專利名稱：3－氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物作為類阿片受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物，包含這種衍生物的藥物組合物和使用這種衍生物治療由類阿片受體介導(dǎo)的疾病和病癥的方法。本發(fā)明還具體涉及使用這種衍生物治療某些疾病和病癥，例如腸易激綜合征，藥物成癮或依賴，包括酒精成癮或依賴，抑郁和進(jìn)食障礙。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物與阿片劑受體(例如mu、kappa和delta類阿片受體)結(jié)合。與這種受體結(jié)合的化合物可能用于治療由阿片劑受體調(diào)制的疾病，例如腸易激綜合征；便秘；惡心；嘔吐；和瘙癢性皮膚病，如動(dòng)物和人的過(guò)敏性皮炎和特應(yīng)性。與阿片劑受體結(jié)合的化合物還被指示用于治療進(jìn)食障礙、阿片劑過(guò)量、抑郁、吸煙和酒精成癮與依賴性、性功能障礙、休克、中風(fēng)、脊髓損傷和頭部外傷。
在歐洲專利申請(qǐng)EP 287339、EP506468和EP 506478中公開(kāi)了某些基于4-芳基哌啶的化合物作為類阿片拮抗劑。此外，國(guó)際專利申請(qǐng)WO95/15327公開(kāi)用作精神抑制藥的氮雜二環(huán)烷烴衍生物。還在WO00/39089中公開(kāi)了3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷衍生物用作類阿片受體拮抗劑。
獲得藥物，例如與類阿片受體結(jié)合，不是酶CYP2D6的底物的藥物是更為有利的。人群中CYP2D6酶的存在是可變的，因此如果藥物不被CYP2D6代謝，則更容易得到更普遍適用于人群的藥物的劑量方案。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為H、鹵素、-OH、-CN、被1至3個(gè)鹵原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)中的C1-C4烷基任選被1至3個(gè)鹵原子取代；Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或NHS(＝O)2R11；或者Q可以與和它所結(jié)合的碳原子相鄰的任一碳原子形成5或6元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，從而與它所結(jié)合的苯基形成二環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)烷基包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選包含1或2個(gè)雙鍵；R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成C3-C7環(huán)烷基或包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜部分的4-7元雜環(huán)烷基；且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選包含1或2個(gè)雙鍵；且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選稠合到C6-C14芳基或5-14元雜芳基；其中由R1和R2形成的該C3-C7環(huán)烷基或4-7元雜環(huán)烷基可以各自任選被1-3個(gè)R12基團(tuán)取代，且該任選稠合的芳基或雜芳基可以各自任選獨(dú)立地被1-6個(gè)R12基團(tuán)取代，其中R12基團(tuán)選自R13、R16、含有1或2個(gè)不飽和鍵的-C1-C4烷基、鹵素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6環(huán)烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；R3為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基任選包含1或2個(gè)不飽和鍵；R4為-C1-C4烷基，所述基團(tuán)可以任選包含1或2個(gè)不飽和鍵；-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5和R8各自獨(dú)立地為H或甲基；R6、R7、R9和R10為H；R11選自C1-C4烷基、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亞烷基)-NH2、(C1-C4亞烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；各個(gè)R13、R14和R15獨(dú)立地選自H、R16、C1-C4烷基、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者-NR13R14中的R13和R14可以任選連接形成4-6元雜環(huán)烷基或雜芳基，所述雜芳基任選包含1-3個(gè)選自N、S、O和-C(＝O)的其它雜部分；各個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自C6-C14芳基和5-14元雜芳基，其中該雜芳基包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該芳基和雜芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代任選包含1或2個(gè)不飽和鍵的C1-C4烷基、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和n為選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物，其中R3為甲基、乙基或直鏈丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為甲基、乙基、異丙基或直鏈丙基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3為乙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物，其中R4為-CN、-NO2、-OH、-NH2、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-OH、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物，其中R4為-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4為-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4為-OH。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物，其中Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物，其中Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物、其中X為H、F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為H、F、-OH或-CN。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-1-甲基咪唑))，而X為H、F、-OH或-CN。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物，其中n為選自0、1、2或3的整數(shù)。優(yōu)選n為選自1、2或3的整數(shù)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物，其中R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，各基團(tuán)任選被1或2個(gè)R12基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物，其中R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成任選被1或2個(gè)R12基團(tuán)取代的環(huán)戊基。在一個(gè)實(shí)施方案中，由R1和R2形成的環(huán)戊基不被R12基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物，其中R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成任選被1或2個(gè)R12基團(tuán)取代的環(huán)己基。在一個(gè)實(shí)施方案中，由R1和R2形成的環(huán)己基不被R12基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，由R1和R2形成的環(huán)，例如環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)稠合到苯環(huán)上，而由R1和R2形成的環(huán)和苯環(huán)各自任選如上述被取代。在一個(gè)更為具體的實(shí)施方案中，苯環(huán)和/或由R1和R2形成的環(huán)各自任選被1或2個(gè)R12基團(tuán)取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，苯不被任何R12基團(tuán)取代。在另一個(gè)更為具體的實(shí)施方案中，R1和R2形成環(huán)己基，所述環(huán)己基稠合到苯環(huán)上，或者R1和R2形成環(huán)戊基，所述環(huán)戊基稠合到苯環(huán)上。在任一情況(稠合到苯上的環(huán)戊基或稠到苯上的環(huán)己基)下，該環(huán)戊基或環(huán)己基和/或稠合的苯環(huán)各自任選如上述被1或2個(gè)R12取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，稠合到苯上的環(huán)己基或環(huán)戊基不被任何R12基團(tuán)取代。
在上述的各實(shí)施方案中，當(dāng)R12取代基存在時(shí)，在一個(gè)實(shí)施方案中它為-CN或鹵素，例如氟基團(tuán)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基任選稠合到苯環(huán)上，而R3為甲基、乙基、異丙基或直鏈丙基。在另一個(gè)這種實(shí)施方案中，R3為甲基、乙基或直鏈丙基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R3為乙基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基任選稠合到苯環(huán)上，而R4為-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一個(gè)這種實(shí)施方案中，R4為-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。在另一個(gè)這種實(shí)施方案中，R4為-CN、-NO2、-OH、-NH2、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-OH、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4為-OH。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基任選稠合到苯環(huán)上，而Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。在另一個(gè)這種實(shí)施方案中，Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。在另一個(gè)這種實(shí)施方案中，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基任選稠合到苯環(huán)上，而X為H，F(xiàn)、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。在另一個(gè)這種實(shí)施方案中，X為H、F、-OH或-CN。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基任選稠合到苯環(huán)上，Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-1-甲基咪唑))，而X為H、F、-OH或-CN。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2形成環(huán)己基或環(huán)戊基時(shí)，環(huán)己基或環(huán)戊基任選稠合到苯環(huán)上，而n為選自1、2和3的整數(shù)。在另一個(gè)這種實(shí)施方案中，n為選自1、2和3的整數(shù)，而Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I的化合物，其中R5和R8均為氫。
本發(fā)明式I的化合物的具體實(shí)例為外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環(huán)己醇；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基甲基]-茚滿-2-醇；和外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯酚；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
式I的本發(fā)明化合物的其它具體實(shí)例為外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺檸檬酸鹽；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環(huán)己醇；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺檸檬酸鹽；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺苯磺酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺甲苯磺酸鹽；
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺檸檬酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯酚檸檬酸鹽；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺甲磺酸鹽；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺檸檬酸鹽；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基甲基]-茚滿-2-醇；外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺；外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺；和外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯酚。
優(yōu)選的本發(fā)明的式I化合物為外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺檸檬酸鹽；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺苯磺酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺甲苯磺酸鹽；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺甲磺酸鹽；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺檸檬酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯酚檸檬酸鹽；外型-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基甲基]-茚滿-2-醇；外型-3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基-茚滿-2-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；(+/-)-外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；(+)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；(-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-3-{3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-環(huán)己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-N-{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；
外型-N-{3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；和外型-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；和以上非鹽形式的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
除非另外指出，這里所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有直鏈或支鏈部分的飽和的一價(jià)烴基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除非另外指出，這里所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括其中的烷基如以上定義的非芳香飽和環(huán)狀烷基部分。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
除非另外指出，這里所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括由芳烴除去一個(gè)氫而得到的有機(jī)基團(tuán)，例如苯基、萘基、茚基和芴基。
這里所用的“雜芳基”指包含一個(gè)或多個(gè)雜原子(O、S或N)，優(yōu)選1-4個(gè)雜原子的芳香基團(tuán)。其中至少基團(tuán)的一個(gè)環(huán)為芳族的包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的多環(huán)基團(tuán)為“雜芳基”基團(tuán)。本發(fā)明的雜芳基還可以包括被一個(gè)或多個(gè)氧部分取代的環(huán)系統(tǒng)。雜芳基的實(shí)例為吡啶基、噠嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、三嗪基、異吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮雜吲哚基。
