專利名稱：芳基苯胺類β－2腎上腺素能受體激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的β2腎上腺素能受體激動劑。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物、使用這類化合物治療與β2腎上腺素能受體活性有關(guān)的疾病的方法和可用于制備這類化合物的方法和中間體。
背景技術(shù)：
β2腎上腺素能受體激動劑是公認(rèn)的有效治療肺疾病的藥物，例如氣喘和慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)。β2腎上腺素能受體激動劑還可用于治療早產(chǎn)，并且潛在地可用于治療神經(jīng)病學(xué)障礙和心臟障礙。盡管利用某些β2腎上腺素能受體激動劑已經(jīng)取得了一定成功，不過目前的藥物具有不太合乎需要的效力、選擇性、起效速度和/或作用持續(xù)時間。因而，需要另外的β2腎上腺素能受體激動劑，它們具有改善了的性質(zhì)。除了其它的性質(zhì)以外，優(yōu)選的藥物可以具備改善了的作用持續(xù)時間、效力、選擇性和/或起效。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新穎的化合物，它們具備β2腎上腺素能受體激動劑活性。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物 其中
R1-R5每個獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和Ra組成的組；或者R1與R2、R2與R3、R3與R4或R4與R5一起連接構(gòu)成一個基團(tuán)，該基團(tuán)選自由-C(Rd)＝C(Rd)C(＝O)NRd-、-CRdRd-CRdRd-C(＝O)NRd-、-NRdC(＝O)C(Rd)＝C(Rd)-、-NRdC(＝O)CRdRd-CRdRd-、-NRdC(＝O)S-、-SC(＝O)NRd-、-(CRdRd)p-、-S(CRdRd)q-、-(CRdRd)qS-、-S(CRdRd)rO-、-O(CRdRd)rS-和-NHC(Rj)＝C(Rk)-組成的組；R6是氫、烷基或烷氧基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基，或者R8與R9一起是-CH2-或-CH2CH2-；R9獨立地選自由烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和Ra組成的組，或者R9與R8一起是-CH2-或-CH2CH2-；R10是氫或烷基；R11、R12和R13每個獨立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NO2、鹵代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd和-S(O)2NRdRe組成的組；或者R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成稠合的苯并環(huán)，該苯并環(huán)可以可選地被1、2、3或4個Rc取代；或者R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成雜環(huán)；其中就R1-R6、R9和R11-R13而言，每個烷基、烯基和炔基可選地被Rm取代，或者被一個或多個(例如1、2、3或4個)獨立選自Rb的取代基取代；就R1-R6、R9和R11-R13而言，每個芳基和雜芳基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rc的取代基取代；就R1-R6、R9和R11-R13而言，每個環(huán)烷基和雜環(huán)可選地被1、2、3或4個獨立選自Rb和Rc的取代基取代；每個Ra獨立地是-ORd、-NO2、鹵代、-S(O)mRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-CRd(＝N-ORe)、-CF3或-OCF3；每個Rb獨立地是Ra、氧代或＝N-ORe；每個Rc獨立地是Ra、烷基、烯基或炔基；其中每個烷基、烯基和炔基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rh的取代基取代；每個Rd和Re獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中每個烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可選地被一個或多個(例如1、2、3或4個)獨立選自Rh的取代基取代；或者Rd和Re與它們所附著的原子一起構(gòu)成具有5至7個環(huán)原子的雜環(huán)，其中該雜環(huán)可選地含有1或2個另外的獨立選自氧、硫和氮的雜原子；Rf和Rg每個獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中每個烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rh的取代基取代；或者Rf和Rg與它們所附著的碳原子一起構(gòu)成具有5至7個環(huán)原子的環(huán)，其中該環(huán)可選地含有1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；每個Rh獨立地是鹵代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-S-C1-8烷基、芳基、(芳基)-C1-6烷基、(芳基)-C1-8烷氧基、雜芳基、(雜芳基)-C1-6烷基、(雜芳基)-C1-8烷氧基、羥基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、羧基、硝基、-CN或-CF3；Rj和Rk與它們所附著的碳原子一起構(gòu)成苯基環(huán)，它可選地被1、2、3或4個Rc取代；每個Rm獨立地是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中每個芳基或雜芳基可選地被1、2、3或4個取代基取代，取代基選自由Rc組成的組，其中每個環(huán)烷基和雜環(huán)基可選地被1、2、3或4個選自Rb的取代基取代；m是0、1或2；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；p是3、4或5；
q是2、3或4；r是1、2或3；w是0、1、2、3或4；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明還提供式(II)化合物 其中R4是-CH2OH或-NHCHO，R5是氫；或者R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-；R11是苯基或雜芳基，其中每個苯基可選地被1或2個取代基取代，取代基選自鹵代、-ORd、-CN、-NO2、-SO2Rd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe和C1-3烷基，其中C1-3烷基可選地被1或2個選自羧基、羥基和氨基的取代基取代，每個Rd和Re獨立地是氫或C1-3烷基；其中每個雜芳基可選地被1或2個C1-3烷基取代基取代；以及R12是氫或-OC1-6烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明還提供藥物組合物，包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供治療哺乳動物與β2腎上腺素能受體活性有關(guān)的疾病或狀況(例如肺疾病，例如氣喘或慢性阻塞性肺疾病，早產(chǎn)、神經(jīng)病學(xué)障礙、心臟障礙或炎癥)的方法，包括對該哺乳動物給以治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供治療哺乳動物與β2腎上腺素能受體活性有關(guān)的疾病或狀況(例如肺疾病，例如氣喘或慢性阻塞性肺疾病，早產(chǎn)、神經(jīng)病學(xué)障礙、心臟障礙或炎癥)的方法，包括對該哺乳動物給以治療有效量的本發(fā)明藥物組合物。
本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)β2腎上腺素能受體的方法，該方法包括用調(diào)節(jié)量的本發(fā)明化合物刺激β2腎上腺素能受體。
在單獨和不同的方面，本發(fā)明還提供合成方法和新穎的中間體，包括本文所述式(III)、(IV)和(VII)化合物，它們可用于制備本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供用于醫(yī)療的如本文所述的本發(fā)明化合物，以及本發(fā)明化合物在制劑或藥劑制造中的用途，該制劑或藥劑用于治療哺乳動物與β2腎上腺素能受體活性有關(guān)的疾病或狀況(例如肺疾病，例如氣喘或慢性阻塞性肺疾病，早產(chǎn)、神經(jīng)病學(xué)障礙、心臟障礙或炎癥)。
發(fā)明的詳細(xì)說明在描述本發(fā)明的化合物、組合物和方法時，下列術(shù)語具有下列含義，除非另有說明。
術(shù)語“烷基”表示一價飽和烴基，它可以是線性的或分支的或其組合。這類烷基優(yōu)選地含有1至20個碳原子；更優(yōu)選1至8個碳原子；進(jìn)而更優(yōu)選1至4個碳原子。代表性烷基例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
術(shù)語“烯基”表示一價不飽和烴基，含有至少一條碳-碳雙鍵，通常1或2條碳-碳雙鍵，并且可以是線性的或分支的或其組合。這類烯基優(yōu)選地含有2至20個碳原子；更優(yōu)選2至8個碳原子；進(jìn)而更優(yōu)選2至4個碳原子。代表性烯基例如包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁-2-烯基、正戊-2-烯基、正己-2-烯基、正庚-2-烯基、正辛-2-烯基、正壬-2-烯基、正癸-4-烯基、正癸-2，4-二烯基等。
