮液中，其中選擇加料時間為2小時。在通過GC測定的氯代環(huán)己烷的轉(zhuǎn)化率＞97％(總共10h)之后，在相同溫度下在30分鐘內(nèi)滴加18.3g硼酸三甲酯(0.176mol)。在-65℃下繼續(xù)攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入120g水中，用37％HCl調(diào)節(jié)pH至6.3，并將THF和環(huán)己烷在最高35℃下真空蒸餾掉。隨后將pH調(diào)節(jié)至1.5，攪拌直至產(chǎn)物完全沉淀，然后過濾出產(chǎn)物。在用一些冷水和一些冷丙酮洗滌后，在干燥之后，得到米色細粉末形式的17.2g 5-甲?；?2-呋喃硼酸(0.123mol，77％)，HPLC純度＞99％a/a。
實施例3由茴香醚和氯代環(huán)己烷制備水楊酸甲基醚將20.88g氯代環(huán)己烷(0.176mol)和17.3g茴香醚(0.16mol)的混合物在-50℃下滴加至2.35g鋰粒(0.34mol)在300g THF中的懸浮液中，其中再次選擇加料時間為2小時。在通過GC測定的氯代環(huán)己烷的轉(zhuǎn)化率＞97％(總共11h)之后，在相同溫度下通入無水的二氧化碳直至溶液用CO2飽和。在-50℃下繼續(xù)攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入100g水中，用37％HCl調(diào)節(jié)pH至3.4，并將溶劑在最高55℃下真空蒸餾掉。吸濾無色產(chǎn)物，在干燥之后，得到無色晶體形式的水楊酸甲基醚(產(chǎn)率79％)，HPLC純度＞99％a/a。通過用二氯甲烷萃取母液，用硫酸鈉干燥，和蒸發(fā)，可得到額外的水楊酸甲基醚，總產(chǎn)率93％。
實施例4由1，3-二氟苯和乙酸酐制備2，6-二氟苯乙酮首先通過將9.25g叔丁基氯與1.4g鋰粒在100g THF中在-78℃下反應(yīng)而制備叔丁基鋰在THF中的溶液。在達到轉(zhuǎn)化率＞97％(GCa/a)之后，加入1，3-二氟苯(11.4g)，并在-78℃下繼續(xù)攪拌30分鐘和隨后在-65℃下繼續(xù)攪拌2小時。將所得2，6-二氟-1-鋰苯的溶液滴加至已被冷卻至-5℃的22g乙酸酐在35g THF中的溶液中。在常規(guī)的含水處理之后，以產(chǎn)率92％得到2，6-二氟苯乙酮。
實施例5
由噻吩和1-氯代庚烷制備2-(噻吩基)乙醇將145g 1-氯代庚烷(1.1mol)和84.0g噻吩(1.0mol)的混合物在-50℃下在3小時內(nèi)滴加至14.5g鋰粒(2.1mol)在500g THF中的懸浮液中。在利用GC測定的氯庚烷的轉(zhuǎn)化率＞97％(總共9h)之后，將48g環(huán)氧乙烷(1.1mol)在相同溫度下導入。在-50℃下繼續(xù)攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物倒入120g水中，用37％HCl調(diào)節(jié)pH至5.9，并將低沸點化合物在最高55℃下真空蒸餾掉。在分別用175g二氯甲烷萃取三次，經(jīng)過硫酸鈉干燥，過濾出干燥劑并蒸干之后，以產(chǎn)率83％得到噻吩基乙醇。
實施例6由苯和氯代環(huán)己烷制備苯甲酸(苯的去質(zhì)子化)將0.2mol氯代環(huán)己烷和0.2mol苯的混合物在-72℃下滴加至0.4mol鋰粒，0.21mol叔丁醇鉀和35mg聯(lián)苯在300g THF中的懸浮液中。在利用GC測定的氯代環(huán)己烷的轉(zhuǎn)化率＞97％(總共24h)之后，通入二氧化碳直至飽和。按照類似于實施例3的方法進行處理；苯甲酸以產(chǎn)率79％得到。
權(quán)利要求
