專利名稱：：新的取代4－苯基－4－(1H－咪唑－2－基)－哌啶衍生物及其作為選擇性非肽δ－類鴉片...的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新的4-苯基-4-[1H-咪唑-2-基]哌啶衍生物，其制法及其在醫(yī)藥上的用途，尤其是作為選擇性非肽δ-類鴉片激動劑。目前，至少有三種類鴉片受體(通常稱為繆(μ)、德它(δ)及克巴(κ)受體)已經充分建立并證明，且全部三種都顯示存在于包括人類的許多物種的中樞及末梢神經系統(tǒng)中(LordJ.A.H.etal.，Nature1977，267，495)。改變一或多種這些類鴉片受體副型可導致在動物模式中觀察到多種效應，提升各受體獨特的藥理概況，例如δ-激動劑在小鼠、大鼠、嚙齒目、靈長目及甚至人類的不同疼痛情形中顯示具有止痛效應(包括脊柱及脊椎上)(Moulinetal.pain，1985，23，213)，增加生長激素釋放及抑制多巴胺釋放，而δ-拮抗劑沒有止痛效應且減少生長激素釋放(GoodmanandGilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，9thEdition，McGraw-Hill，1996，525)。部份實驗也建議δ-拮抗劑也缺少與μ-及κ-受體活化作用相關的一般副作用(Galliganetal.，J.Pharm.Exp.Ther.1984，229，641)。動物模式也證明δ-類鴉片受體激動劑在胃腸道(例如止瀉效應)及呼吸道(例如呼吸活動的刺激效應)中也具有直接效應作用，而且，其已顯示δ-類鴉片受體激動劑在多種藥理效應也扮演增效角色。事實上，其正向調節(jié)μ-激動劑的中樞抗感受傷害及止咳活性，導致降低劑量攝取，延遲與這些麻醉藥劑相關的不利副作用。有趣的是，部份δ-類鴉片受體激動劑的免疫刺激活性在發(fā)展用于人類免疫缺陷疾病時的醫(yī)療策略上具有價值(Dondioetal.ReviewNon-peptided-opioidagonistsandantagonists，Exp.Opin.Ther.Patents，1997，10，1075)。鑒于其重要的藥理價值，對于作為激動劑的作用(顯現(xiàn)弱或無拮抗活性)及對于δ-受體(對于μ-或κ-類鴉片受體副型顯示弱或無偏好)都有選擇性的δ-類鴉片受體激動劑有需求，而且，此δ-類鴉片受體激動劑本質上必須不是肽類物質，因為此種化合物在經系統(tǒng)路線給藥時是不穩(wěn)定的。目前已知的非肽δ-類鴉片激動劑包含吲哚并-及苯并呋喃嗎啡(Searle&Co，US-535486(1994)；AstraAB，WO-9531464(1995))，八氫異喹啉(例如TorayInc.，TAN-67；SmithklineBeechamSPA，公告于JP-4275288(1992)及WO-9710216(1997))、哌嗪衍生物(例如TheWelcomeFoundation，BW373U86及SNC80，公告于WO-9315062(1993))、吡咯并八氫異喹啉(SmithklineBeechamSPA，WO-9504734(1995))、乙胺衍生物(NipponShinyakuCo.Ltd.，WO-9622276(1996))、三氮雜螺環(huán)癸酮(MeijiSeikaKaishaLtd.，WO0146192(2001))及取代氨基-衍生物(GruenenthalGmbh，EP-864559(1998))。AstraAB的WO-9828270(1998)及WO-9828275(1998)揭示具有止痛效應的哌啶-衍生物，該化合物的結構與本發(fā)明化合物沒有關連。PfizerProductsInc.的EP1038872A1(2000)揭示部分4-苯基4-雜芳基哌啶衍生物作為類鴉片受體配體，該化合物的結構不同于本申請案的化合物，其中哌啶基氮取代本質上缺少二價π-鍵基取代。JanssenPharmaceuticaN.V.在WO00/37470(2000)一般性地揭示一種使用本發(fā)明部分化合物合成抗組胺螺環(huán)化合物的方法，但是該化合物既沒有在先前技術申請案中舉例，也沒有建議其具有δ-類鴉片受體激動劑性質。本發(fā)明的目的是提供一類新的基于哌啶部分的高度選擇性δ-類鴉片受體激動劑。本發(fā)明的另一個目的是提供可作為具有降低副作用的止痛劑使用的δ-類鴉片受體激動劑。本發(fā)明的再一個目的是提供用于在由δ-類鴉片受體引起的疾病中具有活性的δ-類鴉片受體激動劑。本發(fā)明涉及通式(I)的新的取代4-苯基-4-[1H-咪唑-2-基]-哌啶衍生物及其可藥用酸或堿加成鹽類，其立體化學異構體形式，其互變異構體形式及其N-氧化物形式，其中A＝B是二價π-鍵基；X是共價鍵、-CH2-或CH2CH2-；R1是氫、烷氧基、烷羰氧基、Ar-氧基、Het-氧基、Ar-羰氧基、Het-羰氧基、Ar-烷氧基、Het-烷氧基、烷基、多鹵烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、Het、硫基、烷硫基、Ar-硫基、Het-硫基或NR9R10，其中R9及R10各自獨立地是氫、烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基、Ar-羰基、Het-羰基或烷氧基羰基烷基；或A＝B及R1一起形成任意取代的半-芳族或芳族碳環(huán)或雜環(huán)基Het2或Het3。R2是羥基、烷氧基、烷羰氧基、苯氧基、苯基羰氧基、鹵基、氰基、烷基、多鹵烷基、烷氧基烷基、甲?；Ⅳ然?、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、單-或二烷氨基羰基、苯基、硝基、氨基、單或二烷氨基、硫基或烷硫基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、Ar-羰基、Het、Het-烷基、Het-烯基或Het-羰基；、R4、R5各自獨立地是氫、烷基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、鹵基或羥基烷基；P是等于0、1、2或3的整數(shù)。在本申請案的組織中，烷基是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或是含3至7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基(環(huán)烷基)；或是與含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基相連的含3至7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任意地被氨基、硝基、硫基、羥基、氧基、氰基、甲酰基或羰基取代。優(yōu)選地，烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基及環(huán)己基乙基。在本申請案的組織中，烯基是含有一或多個雙鍵的上述定義的烷基。優(yōu)選地，烯基是乙烯基及丙烯基。在本申請案的組織中，Ar是選自苯基及萘基的碳環(huán)，各自任意地被一或多個取代基取代，各個取代基獨立選自羥基、烷氧基、烷羰氧基、苯氧基、苯羰氧基、鹵基、氰基、烷基、多鹵烷基、烷氧基烷基、甲?