專利名稱：制備4－亞硝基取代的芳香胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備4-亞硝基取代的芳香胺的方法，更具體而言，涉及在堿存在下的極性有機溶劑中，通過使酰胺化合物與硝基芳香化合物接觸而選擇性地制備4-亞硝基取代的芳香胺的方法。
背景技術(shù)：
通常，部分地用作染料或染發(fā)劑的中間體和抗光劑的4-亞硝基取代的芳香胺，由于它們復(fù)雜的制備方法，對它們應(yīng)用的研究還不是很多。在4-亞硝基取代的芳香胺中，4-亞硝基苯胺用作染料或染發(fā)劑的中間體，并常常還原為制備對-苯二胺的原料(USP 6,245,943)。
常規(guī)地，4-亞硝基苯胺是通過使苯胺與亞硝酸鈉(NaNO2)接觸生成N-亞硝基苯胺，然后在酸性條件下N-亞硝基苯胺進行Fischer-Hepp重排而制備的(Tetrahedron，1975，31，1343-9)，或通過使對-亞硝基苯酚與氨或氯化銨(NH4Cl)接觸(USP 3,338,966；和J.Chem.Soc.，1955，2049)而制備的。
前一種方法包括在亞硝胺重排步驟中的脫亞硝基化作用，生成含有許多對環(huán)境有害的亞硝基化合物的廢物。后一種采用4-亞硝基苯酚的方法存在4-亞硝基苯胺的產(chǎn)率非常低的問題，該問題導(dǎo)致4-亞硝基苯胺大規(guī)模生產(chǎn)的困難，并因此限制了4-亞硝基苯胺的使用。
最近，已經(jīng)開發(fā)了一種通過氫的親核芳香取代(NASH)而選擇性制備硝基苯胺的方法。例如，在有機堿，氫氧化四甲銨(以下稱作“TMA(OH)”)存在下，苯甲酰胺或氰苯與硝基苯接觸，生成中間體N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺，然后將其分離出并且通過添加水(或者氨)分解生成4-硝基苯胺和安息香酸(或苯甲酰胺)(J.Org.Chem，1993，58(24)，6883-8；USP 5,436,371和5,331,099；和WO 93/24447)。該方法是一種使用NASH，直接胺化硝基苯以兩步法制備4-硝基苯胺，也稱作“對-硝基苯胺”的方法。
另一種通過使用NASH反應(yīng)直接胺化制備取代的硝基芳香化合物的相似方法也是已知的(EP 695739；和JP 8040994)。
另外，另一種已知的方法包括使脂肪酰胺，異丁酰胺與苯接觸，生成中間體N-(4-硝基苯基)丁酰胺(USP5,331,099)。在該方法中，N-(4-硝基苯基)丁酰胺與氨進行分解或者進行水解生成4-硝基苯胺。
眾所周知的，使用NASH反應(yīng)，酰胺化合物和硝基芳香化合物直接胺化生成4-硝基取代的芳香胺的中間體，該中間體和水或氨分解成4-硝基取代的芳香胺。但是，沒有制備4-亞硝基取代的芳香胺的相關(guān)文獻。
但是，4-亞硝基或4-硝基取代的芳香胺還可以通過直接胺化制成，所述的直接胺化包括使作為一種芳香胺的苯胺而不是酰胺化合物與硝基苯接觸，進行NASH反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.，1992，114(23)，9237-8；和USP 5,117,063)。
如上陳述，包括酰胺化合物和硝基苯之間反應(yīng)的傳統(tǒng)方法是一種兩步方法，第一步生成4-硝基取代的芳香酰胺的中間體，然后中間體和氨或水水解成最終產(chǎn)品4-硝基取代的芳香胺。在該方法中，制備4-亞硝基取代的芳香胺的方法是未知的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的發(fā)明人研究了一種使用NASH反應(yīng)，在適當?shù)臈l件下，通過酰胺化合物和硝基芳香化合物反應(yīng)制備4-亞硝基取代的芳香胺而沒有生成中間體4-亞硝基或4-硝基取代的酰胺的一步方法。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種在堿存在下，使硝基芳香化合物和酰胺化合物接觸一步制備4-亞硝基取代的芳香胺和4-硝基取代的芳香胺的具有高選擇性和高收率的方法。