術(shù)語“炔基”表示一價不飽和烴基，含有至少一條碳-碳三鍵，通常1條碳-碳三鍵，并且可以是線性的或分支的或其組合。這類炔基優(yōu)選地含有2至20個碳原子；更優(yōu)選2至8個碳原子；進(jìn)而更優(yōu)選2至4個碳原子。代表性炔基例如包括乙炔基、炔丙基、丁-2-炔基等。
術(shù)語“烷氧基”表示式-OR基團(tuán)，其中R是如本文所定義的烷基。代表性烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示一價飽和碳環(huán)基團(tuán)，它可以是單環(huán)的或多環(huán)的。這類環(huán)烷基的每個環(huán)優(yōu)選地含有3至10個碳原子。該術(shù)語還包括與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基，其中附著點在該基團(tuán)的非芳族(環(huán)烷基)部分上。代表性環(huán)烷基例如包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1，2，3，4-四氫萘-2-基、十氫萘基、二氫茚-1-基、金剛烷基、降冰片基等。
術(shù)語“芳基”表示一價碳環(huán)基團(tuán)，它可以是單環(huán)的或多環(huán)的(即稠合的)，其中至少一個環(huán)是芳族的。這類芳基優(yōu)選地含有6至20個碳原子；更優(yōu)選6至10個碳原子。該術(shù)語包括多環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)不是芳族的，只要附著點在芳族環(huán)上。代表性芳基例如包括苯基、萘基、薁基、二氫茚-5-基、1，2，3，4-四氫萘-6-基等。
術(shù)語“雜芳基”表示一價芳族基團(tuán)，它含有至少一個雜原子，優(yōu)選1至4個雜原子，選自N、S和O，并且可以是單環(huán)的或多環(huán)的(即稠合的)。這類雜芳基優(yōu)選地含有5至20個原子；更優(yōu)選5至10個原子。該術(shù)語還包括與環(huán)烷基或芳基稠合的雜芳基，其中附著點在該基團(tuán)的芳族(雜芳基)部分上。代表性雜芳基例如包括吡咯甲?；?、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基等。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”表示飽和或部分不飽和的環(huán)狀非芳族基團(tuán)，它可以是單環(huán)的或多環(huán)的(即稠合的或橋連的)，并且含有至少一個雜原子，優(yōu)選1至4個雜原子，選自N(X)、S和O，其中每個X獨立地是氫或烷基。這類雜環(huán)基優(yōu)選地含有3至20個原子；更優(yōu)選3至10個原子。該術(shù)語還包括與一個或多個環(huán)烷基、芳基或雜芳基稠合的雜環(huán)基。雜環(huán)基的附著點可以是該基團(tuán)的雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基部分中的任意碳或氮原子。代表性雜環(huán)基例如包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、嗎啉基、二氫吲哚-3-基、2-咪唑啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、奎寧環(huán)基、2-氧代苯并吡喃基等。
術(shù)語“鹵代”表示氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“氧代”表示式＝O基團(tuán)。
術(shù)語“治療有效量”表示在對需要治療的患者給藥時足以實現(xiàn)治療的量。
本文所用的術(shù)語“治療”表示患者、例如哺乳動物(特別是人類)疾病或醫(yī)學(xué)狀況的治療，包括(a)防止患者的疾病或醫(yī)學(xué)狀況發(fā)生，也就是預(yù)防性治療；(b)改善患者的疾病或醫(yī)學(xué)狀況，也就是消除疾病或醫(yī)學(xué)狀況或?qū)е缕湎耍?c)抑制患者的疾病或醫(yī)學(xué)狀況，也就是延緩或阻止疾病或醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)展；或者(d)減輕患者的疾病或醫(yī)學(xué)狀況的癥狀。
措辭“與β2腎上腺素能受體活性有關(guān)的疾病或狀況”包括現(xiàn)在被承認(rèn)或者將來被發(fā)現(xiàn)與β2腎上腺素能受體活性有關(guān)的所有疾病狀態(tài)和/或狀況。這類疾病狀態(tài)包括但不限于支氣管收縮性或肺疾病，例如氣喘和慢性阻塞性肺疾病(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)，以及神經(jīng)病學(xué)障礙和心臟障礙。β2腎上腺素能受體也已知與早產(chǎn)(例如參見美國專利No.5,872,126)和一些類型的炎癥(例如參見WO 99/30703和美國專利No.5,290,815)有關(guān)。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示從堿或酸制備的鹽，它就對患者、例如哺乳動物給藥而言是可接受的。這類鹽可以是從藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿衍生的和從藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸衍生的。
從藥學(xué)上可接受的酸衍生的鹽包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、昔萘酸(1-羥基-2-萘甲酸)等的鹽。特別優(yōu)選的是從富馬酸、氫溴酸、氫氯酸、乙酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、昔萘酸、酒石酸、枸櫞酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸和苯甲酸衍生的鹽。
從藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿衍生的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、正鐵、亞鐵、鋰、鎂、高價錳、二價錳、鉀、鈉、鋅等的鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。從藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿衍生的鹽包括伯、仲與叔胺的鹽，包括取代的胺、環(huán)狀胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
術(shù)語“溶劑化物”表示由溶質(zhì)、即本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的一個或多個分子與一個或多個溶劑分子所生成的配合物或聚集物。這類溶劑化物通常是結(jié)晶性固體，溶質(zhì)與溶劑的摩爾比是基本上固定的。代表性溶劑例如包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸等。當(dāng)溶劑是水時，所生成的溶劑化物是水合物。
術(shù)語“離去基團(tuán)”表示在取代反應(yīng)、例如親核取代反應(yīng)中，能夠被另一種官能團(tuán)或原子置換的官能團(tuán)或原子。例如，代表性離去基團(tuán)包括氯代、溴代與碘代基團(tuán)；磺酸酯基，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對硝基苯磺酸酯等；和酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”表示適合于防止氨基氮處不需要的反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。代表性氨基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于甲?；?；?；缤轷；?，例如乙?；?；烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，例如芐基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1，1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；等等。
術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)”表示適合于防止羥基處不需要的反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。代表性羥基保護(hù)基團(tuán)包括但不限于烷基，例如甲基、乙基和叔丁基；?；?，例如烷?；缫阴；?；芳基甲基，例如芐基(Bn)、對-甲氧基芐基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)；等等。
下列關(guān)于原子團(tuán)、取代基和范圍的具體優(yōu)選值僅供例證；它們不排除所述原子團(tuán)和取代基的其他所定義的值或者其他在所定義的范圍內(nèi)的值。
R1的具體值是氫。
R2的具體值是氫。
R3的具體值是羥基。
R4的具體值是-CH2OH或-NHCHO。
R5的具體值是氫。