如果可能的話，由上列化合物衍生的前述基團(tuán)可以是C-連接或N-連接的。例如，由吡咯衍生的基團(tuán)可以是吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。指代所述基團(tuán)的術(shù)語(yǔ)還包括所有可能的互變異構(gòu)體。
式I化合物的鹽可以通過(guò)與式I化合物上存在的任何酸性或堿性基團(tuán)成鹽而得到。式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例為以下物質(zhì)的鹽鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、草酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、馬來(lái)酸、二對(duì)甲苯?；剖?、乙酸、硫酸、氫碘酸、扁桃酸、鈉、鉀、鎂、鈣和鋰。
式I的化合物可以具有光學(xué)中心，因此可以不同的對(duì)映異構(gòu)和其它立體異構(gòu)構(gòu)型存在。本發(fā)明包括這些式I化合物的所有的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體，以及它們的外消旋和其它混合物。
以下在“詳述”部分和實(shí)施例中所述的合成方法主要產(chǎn)生具有由以下式II的化合物例示的相對(duì)立體化學(xué)的式I的化合物 其中R1-4、Q、X和n如以上定義。式II的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽是本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案。式II的化合物是相對(duì)于稠合的環(huán)丙烷-吡咯烷環(huán)系統(tǒng)上的季碳的外型非對(duì)映異構(gòu)體。換句話說(shuō)，式II的化合物的苯基(具有連接于其上的Q和X)在[3.1.0]-二環(huán)吡咯烷部分的外端面上。
優(yōu)選這樣的式II的化合物，其中Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，它們與式I所述的化合物相同，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？梢砸氡景l(fā)明的化合物的同位素的實(shí)例包括以下元素的同位素氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明的化合物及該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，例如引入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，用于藥物和/或底物組織分布試驗(yàn)。特別優(yōu)選氚化即3H和碳-14即14C同位素，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽浜涂蓹z測(cè)。11C和18F同位素特別用于PET(正電子發(fā)射體層攝影術(shù))，而125I同位素特別用于SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描)，均用于腦顯像。而且較重同位素如氘即2H的取代可以提供由較大的代謝穩(wěn)定性導(dǎo)致的某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)或劑量要求減小，因而在某些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明的式I化合物的制備一般可以通過(guò)實(shí)施如在以下方案和/或?qū)嵤├兴_(kāi)的方法，通過(guò)用容易得到的同位素標(biāo)記的試劑替代非同位素標(biāo)記的試劑而完成。
本發(fā)明還提供下式的化合物 其中R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成C5-C7環(huán)烷基或包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜原子的C5-C7雜環(huán)烷基；且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選包含1或2個(gè)雙鍵；且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選稠合到C6-C14芳基或C5-C14雜芳基；其中由R1和R2形成的該C5-C7環(huán)烷基或C5-C7雜環(huán)烷基可以各自任選被1-3個(gè)R12基團(tuán)取代，且該任選稠合的芳基或雜芳基可以各自任選獨(dú)立地被1-6個(gè)R12基團(tuán)取代，其中R12基團(tuán)選自R13、鹵素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6環(huán)烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；各R13、R14和R15獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，其中各個(gè)C1-C4烷基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和R18為-O-或-NH-。
式XXI的化合物用于制備式I的化合物。
本發(fā)明還提供下式的化合物 其中X為H、鹵素、-OH、-CN、被1至3個(gè)鹵原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基任選被1至3個(gè)鹵原子取代；和Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
式IV的化合物用于制備式I的化合物。
式I的本發(fā)明的化合物是有用的，因?yàn)樗鼈儗?duì)動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，包括人，具有藥理學(xué)活性。
因此本發(fā)明還提供一種治療有這種需要的哺乳動(dòng)物，包括人的由類阿片受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用一定量的有效抑制類阿片受體的式I的化合物。
本發(fā)明還提供一種治療有這種需要的哺乳動(dòng)物，包括人的由類阿片受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用一定量的有效治療所述疾病或病癥的權(quán)利要求1的化合物。
本發(fā)明還提供一種治療有這種需要的哺乳動(dòng)物，包括人的選自以下的疾病或病癥的方法腸易激綜合征；便秘；惡心；嘔吐；瘙癢性皮膚病，包括過(guò)敏性皮炎和接觸性皮炎；牛皮癬；濕疹；昆蟲(chóng)叮咬；進(jìn)食障礙，包括厭食、貪食和肥胖；抑郁；吸煙成癮；藥物成癮，包括酒精成癮、苯丙胺成癮、可卡因成癮和阿片劑例如嗎啡、鴉片或海洛因成癮；阿片劑過(guò)量；性功能障礙，包括勃起功能障礙和陽(yáng)萎；中風(fēng)；頭部外傷；外傷性腦損傷；脊髓損傷；帕金森氏??；阿爾茨海默氏??；與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退；和注意渙散多動(dòng)癥；所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用一定量的有效抑制類阿片受體的式I的化合物。
本發(fā)明還提供一種治療有這種需要的哺乳動(dòng)物，包括人的選自以下的疾病或病癥的方法腸易激綜合征；便秘；惡心；嘔吐；瘙癢性皮膚病，包括過(guò)敏性皮炎和接觸性皮炎；牛皮癬；濕疹；昆蟲(chóng)叮咬；進(jìn)食障礙，包括厭食、貪食和肥胖；抑郁；吸煙成癮；藥物成癮，包括酒精成癮、苯丙胺成癮、可卡因成癮和阿片劑例如嗎啡、鴉片或海洛因成癮；阿片劑過(guò)量；性功能障礙，包括勃起功能障礙和陽(yáng)萎；中風(fēng)；頭部外傷；外傷性腦損傷；脊髓損傷；帕金森氏??；阿爾茨海默氏病，與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退；和注意缺陷多動(dòng)癥；所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用一定量的有效治療該疾病或病癥的式I的化合物。
本發(fā)明還提供一種治療有這種需要的哺乳動(dòng)物，包括人的由類阿片受體介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物組合物，所述組合物包含一定量的有效抑制類阿片受體的式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供一種治療有這種需要的哺乳動(dòng)物，包括人的由類阿片受體介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物組合物，所述組合物包含一定量的有效治療該疾病或病癥的式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供治療有這種需要的哺乳動(dòng)物，包括人的選自以下的疾病或病癥的藥物組合物腸易激綜合征；便秘；惡心；嘔吐；瘙癢性皮膚病，包括過(guò)敏性皮炎和接觸性皮炎；牛皮癬；濕疹；昆蟲(chóng)叮咬；進(jìn)食障礙，包括厭食、貪食和肥胖；抑郁；吸煙成癮；藥物成癮，包括酒精成癮、苯丙胺成癮、可卡因成癮和阿片劑例如嗎啡、鴉片或海洛因成癮；阿片劑過(guò)量；性功能障礙，包括勃起功能障礙和陽(yáng)萎；中風(fēng)；頭部外傷；外傷性腦損傷；脊髓損傷；帕金森氏??；阿爾茨海默氏病；與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退；和注意渙散多動(dòng)癥；所述組合物包含一定量的有效抑制類阿片受體的式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供治療有這種需要的哺乳動(dòng)物，包括人的選自以下的疾病或病癥的藥物組合物腸易激綜合征；便秘；惡心；嘔吐；瘙癢性皮膚病，包括過(guò)敏性皮炎和接觸性皮炎；牛皮癬；濕疹；昆蟲(chóng)叮咬；進(jìn)食障礙，包括厭食、貪食和肥胖；抑郁；吸煙成癮；藥物成癮，包括酒精成癮、苯丙胺成癮、可卡因成癮和阿片劑例如嗎啡、鴉片或海洛因成癮；阿片劑過(guò)量；性功能障礙，包括勃起功能障礙和陽(yáng)萎；中風(fēng)；頭部外傷；外傷性腦損傷；脊髓損傷；帕金森氏?。话柎暮Ｄ喜?；與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退；和注意渙散多動(dòng)癥；所述組合物包含一定量的有效治療該疾病或病癥的式I的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
術(shù)語(yǔ)“治療(treatment和treating)”等指逆轉(zhuǎn)、緩解或抑制該術(shù)語(yǔ)適用的疾病或病癥的進(jìn)展或一種或多種這種疾病或病癥的癥狀。根據(jù)患者的病癥，這里所用的這些術(shù)語(yǔ)還包括預(yù)防疾病或病癥或者與疾病或病癥有關(guān)的癥狀發(fā)生，包括在患上該疾病或病癥之前減輕疾病或病癥或者與其有關(guān)的癥狀的嚴(yán)重程度。因此，這里所用的術(shù)語(yǔ)“治療”可以指給在給藥時(shí)未患疾病或病癥的受試者施用本發(fā)明的化合物。因此“治療”還包括預(yù)防疾病或病癥或與其有關(guān)的癥狀的復(fù)發(fā)。
除非另外指出，這里所用的“哺乳動(dòng)物”意指任何哺乳動(dòng)物。例如但不限定地，術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括狗、貓和人。
這里所述“由類阿片受體介導(dǎo)的”疾病和病癥指至少部分由內(nèi)源性配體與類阿片受體結(jié)合，例如內(nèi)源性配體與mu、kappa和/或delta類阿片受體結(jié)合而引起的疾病或病癥。由類阿片受體介導(dǎo)的疾病或病癥的實(shí)例包括但不限于腸易激綜合征、進(jìn)食障礙、性功能障礙、抑郁、吸煙和藥物成癮以及上述其它具體的疾病和病癥。
發(fā)明詳述以上式I的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽可以根據(jù)以下所討論的反應(yīng)方案I至VIII制備。除非另外指出，Q、X、n和R1至R15如以上定義。L代表離去基團(tuán)。通過(guò)具有普通技能的化學(xué)工作者已知的標(biāo)準(zhǔn)方法完成產(chǎn)物的分離和純化。
這里所用的表述“反應(yīng)惰性溶劑”指其中的組分不與原料、試劑或產(chǎn)物的中間產(chǎn)物以不利地影響目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率的方式發(fā)生相互作用的溶劑系統(tǒng)。
在任何以下的合成順序中，可能必需和/或期望對(duì)任何關(guān)注的分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。這可以通過(guò)常規(guī)的保護(hù)基的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，JohnWiley & Sons，1981；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，1991中所述的保護(hù)基。
方案I例示具有式1的基本結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其中X＝H、F、Cl、Br，Q＝F、Cl、Br、NO2、OCH3，R3＝乙基，R5、R8＝氫，R6、R7、R9、R10＝C＝O，而R1、R2和R4如以上定義。
參照方案I，式(II)的酮可以用肼在醇溶劑如甲醇中，在室溫至大約回流溫度的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約回流溫度下處理，以得到式(III)的目標(biāo)腙。用適宜的氧化劑如MnO2在溶劑如二噁烷或四氫呋喃中在室溫下氧化式(III)的腙，得到中間產(chǎn)物重氮鎓離子(未畫(huà)出)。用馬來(lái)酰亞胺試劑如N-芐基馬來(lái)酰亞胺在二噁烷中，在室溫至大約回流溫度的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在大約回流溫度下處理這種中間產(chǎn)物，得到式(IV)的目標(biāo)化合物。
方案I 以下方案II-VI例示具有式I的基本結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，其中X＝H、F、Br，Q＝NHSO2R11、F、Br、CN、CONH2、OCH3、OH，R3＝乙基，R5、R8、R6、R7、R9、R10＝氫，而R1、R2和R4如上述。
參照方案II，在適宜的催化劑如擔(dān)載在碳上的鈀存在下，在溶劑如乙酸乙酯中，在范圍為室溫至60℃的溫度下，優(yōu)選在大約60℃的溫度下，用氫氣(在范圍為大氣壓至50psi的壓力下)處理式(V)的化合物，產(chǎn)生式(VI)的化合物。用適宜取代的磺酰氯如甲磺酰氯，在適宜的堿如吡啶或三乙胺存在下，在溶劑如乙酸乙酯中，在范圍為0℃至室溫的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下處理式(VI)的苯胺，得到式(VII)的目標(biāo)磺酰胺。用還原劑如硼氫化鈉，在三氟化硼乙醚合物(boron trifluoridediethyl etherate)存在下，在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在范圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下處理式(VII)的化合物，得到式(VIII)的目標(biāo)化合物。
方案II 可選擇地，還可以根據(jù)方案III所述的化學(xué)制備式(VIII)的化合物。參照以下方案III，可以通過(guò)用還原劑如硼氫化鈉，在三氟化硼乙醚合物存在下處理式(IX)的化合物而制備式(X)的化合物。此反應(yīng)在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在范圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下完成。用二苯甲酮亞胺、適宜的催化劑如乙酸鈀(II)和BINAP以及堿如叔丁醇鈉，在甲苯中，在范圍為室溫至大約回流溫度的溫度下處理式(X)的化合物，得到式(XI)的目標(biāo)化合物。用適宜取代的磺酰氯如甲磺酰氯，在適宜的堿如吡啶或三乙胺存在下，在溶劑如乙酸乙酯中，在范圍為0℃至室溫的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下處理式(XI)的苯胺，得到式(VIII)的目標(biāo)磺酰胺。
方案III 參照以下方案IV，用氰化鋅，在適宜的催化劑如四三苯膦鈀(O)存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺中，在范圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在大約85℃下處理式(X)的溴化物，得到對(duì)應(yīng)的式(XII)的腈。在適宜的堿金屬堿如碳酸鈉存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，在范圍為0℃至大約室溫的溫度下，優(yōu)選在室溫下，用稀過(guò)氧化氫氧化式(XII)的腈，得到對(duì)應(yīng)的式(XIII)的酰胺。
方案IV 參照以下方案V，用還原劑如硼氫化鈉，在三氟化硼乙醚合物存在下，在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在范圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下處理式(XIV)的化合物，得到式(XV)的目標(biāo)化合物。用三氯化硼，在四烷基銨鹽如四丁基碘化銨存在下，在溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中，在范圍為-78℃至大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下處理式(X)的化合物，得到對(duì)應(yīng)的式(XVI)的苯酚。上述轉(zhuǎn)化的可選擇的反應(yīng)條件也可以包括用氫溴酸和乙酸水溶液在大約回流溫度下進(jìn)行處理。
方案V 如以下方案VI所示，可以用甲酸銨，在適宜的催化劑如擔(dān)載在碳上的鈀存在下，在醇溶劑如甲醇或乙醇中，在范圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下處理式(XVII)的化合物而制備式(XVIII)的化合物?？蛇x擇地，用氫氣(在范圍為大氣壓至50psi的壓力下)，在適宜的催化劑如擔(dān)載在碳上的鈀存在下，在醇溶劑如甲醇中，在范圍為室溫至60℃的溫度下，優(yōu)選在大約60℃下處理式(XVII)的化合物，也得到式(XVIII)的化合物。