1.一種用于制備具有結(jié)構(gòu)式(IV)和(VI)的芳基鋰化合物的方法，其中將鹵素化合物(I)與金屬鋰反應(yīng)生成具有結(jié)構(gòu)式(II)的鋰化合物，并將(II)進一步與具有結(jié)構(gòu)式(III)和/或(V)的芳族化合物反應(yīng)以去質(zhì)子化，并形成鋰芳族化合物(IV)和/或(VI)(方程式I)，步驟1堿的生成 步驟2底物的去質(zhì)子化 (方程式I)其中R是甲基，具有2-12個碳原子的伯、仲或叔烷基，被選自以下的基團{苯基，取代苯基，芳基，雜芳基，烷氧基，二烷基氨基，烷基硫代}取代的烷基，取代的或未取代的具有3-8個碳原子的環(huán)烷基，Hal＝氟，氯，溴或碘，X1-4相互獨立地是碳，基團X1-4R1-4可以是指氮，或兩個相鄰的基團X1-4R1-4可以共同代表O，S，NH或NR′，其中R′是C1-C5-烷基，SO2-苯基，SO2-對甲苯基或苯甲酰基；基團R1-4和基團Z是選自{氫，甲基，具有2-12個碳原子的伯、仲或叔、環(huán)狀或無環(huán)烷基，取代的環(huán)狀或無環(huán)烷基，烷氧基，二烷基氨基，烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，苯基，取代苯基，烷基硫代，二芳基膦基，二烷基膦基，二烷基氨基羰基或二芳基氨基羰基，單烷基氨基羰基或單芳基氨基羰基，CO2-，羥基烷基，烷氧基烷基，氟或氯，CN或雜芳基}的取代基，其中在每種情況下兩個相鄰的基團R1-4可一起構(gòu)成一個芳族或脂族環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征為，反應(yīng)在-100至+25℃的溫度下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和/或2的方法，其特征為，反應(yīng)作為一釜反應(yīng)形式進行。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項的方法，其特征為，對于每摩爾要反應(yīng)的鹵素，鋰的加入量是1.95-2.5mol。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項的方法，其特征為，反應(yīng)在醚溶劑中進行。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項的方法，其特征為，在第一步中在金屬Li的反應(yīng)過程中加入有機氧化還原體系。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項的方法，其特征為，具有結(jié)構(gòu)式(III)或(V)的化合物在相對于去質(zhì)子化的氫為鄰位上帶有烷氧基、F、Cl、取代氨基、CN、雜芳基、氨基烷基或羥基烷基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項的方法，其特征為，具有結(jié)構(gòu)式(IV)和/或(VI)的化合物隨后與親電試劑反應(yīng)。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中至少一項的方法，其特征為，與親電試劑的反應(yīng)在一釜式工藝中通過同時加入反應(yīng)混合物中而進行。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征為，使用碳、硼或硅化合物作為親電試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備具有結(jié)構(gòu)式(IV)和(VI)的芳基鋰化合物的方法，其中將鹵素化合物(I)與金屬鋰反應(yīng)生成具有結(jié)構(gòu)式(II)的鋰化合物，并進一步將(II)與具有結(jié)構(gòu)式(III)和/或(V)的芳族化合物反應(yīng)以去質(zhì)子化并形成鋰芳族化合物(IV)和/或(VI)(方程式I)。步驟1堿的生成；步驟2底物的去質(zhì)子化，其中，R是甲基，具有2－12個碳原子的伯、仲或叔烷基，被選自以下的基團{苯基，取代苯基，芳基，雜芳基，烷氧基，二烷基氨基，烷基硫代}取代的烷基，取代的或未取代的具有3－8個碳原子的環(huán)烷基，Hal＝氟，氯，溴或碘，X
文檔編號C07D333/16GK1568326SQ02820060
公開日2005年1月19日 申請日期2002年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月12日
發(fā)明者A·莫迪特 申請人:科萊恩有限公司