為了達到本發(fā)明的目的，提供了一種制備4-亞硝基取代的芳香胺的方法，該方法包括在堿存在下，使下式3表示的硝基芳香化合物和下式4表示的酰胺化合物接觸，以一步法直接制備下式1表示的主產(chǎn)品4-亞硝基取代的芳香胺和副產(chǎn)品4-硝基取代的芳香胺
式1 其中，Ar為具有一個或至少一個環(huán)和包括一個或兩個N，O或S雜原子的C4至C16芳香基；X為鹵原子，氰基，C1至C4烷基，鹵代的C1至C4烷基，C1至C4烷氧基，C1至C4鹵代烷氧基，C1至C4烷基磺酰基，或C1至C4烷基硝基；并且n為0至3的整數(shù)，其中當n大于1時，X彼此不相同；式2 其中Ar，X和n是如上所定義的；式3 其中Ar，X和n是如上所定義的；和式4 其中R為氫原子，C1至C8烷基，C2至C8鏈烯基，或C3至C7環(huán)烷基，其取代基可以用1至3個鹵原子，C1至C4烷基，氨基或C1至C4烷氧基所取代。
由此得到的4-亞硝基和4-硝基取代的芳香胺容易進行正常的加氫反應(yīng)而生成二胺取代的芳香化合物。
本發(fā)明旨在提供一種在無機或有機堿存在下的極性有機溶劑中，由酰胺化合物和硝基芳香化合物以非常高的選擇性制備4-亞硝基取代的芳香胺的方法。
在本發(fā)明的制備方法中，由式3的硝基芳香化合物和式4的酰胺化合物制成的亞硝基取代的芳香胺由式1表示，并同時生成少量硝基取代的芳香胺(式2)。氧氣和空氣氣氛可以抑制副產(chǎn)品氧化偶氮苯的生成，并因此可以選擇性地制備亞硝基取代的芳香胺。
更具體而言，適合作為原料的式3的硝基芳香化合物的實例可以包括硝基苯，3-硝基茴香醚，3-硝基甲苯，2-硝基茴香醚，2-硝基甲苯，間-氯硝基苯，2，3，4-硝基吡啶，和5，6，7-硝基喹啉。
與硝基芳香化合物接觸的式4的酰胺化合物的具體實例可以包括脲，乙酰胺，甲酰胺，縮二脲，苯脲和異丁酰胺。
適用于本發(fā)明的堿包括無機堿和有機堿。無機堿的具體實例可以包括堿金屬氫氧化物，氨基堿金屬(alkali metal amides)，堿金屬醇鹽，和堿金屬氫化物。在這些無機堿中，優(yōu)選的堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉(NaOH)，氫氧化鉀(KOH)，和叔丁醇鉀(t-BuOK)，優(yōu)選其為粉末或細顆粒形式。
有機堿的具體實例可以包括氫氧化四烴基銨，且特別優(yōu)選TMA(OH)。
相轉(zhuǎn)移催化劑和無機堿的使用可以提高反應(yīng)性。相轉(zhuǎn)移催化劑的具體實例可以包括冠醚和四烷基季銨鹽。在這些催化劑中，特別優(yōu)選的是18-冠醚-6和氯化四甲銨(以下稱作“TMA(Cl)”)。
堿與式4的酰胺化合物的摩爾比為1∶0.5至1∶10，優(yōu)選為1∶1至1∶6。
溶劑的具體實例可以包括極性有機溶劑，例如二甲基亞砜(以下稱作“DMSO”)，二甲基甲酰胺(以下稱作“DMF”)，N-甲基吡咯烷酮(以下稱作“NMP”)，吡啶，二噁烷，和四氫呋喃(以下稱作“THF”)。這些溶劑可以單獨使用或結(jié)合使用。在這些溶劑中，最優(yōu)選的是DMSO。備選地，酰胺化合物或硝基芳香化合物它本身可以用作溶劑。
溶劑與式4的酰胺化合物的重量比為1∶0.5至1∶50，優(yōu)選為1∶1至1∶20。
為了提高本發(fā)明的產(chǎn)品4-亞硝基取代的芳香胺的選擇性，在預(yù)定長的時間向用作原料的酰胺化合物中緩慢加入硝基芳香化合物。