方案VI 參照方案VII，用適宜取代的式(XIX)的醛和還原劑如三乙酸基硼氫化鈉，在乙酸存在下，在溶劑如二氯甲烷或二氯乙烷中，在范圍為0℃至大約室溫的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下處理式(XVIII)的化合物，得到對(duì)應(yīng)的式(XXII)的化合物。可選擇地，還可以通過(guò)用適宜的式(XX)的烷基化試劑處理式(XVIII)的化合物而制備式(XXII)的化合物。此反應(yīng)應(yīng)該在適宜的堿如碳酸鉀存在下，在溶劑如乙腈中，在范圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下完成，產(chǎn)生式(XXII)的目標(biāo)化合物。試劑XIX和XX可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
方案VII 參照以下方案VIII，可以通過(guò)用其中的R18為氧或-NH-的式(XXI)的試劑處理式(XVIII)的化合物而制備式(XXIII)的化合物。此反應(yīng)應(yīng)該在適宜的堿如三乙胺存在下，在醇溶劑如乙醇中，在范圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下完成，以產(chǎn)生式(XXIII)的目標(biāo)化合物。可選擇地，還可以通過(guò)用適宜取代的式(XXIV)的?；忍幚硎?XVIII)的化合物而制備式(XXIII)的化合物。該反應(yīng)應(yīng)該在適宜的堿如Et3N或吡啶存在下，在溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中，在范圍為0℃至室溫的溫度下，優(yōu)選在大約室溫下完成反應(yīng)。然后用適宜的還原劑如氫化鋰鋁，在溶劑如乙醚或四氫呋喃中，在范圍為室溫至大約回流溫度的溫度下，優(yōu)選在大約回流溫度下還原來(lái)自此反應(yīng)的酰胺產(chǎn)物(未畫(huà)出)，從而產(chǎn)生式(XXIII)的目標(biāo)產(chǎn)物。試劑XXI和XXIV可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。
方案VIII 可以通過(guò)使用本領(lǐng)域中已知的方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化而制備這里所述的式I的其它化合物。
根據(jù)上述方法合成的式I的化合物的立體化學(xué)可以使用標(biāo)準(zhǔn)光譜法確定?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)分離方法，例如結(jié)晶或色譜法從外型/內(nèi)型混合物中分離式I的化合物的外型非對(duì)映異構(gòu)體。
式I的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以常規(guī)的方式，通過(guò)用一化學(xué)當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸或堿處理對(duì)應(yīng)的游離堿或酸的溶液或懸浮液而制備?？梢詫⒊Ｒ?guī)的濃縮或結(jié)晶技術(shù)用于分離鹽。適宜的酸的例子為乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸和相關(guān)的酸。例示性的堿為鈉、鉀和鈣。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合給藥，以單一劑量或多劑量給藥。適宜的藥學(xué)載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水溶液或不同的有機(jī)溶劑。然后可以將通過(guò)將式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合形成的藥物組合物以諸如以下的多種不同的劑型進(jìn)行容易的給藥片劑、散劑、錠劑、糖漿、注射液等。如果需要的話，這些藥物組合物可以包括附加的成分如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對(duì)于口服目的，可以將包含不同的賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑與不同的崩解劑如淀粉、甲基纖維素、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽一起使用，與粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起使用。此外，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石常用于制片目的。也可以將類似類型的固體組合物用作軟或硬填充明膠膠囊的填充物。用于此的優(yōu)選的材料包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。當(dāng)期望將含水懸浮液或酏劑用于口服時(shí)，可以將其中的基本活性成分與不同的甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料和可能需要的乳化劑或助懸劑和稀釋劑如水、乙醇、丙二醇、甘油及它們的組合混合在一起。
對(duì)于腸胃外給藥，可以使用在芝麻或花生油、丙二醇水溶液或無(wú)菌水溶液中包含本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶液。如果需要的話，這種水溶液應(yīng)該被適宜地緩沖，并首先用足量的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些特定的水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。所用的無(wú)菌含水介質(zhì)都可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)獲得。
式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以口服、透皮給藥(例如通過(guò)使用貼劑)、腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)給藥)、直腸給藥、局部給藥或吸入給藥。一般地，使用式I的化合物治療這里所述的疾病或病癥的日劑量為大約0.01至大約100mg/kg，優(yōu)選大約0.1至大約10mg/kg待治療動(dòng)物的體重。例如，可以以范圍為大約0.5mg直至大約10g/天，優(yōu)選大約10mg至大約1g/天的劑量，以單一或分開(kāi)的(即多次)部分施用式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以治療平均體重(大約70kg)的成年人?？梢杂善胀ㄊ炀毜膬?nèi)科醫(yī)師考慮已知的因素如治療動(dòng)物的體重、年齡和病癥、患病的嚴(yán)重程度以及所選擇的特定給藥途徑，在上述劑量范圍的基礎(chǔ)上進(jìn)行改變。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式I的化合物在對(duì)mu、kappa和delta類阿片受體選擇性的類阿片受體結(jié)合試驗(yàn)中表現(xiàn)出活性。關(guān)于mu、kappa和delta類阿片受體結(jié)合的試驗(yàn)可以根據(jù)以下方法進(jìn)行化合物對(duì)delta類阿片受體的親和力可以根據(jù)Law等人(Law，P.Y.，Koehler，J.E.和Loh，H.H.，″Comparison of Opiate Inhibition ofAdenylate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 andNeuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Iines″.MolecularPharmacology，21483-491(1982))所述的方案的改型，利用delta類阿片受體配體[3H]-naltrindole與NG108-15成神經(jīng)細(xì)胞瘤-神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的結(jié)合來(lái)評(píng)價(jià)。這里全部引用Law等人作為參考?；衔飳?duì)kappa類阿片受體的親和力可以根據(jù)Robson，L..E.等人，″Opioid BindingSites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum″，Neuroscience(Oxford)，12(2)621-627(1984)所述，利用[3H]-二甲唑辛與kappa受體的結(jié)合來(lái)評(píng)價(jià)。這里全部引用Robson等人作為參考。關(guān)于化合物對(duì)mu類阿片受體活性的評(píng)價(jià)，使用mu受體配體[3H]-DAMGO(Perkin Elmer Life Sciences，Boston，Mass.；比活性55Ci/mmol，1.5nM)和大鼠前腦組織。簡(jiǎn)言之，將大鼠前腦組織的粗膜制品加到包含放射配體[3H]-DAMGO和試驗(yàn)化合物的96孔聚丙烯平板而開(kāi)始結(jié)合，并在大約25℃下培養(yǎng)大約90分鐘。通過(guò)與50mM TrisHCl pH7.4快速過(guò)濾到WallacFiltermat B上而終止試驗(yàn)，并用Betaplate reader(Wallac)計(jì)數(shù)。
可以使用Graphpad Prism中的IC50分析軟件分析產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。Ki值可以根據(jù)下式使用Graphpad Prism計(jì)算Ki＝IC50/1+[3H配體]/KD其中IC50為50％的3H配體被試驗(yàn)化合物置換時(shí)的濃度，而KD為受體部位的3H配體的解離常數(shù)。
生物活性測(cè)定以下實(shí)施例7、8和9中特定的式I化合物在諸如以上所述的對(duì)腦組織的mu類阿片受體結(jié)合試驗(yàn)中的Ki值。發(fā)現(xiàn)這些化合物對(duì)mu受體的Ki值都為大約200nM或更小。
式I的化合物在生物學(xué)上有利在于它們不被p450同工酶CYP2D6代謝。由于人群中存在CYP2D6存在的變異性，因此擁有不被CYP2D6代謝的藥物是有益的，因?yàn)榭缛巳旱挠行┝繉⒉灰蕾囉贕YP2D6差異。
可以使用CYP2D6，例如購(gòu)自PanVera Corporation(Madison，Wisconsin)的CYP2D6確定化合物是否被CYP2D6代謝。例如可以根據(jù)以下試驗(yàn)確定作為CYP2D的底物的化合物的身份。
用人重組CYP2D6 BACULOSOMESTM(PanVera Corporation；Madison，Wisconsin)培養(yǎng)化合物。更為具體地，在37℃下溫育化合物(1μM)、rCYP2D6(2.8pmol/ml)、緩沖液(100mM磷酸鹽，pH＝7.4)和NADPH(1.67mg/ml，Sigma Aldrich#201-210)。在0、5、10、20和30分鐘時(shí)取等分試樣(50μl)，并通過(guò)加入冰冷的碳酸鈉緩沖液(50μl，20mM pH＝10.5，含內(nèi)標(biāo))終止反應(yīng)。萃取所得的溶液(10×體積的叔丁基甲基酯)，并通過(guò)LC/MS分析樣品。監(jiān)測(cè)母體化合物的喪失，并用WinNonlin計(jì)算母體化合物消失的半衰期。
以下的實(shí)施例例示本發(fā)明。但是要理解，這里完整描述以及權(quán)利要求引述的發(fā)明不意在受以下實(shí)施例的細(xì)節(jié)所限制。
實(shí)施例制備11-(3，5-二氟-苯基)-亞丙基-肼往攪拌的在5.0mL CH3OH中的1-(3，5-二氟-苯基)-丙烷-1-酮(5.00g，29.40mmol)的溶液加入腙(35％，在H2O中，42.00mL，29.40mmol)的溶液。然后將混合物加熱至75℃1小時(shí)，冷卻至室溫，并傾入等量的CH2Cl2和H2O。然后收集有機(jī)層，并用飽和NaCl溶液洗滌。然后用MgSO4干燥有機(jī)層，并在減壓下濃縮得到腙異構(gòu)體的8∶1混合物(5.53g，＞95％)，為一種黃色油。(主要異構(gòu)體)400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.11-7.16(m，2H)，6.65-6.71(m，1H)，5.52(br s，2H)，2.53(q，J＝7.88，2H)，1.18(t，J＝7.05，3H)。
用制備1的方法制備以下化合物。
1-(3-溴-5-氟-苯基)-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.54-7.55(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，5.52(s，2H)，2.54(q，J＝7.88，2H)，1.12(t，3H)。
1-(3-甲氧基-苯基)-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.24(m，3H)，6.80-6.83(m，1H)，5.41(br s，2H)，3.78(s，3H)，2.57(q，J＝7.88，2H)，1.12(t，3H)。
1-(3-硝基-苯基)-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.14(d，1H)，7.99(d，1H)，7.55(t，1H)，2.68(q，2H)，1.17(t，3H)。
1-(3-溴-苯基)-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.45-7.66(m，1H)，7.22-7.30(m，1H)，7.16(t，1H)，5.45(brs，2H)，2.51(q，2H)，1.10(t，3H)；MS(M+1)227.1。
1-(3，5-二溴-苯基)-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.68(s，1H)，7.53(s，1H)，5.52(brs，2H)，2.53(q，2H)，1.12(t，3H)。
1-(3-溴-苯基)-亞丁基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)，5.47(brs，2H)，2.44-2.48(m，2H)，1.45-1.49(m，2H)，0.91-0.94(m，3H)。
1-(3-溴-苯基)-2-甲基-亞丙基-肼400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.46-7.50(m，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.07-7.09(m，1H)，4.92(brs，2H)，2.61-2.68(m，1H)，1.03(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)241.1。
制備2外型-3-芐基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮室溫下往攪拌的在60.0mL二噁烷中的1-(3，5-二氟-苯基)-亞丙基-肼(如制備1所述制備，5.40g，29.40mmol)的溶液加入MnO2。將混合物攪拌45分鐘，此時(shí)用硅藻土濾墊濾出已形成的黑色懸浮液，然后用20.0mL二噁烷洗滌。然后在20分鐘內(nèi)用1-芐基-吡咯-2，5-二酮分部分處理所得的深紅色溶液。將混合物于室溫下攪拌1.75小時(shí)。然后加熱至100℃21小時(shí)，冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。然后用溫CH3OH處理淺黃色油，并濾出白色固體。用CH3OH將固體重結(jié)晶得到目標(biāo)產(chǎn)物(6.46g，64％)，為一種白色固體。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.37-7.40(m，2H)，7.22-7.30(m，3H)，6.77-6.82(m，2H)，6.67-6.72(m，1H)，4.58(s，2H)，2.69(s，2H)，1.39(q，J＝7.47，2H)，0.67(t，J＝7.47 3H)。
用制備2的方法制備以下化合物。
外型-3-芐基-6-(3-溴-5-氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2.4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.40(m，2H)，7.25-7.31(m，4H)，7.12-7.15(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，4.58(s，2H)，2.69(s，2H)，1.39(q，7.47，2H)，0.67(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-芐基-6-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.41(m，2H)，7.17-7.30(m，4H)，6.83-6.85(m，1H)，6.75-6.79(m，2H)，4.58(s，2H)，3.76(s，3H)，2.72(s，2H)，1.41(q，J＝7.47，2H)，0.67(t，J＝7.47)。
外型-3-芐基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.43(m，4H)，7.15-7.30(m，5H)，4.58(s，2H)，2.70(s，2H)，1.40(q，J＝7.47，2H)，0.66(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-芐基-6-乙基-6-(3-硝基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CD3OD)δ8.18-8.21(m，2H)，7.77-7.79(m，1H)，7.61(t，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.23-7.33(m，3H)，4.62(s，2H)，2.95(s，2H)，1.46(q，2H)，0.67(t，3H)。
外型-3-芐基-6-(3，5-二溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.25-7.40(m，7H)，4.58(s，2H)，2.68(s，2H)，1.37(q，2H)，0.66(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-芐基-6-(3-溴-苯基)-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮
400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.46-7.47(m，1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.20-7.30(m，5H)，4.57(s，2H)，2.82(s，2H)，1.29-1.33(m，2H)，0.99-1.07(m，2H)，0.42(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-3-芐基-6-(3-溴-苯基)-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.37-7.40(m，4H)，7.21-7.30(m，3H)，7.12-7.18(m，2H)，4.58(s，2H)，2.69(s，2H)，1.18-1.25(m，1H)，0.67(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)400.0。