；?、鹵甲?；Ⅳ然?、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、單或二烷氨基羰基、苯基烷基、苯基、硝基、氨基、單或二烷氨基、硫基、烷硫基或SO2-CH3。優(yōu)選地，Ar是萘基或苯基，各自任意地被羥基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三鹵甲氧基、鹵基、甲基、三氟甲基、氯甲?；Ⅳ然?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、二乙氨基羰基、苯基、硝基、甲硫基、三氟甲氧基或SO2-C1-3烷基取代。在本申請案的組織中，鹵基選自氟、氯、溴及碘，且多鹵烷基是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和的烴基或含3至7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一或多個碳原子被一或多個鹵素原子取代。優(yōu)選地，鹵基是溴、氟或氯，且優(yōu)選地，多鹵烷基是三氟甲基。在本申請案的組織中，Het是選自包括Het1、Het2及Het3的雜環(huán)基。Het1是選自吡咯烷基、二茂基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基及四氫呋喃基的脂族單環(huán)雜環(huán)基。Het2是選自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基及吡唑啉基的半芳族單環(huán)雜環(huán)基。Het3是選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基的芳族單環(huán)雜環(huán)基；或選自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基的芳族二環(huán)雜環(huán)基；各單環(huán)及二環(huán)雜環(huán)基可任意地在碳和/或雜原子上被鹵基、羥基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基或吡啶基取代。有價值的化合物是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽類、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式及其N-氧化物形式，其中A＝B是選自C＝O、C＝N-R6(其中R6是氫或氰基)、C＝S、S＝O、SO2及C＝CR7R8(其中R7及R8各自獨立地是氫、硝基或烷基)。其他有價值的化合物是式(I)的化合物，其可藥用酸或堿加成鹽類、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式及其N-氧化物形式，其中R1選自烷氧基、Ar-烷氧基、烷基、多鹵烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、哌嗪基、吡咯基、噻唑基、吡咯烷基及NR9R10(其中R9及R10各自獨立地是氫、烷基、Ar、Ar-烷基、吡啶基或烷氧基羰基烷基。其他有價值的化合物是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽類、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式及其N-氧化物形式，其中A＝B及R1一起形成選自包括Het2及Het3的基，更宜A＝B及R1一起形成苯并唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基及嘧啶基。再其他的有價值的化合物是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽類、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式及其N-氧化物形式，其中X是共價鍵或-CH2-基，優(yōu)選地，X是共價鍵。再其他有價值的化合物是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽類、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式及其N-氧化物形式，其中R2是烷氧基或鹵基。再其他有價值的化合物是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽類、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式及其N-氧化物形式，其中R3選自苯基烷基及萘基，各自獨立地被至少一個選自鹵基、烷酯基、羥基、烷氧基及二烷胺基羰基的取代基取代。當R3是烷基，則優(yōu)選烷基是環(huán)己基甲基。又其他有價值的化合物是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽類、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式及其N-氧化物形式，其中A＝B是C＝O或SO2，R1是烷氧基、烷氧基烷基、Ar或NR9R10。(其中R9及R10各自獨立地是氫或Ar)；或A＝B及R1一起形成苯并唑基；P是0，R3是任意地被羥基、烷基或烷酯基取代的芐基，且R4及R5各自是氫。更具體地說，下列化合物是最優(yōu)選的化合物1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；l-丙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[(4-羥基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-異丙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[[4-(甲酯基)苯基]甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-苯甲?；?4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-(甲氧基乙?；?-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；4-[[2-(1-苯甲酰基-4-苯基-4-哌啶基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；4-[[2-[1-(2-苯并唑基)-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；1-苯甲?；?4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-lH-咪唑-2-基]-哌啶；1-乙酯基-4-苯基-4-[1-[1[4-(乙酯基)苯基]乙基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；及N，4-二苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶磺酰胺。