R4與R5一起的具體值是-NHC(＝O)CH＝CH-或-SC(＝O)NH-。
R6的具體值是氫。
R7的具體值是氫。
R8的具體值是氫。
w的具體值是0。
w的另一具體值是1或2。
R9與R8一起的具體值是-CH2-或-CH2CH2-。
R10的具體值是氫。
R10的另一具體值是烷基。
R11的具體值是氫。
R11的另一具體值是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NO2、鹵代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd或-S(O)2NRdRe。
R11的另一具體值是氫、烷基、雜環(huán)基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R11的另一具體值是雜環(huán)基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R11的另一具體值是-ORd。
R11的另一具體值是-S(O)mRd。
R12的具體值是氫。
R12的另一具體值是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NO2、鹵代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd或-S(O)2NRdRe。
R12的另一具體值是氫、烷基、雜環(huán)基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R12的另一具體值是雜環(huán)基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R12的另一具體值是-ORd。
R12的另一具體值是-S(O)mRd。
R12的另一具體值是-S(O)2NRdRe。
R13的具體值是氫。
R13的另一具體值是烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NO2、鹵代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-MRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd或-S(O)2NRdRe。
R13的另一具體值是氫、烷基、雜環(huán)基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R13的另一具體值是雜環(huán)基、-ORd、-S(O)mRd或-S(O)2NRdRe。
R13的另一具體值是-ORd。
R13的另一具體值是-S(O)mRd。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R1-R4每個獨立地選自由氫、氟、氯、氨基、羥基、N，N-二甲氨基羰基氧基、-CH2OH和-NHCHO組成的組，R5是氫；或者R1是氫，R2是氫，R3是羥基，R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-SC(＝O)NH-。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R1是氫；R2是氯；R3是氨基；R4是氯；R5是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R1是氫；R2是N，N-二甲氨基羰基氧基；R3是氫；R4是N，N-二甲氨基羰基氧基；R5是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R1是氫、氟或氯；R2是羥基；R3是氫；R4是羥基；R5是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R1是氯；R2是氫；R3是羥基；R4是氫；R5是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R1是氫；R2是氫；R3是羥基；R4是-CH2OH；R5是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R1是氫；R2是氫；R3是羥基；R4是-NHCHO；R5是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R1是氫；R2是氫；R3是羥基；R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R1是氫；R2是氫；R3是羥基；R4和R5一起是-SC(＝O)NH-。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是氫；R12是-SRd；R13是氫；Rd是烷基、芳基或雜芳基。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是-SRd；R12是氫；R13是氫；Rd是烷基、芳基或雜芳基。
作為基團(tuán)-SRd的一部分，Rd的具體值是烷基。
作為基團(tuán)-SRd的一部分，Rd的另一具體值是C1-6烷基。
作為基團(tuán)-SRd的一部分，Rd的另一具體值是C1-3烷基。
作為基團(tuán)-SRd的一部分，Rd的另一更具體值是芳基，可選地被1、2、3或4個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、-N(C1-6烷基)2、硝基、-CN和-CF3。
作為基團(tuán)-SRd的一部分，Rd的另一更具體值是苯基，可選地被1、2、3或4個獨立選自氟和C1-3烷基的取代基取代。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11或R12是甲硫基、2-甲基苯硫基、4-甲基-2-嘧啶硫基、4-氟苯硫基或4-甲基苯硫基。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是氫或烷基；R12是-SO2NRdRe；R13是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是-SO2NRdRe，R12是氫或烷基；R13是氫。
作為基團(tuán)-SO2NRdRe的一部分，Rd的具體值是烷基、芳基或雜芳基；Re的具體值是氫、烷基、芳基或雜芳基；其中每個烷基、芳基或雜芳基可選地被一個或多個(例如1、2、3或4個)獨立選自Rh的取代基取代；或者Rd和Re與它們所附著的氮原子一起是具有5至7個環(huán)原子的雜環(huán)，其中該雜環(huán)可選地含有1或2個獨立選自氧、硫或氮的另外的雜原子。
作為基團(tuán)-SO2NRdRe的一部分，Rd和Re的具體值獨立地是氫、烷基、芳基或雜芳基；其中每個烷基、芳基或雜芳基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rh的取代基取代。
作為基團(tuán)-SO2NRdRe的一部分的取代基，Rh的具體值是鹵代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-S-C1-8烷基、芳基、羥基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、羧基、硝基、-CN或-CF3。
在上述范圍內(nèi)Rh的另一具體值是鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-CF3。
作為基團(tuán)-SO2NRdRe的一部分，Rd和Re與它們所附著的氮原子一起的具體值是具有5至7個環(huán)原子的雜環(huán)，其中該雜環(huán)可選地含有1或2個獨立選自氧、硫或氮的另外的雜原子。
作為基團(tuán)-SO2NRdRe的一部分，Rd和Re的具體值獨立地是烷基；其中每個烷基可選地被1或2個烷氧基取代基取代。
作為基團(tuán)-SO2NRdRe的一部分，Rd或Re的具體值是苯基或萘基；其中每個苯基和萘基可選地被1、2、3或4個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-CF3。
作為基團(tuán)-SO2NRdRe的一部分，Rd或Re的具體值是雜芳基；其中每個雜芳基可選地被1、2、3或4個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-CF3。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基、嘧啶基或噻唑基。
一組優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R11或R12是-SO2NRdRe；其中Rd是4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基、5-甲氧基-2-嘧啶基、2-吡啶基、苯基、2，6-二甲基苯基、2-噻唑基、2-三氟甲基苯基或3，5-二氯苯基；Re是氫或乙基。
另一組優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R11或R12是-SO2NRdRe；其中Rd和Re與它們所附著的原子一起是哌啶子基或嗎啉代基。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是氫或烷基；R12是-SO2Rd；R13是氫。
另一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是-SO2Rd；R12是氫或烷基；R13是氫。
作為基團(tuán)-SO2Rd的一部分，Rd的具體值是烷基、芳基或雜芳基。
作為基團(tuán)-SO2Rd的一部分，Rd的具體值是芳基，可選地被1、2、3或4個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-CF3。