式4的酰胺化合物與式3的硝基芳香化合物的摩爾比為1∶1至1∶30，優(yōu)選為1∶1.5至1∶6。較高的酰胺化合物的比例提高了4-亞硝基取代的芳香胺的選擇性，而較高的硝基芳香化合物的比例不僅增加了4-硝基取代的芳香胺的比例而且導(dǎo)致生成副反應(yīng)產(chǎn)品，副產(chǎn)品4，4’-二硝基二苯胺。因此優(yōu)選式4的酰胺化合物的量在上述范圍內(nèi)。
真空蒸餾或干燥劑的使用可以用來除去在反應(yīng)的早期或在反應(yīng)過程中由反應(yīng)溶液生成的水。適用于本發(fā)明的干燥劑的具體實例可以包括無水碳酸鉀，無水硫酸鈉，無水硫酸鎂，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，和分子篩。但在本發(fā)明的制備方法中，水的數(shù)量幾乎不影響反應(yīng)，因此使用干燥劑或連續(xù)蒸餾除去溶液中的水對產(chǎn)品的產(chǎn)率只造成很少的差別。
適當?shù)姆磻?yīng)溫度為20至150℃，優(yōu)選為70至100℃。低于20℃的反應(yīng)溫度降低了反應(yīng)速度并降低了4-亞硝基取代的芳香胺的選擇性，而高于150℃的反應(yīng)溫度增加了副產(chǎn)品的產(chǎn)量，從而使產(chǎn)品的產(chǎn)率惡化。
氮氣，氧氣或空氣可用作本發(fā)明的反應(yīng)氣氛。氮氣氣氛導(dǎo)致副產(chǎn)品氧化偶氮苯的產(chǎn)生，而氧氣或空氣氣氛抑制了氧化偶氮苯的產(chǎn)生并提高了產(chǎn)品產(chǎn)率。
在本發(fā)明中，產(chǎn)品采用核磁共振和氣相色譜-質(zhì)譜檢定測量法分析和鑒別，并且反應(yīng)物和產(chǎn)品采用高效液相色譜法(以下稱作“HPLC”)在下面的條件下進行定量分析。至于HPLC，使用一種由L-6200智能泵和L-4200紫外-可見光譜測量檢測器組成的日立產(chǎn)品，和Cosmosil 5C18(4.6×150mm，填充柱)在254nm下進行測量，色譜洗脫液的展開速度為1ml/min。溶劑梯度洗脫的條件列于表1。
表1

芘是一種用作產(chǎn)品測定的內(nèi)標物，且作為標準校準測定每種原料的濃度基于芘面積的的面積比率，從而用校正曲線計算產(chǎn)品的摩爾濃度。
實施本發(fā)明的最佳方式以下，通過下面的實施例將詳細描述本發(fā)明，這些實施例并不意欲限制本發(fā)明的范圍。
實施例1將2.0g(34毫摩爾)的乙酰胺，4.1g(68毫摩爾)的氫氧化鉀，10g無水碳酸鉀，200mg芘和15ml的DMSO加入到配備有冷凝器和溫度計的100ml的反應(yīng)器中，并且在氧氣氣氛中攪拌加熱混合物。當反應(yīng)溫度達到85℃時，通過滴液漏斗滴加1.4g(11毫摩爾)的硝基苯約10分鐘。采用極限報警(extreme caution)以免反應(yīng)器內(nèi)的溫度可能超過85±4℃。使用HPLC將硝基苯消失的時間點確定為反應(yīng)的終點。反應(yīng)2小時以后，將DMSO加入到預(yù)定量的反應(yīng)物中，用乙酸乙酯稀釋，然后用HPLC分析。
硝基苯的轉(zhuǎn)化率為100％。根據(jù)定量分析，以內(nèi)標物芘為基礎(chǔ)的產(chǎn)品產(chǎn)率，對于4-亞硝基苯胺為61摩爾％和對于4-硝基苯胺為8摩爾％。
1H-NMR([D6]DMSO，130℃)4-亞硝基苯胺13.30(s，2H)，6.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(d，2H，J＝8.4Hz)(在室溫下所有信號明顯)。