可藥用酸加成鹽被定義成包括式(I)化合物可以形成的醫(yī)療活性無毒的酸加成鹽形式，該酸加成鹽可以得自利用適當酸處理堿形式式(I)化合物，例如無機酸例如氫鹵酸，尤其是氫氯酸、氫溴酸，硫酸，硝酸及磷酸；有機酸例如乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸及巴莫酸。含酸性質子的式(I)化合物也可通過利用適當?shù)挠袡C及無機堿處理，轉化成其醫(yī)療活性無毒的堿加成鹽形式，適當?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽，堿金屬及堿土金屬鹽，尤其是鋰、鈉、鉀、鎂及鈣鹽，與有機堿例如乙二芐胺、N-甲基-D-還原葡糖胺形成的鹽，海巴胺(hybramine)鹽及與氨基酸例如精氨酸及賴氨酸形成的鹽。相反地，該酸或堿加成鹽形式可用適當?shù)膲A或酸處理而轉化成游離形式。在本申請案組織中使用的術語加成鹽也包括式(I)化合物及其鹽類可以形成的溶劑化物，此溶劑化物包括水合物及醇化物。術語“立體化學異構體形式”在本文中使用時，是指式(I)化合物可以具有的全部可能的異構體形式，除非另外提到或指出，化合物的化學名稱代表全部可能的立體化學異構體形式的混合物，該混合物含基本分子結構的全部非對映異構體及對映異構體，更確定地說，立體中心可以有R-或S-構型，在二價環(huán)狀(部分)飽和基上的取代基可以有順-或反-構型，式(I)化合物的立體化學異構體形式明顯地包括在本發(fā)明的范圍內。根據CAS-命名慣例，當已知絕對構型的兩個立體中心存在于分子時，R或S描述是指定(基于Cahn-Ingold-Prelog順序原則)至最小編號的手性中心、參考中心。第二個立體中心構型是使用相對描述[R*，R*]或[R*，S*]，其中R*是永遠特定作為參考中心且[R*，R*]表示具有相同手性的中心，而[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如，如果分子中最小編號的手性中心具有S構型且第二個中心是R，立體描述將特定為S-[R*，S*]。如果使用“α”及“β”時，具有最少環(huán)數(shù)的環(huán)系統(tǒng)中不對稱碳原子上最高順序的取代基位置，是任意永遠在環(huán)系統(tǒng)決定的平面的“α”位置，相對于參考原子上最高順序的取代基位置環(huán)系統(tǒng)中其它不對稱碳原子上最高順序的取代基位置，如果其是在環(huán)系統(tǒng)決定的平面的相同側則命名為“α”，如果其是在環(huán)系統(tǒng)決定的平面的另一側則命名為“β”。我們注意到在哌啶基部分的4-位置被取代的碳原子不是手性原子，因此，由于手性取代基R1、R2、R3、R4或R5的存在，式(I)化合物在其結構中只能具有至少一個立體中心。式(I)化合物的互變異構體形式是指其中例如烯醇基可轉化成酮基(酮基-烯醇基互變異構)的那些式(I)化合物。式(I)化合物的N-氧化物形式是指其中一或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的那些式(I)化合物，特別是指其中哌啶基部分和/或咪唑基部分的氮被氧化的那些N-氧化物。根據下述方法制備的式(I)化合物可以合成為對映異構體的外消旋混合物形式，其可根據本領域公知的拆分方法將其彼此分離。式(I)外消旋化合物經由與合適的手性酸反應后可轉化成對應的非對映異構性鹽形式，隨后將該非對映異構性鹽形式分離，例如經由選擇性或逐步結晶并用堿從其中釋出對映異構體。分離對映異構性形式的式(I)化合物的替代方法牽涉使用手性靜相的液體層析法，該純的立體化學異構體形式也可衍生自對應的純立體化學異構體形式的適當起始物質，條件是該反應是立體專一性進行。優(yōu)選地，如果需要特定的立體異構體，該化合物將通過立體專一性的制備方法合成，這些方法適宜使用對映異構性純的起始物質。本發(fā)明也包括本發(fā)明藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”)，其在活體內分解而得到本發(fā)明的化合物。前藥在靶向受體中的功效通常(但不全是)低于原先分解的化合物。當所需化合物的化學或物理性質使其用藥困難或無效時，前藥特別有用。例如，所需化合物可能只有不良的溶解性，其可能不良地輸送通過粘膜上皮，或其可能有不要的短暫血漿半衰期，對于前藥的其他討論可見于Stella，V.J.etal.，“Prodrugs”，DrugDeliverySystems，1985，pp.112-176及Drugs，1985，29，pp.455-473。本發(fā)明藥理活性化合物的前藥形式通常是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式及其N-氧化物形式，含有酸基可以酯化或酰胺化。包括在這類酯化酸基的基團是式-COORx基，其中Rx是C1-6烷基、苯基、芐基或其中一個下列基酰胺化基基團包括式-CONRyRz，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或芐基且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。含氨基的本發(fā)明化合物可以用酮或醛例如甲醛衍生化而形成Mannich堿，此堿在水溶液中可以在第一級動力學下水解。本發(fā)明化合物在醫(yī)療中顯現(xiàn)驚人的用途，尤其是用于治療多種疼痛情形，且特別是中樞神經引起的疼痛、未梢神經引起的疼痛、結構或軟組織受傷相關的疼痛、進行性疾病相關的疼痛、視經病變疼痛及例如急性傷害、創(chuàng)傷或手術造成的急性疼痛及例如神經病變情形、糖尿病末梢神經病變、皰疹后的神經痛、三叉神經痛、中風后疼痛征候群及叢集性頭痛或偏頭痛造成的慢性疼痛。本發(fā)明化合物也可用于治療關節(jié)炎、牛皮癬、氣喘、發(fā)炎性腸疾、呼吸功能障礙、功能性腹瀉、非潰瘍性消化不良及失禁，此種用途也收錄在WO/9852929(PfizerLtd，1998)。δ-類鴉片受體在人類結腸的存在也可通過放射性配體結合及自動放射性光譜研究證明。結合的最大密度(80-90％)位于環(huán)狀及縱向平滑肌層之間的腸肌叢神經元，低密度受體位于平滑肌層上。在功能性研究中，δ-類鴉片激動劑可以抑制人類結腸中的膽堿及非膽堿能的興奮神經傳輸。根據這些發(fā)現(xiàn)，δ-類鴉片受體激動劑預期可以抑制人類的結腸蠕動，也顯示末梢神經作用的選擇性δ-類鴉片激動劑UK-321130在臨床前模式中顯現(xiàn)有效、劑量相關地抑制結腸蠕動，因此，本發(fā)明化合物也可用于治療應激性腸征候群(IBS)。本發(fā)明因此也涉及上述式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式及其N-氧化物形式作為藥劑的用途。根據本申請案下文敘述，體外受體及神經遞質訊號轉導作用研究也可用于評估δ-、μ-和κ-類鴉片受體激動劑活性。