作為基團(tuán)-SO2Rd的一部分，Rd的具體值是苯基，可選地被1或2個獨立選自鹵代和C1-6烷基的取代基取代。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11或R12是-SO2Rd；其中Rd是苯基、4-氯苯基、甲基或4-氟苯基。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一個是-ORd，R11、R12和R13中其他兩個各自獨立地選自由氫、烷基、-O-烷基和鹵代組成的組；其中任意烷基或-O-烷基可選地被芳基取代或者被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代基取代。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是-ORd。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R12是-ORd。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R13是-ORd。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是氫；R12是-ORd；R13是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是-ORd；R12是氫；R13是氫。
作為基團(tuán)-ORd的一部分，Rd的具體值是烷基，可選地被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代基取代，并且也可選地被1、2、3或4個芳基取代基取代，其中每個芳基可選地被1、2、3或4個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、羧基、硝基、-CN和-CF3。
作為基團(tuán)-ORd的一部分，Rd的具體值是烷基，可選地被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代基取代，并且也可選地被1或2個苯基取代基取代，其中每個苯基可選地被1或2個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、-CN和-CF3。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成飽和或不飽和的5、6或7元環(huán)，該環(huán)包含一個或多個碳原子和1或2個獨立選自氧、硫或氮的雜原子；R13選自由氫、烷基、-O-烷基和鹵代組成的組；其中任意烷基或-O-烷基可選地被芳基取代，或者被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代基取代。
一組更具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11和R12一起是-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11、R12或R13是甲氧基、乙氧基、芐氧基或異丙氧基。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11、R12和R13各自是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一個是烷基，R11、R12和R13中其他兩個各自獨立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、羥基和鹵代組成的組，其中任意烷基可選地被芳基取代，被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代，或者被1或2個-O-烷基取代基取代；或者其中R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成飽和或不飽和的5、6或7元碳環(huán)。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一個是烷基，R11、R12和R13中其他兩個各自獨立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、羥基和鹵代組成的組，其中任意烷基可選地被芳基取代，被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代，或者被1或2個-O-烷基取代基取代。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成飽和或不飽和的5、6或7元碳環(huán)；R13選自由氫、烷基、環(huán)烷基、羥基和鹵代組成的組，其中任意烷基可選地被芳基取代，被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代，或者被1或2個-O-烷基取代基取代。
R13的具體值是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是氫；R12是烷基；R13是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是烷基；R12是氫；R13是氫。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11或R12是甲基、乙基、異丙基或環(huán)己基；或者其中R11和R12一起是-CH2CH2CH2-。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一個是芳基，R11、R12和R13中其他兩個各自獨立地選自由氫、烷基、-O-烷基和鹵代組成的組，其中任意烷基或-O-烷基可選地被芳基取代，被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代，或者被1或2個-O-烷基取代基取代；或者其中R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成稠合的苯并環(huán)，該苯并環(huán)可以可選地被1、2、3或4個Rc取代；R13獨立地選自由氫、烷基、-O-烷基和鹵代組成的組，其中任意烷基或-O-烷基可選地被芳基取代，被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代，或者被1或2個-O-烷基取代基取代。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一個是芳基，R11、R12和R13中其他兩個各自獨立地選自由氫、烷基、-O-烷基和鹵代組成的組，其中任意烷基或-O-烷基可選地被芳基取代，被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代，或者被1或2個-O-烷基取代基取代。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是苯基，可選地被1、2、3或4個烷基、-ORd、-NO2、鹵代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-CRd(＝N-ORe)、-CF3或-OCF3取代；R12選自由氫和-O-烷基組成的組，可選地被芳基取代，或者被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代；R13是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11是苯基，可選地被1、2、3或4個烷基、-ORd、鹵代、-CF3或-OCF3取代；R12選自由氫和-O-烷基組成的組，可選地被芳基取代，或者被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代；R13是氫。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11或R12是苯基。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成稠合的苯并環(huán)。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11、R12和R13中至少有一個是雜環(huán)基，R11、R12和R13中其他兩個各自獨立地選自由氫、烷基、-O-烷基和鹵代組成的組，其中任意烷基或-O-烷基可選地被芳基取代，被一個或多個(例如1、2、3或4個)鹵代取代，或者被1或2個-O-烷基取代基取代；或者其中R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成雜環(huán)。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成飽和或不飽和的5、6或7元環(huán)，該環(huán)包含碳原子，并且可選地包含1或2個獨立選自氧、硫或氮的雜原子，其中所述環(huán)可以可選地在碳上被一個或兩個氧代(＝O)取代，以及其中所述環(huán)是與苯并環(huán)稠合的，該苯并環(huán)可以可選地被1、2、3或4個Rc取代；R13獨立地選自由氫、烷基、-O-烷基和鹵代組成的組，其中任意烷基或-O-烷基可選地被芳基取代，被一個或多個鹵代取代，或者被1或2個-O-烷基取代基取代。
一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11或R12是2，3-二氫-5-甲基-3-氧代-1-吡唑基；或者其中R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成2-氧代苯并吡喃環(huán)。
另一組具體的本發(fā)明化合物是這樣的化合物，其中R11或R12是苯氨基、三氟甲氧基或甲氧基羰基。