制備3外型-6-(3-氨基-苯基)-3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮室溫下用30psi H2和10％Pd(C)(750mg)將在150mL乙酸乙酯中的外型-3-芐基-6-乙基-6-(3-硝基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮(如制備2所述制備，15.2g，43.4mmol)的溶液處理6小時(shí)。用硅藻土墊過(guò)濾混合物，并濃縮得到14g目標(biāo)產(chǎn)物。400MHz1HNMR(CD3OD)δ7.38-7.40(m，2H)，7.23-7.35(m，3H)，7.14(t，1H)，6.67(s，1H)，6.58-6.61(m，2H)，4.60(s，2H)，2.79(s，2H)，1.36-1.42(m，2H)，0.65-0.71(m，3H)；MS(M+1)362.2。
外型-N-[3-(3-芐基-6-乙基-2，4-二氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺往攪拌的在乙酸乙酯中的外型-6-(3-氨基-苯基)-3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮(如上述制備，25g，78.1mmol)的溶液加入甲磺酰氯(6.35mL，82.2mmol)和三乙胺(13.1mL，93.8mmol)。將溶液溫至室溫，并攪拌16小時(shí)。濾出所形成的固體ppt，并用1N HCl、鹽水和水處理剩余溶液。用MgSO4干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。將剩余粗物質(zhì)與Et2O一起研磨得到30g目標(biāo)產(chǎn)物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.40-7.46(m，2H)，7.22-7.37(m，5H)，7.11-7.20(m，2H)，4.60(s，2H)，3.05(s，3H)，2.77(s，2H)，1.38-1.42(m，2H)，0.65-0.71(m，3H)；MS(M+1)399.2。
實(shí)施例1外型-N-[3-(3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺往-5℃下冷卻的在THF中的外型-N-[3-(3-芐基-6-乙基-2，4-二氧代-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺(如上述制備，30g，75.4mmol)的漿液加入硼氫化鈉(6.0g，158.3mmol)，然后緩慢加入三氟化硼乙醚合物(26.8mL，211.1mmol)。將混合物溫至室溫，并攪拌2小時(shí)。然后將它加熱回流16小時(shí)。隨后將混合物冷卻至0℃，并小心地滴加在300ml H2O中的哌嗪(30g)。將混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，并用Et2O稀釋。進(jìn)行分層，用Et2O萃取水層，干燥合并的有機(jī)層并濃縮。純化得到19.2g目標(biāo)產(chǎn)物。400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.28-7.33(m，4H)，7.19-7.23(m，2H)，7.15(s，1H)，7.05-7.11(m，2H)，3.64(s，2H)，2.91-2.97(m，2H)，2.90(s，3H)，2.82-2.88(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，1.79-1.82(m，2H)，0.83(t，3H)。
實(shí)施例2外型-3-芐基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷在火焰干燥的玻璃器具中，在N2氣氛下，在100ml無(wú)水THF中將外型-3-芐基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷-2，4-二酮(如在制備2中所述制備，2.95g，8.64mmol)和硼氫化鈉(689mg，18.15mmol)混合。將混合物冷卻至-5℃，并滴加三氟化硼乙醚合物(2.67mL，24.19mmol)。將混合物溫至室溫，并攪拌2小時(shí)。然后加熱回流3小時(shí)。隨后將混合物冷卻至0℃，并小心地滴加在30mL H2O中的哌嗪(4.46g，51.85mmol)。然后將反應(yīng)物加熱回流18小時(shí)。隨后將混合物冷卻至室溫，此時(shí)用H2O稀釋，并用乙酸乙酯萃取二次。用H2O將合并的萃取物洗滌二次，用飽和NaCl溶液洗滌一次，開(kāi)用MgSO4干燥。然后將液體減壓濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物(2.62g，97％)，為一種澄清、無(wú)色油。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.27-7.32(m，5H)，6.70-6.76(m，2H)，6.55-6.60(m，1H)，3.65(br s，2H)，3.03(d，2H)，2.79(br s，2H)，2.00-2.07(m，2H)，1.74(s，2H)，0.83(t，3H)。
根據(jù)實(shí)施例2的方法制備以下化合物。
外型-3-芐基-6-(3-溴-5-氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.32(M，4H)，7.15-7.22(m，2H)，6.96-7.03(m，1H)，6.85-6.88(m，1H)，3.64(s，2H)，3.04(d，J＝10.0，2H)，2.76-2.78(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，1.73(d，J＝1.6，2H)，0.83(t，3H)。
外型-3-芐基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.40(m，1H)，7.21-7.34(m，6H)，7.09-7.18(m，2H)，3.66(s，2H)，3.05(d，J＝9.54，2H)，2.77-2.81(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，1.73-1.78(m，2H)，0.85(t，J＝7.47，3H)。
外型-3-芐基-6-(3，5-二溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.43(s，1H)，7.21-7.32(m，7H)，3.63(s，2H)，3.03(d，J＝9.54，2H)，2.73-2.76(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，1.70-1.74(m，2H)，0.82(t，J＝7.47，3H)；MS(M+1)436.0。
外型-3-芐基-6-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.35(m，5H)，7.17-7.21(m，1H)，6.82-6.88(m，2H)，6.71-6.74(m，1H)，3.79(s，3H)，3.68(s，2H)，3.06(d，J＝9.54，2H)，2.81-2.84(m，2H)，2.08(q，2H)，1.80-1.82(m，2H)，0.88-0.91(m，3H)；MS(M+1)308.2外型-3-芐基-6-(3-溴-苯基)-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷
400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.38-7.39(m，1H)，7.07-7.33(m，8H)，3.65(s，2H)，3.05(d，J＝9.5Hz，2H)，2.75-2.78(m，2H)，2.00-2.27(m，2H)，1.70-1.75(m，2H)，1.17-1.27(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-3-芐基-6-(3-溴-苯基)-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.41(m，7H)，7.06-7.14(m，2H)，3.65(s，2H)，3.00(d，J＝9.5Hz，2H)，2.83-2.86(m，2H)，2.58-2.61(m，1H)，1.76-1.78(m，2H)，0.83(d，J＝6.6Hz，6H)。
實(shí)施例3外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺室溫下往攪拌的在25mL無(wú)水甲苯中的外型-3-芐基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷(如實(shí)施例2所述制備，3.2g，8.98mmol)的溶液中加入二苯甲酮亞胺(1.81mL，10.8mmol)、BINAP(8mg，0.013mmol)，乙酸鈀(II)(2.0mg，0.009mmol)和叔丁醇鈉(1.2g，12.57mmol)。將混合物冷卻至-78℃，并用真空/N2吹掃進(jìn)行脫氧。將混合物溫和地回流加熱16小時(shí)，并冷卻至室溫。然后用7mL濃HCl和30mL水處理混合物，并加熱回流4小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，并用1N NaOH調(diào)節(jié)pH至12。進(jìn)行分層，用CH2Cl2(3×30mL)萃取水層，干燥合并的有機(jī)層，并濃縮得到1.87gm產(chǎn)物。不經(jīng)純化在下一步驟中使用粗苯胺。
0℃下往攪拌的在10ml無(wú)水吡啶中的以上制備的苯胺(1.0g，3.42mmol)溶液加入2-甲氧基-乙磺酰氯(814mg，5.13mmol)。將反應(yīng)物溫至室溫，并攪拌3小時(shí)。加入冷的飽和NaHCO3，并用乙酸乙酯稀釋混合物。進(jìn)行分層，用乙酸乙酯萃取水層，用MgSO4干燥合并的有機(jī)層并濃縮。用70％乙酸乙酯/己烷進(jìn)行快速色譜處理純化粗物質(zhì)，得到1.1gm純產(chǎn)物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.30(m，5H)，7.13-7.20(m，2H)，7.01-7.08(m，2H)，3.78(t，J＝5.6Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.36(s，3H)，3.21(t，J＝5.6Hz，2H)，3.19(d，J＝9.9Hz，2H)，2.76-2.79(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.73-1.75(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)415.1。
根據(jù)實(shí)施例3的方法制備以下化合物。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.21-7.31(m，6H)，6.91-7.11(m，4H)，3.67(bs，2H)，3.60(s，3H)，2.80-2.95(brm，4H)，1.91-1.95(m，2H)，1.71(brs，2H)，0.70(t，3H)；MS(M+1)437.0。
外型-N-[3-(3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.34(M，5H)，6.80-6.84(m，2H)，6.73-6.76(m，1H)，3.64(s，2H)，3.00-3.04(m，5H)，2.76-2.80(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.72-1.74(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)389.1。
外型-N-[3-(3-芐基-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.30(m，4H)，7.17-7.27(m，2H)，7.00-7.08(m，3H)，3.64(s，2H)，3.02(d，J＝9.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.75-2.77(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，1.71-1.73(m，2H)，1.17-1.25(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-N-[3-(3-芐基-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.31(m，4H)，7.16-7.26(m，2H)，7.01-7.09(m，3H)，3.65(s，2H)，2.95-2.99(m，5H)，2.84-2.86(m，2H)，2.55-2.59(m，1H)，1.75-1.77(m，2H)，0.82(d，J＝7.1Hz，6H)。
外型-N-[3-(3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-5-氰基-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.31(m，8H)，3.63(s，2H)，3.04-3.07(m，2H)，3.02(s，3H)，2.74-2.78(m，2H)，2.08(q，J＝7.5Hz，2H)，1.71-1.72(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)396.3。
外型-乙磺酸[3-(3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.34(m，6H)，6.99-7.07(m，3H)，3.66(s，2H)，3.01-3.10(m，4H)，2.81-2.83(m，2H)，2.01(q，J＝7.5Hz，2H)，1.82-1.84(m，2H)，1.31-1.34(m，3H)，0.79-0.83(m，3H)；MS(M+1)385.3。
實(shí)施例4外型-3-(3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺室溫下往攪拌的在75mL無(wú)水DMF中的外型-3-芐基-6-(3-溴-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷(如實(shí)施例2所述制備，5.0g，14.0mmol)的溶液加入氰化鋅(2.5g，21.0mmol)和四三苯膦鈀(O)(8.1g，7.0mmol)。將混合物冷卻至-78℃，并用真空/N2吹掃進(jìn)行脫氧。將混合物溫至室溫，然后在85℃下加熱3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯和水稀釋。進(jìn)行分層，用乙酸乙酯萃取水層，用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，并通過(guò)小硅膠塞過(guò)濾。將溶液濃縮得到粗腈(3.4g)，將其不經(jīng)純化進(jìn)行使用。
室溫下往攪拌的在90mL DMSO中的以上制備的腈(3.4g，11.2mmol)的溶液中加入30％H2O2(5.7mL，56mmol)和碳酸鉀(216mg，1.57mmol)。攪拌3.5小時(shí)后，用水稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，并濃縮得到3.17gm產(chǎn)物。400MHz1HNMR(CDCl3)δ7.30-7.39(m，5H)，7.09(t，1H)，6.70-6.71(m，1H)，6.61-6.63(m，1H)，6.49-6.51(m，1H)，3.70(s，2H)，3.56(brs，2H)，3.04-3.10(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，1.77-1.79(m，2H)，0.85-0.89(m，3H)。
根據(jù)實(shí)施例4的方法制備以下化合物。
外型-3-(3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.21-7.34(m，6H)，7.07-7.10(m，1H)，6.07(brs，1H)，5.90(brs，1H)，3.65(s，2H)，3.03-3.08(m，2H)，2.77-2.80(m，2H)，2.05-2.10(m，2H)，1.76-1.78(m，2H)，0.82(t，3H)；MS(M+1)339.2。
外型-3-(3-芐基-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.77(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.21-7.33(m，6H)，6.59(brs，1H)，6.54(brs，1H)，3.67(s，2H)，3.06(d，J＝9.5Hz，2H)，2.80-2.82(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)，1.75-1.80(m，2H)，1.18-1.25(m，2H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。
實(shí)施例5外型-3-(3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯酚-78℃下往攪拌的在42mL無(wú)水二氯甲烷中的外型-3-芐基-6-乙基-6-(3-甲氧基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷(如實(shí)施例2所述制備，2.63g，8.55mmol)的溶液加入TBAI(7.9g，21.4mmol)和1M三氯化硼溶液(38.5mL，38.5mmol)。將反應(yīng)物溫至0℃，并攪拌3小時(shí)。加入冷的NaHCO3水溶液，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，并進(jìn)行分層。用二氯甲烷萃取水層，用無(wú)水MgSO4干燥合并的有機(jī)層并濃縮。通過(guò)快速色譜法純化粗物質(zhì)得到目標(biāo)苯酚。400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.38(m，5H)，7.05(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，6.66-6.68(m，1H)，6.59-6.61(m，1H)，6.00(brs，1H)，3.67(s，2H)，2.79-2.95(m，4H)，1.82-1.88(m，2H)，1.77-1.80(m，2H)，0.81-0.85(m，3H)；MS(M+1)294.5。