本發(fā)明也涉及一種組合物，其含可藥用載劑、及作為活性成份的治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物可以調制成不同的藥物形式供用藥目的，可以列舉的合適組合物是通常用于全身性用藥藥劑的全部組合物。制備本發(fā)明藥物組成物時，是將作為活性成份的有效量特定化合物、任意的加成鹽形式，與可藥用載體密切混合，根據所要用藥的制劑形式，該載體可以有多種不同的形式，這些藥物組合物適宜是單元給藥形式，尤其是用于不經腸道注射或輸注用藥。例如在制備組合物時，可以使用任何常用的醫(yī)藥媒體。對于不經腸道的組成物，載體通常包括無菌水，至少是大部分，雖然可以包括其他成份例如助溶劑，例如可以制備注射溶液，其中載體含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水葡萄糖溶液的混合物，也可制備注射懸浮液，其中可以使用液體載體、懸浮劑等，也包括固體形式的制劑，其在使用前不久轉化成液體形式制劑。取決于用藥模式，藥物組成物優(yōu)選地含0.05至99重量％，更優(yōu)選含0.1至70重量％的活性成份，以及含1至99.95重量％，更優(yōu)選含30至99.9重量％的可藥用載體，全部百分比都是以總組合物為基準。該藥物組合物可以另外含本領域公知的多種其他成份，如安定劑、緩沖劑、乳化劑、粘度調節(jié)劑、表面活性劑或防腐劑。另外，本發(fā)明也涉及式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學異構體形式、其互變異構體形式及其N-氧化物形式以及其任何上述藥物組合物，該藥物組合物用于制備治療多種疼痛的藥物，這類疼痛特別是中樞神經引起的疼痛、末梢神經引起的疼痛、結構或軟組織受傷相關的疼痛、進行性疾病相關的疼痛、神經病變疼痛及例如急性傷害、創(chuàng)傷或手術造成的急性疼痛及例如神經病變情形、糖尿病末梢神經病變、皰疹后的神經痛、三叉神經痛、中風后疼痛征候群、叢集性頭痛或偏頭痛造成的慢性疼痛、關節(jié)炎、牛皮癬、氣喘、發(fā)炎性腸疾、呼吸功能障礙、功能性腹瀉、非潰瘍性消化不良、失禁及應激性腸征候群(IBS)。據此，另一方面，本發(fā)明提供患有任何上述情形的病人的治療方法，其包括將治療有效量本發(fā)明化合物或藥物組合物用藥至對此治療有需要的人。同位素標示的本發(fā)明化合物可作為診斷劑使用。本發(fā)明因此也涉及這些同位素標示的化合物，以及使用本發(fā)明同位素標示的化合物診斷的方法。本發(fā)明化合物通?？山浻梢幌盗械牟襟E制備，各步驟為本領域技術人員所公知。具體地說，式(I-a)化合物可根據反應流程(I)經由式(II)中間物的反應制備，此反應是在合適的反應溶劑例如甲苯中，在合適的堿例如三乙胺存在下進行，在反應流程(I)中，全部的變數(shù)是如同式(I)定義且W1及和其連接的部分是等于R1；W1實例是烷基、Ar或Het，W1OC(＝O)C1實例是氯甲酸鹽。流程1式(I-a)、(I-b)、(1-c)、(I-d)、(I-e)、(1-f)、(I-g)及(I-g)化合物也可根據反應流程(2)所示的任何反應經由式(III)中間物的反應制備。在該反應中，全部的變數(shù)是如同式(I)定義且W1及和其連接的部分是等于R1；W1實例是烷基、Ar或Het。反應(a)是在合適的溶劑例如二氯乙烷中并使用BOC2O進行，反應方便地在回流下進行數(shù)小時。反應(b)是在合適的溶劑例如THF中進行，反應方便地在室溫下進行1至數(shù)小時。反應(c)是在合適的溶劑例如二氯甲烷中并在合適的堿例如Et3N存在下，在室溫下進行1小時。反應(d)是在合適的溶劑例如THF或DMF中，不需要堿并在室溫下進行數(shù)小時。反應(c)是在回流的丙酮中或在合適的堿例如碳酸鉀存在的DMF中進行且可方便地在8O℃進行。反應(r)是在合適的溶劑例如二氯甲烷中并在合適的堿例如三乙胺存在下，在室溫下進行約30至120分鐘。反應(g)是在合適的溶劑例如乙腈中并在回流下進行24小時。反應(h)是根據R1在不同情形下進行，例如當R1＝CF3，反應是在三乙胺存在下在二氯甲烷中在-78℃進行1小時；對于R1＝NH2，反應是在回流溫度下在二烷中進行12小時；對于R1＝CH3，反應是在二氯甲烷中在室溫下在三乙胺存在下進行3小時。反應(i)是在合適的溶劑例如異丙醇中，在回流溫度下進行12-36小時。反應(j)是在合適的溶劑例如乙腈中，在回流溫度下進行24小時。流程2式(I-c)化合物也可經由式(IV)中間物與鹵化物的反應制備。在該反應中，全部的變數(shù)是如同式(I)定義，反應是用堿例如NaH(60％在礦物油中)并在反應惰性溶劑例如DMF或THF中進行。式(II)、(III)及(IV)的起始物質和中間化合物是商業(yè)化供應的化合物或可根據本領域公知的慣用反應方法制備。式(II)中間物可根據下列反應流程(4)制備，其中全部的變數(shù)是如同式(I)定義。流程4反應流程4包括步驟(a)，其中所示種類的?；扰c取代伯胺例如芐胺在合適的堿例如Et3N存在下并在合適的反應惰性溶劑例如二氯甲烷中反應，反應可方便地在室溫進行。在下一步驟(b)中，步驟(a)所得的加合物與SOCl2回流，然后將所得的產物與經適當取代的2，2-二甲氧基乙基胺在反應惰性溶劑例如DMF中例如在室溫反應(步驟c)。在步驟(d)中，步驟(c)所得的加合物在HC環(huán)化而得到取代咪唑基部分。式(III)中間體化合物可以根據下列反應由式(I-c)化合物經由選擇性還原哌啶基部分的烷氧基羰基部分而制備反應是在合適的堿例如KOH存在下，在合適的反應惰性溶劑例如2-丙醇中并在回流下進行。式(IV)中間體化合物可以根據下列反應經由氫化式(I-c)化合物而制備其中全部的變數(shù)是如同式(I)定義，反應是在催化劑例如Pd/C(10％)存在下在甲醇中并在適度升溫下進行。明顯地，在前述及下列反應中，反應產物可以從反應介質中分離，且如果需要時，可以根據本領域一般公知的方法進一步純化，例如萃取、結晶及層析法，存在一個以上的對映異構體形式的反應產物還明顯地可以經由已知技術從其混合物分離，尤其是制備性層析法，例如制備性HPLC。下列實施例說明本發(fā)明但不對其做限制。實施例部分在部分化合物中，立體性碳原子的絕對立體化學構型未經實驗測定。在這些情形中，先分離的立體化學異構體形式稱為“A”且第二個稱為“B”，而沒有進一步指明實際的立體化學構型，但是該“A”及“B”異構體形式可經由本領域技術人員使用本領域公知的方法(例如X-光繞射法)清楚地鑒定。分離方法詳細說明如下。在下文中“DMF”定義為N，N-二甲基甲酰胺，“THF”定義為四氫呋喃且“DIPE”定義為二異丙醚。A.中間化合物的制備實施例A1將1-甲基-4-苯基-4-哌啶碳酰氯(0.49mol)在室溫下逐份添加至于CH2Cl2(2500毫升)中的苯甲胺(0.40mol)及N，N-二乙基乙胺(1.223mol)的攪拌混合物，將混合物在室溫攪拌1小時，加入K2CO3(150克)及H2O，將混合物攪拌并將液層分離，將水層用CH2Cl2萃取，將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產量144克(95％)的1-甲基-4-苯基-N-(苯基甲基)-4-哌啶羧酰胺(中間物1)。實施例A2將中間物1(0.47mol)在SOCl2(750毫升)中的混合物攪拌并回流1小時。