一小組本發(fā)明化合物是這樣的式(I)化合物，其中R1-R5每個獨立地選自由氫、烷基和Ra組成的組；其中每個Ra獨立地是-ORd、鹵代、-NRdRe、-NRdC(＝O)Re或-OC(＝O)NRdRe；或者R1與R2，或R4與R5一起連接構(gòu)成一個基團(tuán)，該基團(tuán)選自由-C(Rd)＝C(Rd)C(＝O)NRd、-CRdRd-CRdRd-C(＝O)NRd-、-NRdC(＝O)C(Rd)＝C(Rd)-、-NRdC(＝O)CRdRd-CRdRd-、-NRdC(＝O)S-和-SC(＝O)NRd-組成的組；R6、R8和R10各自是氫；R11和R12每個獨立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NO2、鹵代、-NRdRe、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd和-S(O)2NRdRe組成的組；其中就R1-R5、R11和R12而言，每個烷基可選地被Rm取代，或者被1、2、3或4個獨立選自Rb的取代基取代；就R11和R12而言，每個芳基和雜芳基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rc的取代基取代；就R11和R12而言，每個環(huán)烷基和雜環(huán)基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rb和Rc的取代基取代；R13是氫；包含-NR10的基團(tuán)位于包含R7的基團(tuán)的間位或?qū)ξ唬灰约皐是0、1或2。
優(yōu)選地在上述小組化合物內(nèi)，R11和R12每個獨立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、-ORd、-S(O)mRd和-S(O)2NRdRe組成的組；其中每個烷基可選地被1或2個獨立選自Rb的取代基取代，每個芳基可選地被1或2個獨立選自Rc的取代基取代，每個雜環(huán)基可選地被1或2個獨立選自Rb和Rc的取代基取代；m是0或2。
更優(yōu)選地就這類化合物而言，R7是氫；R11和R12每個獨立地選自由氫、C1-6烷基、環(huán)己基、苯基、吡唑啉基、-ORd、-S(O)mRd和-S(O)2NRdRe組成的組；w是0；以及Rd和Re獨立地選自由氫、C1-6烷基、苯基、-CF3和C1-3烷基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基和吡唑啉基組成的組，其中每個苯基可選地被1或2個獨立選自鹵代、-CF3和C1-3烷基的取代基取代，每個嘧啶基可選地被1或2個獨立選自C1-3烷基和OC1-3烷基的取代基取代，每個吡唑啉基可選地被1或2個獨立選自C1-3烷基和羧基的取代基取代；或者Rd和Re與它們所附著的氮原子一起是嗎啉代基或哌啶子基。
在更優(yōu)選的小組內(nèi)，一小組最優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R11是-SRd而R12是氫，或者R11是氫而R12是-SRd，其中Rd選自由C1-3烷基、苯基和嘧啶基組成的組，其中每個苯基可選地被1或2個獨立選自鹵代和C1-3烷基的取代基取代，每個嘧啶基可選地被C1-3烷基取代。
另一小組最優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R11是-S(O)2NRdRe而R12是氫或烷基，或者R11是氫或烷基而R12是-S(O)2NRdRe，其中Rd和Re獨立地選自由氫、C1-3烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基組成的組，其中每個苯基可選地被1個選自鹵代和C1-3烷基的取代基取代，每個嘧啶基可選地被1個選自C1-3烷基和O-C1-3烷基的取代基取代；或者Rd和Re與它們所附著的氮原子一起是嗎啉代基或哌啶子基。
另一小組最優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R11是-SO2Rd而R12是氫，或者R11是氫而R12是-SO2Rd，其中Rd是C1-3烷基或苯基，其中每個苯基可選地被1個選自鹵代和C1-3烷基的取代基取代。
另一小組最優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R11是-ORd而R12是氫或-ORd；或者R11是氫而R12是-ORd，其中Rd是C1-3烷基。
另一小組最優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R11是C1-3烷基而R12是氫或C1-3烷基，或者R11是環(huán)己烷而R12是羥基。
另一小組最優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R11是氫或苯基；R12是-OC1-3烷基；或者R11是苯基，R12是氫。
在如上所定義的更優(yōu)選的小組內(nèi)的另一小組最優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R12是氫，R11是SO2NRdRe，其中Rd和Re與它們所附著的氮原子一起是嗎啉代基或哌啶子基。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物是式(II)化合物
其中R4是-CH2OH或-NHCHO，R5是氫；或者R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-；R11是苯基或雜芳基，其中每個苯基可選地被1或2個取代基取代，取代基選自鹵代、-ORd、-CN、-NO2、-SO2Rd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe和C1-3烷基，其中C1-3烷基可選地被1或2個選自羧基、羥基和氨基的取代基取代，每個Rd和Re獨立地是氫或C1-3烷基；其中每個雜芳基可選地被1或2個C1-3烷基取代基取代；以及R12是氫或-OC1-6烷基。
更優(yōu)選地，就式(II)化合物而言，R11是苯基，可選地被1或2個取代基取代，取代基選自鹵代、-ORd、-CN、-NO2、-SO2Rd、-C(＝O)Rd和C1-3烷基，其中C1-3烷基可選地被1或2個選自羧基、羥基和氨基的取代基取代，Rd是氫或C1-3烷基；或者R11是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基或吲哚基，它們各自可選地被1或2個C1-3烷基取代基取代。
最優(yōu)選的是這樣的式(II)化合物，其中R11是苯基、吡啶基或噻吩基，其中每個苯基可選地被1個取代基取代，取代基選自由氯、-OCH3、-CN和-CH2NH2組成的組；R12是氫、-OCH3或-OC2H5。在最優(yōu)選的化合物中，特別優(yōu)選的是這樣的式(II)化合物，其中R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-，R11是苯基或吡啶基，其中每個苯基可選地被1個取代基取代，取代基選自由氯、-OCH3、-CN和-CH2NH2組成的組，R12是-OCH3。
優(yōu)選的化合物是如下實施例所示化合物1-102的任意一種。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括如下N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；和N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(2-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(2-甲氧基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；
N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(4-羥基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(4-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(噻吩-3-基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；和N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺。
本發(fā)明化合物含有一個或多個手性中心。因此，本發(fā)明包括外消旋混合物、純的立體異構(gòu)體(即單獨的對映體或非對映體)和富集立體異構(gòu)體的這類異構(gòu)體的混合物，除非另有說明。在顯示特定的立體異構(gòu)體時，將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是在本發(fā)明組合物中也可能存在少量其他立體異構(gòu)體，除非另有說明，只要該組合物的實用性在整體上不因這類其他異構(gòu)體的存在而被消除。確切而言，本發(fā)明化合物在式(I)和(II)中附著羥基的亞烷基碳上含有手性中心。在采用立體異構(gòu)體的混合物時，有利的是在攜帶羥基的手性中心上具有(R)取向的立體異構(gòu)體的量大于對應(yīng)的(S)立體異構(gòu)體的量。在此較同一化合物的立體異構(gòu)體時，(R)立體異構(gòu)體優(yōu)選于(S)立體異構(gòu)體。
一般合成工藝本發(fā)明化合物可以利用本文所述方法和工藝或者利用相似方法和工藝加以制備。將被領(lǐng)會到的是，給出的是典型或優(yōu)選的方法條件(也就是反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)，但也可以使用其他方法條件，另有規(guī)定除外。最佳反應(yīng)條件可以因所用特定反應(yīng)物或溶劑而異，不過本領(lǐng)域技術(shù)人員借助常規(guī)優(yōu)化工藝能夠確定這類條件。