M/z(基質(zhì)丙三醇，離子形式FAB+)[M+1]+＝123.06比較例1根據(jù)公開于USP5,331,099的方法進行本試驗以確定產(chǎn)品。與本發(fā)明的結(jié)果相反，產(chǎn)品被確定為一種酰胺。
更具體而言，1.8g(14毫摩爾)的堿TMA(OH)·5H2O，1.2g(10毫摩爾)的苯甲酰胺和10ml的二甲苯在740mmHg/70℃下進行真空蒸餾，同時在70℃下攪拌，以便用二甲苯蒸餾堿中的水并將它從堿中移走。然后滴加1.2g(10毫摩爾)的硝基苯。反應(yīng)4小時后，HPLC分析表明獲得的N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺基于苯甲酰胺的產(chǎn)率為98％。
實施例2本實施例說明使用不同的酰胺的結(jié)果。以實施例1所述的相同的方法進行操作，不同之處在于使用如表2所列的各種酰胺代替乙酰胺。結(jié)果列于表2。
表2

實施例3以實施例1所述的相同的方法進行操作，不同之處在于基于乙酰胺的硝基苯的添加量如表3所列是可變的。結(jié)果列于表3。
表3

實施例4以實施例1所述的相同的方法進行操作，不同之處在于堿的類型如表4所列是可變的。結(jié)果列于表4。
表4

實施例5本實施例涉及一個確定產(chǎn)品產(chǎn)率的變化取決于反應(yīng)溫度的變化的試驗。以實施例1所述的相同的方法進行操作，不同之處在于反應(yīng)溫度如表5所列是可變的。結(jié)果列于表5。
表5

實施例6以實施例1所述的相同的方法進行操作，不同之處在于溶劑的類型如表6所列是可變的。結(jié)果列于表6。
表6

實施例7以實施例1所述的相同的方法進行操作，不同之處在于反應(yīng)體系是處于氮氣或空氣氣氛中，結(jié)果列于表7。
表7

實施例8將2.0g(34毫摩爾)的乙酰胺，4.1g(68毫摩爾)的氫氧化鉀，10g無水碳酸鉀，200mg芘和15ml的DMSO加入到配備有冷凝器和溫度計的100ml的反應(yīng)器中，并且在氧氣氣氛中攪拌加熱混合物。當反應(yīng)溫度達到85℃時，通過滴液漏斗將1.5g(11毫摩爾)的3-硝基甲苯滴加到混合物中約10分鐘。采用極限報警以免反應(yīng)器內(nèi)的溫度可能超過85±4℃。
反應(yīng)2小時以后，根據(jù)實施例1所述進行后處理。根據(jù)定量分析，3-硝基甲苯的轉(zhuǎn)化率為75％，并且單種產(chǎn)品基于3-硝基甲苯的的產(chǎn)率，對于2-甲基-4-亞硝基苯胺為46摩爾％和對于2-甲基-4-硝基苯胺為5摩爾％(2-甲基-4-亞硝基苯胺的HPCL校正值是4-亞硝基苯胺的校正值)。
實施例9將2.0g(34毫摩爾)的乙酰胺，4.1g(68毫摩爾)的氫氧化鉀，10g無水碳酸鉀，200mg芘和15ml的DMSO加入到配備有冷凝器和溫度計的100ml的反應(yīng)器中，并且在氧氣氣氛中攪拌加熱混合物。當反應(yīng)溫度達到85℃時，通過滴液漏斗將1.7g(11毫摩爾)的3-硝基茴香醚滴加到混合物中約10分鐘。采用極限報警以免反應(yīng)器內(nèi)的溫度可能超過85±4℃。
反應(yīng)2小時以后，根據(jù)實施例1所述的進行后處理。根據(jù)定量分析，3-硝基茴香醚的轉(zhuǎn)化率為100％且基于3-硝基茴香醚，各種產(chǎn)品的產(chǎn)率對于2-甲氧基-4-亞硝基苯胺為29摩爾％和對于2-甲氧基-4-硝基苯胺為14摩爾％(2-甲氧基-4-亞硝基苯胺的HPCL校正值是4-亞硝基苯胺的校正值)。
工業(yè)適用性如上所述，包括酰胺化合物和硝基芳香化合物在適當?shù)臈l件下接觸沒有中間體生成，一步生成4-亞硝基取代的芳香胺的制備方法在經(jīng)濟上是優(yōu)選的，因為它顯著提高了實用性并提供了一種直接制備用作染料和染發(fā)劑的中間體并還原為對苯二胺的主要產(chǎn)品4-亞硝基取代的芳香胺的方法。