將溶劑蒸發(fā)，加入甲苯兩次并再度蒸發(fā)，產量190克(100％)的N-[氯(1-甲基-4-苯基-4-哌啶基)亞甲基]苯甲胺鹽酸鹽(中間物2)。實施例A3將中間物2(0.47mol)在DMF(750毫升)中的混合物在冰浴中冷卻，逐滴加入溶解在DMF中的2，2-二甲氧基乙胺(0.54mol)。將混合物在室溫攪拌過夜，將溶劑蒸發(fā)，產量210克(100％)的N-(2，2-二甲氧基乙基)-1-甲基-4-苯基-N′-(苯基甲基)-4-哌啶亞酰胺二鹽酸鹽(中間物3)。實施例A4將中間物3(0.47mol)在6當量濃度HCl(1500毫升)中的混合物攪拌成渾濁溶液，然后用CH2Cl2(900毫升)清洗，在80℃攪拌1小時，冷卻，用NaOH50％溶液堿化并用CH2Cl2萃取，將有機層分離，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物從CH3CN結晶，將沉淀物過濾并干燥，產量38.3克(25％)的1-甲基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶(中間物4)。實施例A5將化合物1(0.089mol)在甲醇(250毫升)中的混合物在50℃用Pd/C10％(3克)作為催化劑進行氫化，消耗氫氣(1當量)后，將催化劑過濾并將過濾液蒸發(fā)，使殘留物從CH3CN結晶，將沉淀物過濾并干燥，產量23.89克(90％)的4-苯基-4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶羧酸乙酯(中間物5)。實施例A6將中間物5(0.026mol)及KOH(0.26mol)在2-丙醇(150毫升)中的混合物攪拌并回流10小時，將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在H2O并將混合物用CH2Cl2萃取，將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產量9.4克的4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]哌啶(中間物6)。實施例A7在N2氣壓下反應，將中間物5(0.0033mol)在DMF(5毫升)及THF(5毫升)中的混合物逐滴添加至60％在礦物油中的NaH(0.004mol)在THF(10毫升)并在室溫攪拌的溶液，將混合物持續(xù)在室溫攪拌1小時，然后逐滴加入4-(乙酰氧基)苯甲醇(0.004mol)在THF的溶液，并將所得的反應混合物用CH2Cl2萃取，將分離的有機層析干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在矽膠上經由短開口管柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集純的洗脫份并將溶劑蒸發(fā)，產量1.33克的4-苯基-4-[1-((4-甲基羧基)苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間物7)。B.最終化合物的制備實施例B1將中間物4(0.05mol)及N，N-二乙基乙胺(0.15mol)在甲苯(750毫升)中的混合物在100℃攪拌，逐滴加入氯甲酸乙酯(0.25mol)并將反應混合物攪拌并回流1小時后冷卻，將混合物倒入K2CO3水溶液(35克K2CO3)，將液層分離，將水層用CH2Cl2萃取，將分離的有機層干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在玻璃過濾器上經由矽膠過濾(洗脫液CH2Cl2/C2H5OH98/2)，收集所要的洗脫份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從CH3CN結晶，過濾并干燥，產量16.7克(86％)的4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶羧酸乙酯(化合物1)。實施例B2化合物2的制備將苯甲酰氯(0.0023mol)添加至中間物6(0.0019mol)及N，N-二乙基乙胺(0.0024mol)在CH2Cl2(15毫升)并在室溫攪拌的混合物，將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，加入水，將液層分離，將水層用CH2Cl2萃取，將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在矽膠上經由短開口管柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)，收集純的洗脫份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從正己烷結晶，過濾并干燥，產量0.42克(52％)的化合物2，熔點122.7℃。實施例B3化合物3的制備在N2氣壓下反應，將中間物5(0.0054mol)在DMF(10毫升)及THF(10毫升)中的溶液逐滴添加至在THF(30毫升)的NaH(0.00624mol)并將混合物在室溫攪拌1小時，然后逐滴加入在THF(5毫升)中的4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.00624mol)并將反應混合物在60℃攪拌3小時，加入水并將混合物用CH2Cl2萃取，將合并的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在矽膠上經由短開口管柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)，收集所要的洗脫份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從DIPE結晶，過濾并干燥，產量1.7克(70％)的化合物3，熔點149.1℃。實施例B4化合物4的制備將中間物6(0.0059mol)及(0.0059mol)在CH3CN(70毫升)中的混合物攪拌并回流24小時，將溶劑蒸發(fā)，加入水，將此混合物用CH2Cl2萃取，將分離的有機層干燥(無水Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物從DIPE結晶，過濾并從CH3CN結晶，過濾并干燥，產量0.33克的化合物4，熔點84.2℃。實施例B5化合物5的制備將中間物4(0.0001mol)在6當量濃度HCl(22.8毫升)中的混合物攪拌并回流4小時，將反應混合物堿化，然后用CH2Cl2萃取，將分離的有機層干燥(無水Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物從DIPE結晶，過濾并干燥，產量0.24克(62％)的化合物5。實施例B6化合物6的制備將異氰氧基苯(0.0094mol)逐滴添加至在THF(50毫升)中的中間物6(0.0094mol)并將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，加入水并將此混合物用CH2Cl2萃取，將分離的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將固體殘留物用2-丙酮清洗，過濾并干燥，產量2.7克(68％)的化合物6。