另外，將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的是，可以利用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)防止某些官能團(tuán)發(fā)生不需要的反應(yīng)。適合于特定官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)以及適合于保護(hù)和去保護(hù)的條件的選擇是本領(lǐng)域熟知的。上面給出了氨基保護(hù)基團(tuán)和羥基保護(hù)基團(tuán)的代表性實例。除去它們的典型工藝包括如下。?；桶被Ｗo(hù)基團(tuán)或羥基保護(hù)基團(tuán)可常規(guī)地被脫去，例如通過用一種酸處理，例如三氟乙酸。芳基甲基在常規(guī)上可以這樣除去，利用適合的金屬催化劑進(jìn)行氫解作用，例如披鈀碳。甲硅烷基型羥基保護(hù)基團(tuán)在常規(guī)上可以這樣除去，用氟化物離子源處理，例如氟化四丁銨，或者用一種酸處理，例如氫氯酸。
另外，大量保護(hù)基團(tuán)(包括氨基保護(hù)基團(tuán)和羥基保護(hù)基團(tuán))和它們的引入與除去描述在Greene and Wuts，Protecting Groups in OrganicSynthesis，2nd Edition，John Wiley & Sons，NY，1991和McOmie，Protecting Groups in Organic Chemistry，Plenum Press，NY，1973中。
作為進(jìn)一步的本發(fā)明實施方式提供制備本發(fā)明化合物的方法，通過下述工藝舉例說明。
式(I)化合物可以這樣制備，將對應(yīng)的式(III)化合物去保護(hù) 其中R15是氨基保護(hù)基團(tuán)。因此，本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法，包括將對應(yīng)的式(III)化合物去保護(hù)，其中R15是氨基保護(hù)基團(tuán)(例如1，1-(4-甲氧基苯基)甲基或芐基)。
其中R3是羥基的式(I)化合物可以這樣制備，將對應(yīng)的式(I)化合物去保護(hù)，其中R3是-OPg1，并且Pg1是羥基保護(hù)基團(tuán)。因此，本發(fā)明提供制備其中R3是羥基的式(I)化合物的方法，包括將對應(yīng)的式(I)化合物去保護(hù)，其中R3是-OPg1，并且Pg1是羥基保護(hù)基團(tuán)(例如芐基)。
其中R3是羥基的式(I)化合物還可以這樣制備，將對應(yīng)的式(III)化合物去保護(hù)，其中R15是氨基保護(hù)基團(tuán)，其中R3是-OPg1，其中Pg1是羥基保護(hù)基團(tuán)。因此，本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法，包括將對應(yīng)的式(III)化合物去保護(hù)，其中R15是氨基保護(hù)基團(tuán)(例如芐基)，以及R3是-OPg1，其中Pg1是羥基保護(hù)基團(tuán)(例如芐基)。
本發(fā)明還提供式(III)中間體化合物，其中R15是氨基保護(hù)基團(tuán)(例如1，1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基或芐基)；以及式(I)中間體化合物，其中R3是-OPg1，并且Pg1是羥基保護(hù)基團(tuán)；和式(III)中間體化合物，其中R15是氨基保護(hù)基團(tuán)(例如芐基)，R3是-OPg1，并且Pg1是羥基保護(hù)基團(tuán)(例如芐基)。
式(III)中間體化合物可以這樣制備，使式(V)胺與式(IV)化合物反應(yīng)，其中R16是氫或羥基保護(hù)基團(tuán)(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，X是適合的離去基團(tuán)(例如溴)。
因此，本發(fā)明提供制備式(III)化合物的方法，包括在過渡金屬催化劑的存在下，使對應(yīng)的式(V)苯胺與對應(yīng)的式(IV)化合物反應(yīng)，其中X是適合的離去基團(tuán)(例如溴)，R15是氨基保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)R16是羥基保護(hù)基團(tuán)時，將由式(V)化合物與式(IV)化合物的反應(yīng)所生成的中間體隨后去保護(hù)，生成式(III)中間體。適合于該反應(yīng)的條件以及適合的離去基團(tuán)如實施例所述，也是本領(lǐng)域已知的。
式(III)化合物還可以這樣制備，使式(VII)胺 其中R14是氫，R15是氨基保護(hù)基團(tuán)(例如芐基)，與式(VI)、(VIII)或(IX)化合物反應(yīng) 其中R16是氫或羥基保護(hù)基團(tuán)(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)，Z是離去基團(tuán)。
因此，本發(fā)明提供制備式(III)化合物的方法，包括使對應(yīng)的式(VII)胺—其中R14是氫，R15是氨基保護(hù)基團(tuán)—與對應(yīng)的式(VI)、(VIII)或(IX)化合物—其中R16是氫或羥基保護(hù)基團(tuán)，Z是適合的離去基團(tuán)(例如溴)—反應(yīng)。當(dāng)R16是羥基保護(hù)基團(tuán)時，將由式(VII)化合物與式(VI)化合物的反應(yīng)所生成的中間體隨后去保護(hù)，生成式(III)中間體。
本發(fā)明還提供制備式(I)化合物的方法，其中R3是-OPg1，并且Pg1是羥基保護(hù)基團(tuán)，該方法包括使對應(yīng)的式(VII)化合物—其中R14和R15各自是氫—與對應(yīng)的式(VI)化合物——其中R3是-OPg1，并且Pg1是羥基保護(hù)基團(tuán)，R16是羥基保護(hù)基團(tuán)—反應(yīng)。
根據(jù)上述取代基的具體值，可以采用基于上述合成方案的變化，特別是按照偶聯(lián)和去保護(hù)反應(yīng)的順序，以生成本發(fā)明化合物。例如，其中R3是羥基、R12和R13是氫的式(I)化合物可以這樣制備，使式(I)中間體—其中R3是-OPg1，其中Pg1是羥基保護(hù)基團(tuán)，R13是適合的離去基團(tuán)(例如溴)—與適當(dāng)取代的烴基代硼酸反應(yīng)，生成中間體，隨后去保護(hù)，如實施例65-102所述。
另外，可用于制備其中R14是氫、R15是氨基保護(hù)基團(tuán)的式(VII)化合物的中間體是對應(yīng)的式(VII)化合物，其中R14是能夠在R15的存在下被除去的氨基保護(hù)基團(tuán)。其中R14是氫、R15是氨基保護(hù)基團(tuán)的式(VII)化合物本身也是可用于制備其中R14和R15都是氫的式(VII)化合物的中間體。因而，本發(fā)明還提供新穎的式(VII)中間體或其鹽，其中R14是氫或氨基保護(hù)基團(tuán)，R15是氫或氨基保護(hù)基團(tuán)，其中R7-R13和w具有任意本文所定義的值。
優(yōu)選的式(VII)化合物是這樣一種化合物，其中R14和R15都是氫。另一種優(yōu)選的式(VII)化合物是這樣一種化合物，其中R14是烷氧基羰基型保護(hù)基團(tuán)(例如叔丁氧基羰基)，R15是芳基甲基型保護(hù)基團(tuán)(例如芐基)。另一種優(yōu)選的式(VII)化合物是這樣一種化合物，其中R14是氫，R15是烷氧基羰基型保護(hù)基團(tuán)(例如叔丁氧基羰基)。
藥物組合物本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。因此，可以將所述化合物、優(yōu)選呈藥學(xué)上可接受的鹽形式配制成任意適合的給藥形式，例如口服或腸胃外給藥，或者通過吸入給藥。
舉例而言，可以將化合物與常規(guī)藥物載體和賦形劑混合，以粉劑、片劑、膠囊劑、酏劑、懸液、糖漿劑、紙囊劑等形式使用。這類藥物組合物將含有約0.05至約90重量％的活性化合物，更一般為約0.1至約30％。藥物組合物可以含有常用載體和賦形劑，例如玉米淀粉或明膠、乳糖、硫酸鎂、硬脂酸鎂、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、磷酸二鈣、氯化鈉和藻酸。常用在本發(fā)明制劑中的崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉、淀粉羥乙酸鈉和藻酸。
液體組合物一般將由化合物或藥學(xué)上可接受的鹽在適合的液體載體中的懸液或溶液組成，液體載體例如乙醇、甘油、山梨糖醇、非水性溶劑，例如聚乙二醇、油，或者水，可選地具有懸浮劑、增溶劑(例如環(huán)糊精)、防腐劑、表面活性劑、濕潤劑、矯味劑或著色劑。作為替代選擇，可以從可再構(gòu)的粉末制備液體制劑。
例如，可以將含有活性化合物、懸浮劑、蔗糖和甜味劑的粉末用水再構(gòu)，形成懸液；可以從含有活性成分、蔗糖和甜味劑的粉末制備糖漿劑。
可以使用任意適合的藥物載體制備片劑形式的組合物，這類載體通常用于制備固體組合物。這類載體的實例包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素和粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮。片劑還可以具備有色膜衣，或者作為載體的一部分包括著色劑。另外，可以將活性化合物配制呈控釋劑型，例如包含親水性或疏水性基質(zhì)的片劑。
利用慣用的包封工藝可以制備膠囊劑形式的組合物，例如將活性化合物和賦形劑摻入到硬明膠膠囊內(nèi)。作為替代選擇，可以制備活性化合物和高分子量聚乙二醇的半固體基質(zhì)，再填充到硬明膠膠囊內(nèi)；或者可以制備活性化合物在聚乙二醇中的溶液或在食用油中的懸液，例如液體石蠟或分餾椰子油，再填充到軟明膠膠囊內(nèi)。