實(shí)施例6外型-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己烷往攪拌的在14.0mL CH3OH中的外型-3-芐基-6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己烷(如實(shí)施例2所述制備，459mg，1.465mmol)和甲酸銨(277mg，4.395mmol)的溶液加入擔(dān)載在碳上的鈀(10％Pd，184mg)。然后將混合物加熱回流4小時(shí)，冷卻至室溫，并通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，用CH3OH洗滌。隨后在減壓下濃縮濾液得到油狀白色固體(343mg)。然后將固體溶于CH2Cl2，用1M NaOH(aq)堿化，并用HCl(aq)和NaHCO3(aq)中和。然后用CH2Cl2將水層萃取三次。用MgSO4干燥合并的萃取物，并在減壓下濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物(105mg，32％)，為一種澄清的無(wú)色油。400MHz1H NMR(CD3OD)δ6.83-6.90(m，2H)，6.68-6.77(m，1H)，3.46-3.58(m，3H)，3.19(d，J＝12.4，1H)，2.10-2.17(m，1H)，1.86-1.87(m，1H)，1.60-1.67(m，2H)，0.78-0.85(m，3H)。
這種方法的可選擇的反應(yīng)條件如以下實(shí)施例所述。
外型-3-(6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯甲酰胺在500mL Parr瓶中，在室溫下將外型-3-(3-芐基-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯甲酰胺(如實(shí)施例7所述制備，1.40g，4.14mmol)溶于60mL甲醇。往此溶液中加入350mg 10％Pd(C)。將混合物于50psi H2和60℃下氫化18小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用硅藻土塞過(guò)濾，并用甲醇將濾墊洗滌數(shù)次。將所得的溶液于減壓下濃縮得到1.3gm目標(biāo)產(chǎn)物。400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.63(s，1H)，7.46(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，2.33(brs，2H)，1.63-1.69(m，2H)，0.85(t，3H)，MS(M+1)249.1。
根據(jù)實(shí)施例6中的二種方法制備以下化合物。
外型-N-[3-(6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-5-氟-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ6.89(s，1H)，6.79-6.81(m，1H)，6.69-6.72(m，1H)，3.21-3.28(m，2H)，3.05-3.08(m，2H)，2.92(s，3H)，1.92-1.94(m，2H)，1.61-1.67(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)299.1。
外型-3-(6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯酚400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，6.66-6.70(m，2H)，6.57-6.59(m，1H)，3.37-3.41(m，2H)，3.11-3.16(m，2H)，2.00-2.02(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，0.79-0.84(m，3H)；MS(M+1)204.3。
外型-N-[3-(6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.29(t，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，3.71-3.78(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，2.95(s，3H)，2.30-2.38(m，2H)，1.59-1.64(m，2H)，0.86(t，3H)。
外型-3-(6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.61-7.80(m，2H)，7.26-7.41(m，2H)，3.21-3.33(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，1.77-1.83(m，2H)，0.79(t，3H)；MS(M+1)231.3。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.09-7.13(m，1H)，7.02(s，1H)，6.92-6.97(m，2H)，3.65(s，3H)，3.41-3.49(m，2H)，3.15-3.18(m，2H)，2.01-2.03(m，2H)，1.53-1.58(m，2H)，0.72(t，3H)；MS(M+1)347.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.02-7.21(m，4H)，3.79-3.84(m，2H)，3.35-3.42(m，5H)，3.21-3.31(m，4H)，1.84-1.87(m，2H)，1.62-1.78(m，2H)，0.83(t，3H)；MS(M+1)325.1。
外型-N-[3-(6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.26(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.06-7.09(m，2H)，3.37-3.41(m，2H)，3.16(d，J＝12.0Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.04-2.06(m，2H)，1.57-1.61(m，2H)，1.21-1.26(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-N-[3-(6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-乙磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.20-7.24(m，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.01-7.09(m，2H)，3.42-3.46(m，2H)，3.17(d，J＝12.0Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.07-2.09(m，2H)，1.58-1.65(m，1H)，0.89(d，J＝7.1Hz，6H)。
外型-3-(6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.77-7.79(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，3.47-3.52(m，2H)，3.20(d，J＝12.4Hz，2H)，2.14-2.16(m，2H)，1.57-1.61(m，2H)，1.16-1.22(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)。
外型-乙磺酸[3-(6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.01-7.21(m，4H)，3.18-3.21(m，2H)，2.99-3.05(m，4H)，1.88-1.90(m，2H)，1.63(q，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)295.2。
實(shí)施例7用于還原烷基化制備式(XXII)的化合物的一般方法室溫下往攪拌的在二氯甲烷(0.2M)中的1.0當(dāng)量的式XVIII化合物的溶液中加入式XIX的醛(2.0當(dāng)量)、乙酸(2.0當(dāng)量)和三乙酸基硼氫化鈉(2.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌至多24小時(shí)。然后通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉溶液終止混合物反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取。用無(wú)水MgSO4干燥合并的有機(jī)層，并減壓濃縮。通過(guò)快速色譜法純化所得的粗物質(zhì)，以得到40-95％產(chǎn)率的目標(biāo)叔胺。
使用上述實(shí)施例7的方法制備以下化合物，以適宜的式(XVIII)的原料胺和適宜的式(XIX)的醛試劑為原料。
而且，可以如下制備下列化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。室溫下往攪拌的在適宜的溶劑如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇(0.1M)中的通式(XXII)的化合物(如上述實(shí)施例7所述制備，1.0當(dāng)量)的溶液一次性加入適宜的酸，如檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當(dāng)量)。將所得的混合物于室溫下攪拌至多18小時(shí)，在此期間形成沉淀。將固體過(guò)濾并在減壓下干燥得到目標(biāo)鹽。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.23(m，2H)，6.98-7.09(m，3H)，2.94-2.97(m，4H)，2.81-2.84(m，2H)，2.516(s，2H)，1.21-1.94(m，16H)，0.76(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)421.2。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺檸檬酸鹽m.p.85-90℃。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.23(m，1H)，7.09(m，1H)，7.02-7.05(m，2H)，3.37(s，2H)，3.00-3.02(m，2H)，2.97(s，3H)，2.86-2.89(m，2H)，2.50-2.53(m，2H)，1.80-1.85(m，4H)，1.53-1.59(m，4H)，1.31-1.48(m，5H)，1.28-1.20(m，3H)，0.78(t，J＝7.6，3H)；MS(m+1)421.2。
外型-1-{3-[6-(3，5-二氟-苯基)-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環(huán)己醇400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.68-6.74(m，2H)，6.54-6.6(m，1H)，2.87-2.93(m，4H)，2.49-2.52(m，2H)，1.76-1.96(m，4H)，1.19-1.66(m，14H)，0.80(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)364.2。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.23-7.32(m，2H)，6.67(s，1H)，6.34(s，1H)，3.01-3.04(m，2H)，2.84，2.87(m，2H)，2.54-2.57(m，2H)，1.82-1.84(m，2H)，1.74-1.75(m，2H)，1.17-1.72(m，8H)，0.73(t，J＝7.2，3H)；MS(m+1)371.2。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19(t，J＝8.0，1H)，7.11(s，1H)，7.0-7.9(m，2H)，3.78-3.80(m，2H)，3.37(s，3H)，3.18-3.21(m，2H)，2.88-2.95(m，4H)，2.53(s，2H)，1.73-1.83(m，4H)，1.19-1.62(m，14H)，0.79(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)465.1。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺檸檬酸鹽m.p.120-124℃。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.84-6.88(m，2H)，6.68-6.71(m，1H)，2.97-2.99(m，5H)，2.82-2.85(m，2H)，2.54(s，2H)，1.73-1.78(m，4H)，1.23-1.64(m，14H)，0.78(t，J＝7.4，3H)MS(m+1)439.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺苯磺酸鹽m.p.85-88℃。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.47(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.04-7.07(m，1H)，6.38(s，1H)，5.98(s，1H)，3.02-3.04(m，2H)，2.88-2.91(m，2H)，2.57(m，2H)，1.87-1.88(m，2H)，1.76-1.81(m，2H)，1.19-1.624(m，14H)，0.780(t，J＝7.4)；MS(m+1)389.2。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺甲苯磺酸鹽m.p.118-123℃。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.22-7.23(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.02-7.05(m，2H)，6.90-6.92(m，1H)，3.58(s，3H)，3.44(s，2H)，2.91-2.94(m，2H)，2.80-2.83(m，2H)，2.50(s，2H)，1.21-1.76(m，17H)，0.64(t，J＝7.4)；MS(m+1)487.2。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺檸檬酸鹽m.p.145-148℃。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯酚400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.03(t，J＝7.6，1H)，6.63-6.67(m，3H)，3.04-3.07(m，2H)，2.61-2.64(m，2H)，2.52(s，2H)，1.72-1.75(m，2H)，1.17-1.65(m，17H)，7.6(t，J＝7.2，3H)；MS(m+1)344.3。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯酚檸檬酸鹽
m.p.147-152℃。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-硝基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.21-7.26(m，1H)，7.02-7.11(m，3H)，2.99(s，3H)，2.94-2.96(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.38-2.43(m，4H)，1.93(q，J＝7.47Hz，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.73-1.75(m，2H)，1.54-1.65(m，5H)，1.31-1.48(m，5H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)450.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-氨基-環(huán)己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.17(m，1H)，6.98-7.05(m，3H)，3.26-3.35(brs，3H)，2.92(s，3H)，2.86-2.89(m，2H)，2.73-2.75(m，2H)，2.36-2.39(m，2H)，1.83-1.89(m，2H)，1.69(s，2H)，1.21-1.39(m，14H)，0.73-0.76(m，3H)；MS(M+1)420.3。
外型-N-(1-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺?；被?苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環(huán)己基)-乙酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.23(m，1H)，7.12-7.13(m，1H)，7.04-7.07(m，2H)，5.29(s，1H)，2.97(s，3H)，2.83-2.90(m，4H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，2.01-2.05(m，2H)，1.97(s，3H)，1.87(q，J＝7.5Hz，2H)，1.75-1.79(m，4H)，1.25-1.52(m，10H)，0.79(t，J＝7.9Hz，3H)；MS(M+1)462.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基-茚滿-2-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.99-7.21(m，8H)，2.94-3.14(m，8H)，2.93(s，3H)，2.88-2.91(m，2H)，1.85(brs，4H)，1.65(q，J＝7.5Hz，2H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.2。
外型-3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基-茚滿-2-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.71(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.07-7.16(m，4H)，6.18(brs，1H)，5.92(brs，1H)，2.93-3.11(m，8H)，2.86-2.88(m，2H)，1.81-1.87(m，4H)，1.68(q，J＝7.5Hz，2H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.1。
外型-3-{3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69-7-70(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，6.24(brs，1H)，6.00(brs，1H)，2.90(s，4H)，2.50-2.53(m，2H)，1.82(s，2H)，1.69-1.73(m，2H)，1.12-1.59(m，16H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)385.5。