實施例B7化合物7的制備將異氰氧基苯(0.0007mol)添加至在THF(10毫升)中的中間物6(0.0007mol)并將反應混合物在室溫攪拌3小時，加入水，將此混合物用CH2Cl2萃取，將分離的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物(0.4克)在矽膠上經由HPLC純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98/2)，收集所要的洗脫份并干燥，產量0.2克(66％)的化合物7實施例B8.00a)化合物8的制備將化合物3(0.002mol)及LiOH(0.02mol)在THF(11毫升)及H2O(11毫升)中的混合物在室溫攪拌24小時，加入H2O，將混合物調整成pH6并用CH2Cl2萃取，將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物用CH2Cl2清洗，產量0.72克(83％)的化合物8，熔點251.6℃。b)化合物9的制備在N2氣壓下反應，將NaH60％(0.000642mol)在DMF(2毫升)中的溶液在室溫攪拌，逐滴加入中間物6(0.000642mol)在DMF(8毫升)的溶液并將反應混合物在室溫攪拌1小時，加入CH3I(0.001284mol)并將反應混合物在60℃在Parr壓力容器中攪拌2小時，將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在矽膠上經由高壓液相層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98/2)，收集所要的洗脫份并將溶劑蒸發(fā)，產量0.14克(49％)的化合物9。c)化合物10的制備將在THF的1mmol濃度LiAlH4(0.000444mol)逐滴添加至中間物7(0.000404mol)在THF(5毫升)并在0℃的溶液，將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，在混合物中加入10％NH4Cl水溶液并用EtOAc萃取，將分離的有機層干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物在Chromatotron上經由GC-TLC純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH96/4)，收集所要的洗脫份并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物從CH3OH/H2O結晶，過濾并干燥，產量0.020克(10％)的化合物10。d)化合物11的制備將LiOH(0.001423mol)逐滴添加至中間物7(0.0006469mol)在二烷/H2O1/1(6毫升)的溶液，將所得的懸浮液在室溫攪拌18小時，將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在水中并用EtOAc及1-丁醇的混合物萃取，將有機層分離，干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在1當量濃度HCl，然后用EtOAc萃取，將有機層分離，用鹽水清洗，干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物從Et2O/CH2Cl2結晶，過濾并干燥，產量0.16克(51％)的化合物II。實施例B9將LiOH(0.018mol)添加至中間物7(0.0018mol)在THF(10毫升)及H2O(10毫升)中的混合物，將反應混合物在室溫攪拌3小時，加入水，加入CH2Cl2，將反應混合物萃取，將有機層分離，干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將白色固體殘留物用甲醇及CH2Cl2清洗，然后干燥，產量0.54克的4-苯基-4-[1-(4-羥基苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶羧酸乙酯(化合物12)。制備列在表1-5中的下列化合物表1表2表3表4表5B.藥理實施例在放射性配體結合以及GTPγS結合測試法中，檢視選擇的化合物對于在哺乳動物細胞系表達的復制人類δ-、κ-、μ-類鴉片受體的藥理性質，經由[35S]GTPγS刺激測量膜制劑的第二信使訊號，在此功能測試法中，研究化合物的激動及拮抗性質。對于δ-類鴉片受體，使用DPDPE((D-Pen2，5)腦啡肽)作為參考激動劑及納特英多(naltrindole)作為參考拮抗劑(MalatynskaE.，WangY.，KnappR.J.，SantoroG.，LiX.，WaiteS.，RoeskeW.R.，YamamureH.I.Humanδopioidreceptorastablecelllineforfunctionalstudiesofopiods.NeuroReport6，613-616，1995)及(PortogheseP.S.，SultanaM.，TakemoriA.E.Naltrindole，ahighlyselectiveandpotentnon-peptideδopioidreceptorantagonist.Eur.J.Pharmacol.146，185-186，1988)并使用U69593及諾-比那多芬(nor-BNI)在κ-類鴉片受體分別作為參考激動劑及拮抗劑。對于μ-類鴉片受體，使用嗎啡作為參考激動劑及納絡酮作為參考拮抗劑(AltA.，MansourA.，AkilH.，MedzihradskyF.，TraynorJ.R.，WoodsJ.H.Stimulationofguanosine-5′-O-(3-[35S]thio)triphosphatebindingbyendogenousopioidsactingataclonedMureceptor.J.Pharmacol.Exp.Ther.286，282-288，1998)及(SmartD.，HirstR.A.，HirotaK.，GrandyD.K.，LambertD.G.Theeffectsofrecombinantratμ-opioidreceptoractivationinCHOcellsonphospholipaseC，[Ca2+]Iandadenylylcylase.Br.J.Pharmacol.120，1165-1171，1997)。材料及方法細胞培養(yǎng)液將永久轉染κ-或μ-類鴉片受體的CHO細胞在補充10％熱滅活化牛犢血清及含100IU/毫升青霉素G、100微克/毫升硫酸鏈霉素、110微克/毫升丙酮酸及300微克/毫升L-殼酰胺酸的抗生素溶液的Dulbecco氏改良的Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM)/營養(yǎng)混合物Ham氏F12(比例1∶1)中培養(yǎng)，將永久轉染δ-類鴉片受體的C6神經膠瘤細胞在補充上述10％熱滅活化牛犢血清及抗生素溶液的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)。