可以包括在內(nèi)的片劑粘合劑有阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、羥丙基甲基纖維素、蔗糖、淀粉和乙基纖維素。可以使用的潤滑劑包括硬脂酸鎂或其他金屬的硬脂酸鹽、硬脂酸、硅酮液、滑石粉、蠟、油和膠體二氧化硅。
還可以使用矯味劑，例如薄荷、冬青油、櫻桃矯味劑等。另外，可能需要加入著色劑，使劑型在外觀上更吸引人或者有助于鑒別產(chǎn)品。
可以將在腸胃外給藥時有活性的本發(fā)明化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽配制成用于肌內(nèi)、鞘內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥的形式。
典型的肌內(nèi)或鞘內(nèi)給藥組合物將由活性成分在油中的懸液或溶液組成，油例如花生油或芝麻油。典型的靜脈內(nèi)或鞘內(nèi)給藥的組合物將由無菌的等滲水溶液組成，該溶液例如含有活性成分和葡萄糖或氯化鈉或者葡萄糖與氯化鈉的混合物。其他實例有乳酸化林格氏注射液、乳酸化林格氏加葡萄糖注射液、Normosol-M與葡萄糖、Isolyte E、?；指袷献⑸湟旱取？蛇x地，在制劑中可以包括助溶劑，例如聚乙二醇；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；增溶劑，例如環(huán)糊精；和抗氧化劑，例如偏亞硫酸鈉。作為替代選擇，可以將溶液冷凍干燥，然后在臨給藥前用適合的溶劑再構(gòu)。
可以將在局部給藥時有活性的本發(fā)明化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽配制成透皮組合物或透皮釋放裝置(貼劑)。這類組合物例如包括支持層、活性化合物藥庫、控制膜、襯層和接觸粘合層。這類透皮貼劑可以用于以控制量提供本發(fā)明化合物的連續(xù)或不連續(xù)浸出。用于藥物釋放的透皮貼劑的構(gòu)造和使用是本領(lǐng)域熟知的。例如參見美國專利No.5,023,252。可以將這類貼劑構(gòu)造成藥物的連續(xù)、脈沖或因需釋放。
本發(fā)明化合物的一種優(yōu)選給藥方式是吸入。吸入是將藥物直接釋放至呼吸道的有效手段。有三種常規(guī)類型的藥物吸入裝置霧化吸入器、干粉吸入器(DPI)和定量吸入器(MDI)。霧化裝置產(chǎn)生高速氣流，以煙霧狀噴出治療劑，進(jìn)入患者的呼吸道。所述治療劑被配制成液體形式，例如溶液或可吸入大小的微?；Ｗ拥膽乙?，其中微?；ǔ１欢x為具有約90％或更多直徑小于約10μm的粒子。用在常規(guī)霧化裝置中的典型制劑是活性劑藥物鹽的等滲水溶液，活性劑的濃度在約0.05μg/mL與約10mg/mL之間。
DPI通常給以自由流動粉末形式的治療劑，該粉末能夠在吸氣期間分散在患者的氣流中。為了獲得自由流動的粉末，可以將治療劑與適合的賦形劑配伍，例如乳糖或淀粉。干粉制劑例如可以這樣制備，將粒徑在約1μm與約100μm之間的干燥乳糖與活性劑藥物鹽的微?；Ｗ踊旌?，再進(jìn)行干法摻合。作為替代選擇，可以不用賦形劑配制所述藥物。將制劑裝入干粉分散器，或者吸入藥筒或膠囊，與干粉釋放裝置一起使用。
在商業(yè)上有供應(yīng)的DPI釋放裝置的實例包括Diskhaler(GlaxoSmithKline，Research Triangle Park，NC)(例如參見美國專利No.5,035,237)；Diskus(GlaxoSmithKline)(例如參見美國專利No.6,378,519；Turbuhaler(AstraZeneca，Wilmington，DE)(例如參見美國專利No.4,524,769)；和Rotahaler(GlaxoSmithKline)(例如參見美國專利No.4,353,365)。適合的DPI裝置的進(jìn)一步實例描述在美國專利No.5,415,162、5,239,993和5,715,810及其中的參考文獻(xiàn)中。
MDI通常利用壓縮的推進(jìn)氣排放定量的治療劑。用于MDI給藥的制劑包括活性成分在液化推進(jìn)劑中的溶液或懸液。盡管氯氟碳化合物、例如CCl3F已經(jīng)在常規(guī)上用作推進(jìn)劑，不過考慮這類試劑對臭氧層的不利影響，已經(jīng)開發(fā)了采用氫氟烷烴(HFA)的制劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA 227)。用于MDI給藥的HFA制劑的另外組分包括助溶劑，例如乙醇或戊烷，和表面活性劑，例如脫水山梨醇三油酸酯、油酸、卵磷脂和甘油(例如參見美國專利No.5,225,183，EP 0717987 A2和WO 92/22286)。
因而，適合于MDI給藥的制劑可以包括約0.01至約5重量％的活性成分藥物鹽、約0至約20重量％的乙醇和約0至約5重量％的表面活性劑，其余為HFA推進(jìn)劑。在一種方法中，為了制備制劑，將冷卻或加壓的氫氟烷烴加入到含有活性化合物藥物鹽、乙醇(如果有的話)和表面活性劑(如果有的話)的小瓶內(nèi)。為了制備懸液，提供藥物鹽的微?；Ｗ有问?。將制劑裝入氣霧劑罐，構(gòu)成MDI裝置的一部分。美國專利No.6,006,745和6,143,277提供了專為與HFA推進(jìn)劑一起使用而開發(fā)的MDI裝置的實例。
在可供替代的制備中，懸液制劑是這樣制備的，在活性化合物藥物鹽的微粒化粒子上噴霧干燥表面活性劑的包衣(例如參見WO 99/53901和WO 00/61108)。關(guān)于制備可吸入粒子的方法和適合于吸入給藥的制劑與裝置的另外實例，參見美國專利No.6,268,533、5,983,956、5,874,063與6,221,398和WO 99/55319與WO 00/30614。
將被理解的是，在如上所討論的藥物組合物中可以使用本發(fā)明化合物的任意適合于特定給藥方式的形式(也就是游離堿、藥物鹽或溶劑化物)。
所述活性化合物在寬劑量范圍內(nèi)是有效的，一般給以治療有效量。不過將被理解的是，化合物的實際給藥量將由醫(yī)師確定，參照有關(guān)情況，包括所要治療的狀況、所選擇的給藥途徑、所給藥的實際化合物及其相對活性、患者個體的年齡、體重與應(yīng)答、患者癥狀的嚴(yán)重性等。
適合于吸入給藥的治療劑劑量一般在約0.05μm/天至約1000μg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.5μm/天至約500μg/天?；衔锟梢灾芷谛詣┝拷o藥每周一次、每周多次、每日一次或每天多次。治療方案可能需要長時間給藥，例如若干周或月，或者治療方案可能需要長期給藥。適合于口服給藥的劑量一般在約0.05μm/天至約100mg/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.5至1000μm/天。
本發(fā)明活性劑還可以與一種或多種其他治療劑共同給藥。例如就氣喘或慢性阻塞性肺疾病的治療而言，本發(fā)明活性劑可以與毒蕈堿性受體拮抗劑(例如異丙托溴銨(ipatropium bromide)或tiotropium)或甾族抗炎藥(例如丙酸氟替卡松、倍氯米松、布地奈德、莫美達(dá)松、環(huán)縮松或曲安西龍)聯(lián)合給藥。另外，本發(fā)明活性劑可以與具有抗炎和/或支氣管舒張或其他有益活性的成分共同給藥，包括但不限于磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如茶堿)；PDE4抑制劑(例如西洛司特或羅氟司特)；免疫球蛋白抗體(αIgE抗體)；白三烯拮抗劑(例如孟魯司特)；細(xì)胞因子拮抗劑療法，例如白介素抗體(αIL抗體)，具體為αIL-4療法、αIL-13療法或其組合；蛋白酶抑制劑，例如彈性蛋白酶或類胰蛋白酶抑制劑；色甘酸鈉；奈多羅米鈉；和色甘酸二鈉。進(jìn)而，本發(fā)明活性劑可以與抗感染劑或抗組胺劑共同給藥。適合于與本發(fā)明化合物聯(lián)合給藥的其他治療劑的劑量在約0.05μm/天至約100mg/天的范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明組合物可以可選地包含本發(fā)明化合物以及如上所述的另一種治療劑。
另外適合于本發(fā)明活性化合物制劑的載體可在RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，20th Edition，LippincottWilliams & Wilkins，Philadelphia，PA，2000中找到。下列非限制性實例闡述本發(fā)明的代表性藥物組合物。
制劑實施例A本例闡述本發(fā)明化合物的代表性口服藥物組合物的制備。
成分 每片含量，(mg)活性化合物2乳糖，噴霧干燥的 148硬脂酸鎂 2將上述成分混合，填入硬殼明膠膠囊內(nèi)。
制劑實施例B本例闡述本發(fā)明化合物的另一種代表性口服藥物組合物的制備。
成分 每片含量，(mg)活性化合物4玉米淀粉 50乳糖 145硬脂酸鎂 5將上述成分緊密混合，壓成單劃痕的藥片。
制劑實施例C本例闡述本發(fā)明化合物的代表性口服藥物組合物的制備。
制備具有下列組成的口服懸液。
成分活性化合物 0.1g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g對羥基苯甲酸甲酯 0.1g顆粒狀糖 25.5g山梨糖醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g矯味劑 0.035mL著色劑 0.5mg蒸餾水 適量至100mL
制劑實施例D本例闡述含有本發(fā)明化合物的代表性藥物組合物的制備。
制備具有下列組成的可注射制劑，緩沖至pH4。
成分活性化合物0.2g乙酸鈉緩沖溶液(0.4M) 2.0mLHCl(1N) 適量至pH4水(蒸餾，無菌)適量至20mL制劑實施例E本例闡述本發(fā)明化合物注射用代表性藥物組合物的制備。