外型-N-(3-{3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.19(m，1H)，7.06(s，1H)，6.98-7.02(m，2H)，2.93(s，5H)，2.79-2.82(m，2H)，2.50(s，2H)，1.77-1.78(m，2H)，1.12-1.66(m，18H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)435.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-環(huán)己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，7.00-7.09(m，3H)，2.95-2.97(m，5H)，2.77-2.78(m，2H)，2.45-2.48(m，2H)，1.87-1.96(m，4H)，1.50-1.74(m，11H)，1.12-1.22(m，3H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)430.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09-7.10(m，1H)，6.99-7.03(m，2H)，3.79(t，J＝5.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.08(brs，2H)，3.06(brs，2H)，2.90(brs，2H)，1.87(brs，2H)，1.15-1.67(m，18H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)479.3。
外型-3-{3-[3-(1-氰基-環(huán)己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.71(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，6.20(brs，1H)，6.02(brs，1H)，2.98(d，J＝9.5Hz，2H)，2.75-2.77(m，2H)，2.44-2.47(m，2H)，1.90-1.95(m，4H)，1.74-1.79(m，2H)，1.50-1.72(m，9H)，1.09-1.22(m，3H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)380.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-環(huán)戊基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.21(m，1H)，7.01-7.09(m，3H)，2.94-2.96(m，5H)，2.84-2.86(m，2H)，2.49-2.52(m，2H)，2.09-2.14(m，2H)，1.53-2.08(m，14H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)416.1。
外型-3-{3-[3-(1-氰基-環(huán)戊基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.71(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.23-7.30(m，1H)，6.27(brs，1H)，6.21(brs，1H)，2.97(d，J＝9.5Hz，2H)，2.74-2.77(m，2H)，2.44-2.47(m，2H)，2.06-2.12(m，2H)，1.91(q，J＝7.5Hz，2H)，1.52-1.84(m，12H)，0.75(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)366.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-氰基-環(huán)戊基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.20(m，1H)，7.10-7.11(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.20(t，J＝5.4Hz，2H)，2.96(d，J＝9.5Hz，2H)，2.77-2.79(m，2H)，2.46-2.49(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，1.89(q，J＝7.5Hz，2H)，1.52-1.83(m，12H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)460.3。
外型-N-(1-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環(huán)己基)-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69-7.71(m，2H)，7.36-7.46(m，3H)，7.14-7.18(m，1H)，7.08-7.09(m，1H)，6.99-7.04(m，2H)，5.79(s，1H)，2.91(s，3H)，2.83(s，4H)，2.42-2.46(m，2H)，2.16-2.18(m，2H)，1.79-1.88(m，4H)，1.72(s，2H)，1.27-1.57(m，10H)，0.74(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)524.3。
外型-N-(1-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺?；被?苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丙基}-環(huán)己基)-異丁酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.21(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，7.00-7.05(m，2H)，5.06(s，1H)，2.95(s，3H)，2.87(s，4H)，2.44(brs，2H)，2.27-2.34(m，1H)，2.02-2.05(m，2H)，1.83(q，J＝7.5Hz，2H)，1.71-1.76(m，4H)，1.16-1.55(m，10H)，1.11(d，J＝6.6Hz，6H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)490.4。
外型-N-(3-{3-13-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.21(m，1H)，6.98-7.06(m，3H)，3.09-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，2.82-2.84(m，2H)，2.57(brs，2H)，1.95-1.97(m，1H)，1.84(s，2H)，1.19-1.64(m，14H)，0.81(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)435.3。
外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.19(m，1H)，6.99-7.08(m，3H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.37(s，3H)，3.18(t，J＝5.4Hz，2H)，3.03-3.05(m，2H)，2.83-2.86(m，2H)，2.55(s，2H)，1.95-1.99(m，1H)，1.85(s，2H)，1.22-1.64(m，14H)，0.81(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)479.3。
外型-N-(3-{3-[3-順式-(3-溴-苯基)-3-羥基-環(huán)丁基甲基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.63-7.64(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.00-7.07(m，3H)，3.00-3.02(m，2H)，2.96(s，3H)，2.87-2.89(m，2H)，2.66-2.70(m，4H)，2.08-2.15(m，3H)，1.81-1.86(m，4H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)519.2，521.3。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(順式-3-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.52-7.54(m，2H)，7.27-7.37(m，2H)，7.23-7.26(m，2H)，7.16-7.17(m，1H)，7.04-7.08(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.30-3.32(m，2H)，3.03-3.06(m，2H)，2.90(s，3H)，2.77-2.82(m，2H)，2.15-2.26(m，5H)，1.73-1.79(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.3。
外型-3-{3-[3-順式-(3-溴-苯基)-3-羥基-環(huán)丁基甲基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.75-7.76(m，1H)，7.65-7.67(m，2H)，7.32-7.50(m，4H)，7.24-7.28(m，1H)，3.09-3.12(m，2H)，2.85-2.88(m，2H)，2.74-2.76(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，2.05-2.07(m，3H)，1.94-1.95(m，3H)，1.87(q，J＝7.5Hz，2H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)471.2。
外型-3-[6-乙基-3-(順式-3-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.34-7.52(m，4H)，7.24-7.27(m，1H)，3.94(brs，2H)，3.38-3.40(m，2H)，3.09(brs，2H)，2.79-2.82(m，2H)，2.33-2.35(m，2H)，2.17-2.29(m，3H)，1.78(q，J＝7.5Hz，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.2。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，6.29(brs，1H)，6.02(brs，1H)，3.35(s，2H)，2.87(s，4H)，2.42-2.45(m，2H)，1.80-1.88(m，4H)，1.51-1.54(m，4H)，1.29-1.50(m，8H)，0.73-0.77(m，3H)；MS(M+1)371.3。
外型-N-(3-{3-[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.20(m，1H)，7.05-7.07(m，2H)，6.97-6.99(m，1H)，3.36(s，2H)，3.12-3.14(m，2H)，2.95(s，3H)，2.79-2.82(m，2H)，2.52-2.55(m，2H)，2.06-2.09(m，1H)，1.84-1.85(m，2H)，1.30-1.58(m，12H)，0.80(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)435.3。
外型-1-[6-乙基-6-(3-甲磺?；被?苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基甲基]-環(huán)己烷甲酸酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.62(brs，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.09-7.11(m，1H)，6.99-7.06(m，2H)，6.68(brs，1H)，5.75(brs，1H)，2.99-3.08(m，4H)，2.96(s，3H)，2.66(s，2H)，1.81-1.92(m，2H)，1.75-1.79(m，4H)，1.43-1.53(m，5H)，1.19-1.31(m，3H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)420.3。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.02-7.29(m，9H)，3.12-3.16(m，3H)，2.97(s，3H)，2.88(s，2H)，2.47-2.59(m，3H)，2.29-2.34(m，2H)，2.15-2.18(m，1H)，1.80-1.89(m，4H)，0.80-0.84(m，3H)；MS(M+1)441.3。
外型-3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.73-7.74(m，1H)，7.56-7.58(m，1H)，7.14-7.41(m，7H)，6.20(brs，1H)，5.70(brs，1H)，3.29-3.35(m，1H)，2.95-3.11(m，6H)，2.52-2.57(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，1.90-1.98(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，0.79-0.83(m，3H)；MS(M+1)391.3。
外型-N-{3-[3-(順式-1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.28(m，6H)，7.01-7.09(m，3H)，3.23(brs，2H)，3.05-3.07(m，3H)，2.96(s，3H)，2.89(s，2H)，2.48-2.50(m，2H)，2.29-2.35(m，2H)，2.02-2.16(m，1H)，1.90(s，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)455.3。
外型-2-{2-[6-乙基-6-(3-甲磺?；被?苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙基}-茚滿-2-甲酸叔丁酯400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.02-7.19(m，6H)，7.00-7.01(m，2H)，3.38(d，J＝16.2Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.79-2.89(m，6H)，2.43-2.47(m，2H)，1.81-1.89(m，4H)，1.72-1.74(m，2H)，1.42(s，9H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)525.3。
外型-2-{2-[6-乙基-6-(3-甲磺?；被?苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙基}-茚滿-2-甲酸400MHz1H NMR(CDCl3)δ6.99-7.13(m，7H)，6.85-6.87(m，1H)，3.61-3.72(m，2H)，3.44(d，J＝16.2Hz，2H)，2.98-3.03(m，2H)，2.86-2.90(m，5H)，2.72(d，J＝16.2Hz，2H)，2.02-2.04(m，2H)，1.86-1.88(m，2H)，1.52-1.54(m，2H)，0.70(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)469.3。
外型-2-{2-[6-乙基-6-(3-甲磺?；被?苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-乙基}-茚滿-2-甲酸醚胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.23(m，7H)，7.01-7.03(m，1H)，6.51(brs，1H)，5.78(brs，1H)，3.40(d，J＝16.2Hz，2H)，2.90-2.99(m，9H)，2.63-2.66(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，1.77-1.82(m，4H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)468.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基甲基-茚滿-2-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.22(m，1H)，7.04-7.14(m，6H)，6.97-6.99(m，1H)，3.43(s，2H)，3.31-3.34(m，2H)，2.94(s，3H)，2.90(d，J＝16.2Hz，2H)，2.71-2.77(m，4H)，2.66(d，J＝16.2Hz，2H)，1.87-1.89(m，2H)，1.80-1.83(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)455.3。
外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(2-硝基-茚滿-2-基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.14-7.23(m，5H)，6.99-7.08(m，3H)，3.87(d，J＝17.0Hz，2H)，3.20(d，J＝17.0Hz，2H)，2.93-2.96(m，5H)，2.72-2.74(m，2H)，2.43-2.46(m，2H)，2.13-2.17(m，2H)，1.87(q，J＝7.5Hz，2H)，1.72-1.73(m，2H)，1.40-1.47(m，2H)，0.74(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)484.4。
外型-3-{6-乙基-3-[3-(2-硝基-茚滿-2-基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.70-7.72(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.14-7.23(m，4H)，6.13(brs，1H)，5.93(brs，1H)，3.87(d，J＝17.0Hz，2H)，3.20(d，J＝17.0Hz，2H)，2.95(d，J＝9.5Hz，2H)，2.72-2.74(m，2H)，2.43-2.46(m，2H)，2.13-2.19(m，2H)，1.89(q，J＝7.5Hz，2H)，1.74-1.78(m，2H)，1.42-1.48(m，2H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)434.4。
外型-N-(3-{3-[3-(2-氨基-茚滿-2-基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.18-7.29(m，6H)，7.05-7.10(m，2H)，3.59-3.61(m，2H)，3.22(ABq，ΔAB＝42.8Hz，J＝17.0Hz，4H)，2.93-3.08(m，7H)，2.15(s，2H)，1.94-1.98(m，2H)，1.76-1.81(m，4H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)454.4。