膜制備將膜制備成總微粒物質成份，全部細胞系是在145毫米Petri培養(yǎng)皿培養(yǎng)至90％匯合并在收集前24小時加入5mM丁酸鈉，將培養(yǎng)基移除并將細胞用冰冷的磷酸鹽緩沖化的鹽水(PBSw/oCa2+及Mg2+)清洗，從培養(yǎng)皿刮除至50mMTris-HCl緩沖液pH7.4，并經由離心(16,000RPM在4℃下，10分鐘)收集。將細胞丸粒再懸浮在低滲性5mMTris-HCl緩沖液pH7.4，并用UltraTurrax均勻器再度均勻化，將均勻液在18000RPM在4℃下離心20分鐘。將最終的丸粒再度懸浮在50mMTris-HCl緩沖液pH7.4并等分儲存在-70℃，使用Biorad蛋白質測試法(Bradford)，使用牛犢血清白蛋白(BSA)作為標準進行蛋白質測定(Bradford，M.M.Arapidandsensitivemethodforthequantificationofmicrogramquantitiesofproteinutilizingtheprincipleofprotein-dyebindingAnalyticalBiochem.72248-254，1976)。放射性配體結合進行初步的放射性配體結合實驗以顯示這些類鴉片受體副型在其對應的哺乳動物細胞膜中的最佳測試條件。在放射性配體濃度是2nM(Kd＝1.7nM)且范圍在pIC50附近至少三個級數(shù)的不同單線濃度化合物進行化合物[3H]DPDPE的競爭性抑制。對于κ-和μ-受體的競爭性結合，[3H]U69539(Kd＝0.4nM)及[3H]DAMGO(Kd＝0.6nM)分別在濃度是1nM使用，將膜在冰上解凍并稀釋在50nMTris-HCl緩沖液pH7.4。對于δ-類鴉片受體，在此培養(yǎng)緩沖液中補充2nMMgCl2、1nMEGTA及0.1％BSA。非專一性結合是定義對于δ-、κ-和μ-類鴉片受體分別在1nM納特英多、司比瑞多林(spiradoline)及德士特莫瑞(dextromoramide)存在下，發(fā)現(xiàn)在25℃培養(yǎng)1小時最合適全部三種受體副型的競爭性結合測試法。測試法是在500微升的最終體積中進行。使用Filtermate196(Packard)在減壓下快速經由UniFilterTM-96、GF/BTM過濾而將反應終止。經由液體閃爍計數(shù)在濾紙干燥并添加閃爍劑(Microscint-O；Packard)后在濾紙單元上測定結合的放射活性量。GTPγS結合使用改良的Lazareno方法(LazarenoS.Measurementofagonist-stimulated[35S]GTPγSbindingtocellmembranes.Meth.Molec.Biol.106，231-243，1999)，進行[35S]GTPγS結合至G-蛋白質的測定。在初步[35S]GTPγS結合實驗中，將測試條件最佳化導致選擇下列緩沖液20nMHepes及100nMNaCl，含3nMGDP及1nMMgCl2用于μ-類鴉片受體CHO膜，含水10nMGDP及1nMMgCl2用于δ-類鴉片受體C6神經膠瘤細胞膜，及10nMGDP及0.3nMMgCl2用于κ-鴉片受體CHO膜，測試混合物含10微克膜蛋白質，另外將10微克/毫升皂甙添加至稀釋的膜作為清潔劑使最大化[35S]GTPγS穿透膜。對于測試激動活性，將175微升稀釋的膜在上述緩沖液中與25微升緩沖液及25微升不同濃度的化合物在總體積是225微升下一起預培養(yǎng)。對于拮抗活性，將25微升緩沖液添加換成參考激動以刺激基底值。對于全部三種細胞系，濃度是300nM的DPDPE、U69593及嗎啡用于其對應的受體副型，在37℃經20分鐘預培養(yǎng)后，25微升[35S]GTPγS添加至最終濃度是0.25nM并將測試混合物在37℃再培養(yǎng)20分鐘。使用Filtermate196(Packard)在減壓下快速經由UniFilterTM-96、GF/BTM過濾將結合及自由態(tài)[35S]GTPγS分離，經由液體閃爍計數(shù)在濾紙干燥并添加閃爍劑(Microscint-O；Packard)后在濾紙單元上測定結合的放射活性量。在無化合物存在下測量基底[35S]GTPγS結合。經由作用劑的刺激是以增加高于基底值的百分比計算。使用GraphPadPrism程式經由非線性回歸分析在[35S]GTPγS結合中增加的S形激動劑濃度回應曲線及抑制參考激動劑刺激的[35S]GTPγS結合的拮抗劑抑制曲線。本發(fā)明全部化合物都顯示對于δ-鴉片受體至少6的pIC50值及對于μ-或κ-受體6或更低的pIC50值。列在表6中的化合物顯示對于δ-類鴉片受體介于7及8之間的pIC50值及對于μ-或κ-受體6或更低的pIC50值。列在表7中的化合物顯示對于δ-類鴉片受體高于8之間的pIC50值及對于μ-或κ-受體6或更低的pIC50值。對于δ-類鴉片受體超越μ-類鴉片受體的選擇性高達600。表6對于δ-類鴉片受體激動劑測試的pIC50值表7激動劑受體結合(pIC50)及訊號傳輸結合(pIC50)測試結果，n.d無測試權利要求1.式(I)的化合物其可藥用的酸或堿加成鹽類，其立體化學異構體形式，其互變異構體形式及其N-氧化物形式，其中A＝B是二價π-鍵基；X是共價鍵、-CH2-或CH2CH2-；R1是氫、烷氧基、烷羰氧基、Ar-氧基、Het-氧基、Ar-羰氧基、Het-羰氧基、Ar-烷氧基、Het-烷氧基、烷基、多鹵烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、Het、硫基、烷硫基、Ar-硫基、Het-硫基或NR9R10，其中R9及R10各自獨立地是氫、烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基、Ar-羰基、Het-羰基或烷氧基羰基烷基；或A＝B及R1一起形成任意取代的半-芳族或芳族碳環(huán)或雜環(huán)基Het2或Het3；R2是羥基、烷氧基、烷羰氧基、苯氧基、苯基羰氧基、鹵基、氰基、烷基、多鹵烷基、烷氧基烷基、甲酰基、羧基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、單-或二烷氨基羰基、苯基、硝基、氨基、單或二烷氨基、硫基或烷硫基；R3是烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、Ar-羰基、Het、Het-烷基或Het-烯基；R4，R5各自獨立地是氫、烷基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、鹵基或羥基烷基；P是等于0，1，2或3的整數(shù)；烷基是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基；或是含3至7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基(環(huán)烷基)；或是與1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基相連的含3至7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基；其中各碳原子可任意地被氨基、硝基、硫基、羥基、氧基、氰基、甲?