權(quán)利要求
1.一種制備4-亞硝基取代的芳香胺的方法，所述方法包含在堿和溶劑存在下，使下式3表示的硝基芳香化合物和下式4表示的酰胺化合物接觸，以一步法直接制備下式1表示的主產(chǎn)品4-亞硝基取代的芳香胺和下式2表示的副產(chǎn)品4-硝基取代的芳香胺式1 其中，Ar為具有至少一個環(huán)和包括一個或兩個N，O或S雜原子的C4至C16芳香基；X為鹵原子，氰基，C1至C4烷基，鹵代的C1至C4烷基，C1至C4烷氧基，C1至C4鹵代烷氧基，C1至C4烷基磺?；駽1至C4烷基硝基；并且n為0至3的整數(shù)，其中當n大于1時，X們彼此不相同；式2 其中Ar，X和n如上定義；式3 其中Ar，X和n如上定義；和式4 其中R為氫原子，C1至C8烷基，C2至C8鏈烯基，或C3至C7環(huán)烷基，其取代基可以用1至3個鹵原子，C1至C4烷基，氨基或C1至C4烷氧基所取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式3的硝基芳香化合物包括選自硝基苯，2-硝基甲苯，2-硝基茴香醚，3-硝基甲苯和3-硝基茴香醚中的至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式4的酰胺化合物包括選自甲酰胺，乙酰胺和縮二脲中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的反應(yīng)是在50至120℃的溫度下進行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的溶劑包括單獨的二甲基亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，或DMSO和有機溶劑的混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的堿為選自包括氫氧化鈉，氫化鈉，氫氧化鉀和叔丁醇鉀的堿金屬中的任何一種，或選自與相轉(zhuǎn)移催化劑結(jié)合使用的無機堿，和有機堿，氫氧化四甲銨。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的與無機堿結(jié)合使用的相轉(zhuǎn)移催化劑包括氯化四甲銨或18-冠醚-6。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中基于式4的酰胺化合物，以0.5至10的摩爾比使用所述的堿。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述式4的酰胺化合物與式3的硝基芳香化合物的摩爾比為1∶1至1∶30。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的反應(yīng)在選自氮氣，氧氣和空氣的反應(yīng)氣氛中進行。
全文摘要
公開的是一種制備4－亞硝基取代的芳香胺的方法，該方法包括在堿和溶劑存在下，使酰胺化合物和硝基芳香化合物接觸，直接制備主產(chǎn)品4－亞硝基取代的芳香胺和副產(chǎn)品4－硝基取代的芳香胺而不生成中間體4－亞硝基或4－硝基取代的酰胺。
文檔編號C07C231/08GK1575272SQ02820865
公開日2005年2月2日 申請日期2002年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月31日
發(fā)明者朱泳悌, 金鎮(zhèn)億, 元貞妊 申請人:錦湖石油化學(xué)株式會社