外型-3-{3-[3-(2-氨基-茚滿-2-基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.10-7.13(m，4H)，6.51(brs，1H)，6.28(brs，1H)，2.79-2.99(m，10H)，2.47(brs，2H)，1.56-1.85(m，8H)，0.70-0.73(m，3H)；MS(M+1)404.4。
外型-3-{3-[3-(2-乙?；被?茚滿-2-基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.30-7.32(m，1H)，7.10-7.15(m，4H)，6.25(brs，1H)，5.97(s，1H)，5.85(brs，1H)，3.30(d，J＝16.0Hz，2H)，2.95(d，J＝16.0Hz，2H)，2.86-2.91(m，4H)，2.46-2.50(m，2H)，1.94-1.98(m，2H)，1.88(s，3H)，1.83-1.86(m，4H)，1.44-1.49(m，2H)，0.74(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)446.4。
外型-N-(2-{3-[6-乙基-6-(3-甲磺?；被?苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丙基}-茚滿-2-基)-乙酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.19(m，7H)，6.98-7.00(m，1H)，6.04(s，1H)，3.30(d，J＝16.2Hz，2H)，3.00-3.05(m，2H)，2.83-2.94(m，7H)，2.53-2.57(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，1.89(s，3H)，1.74-1.86(m，4H)，1.52-1.54(m，2H)，0.75(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)496.4。
外型-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.19(m，1H)，7.07-7.08(m，1H)，7.01-7.04(m，1H)，6.96-6.98(m，1H)，3.06(q，J＝7.5Hz，2H)，2.96-2.98(m，2H)，2.84(d，J＝10.4Hz，2H)，2.51-2.52(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，1.72(q，J＝7.5Hz，2H)，1.43-1.64(m，9H)，1.29-1.42(m，8H)，0.76(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)435.4。
實(shí)施例8用于制備式(XXIII)的化合物的一般方法室溫下往攪拌的在乙醇(0.1M)中的式(XVIII)的化合物的溶液加入三乙胺(3當(dāng)量)和適宜的式(XXI)的試劑(1.2當(dāng)量)。將所得的混合物加熱至80℃1-5小時(shí)，然后冷卻至室溫。將混合物減壓濃縮，并用快速色譜法純化所得的粗物質(zhì)，以得到產(chǎn)率為50-90％的目標(biāo)叔胺。
用以上實(shí)施例8的方法制備以下化合物，以適宜的式(XVIII)的原料胺和適宜的式(XXI)的試劑為原料。
而且，可以如下制備下列化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。室溫下往攪拌的在適宜的溶劑如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇(0.1M)中的通式(XXIII)的化合物(如上述實(shí)施例8所述制備，1.0當(dāng)量)的溶液一次性加入適宜的酸，如檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當(dāng)量)。將所得的混合物于室溫下攪拌至多18小時(shí)，在此期間形成沉淀。將固體過(guò)濾并在減壓下干燥得到目標(biāo)鹽。
外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.52-7.53(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.11-7.23(m，5H)，6.18-6.25(m，2H)，3.22-3.2(m，2H)，3.06-3.11(m，2H)，2.95-3.00(m，4H)，2.83(s，2H)，1.86-1.95(m，4H)，0.82-0.83(m，3H)。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.25(m，7H)，6.99-7.05(m，1H)，3.19-3.22(m，2H)，3.06-3.09(m，2H)，2.96-2.98(m，7H)，2.81(s，2H)，1.83-1.90(m，4H)，0.830(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)427.1。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺甲磺酸鹽m.p.210-230℃。
外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.76(s，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.41-7.44(m，lH)，7.31-7.35(m，lH)，7.12-7.14(m，2H)，7.0-7.09(m，2H)，3.18-3.28(m，2H)，3.05-3.10(m，2H)，2.98-3.00(m，2H)，2.86-2.89(m，2H)，2.73(s，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)，0.79(t，J＝7.4，3H)。
外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺檸檬酸鹽m.p.120-124℃。
外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.10-7.27(m，6H)，7.00-7.07(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.34(s，3H)，3.18-3.23(m，4H)，3.01-3.0(m，2H)，2.93-2.97(m，4H)，2.800(s，2H)，1.80-1.89(m，4H)，0.82-0.89(m，3H)；MS(m+1)471.2。
外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-5-氟-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.19-7.20(m，2H)，7.1l-7.18(m，2H)，6.83-6.84(m，1H)，6.73-6.80(m，2H)，3.19-3.21(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，2.94-3.02(m & H)，2.81(s，2H)，1.79-1.90(m，4H)，0.84(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)445.3。
外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.45(s，1H)，7.26(s，lH)，7.05-7.23(m，7H)，6.95，6.97(m，1H)，3.59(s，3H)，3.15-3.17(m，2H)，3.0l-3.06(m；2H)，2.96(s，2H)，1.73-1.82(m，4H)，0.67-0.72(m，3H)；MS(m+1)493.1。
外型-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基甲基]-茚滿-2-醇400MHz1H NMR(CDCl3)δ707-7.21(m，5H)，6.76-6.80(m，1H)，7.1-7.2(m，1H)，6.61-6.64(m，1H)，3.12-3.21(m，5H)，3.03-3.10(m，4H)，2.86(s，2H)，1.78-1.86(m，4H)，0.853(m，3H)；MS(m+1)496.3。
(+/-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.20-7.24(m，2H)，6.96-7.09(m，6H)，3.13-3.18(m，3H)，2.99-3.06(m，1H)，2.97(s，3H)，2.68-2.78(m，5H)，1.82-1.94(m，5H)，1.69-1.73(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.3。
(+/-)-外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.05-7.21(m，8H)，3.78-3.81(m，2H)，3.38(s，3H)，2.98-3.21(m，8H)，2.77-2.79(m，2H)，2.65-2.66(m，2H)，1.83-1.86(m，6H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)485.3。
(+/-)-外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.25(s，1H)，7.02-7.12(m，7H)，6.94-6.96(m，1H)，3.60(s，3H)，2.98-3.16(m，5H)，2.72-2.83(m，3H)，2.65(brs，2H)，1.67-1.86(m，8H)，0.69(t，J＝7.5，3H)；MS(M+1)507.3。
(+/-)-外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.02-7.09(m，4H)，6.13(brs，1H)，5.89(brs，1H)，2.98-3.22(m，6H)，2.73-2.83(m，2H)，2.61-2.69(m，2H)，1.81-1.91(m，6H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.3。
外型-N-{3-氰基-5-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺
400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.32(m，3H)，7.11-7.19(m，5H)，3.21-3.24(m，2H)，3.00-3.08(m，2H)，2.99(s，3H)，2.92-2.97(m，4H)，2.81(s，2H)，1.89(q，J＝7.5Hz，2H)，1.81-1.84(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)452.3。
(+)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺MS(M+1)441.3；[α]D+3.91°(c 1.04，MeOH)。
(-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺MS(M+1)441.3；[α]D-5.04°(c 1.07，MeOH)。
(+/-)-外型-N-(3-{6-乙基-3-[2-羥基-3-(2-羥基-茚滿-2-基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.08-7.22(m，6H)，7.01-7.03(m，2H)，4.08-4.13(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，3.06-3.10(m，5H)，2.96-2.98(m，2H)，2.94(s，3H)，2.66-2.69(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，1.74-1.89(m，6H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)471.2。
外型-3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.78-7.79(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.09-7.17(m，4H)，3.23-3.29(m，2H)，3.12(d，J＝16.2Hz，2H)，2.99-3.02(m，2H)，2.89(d，J＝16.2Hz，2H)，2.75(s，2H)，1.95-1.99(m，2H)，1.81-1.85(m，2H)，1.21-1.29(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)391.3。
外型-N-{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺
400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.00-7.24(m，8H)，3.19-3.22(m，2H)，3.03-3.14(m，2H)，2.98(s，4H)，2.96(s，3H)，2.83(s，2H)，1.79-1.83(m，4H)，1.19-1.26(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)441.2。
外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.00-7.22(m，8H)，3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.19-3.22(m，4H)，3.02-3.07(m，2H)，2.98(s，4H)，2.81(s，2H)，1.80-1.84(s，4H)，1.21-1.27(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)485.3。
外型-N-{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.01-7.22(m，8H)，3.13-3.20(m，4H)，2.93-2.99(m，7H)，2.85(s，2H)，2.14-2.18(m，1H)，1.89(s，2H)，0.84(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(M+1)441.2。
外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.03-7.21(m，8H)，3.80(t，J＝5.4Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.13-3.38(m，6H)，2.99(s，4H)，2.85(s，2H)，2.08-2.18(m，1H)，1.90(s，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(M+1)485.3。
外型-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.04-7.28(m，8H)，4.16-421(m，2H)，3.54(s，2H)，3.02-3.20(m，8H)，2.66(s，3H)，2.32(m，2H)，1.79(q，J＝7.5Hz，2H)，1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，0.85(t，J＝7.5，3H)；MS(M+1)441.6。
實(shí)施例9制備式(XXIII)的化合物的可選擇的一般方法室溫下往攪拌的在無(wú)水THF(0.1M)中的1.0當(dāng)量的式(XVIII)化合物的溶液加入Et3N(5.0當(dāng)量)或吡啶(5.0當(dāng)量)和適宜取代的式(XXIV)的?；?2.0當(dāng)量)。攪拌至多24小時(shí)后，通過(guò)加入飽和NaHCO3終止反應(yīng)，并用二氯甲烷稀釋。進(jìn)行分層，用二氯甲烷萃取水層，用無(wú)水MgSO4干燥合并的有機(jī)層，并濃縮。將所得的粗物質(zhì)不經(jīng)純化用于下一步。
室溫下往攪拌的在THF(0.2M)中的1.0當(dāng)量的以上制備的酰胺的溶液中加入氫化鋰鋁(4.0當(dāng)量)。將所得的混合物加熱至70℃至多5小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過(guò)緩慢加入1∶1 Na2SO4·10H2O/硅藻土混合物而小心地終止反應(yīng)。將所得的漿液于室溫下攪拌至多16小時(shí)。用THF稀釋漿液，用硅藻土濾墊過(guò)濾，并用9∶1 CH2Cl2/MeOH溶液將濾墊洗滌數(shù)次。將所得的溶液濃縮得到粗物質(zhì)，用快速色譜法將其純化得到產(chǎn)率為40-80％的式(XXIII)的目標(biāo)叔胺。
使用以上實(shí)施例9的方法制備以下的化合物，以適宜的式(XVIII)的原料胺和適宜的式(XXIV)的?；仍噭樵?。
而且，可以如下制備下列化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。室溫下往攪拌的在適宜的溶劑如甲基乙基酮、二氯甲烷/甲醇(1∶1)或甲醇(0.1M)中的通式(XXIII)的化合物(如上述實(shí)施例9所述制備，1.0當(dāng)量)的溶液一次性加入適宜的酸，如檸檬酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或苯磺酸(1.0當(dāng)量)。將所得的混合物于室溫下攪拌至多18小時(shí)，在此期間形成沉淀。將固體過(guò)濾并在減壓下干燥得到目標(biāo)鹽。
外型-2-甲氧基-乙磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.11-7.22(m，7H)，7.01-7.10(m，1H)，3.79-3.82(m，2H)，3.39(s，3H)，3.19-3.22(m，2H)，2.99-3.05(m，4H)，2.50-2.79(m，7H)，1.97-2.02(m，2H，1.75(m，2H)，0.840(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)455.1外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)苯甲酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.77-7.78(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.42-7.45(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.11-7.13(m，2H)，7.03-7.06(m，2H)，2.97-3.08(m，4H)，2.84-2.87(m，2H)，2.56-2.66(m，2H，2.49-2.50(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，1.83-1.84(m，2H)，0.80-0.87(m，3H)；MS(m+1)361.2外型-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯基]-酰胺400MHz1H NMR(CD3OD)δ7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.03-7.15(m，5H)，6.97-6.80(m，1H)，6.92-6.94(m，2H)，3.65(s，3H)，2.95-3.18(m，4H)，2.82-2.84(m，2H)，2.52-2.65(m，3H)，2.47-2.49(m，2H)，1.90-1.96(m，2H)，1.70-1.71(m，2H)，0.72(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)477.1。