；螋然〈幌┗呛幸换蚨鄠€雙鍵的烷基；Ar是選自苯基及萘基的碳環(huán)，各自任意地被一或多個取代基取代，各個取代基獨立地選自羥基、烷氧基、苯氧基、苯羰氧基、多鹵烷氧基、鹵基、氰基、烷基、多鹵烷基、烷氧基烷基、甲?；Ⅺu甲?；Ⅳ然?、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、單或二烷氨基羰基、苯基烷基、苯基、硝基、氨基、單或二烷氨基、硫基、烷硫基或SO2-CH3；鹵基選自氟、氯、溴及碘；多鹵烷基是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和的烴基或含3至7個碳原子的環(huán)狀飽和烴基，其中一或多個碳原子被一或多個鹵素原子取代；Het選自Het1、Het2及Het3的雜環(huán)基；Het1選自吡咯烷基、二茂基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基及四氫呋喃基的脂族單環(huán)雜環(huán)基；Het2選自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基及吡唑啉基的半芳族單環(huán)雜環(huán)基；Het3選自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻嗯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或三嗪基的芳族單環(huán)雜環(huán)基；或選自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻嗯基的芳族二環(huán)雜環(huán)基；各單環(huán)及二環(huán)雜環(huán)基可任意地在碳和/或雜原子上被鹵基、羥基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基或吡啶基取代。2.根據權利要求1的化合物，其特征是A＝B選自C＝O、C＝N-R6(其中R6是氫或氰基)、C＝S、S＝O、SO2及C＝CR7R8(其中R7及R8各自獨立地是氫、硝基或烷基)。3.根據權利要求1或2的化合物，其特征是R1選自烷氧基、Ar-烷氧基、烷基、多鹵烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、哌嗪基、吡咯基、噻唑基、吡咯烷基及NR9R10(其中R9及R10。各自獨立地是氫、烷基、Ar基、Ar-烷基、吡啶基或烷氧基羰基烷基)。4.根據權利要求1的化合物，其特征是A＝B及R1一起形成選自Het2及Het3的基團。5.根據權利要求4的化合物，其特征是A＝B及R1一起形成選自苯并唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基及嘧啶基的基團。6.根據權利要求1-5任一的化合物，其特征是X是共價鍵。7.根據權利要求1-6任一的化合物，其特征是R2是烷氧基或鹵基。8.根據權利要求1-7任一的化合物，其特征是R3是選自苯基烷基及萘基，各自獨立地被至少一個選自鹵基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基及二烷胺基羰基的取代基取代。9.根據權利要求1的化合物，其中A＝B是C＝O或SO2，R1是烷氧基、烷氧基烷基、Ar或NR9R10(其中R9及R10各自獨立地是氫或Ar)；或A＝B及R1一起形成苯并唑基；P是O，R3是任意地被羥基、烷基或烷氧基羰基取代的芐基，且R4及R5各是氫。10.根據權利要求1的化合物，其選自1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-丙氧基羰-4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[(4-羥基苯基)甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-異丙氧基羰基-4-苯基-4-[(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-乙氧基羰基-4-苯基-4-[1-[[4-(甲酯基)苯基]甲基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-苯甲?；?4-苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-(甲氧基乙酰基)-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；4-[[2-(1-苯甲酰基-4-苯基-4-哌啶基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；4-[[2-[1-(2-苯并唑基)-4-苯基-4-哌啶基]-1H-咪唑-1-基]甲基]-甲基苯甲酸酯；1-苯甲酰基-4-苯基-4-[1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-哌啶；1-乙酯基-4-苯基-4-[1-[1-[4-(乙酯基)苯基]乙基]-1H-咪唑-2-基]-哌啶；及N，4-二苯基-4-[1-(苯基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1-哌啶磺酰胺。11.一種化合物，其在內分解而得到權利要求1-10任一的化合物。12.根據權利要求1-11任一的化合物，該化合物作為藥劑使用。13.一種藥物組合物，其含可藥用載體及作為活性成份的治療有效量的權利要求1-10任一的化合物。14.根據權利要求1-10任一的化合物或根據權利要求13的藥物組合物的用途，其用于制造用于治療多種疼痛情形的藥物，所述疼痛情形特別是中樞神經引起的疼痛、末梢神經引起的疼痛、結構或軟組織受傷相關的疼痛、進行性疾病相關的疼痛、神經病變疼痛及例如急性傷害、創(chuàng)傷或手術造成的急性疼痛及例如神經病變情形、糖尿病末梢神經病變、皰疹后的神經痛、三叉神經痛、中風后疼痛征候群及叢集性頭痛或偏頭痛造成的慢性疼痛、關節(jié)炎、牛皮癬、氣喘、發(fā)炎性腸疾、呼吸功能障礙、功能性腹淀、非潰瘍性消化不良、失禁及應激性腸征候群(IBS)。15.一種治療人類罹患有權利要求14列舉的任何情形之一的方法，其包括將治療有效量的權利要求1-10任一的化合物或根據權利要求13的藥物組合物用藥至需要此治療的人類。16.一種同位素標示形式的權利要求1-10任一的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)新穎的4－苯基－4－[1H－咪唑－2－基]－哌啶衍生物，其可藥用酸或堿加成鹽類，其立體化學異構體形式，其互變異構體形式及其N－氧化物形式。特別是要求保護的式(I)化合物，其中A=B是C=O或SO文檔編號C07D401/04GK1568321SQ02820327公開日2005年1月19日申請日期2002年10月10日優(yōu)先權日2001年10月15日發(fā)明者F·E·詹森斯,J·E·倫埃爾茨,F·J·費爾南德斯-格德亞,A·戈麥斯-桑切斯,T·F·梅爾特申請人:詹森藥業(yè)有限公司