外型-3-(6-乙基-3-茚滿-2-基甲基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基)-苯酚400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.16-7.20(m，2H)，7.07-7.15(m，3H)，6.78-6.80(m，1H)，6.72-6.72(m，1H)，6.60-6.63(m，1H)，3.00-3.07(m，2H)，2.87-2.95(m，4H)，2.59-2.75(m，3H)，2.51-2.58(m，2H)，1.91-2.03(m，2H)，1.75-11.79(m，2H)，0.83(t，J＝7.4，3H)；MS(m+1)334.2。
外型-3-[6-乙基-3-(2-茚滿-2-基-乙基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.28-7.30(m，1H)，7.08-7.16(m，4H)，6.14(brs，1H)，5.79(brs，1H)，3.02-3.05(m，4H)，2.90-3.00(m，2H)，2.55-2.61(m，4H)，2.42-2.48(m，1H)，1.89-1.92(m，2H)，1.83(s，2H)，1.67(q，J＝7.5Hz，2H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(M+1)375.2。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為H、鹵素、-OH、-CN、被1至3個(gè)鹵原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)中的C1-C4烷基任選被1至3個(gè)鹵原子取代；Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或NHS(＝O)2R11；或者Q可以與和它所結(jié)合的碳原子相鄰的任一碳原子形成5或6元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，從而與它所結(jié)合的苯基形成二環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)烷基包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選包含1或2個(gè)雙鍵；R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成C3-C7環(huán)烷基或包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜部分的4-7元雜環(huán)烷基；且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選包含1或2個(gè)雙鍵；且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選稠合到C6-C14芳基或5-14元雜芳基上；其中由R1和R2形成的該C3-C7環(huán)烷基或4-7元雜環(huán)烷基可以各自任選被1-3個(gè)R12基團(tuán)取代，且該任選稠合的芳基或雜芳基可以各自任選獨(dú)立地被1-6個(gè)R12基團(tuán)取代，其中R12基團(tuán)選自R13、R16、含有1或2個(gè)不飽和鍵的-C1-C4烷基、鹵素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6環(huán)烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；R3為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基任選包含1或2個(gè)不飽和鍵；R4為-C1-C4烷基，所述基團(tuán)可以任選包含1或2個(gè)不飽和鍵；-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5和R8各自獨(dú)立地為H或甲基；R6、R7、R9和R10為H；R11選自C1-C4烷基、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亞烷基)-NH2、-(C1-C4亞烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；各個(gè)R13、R14和R15獨(dú)立地選自H、R16、C1-C4烷基、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者-NR13R14中的R13和R14可以任選連接形成4-6元雜環(huán)烷基或雜芳基，所述雜芳基任選包含1-3個(gè)選自N、S、O和-C(＝O)的其它雜部分；各個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自C6-C14芳基和5-14元雜芳基，其中該雜芳基包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該芳基和雜芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代任選包含1或2個(gè)不飽和鍵的C1-C4烷基、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和n為選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為H、鹵素、-OH、-CN、被1至3個(gè)鹵原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基任選被1至3個(gè)鹵原子取代；Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11；或者Q可以與和它所結(jié)合的碳原子相鄰的任一碳原子形成5或6元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)，從而與它所結(jié)合的苯基形成二環(huán)稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)烷基包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選包含1或2個(gè)雙鍵；R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成C3-C7環(huán)烷基或包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜部分的4-7元雜環(huán)烷基；且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選包含1或2個(gè)雙鍵；且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選稠合到C6-C14芳基或5-14元雜芳基上；其中由R1和R2形成的該C3-C7環(huán)烷基或4-7元雜環(huán)烷基可以各自任選被1-3個(gè)R12基團(tuán)取代，且該任選稠合的芳基或雜芳基可以各自任選獨(dú)立地被1-6個(gè)R12基團(tuán)取代，其中R12基團(tuán)選自R13、R16、含有1或2個(gè)不飽和鍵的-C1-C4烷基、鹵素、-OR13、-NO2、-CN、-C3-C6環(huán)烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；R3為C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基任選包含1或2個(gè)不飽和鍵；R4為可以任選含有1或2個(gè)不飽和鍵的-C1-C4烷基、-OH、-CN、NO2、-OR16、-NH2、-NHR16、-NR16R17或-NHC(＝O)R16；R5和R8各自獨(dú)立地為H或甲基；R6、R、R9和R10為H；R11選自C1-C4烷基、-(C1-C4亞烷基)-O-(C1-C4烷基)、4-(1-甲基咪唑)、-(C1-C4亞烷基)-NH2、-(C1-C4亞烷基)-NH(C1-C4烷基)、-(C1-C4亞烷基)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；各個(gè)R13、R14和R15獨(dú)立地選自H、R16、C1-C4烷基、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，或者-NR13R14中的R13和R14可以任選連接形成4至6元雜環(huán)烷基或雜芳基，所述雜芳基任選包含1-3個(gè)選自N、S、O和-C(＝O)的其它雜部分；各個(gè)R16和R17獨(dú)立地選自C6-C14芳基和5-14元雜芳基，其中該雜芳基包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜部分，且其中該芳基和雜芳基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代任選包含1或2個(gè)不飽和鍵的C1-C4烷基、鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和n為選自0、1、2、3、4和5的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為甲基、乙基、異丙基或直鏈丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4為-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-NH2或-NHC(＝O)CH3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q為F、-OH、-C(＝O)NH2、-NHS(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH2CH2CH3、-NHS(＝O)2CH(CH3)(CH3)、-NHS(＝O)2CH2CH2OCH3或-NHS(＝O)2(4-(1-甲基咪唑))。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X為H、F、-OH、-C(＝O)NH2或-CN。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，各基團(tuán)任選被1或2個(gè)R12基團(tuán)取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成環(huán)戊基或環(huán)己基，所述環(huán)戊基或環(huán)己基稠合到苯環(huán)上，其中該環(huán)戊基或環(huán)己基和/或苯環(huán)各自任選被1或2個(gè)R12基團(tuán)取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成環(huán)丁基，所述環(huán)丁基任選被選自F、-CN或任選取代的苯基的R12取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺檸檬酸鹽；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基甲基-環(huán)戊基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺；外型-N-(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯基)-甲磺酰胺苯磺酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-5-氟-苯甲酰胺甲苯磺酸鹽；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺甲磺酸鹽；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺檸檬酸鹽；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯酚；外型-3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯酚檸檬酸鹽；外型-2-[6-乙基-6-(3-羥基-苯基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基甲基]-茚滿-2-醇；外型-3-{6-乙基-3-[2-(2-羥基-茚滿-2-基)-乙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；(+/-)-外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；(+)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；(-)-外型-N-{3-[6-乙基-3-(2-羥基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-3-{3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯甲酰胺；外型-N-(3-{3-[3-(1-氰基-環(huán)己基)-丙基]-6-乙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-甲磺酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；外型-N-{3-[3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-2-甲氧基-乙磺酸(3-{3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-6-異丙基-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；外型-N-{3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；外型-3-[6-乙基-3-(順式-1-羥基-3-苯基-環(huán)丁基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯甲酰胺；外型-乙磺酸{3-[6-乙基-3-(2-羥基-茚滿-2-基甲基)-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基]-苯基}-酰胺；和外型-乙磺酸(3-{6-乙基-3-[3-(1-羥基-環(huán)己基)-丙基]-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-6-基}-苯基)-酰胺；和以上非鹽形式的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種治療有這種需要的哺乳動(dòng)物的以下疾病的方法a)由類阿片受體介導(dǎo)的疾病或病癥；或者b)選自以下的疾病或病癥腸易激綜合征；便秘；惡心；嘔吐；瘙癢性皮膚病，包括過(guò)敏性皮炎；進(jìn)食障礙，包括厭食、貪食和肥胖；抑郁；吸煙成癮；藥物成癮，包括酒精成癮、苯丙胺成癮、可卡因成癮和對(duì)阿片劑如嗎啡、鴉片或海洛因成癮；阿片劑過(guò)量；性功能障礙，包括勃起功能障礙和陽(yáng)萎；中風(fēng)；頭部外傷；外傷性腦損傷；脊髓損傷；帕金森氏??；阿爾茨海默氏??；與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退；和注意渙散多動(dòng)癥；所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用一定量的有效治療該疾病或病癥的權(quán)利要求1的化合物。
13.一種治療有這種需要的哺乳動(dòng)物的由類阿片受體介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物組合物，所述組合物包含一定量的有效治療該疾病或病癥的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
14.下式的化合物 其中R1和R2與它們所結(jié)合的碳連接形成C5-C7環(huán)烷基或包含1-3個(gè)選自O(shè)、S、-C(＝O)和N的雜原子的C5-C7雜環(huán)烷基；且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選包含1或2個(gè)雙鍵；且其中該環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選稠合到C6-C14芳基或C5-C14雜芳基上；其中由R1和R2形成的該C5-C7環(huán)烷基或C5-C7雜環(huán)烷基可以各自任選被1-3個(gè)R12基團(tuán)取代，且該任選稠合的芳基或雜芳基可以各自任選獨(dú)立地被1-6個(gè)R12基團(tuán)取代，其中所述的R12基團(tuán)選自R13、鹵素、-OR3、-NO2、-CN、-C3-C6環(huán)烷基、-NR13R14、-NR13C(＝O)R14、-C(＝O)NR13R14、-OC(＝O)R13、-C(＝O)OR13、-C(＝O)R13、-NR13C(＝O)OR14、-NR13C(＝O)NR14R15、-NR13S(＝O)2R14和-S(＝O)2R13；各個(gè)R13、R14和R15獨(dú)立地選自H和C1-C4烷基，其中各個(gè)C1-C4烷基任選被1-3個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-S(C1-C4烷基)、-CN、-NO2、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-C4烷基)、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2和-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；和R18為-O-或-NH-。
15.下式的化合物 其中X為H、鹵素、-OH、-CN、被1至3個(gè)鹵原子取代的-C1-C4烷基、或-O(C1-C4烷基)，其中-O(C1-C4烷基)的C1-C4烷基任選被1至3個(gè)鹵原子取代；和Q為鹵素、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2H或-NHS(＝O)2R11。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)的化合物，其中X、Q、n、R
文檔編號(hào)C07D209/52GK1610664SQ02820885
公開(kāi)日2005年4月27日 申請(qǐng)日期2002年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月22日
發(fā)明者S·F·麥克哈迪, S·利拉斯, S·D·赫克 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司