向1g本發(fā)明化合物中加入20mL無菌水，制備再構(gòu)溶液。在使用前，將溶液用200mL與活性化合物相容的靜脈用流體稀釋。這類流體選自5％葡萄糖溶液、0.9％氯化鈉或5％葡萄糖與0.9％氯化鈉的混合物。其他實例有乳酸化林格氏注射液、乳酸化林格氏加5％葡萄糖注射液、Normosol-M與5％葡萄糖、Isolyte E和?；指袷献⑸湟?。
制劑實施例F本例闡述含有本發(fā)明化合物的代表性藥物組合物的制備。
制備具有下列組成的可注射制劑成分活性化合物0.1-5.0g羥丙基-β-環(huán)糊精 1-25g5％葡萄糖水溶液(無菌) 適量至100mL將上述成分摻合，用0.5N HCl或0.5N NaOH調(diào)節(jié)pH至3.5±0.5。
制劑實施例G本例闡述本發(fā)明化合物的局部應(yīng)用代表性藥物組合物的制備。
成分 克活性化合物0.2-10司盤602吐溫602礦物油5礦脂 10對羥基苯甲酸甲酯 0.15對羥基苯甲酸丙酯 0.05BHA(丁基化羥基茴香醚) 0.01水適量至100將除水以外的所有上述成分混合，加熱至60℃，同時攪拌。然后加入足量的60℃水，同時劇烈攪拌，使各成分乳化，然后加入適量水至100g。
制劑實施例H本例闡述含有本發(fā)明化合物的代表性藥物組合物的制備。
用在霧化器中的水性氣霧劑是這樣制備的，將0.1mg活性化合物藥物鹽溶于用枸櫞酸酸化的0.9％氯化鈉溶液。將混合物攪拌，用聲波處理，直至活性鹽溶解。緩慢加入NaOH，將溶液的pH調(diào)節(jié)至3至8范圍內(nèi)的值。
制劑實施例I本例闡述用在吸入藥筒中的含有本發(fā)明化合物的干粉制劑的制備。向明膠吸入藥筒填充具有下列成分的藥物組合物成分mg/藥筒活性化合物的藥物鹽 0.2乳糖 25將活性化合物的藥物鹽微粒化，然后與乳糖摻合。利用粉末吸入器給以藥筒內(nèi)容物。
制劑實施例J本例闡述用在干粉吸入裝置中的含有本發(fā)明化合物的干粉制劑的制備。
制備微?；幬稃}與乳糖體積配方比為1∶200的藥物組合物。將所述組合物裝入干粉吸入裝置，該裝置每劑能夠釋放約10μg至約100μg活性藥物成分。
制劑實施例K本例闡述用在定量吸入器中的含有本發(fā)明化合物的制劑的制備。
含有5％活性化合物藥物鹽、0.5％卵磷脂和0.5％海藻糖的懸液是這樣制備的，將0.5g海藻糖和0.5g卵磷脂溶于100mL軟化水，將平均粒徑小于10μm的5g活性化合物的微粒化粒子分散在該膠體溶液中。將所述懸液噴霧干燥，將所得物質(zhì)微粒化至平均直徑小于1.5μm的粒子。將所述粒子裝入含有加壓1，1，1，2-四氟乙烷的罐子內(nèi)。
制劑實施例L本例闡述用在定量吸入器中的含有本發(fā)明化合物的制劑的制備。
含有5％活性化合物藥物鹽和0.1％卵磷脂的懸液是這樣制備的，將0.2g卵磷脂溶于200mL軟化水，將平均粒徑小于10μm的10g活性化合物的微粒化粒子分散在該溶液中。將懸液噴霧干燥，將所得物質(zhì)微?；疗骄睆叫∮?.5μm的粒子。將所述粒子裝入含有加壓1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷的罐子內(nèi)。
生物測定法本發(fā)明的化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽表現(xiàn)生物活性，可用于醫(yī)藥治療。利用下文體外試驗A-C、下文體內(nèi)試驗D或者利用本領(lǐng)域已知的其他試驗?zāi)軌蜃C明化合物與β2腎上腺素能受體結(jié)合的能力以及它的選擇性、激動劑效能和內(nèi)在活性。
縮寫％Eff ％功效ATCC 美國典型培養(yǎng)物保藏中心
BSA 牛血清白蛋白cAMP 腺苷3’5’-環(huán)狀一磷酸DMEM Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基DMSO 二甲基亞砜EDTA 乙二胺四乙酸Emax 最大功效FBS 胎牛血清Gly 甘氨酸HEK-293 人胚腎-293PBS 磷酸鹽緩沖鹽水Rpm 每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)Tris 三(羥甲基)氨基甲烷從表達(dá)人β1或β2腎上腺素能受體的細(xì)胞制備膜在500μg/mL遺傳霉素的存在下，在含有10％透析FBS的DMEM中使分別穩(wěn)定表達(dá)克隆人β1或β2腎上腺素能受體的HEK-293衍生細(xì)胞系生長至接近匯合。利用細(xì)胞刮棒將細(xì)胞單層收集在依地酸1∶5,000中(0.2g/L EDTA的PBS)。將細(xì)胞在1000rpm下離心沉淀，將細(xì)胞沉淀物冷凍貯存在-80℃下或者立即制備膜。就制備而言，將細(xì)胞沉淀物重新懸浮在裂解緩沖液中(10mM Tris/HCl pH 7.4 @ 4℃，一片″CompleteProtease Inhibitor Cocktail Tablets with 2mM EDTA″每50mL緩沖液(Roche Cat.# 1697498，Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN))，利用緊緊固定的Dounce玻璃勻化器(20沖程)在冰上勻化。將勻漿物在20,000xg下離心，將沉淀物如上重新懸浮和離心，用裂解緩沖液洗滌一次。將最終的沉淀物重新懸浮在膜緩沖液中(75mM Tris/HCl pH 7.4，12.5mM MgCl2，1mM EDTA @ 25℃)。利用Bradford法測定所得膜懸液的蛋白質(zhì)濃度(Bradford MM.，AnalyticalBiochemistry，1976，72，248-54)。將膜等分試樣冷凍貯存在-80℃下。
試驗A
人β1與β2腎上腺素能受體的放射性配體結(jié)合試驗結(jié)合測定法是在96孔微量滴定板中進(jìn)行的，總測定體積為100μL，對于含有人β2腎上腺素能受體的膜使用5μg膜蛋白或?qū)τ诤腥甩?腎上腺素能受體的膜2.5μg膜蛋白，測定緩沖液為75mM Tris/HCl pH 7.4 @25℃，12.5mM MgCl2，1mM EDTA，0.2％BSA。在0.01nM-200nM的10種不同濃度下，利用[3H]二氫阿普洛爾(NET-720，100Ci/mmol，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)進(jìn)行測定放射性配體Kd值的飽和結(jié)合研究。在40pM-10μM的10種不同化合物濃度下，利用1nM[3H]二氫阿普洛爾進(jìn)行測定化合物pKi值的置換測定法。將化合物溶于溶解緩沖液(25mM Gly-HCl pH 3.0與50％DMSO)至濃度10mM，然后在50mM Gly-HCl pH 3.0中稀釋至1mM，再從中系列稀釋在測定緩沖液中。在10μM未標(biāo)記的阿普洛爾的存在下測定非特異性結(jié)合。將測定物在室溫下培育90分鐘，通過預(yù)先浸在0.3％聚乙烯亞胺中的GF/B玻璃纖維濾板(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)迅速過濾終止結(jié)合反應(yīng)。將濾板用過濾緩沖液(75mM Tris/HCl pH 7.4 @ 4℃，12.5mM MgCl2，1mM EDTA)洗滌三次，以除去未結(jié)合的放射性。將平板干燥，加入50μLMicroscint-20液體閃爍流體(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)，將平板在Packard Topcount液體閃爍計數(shù)儀(Packard BioScience Co.，Meriden，CT)中計數(shù)。采用一位點競爭的3參數(shù)模型，利用GraphPadPrism軟件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，借助非線性回歸分析法分析結(jié)合數(shù)據(jù)。曲線最小值固定為非特異性結(jié)合值，這是在10μm阿普洛爾的存在下測定的。利用Cheng-Prusoff方程，從所觀測的IC50值和放射性配體的Kd值計算化合物的Ki值(Cheng Y，andPrusoff W H.，Biochemical Pharmacology，1973，22，23，3099-108)。計算受體亞型的選擇性，以K1(β1)/Ki(β2)之比表示。所有供試化合物都證明對β2腎上腺素能受體的結(jié)合大于β1腎上腺素能受體，也就是Ki(β1)＞Ki(β2)。最優(yōu)選的本發(fā)明化合物證明選擇性大于約20。
試驗B全細(xì)胞cAMP閃光板試驗，所用細(xì)胞系異源表達(dá)人β2腎上腺素能受體就激動劑效能的測定而言，在由補(bǔ)充有10％FBS和500μg/mL遺傳霉素的DMEM組成的培養(yǎng)基中，使穩(wěn)定表達(dá)克隆人β2腎上腺素能受體(H24.14克隆)的HEK-293細(xì)胞系生長至匯合。在測定前一天，從生長基中除去抗生素。
cAMP測定法是按照放射免疫測定格式進(jìn)行的，根據(jù)廠商的指導(dǎo)，使用具有125I-cAMP的閃光板腺苷酸環(huán)化酶活化測定系統(tǒng)(NEN SMP004，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)。
在測定當(dāng)天，將細(xì)胞用PBS沖洗一次，用依地酸1∶5,000(0.2g/LEDTA的PBS)收集，計數(shù)。將細(xì)胞在1,000rpm下離心沉淀，重新懸浮在預(yù)先溫?zé)嶂?7℃的刺激緩沖液中，最終濃度為800,000細(xì)胞/mL。在測定時使用40,000細(xì)胞/孔的最終細(xì)胞濃度。將化合物溶于溶解緩沖液(25mM Gly-HCl pH 3.0與50％DMSO)，濃度10mM，然后在50mM Gly-HClpH 3.0中稀釋至1mM，再從中系列稀釋在測定緩沖液中(75mM Tris/HClpH 7.4 @ 25℃，12.5mM MgCl2，1mM EDTA，0.2％BSA)。在測定時在2.5μM至9.5pM范圍的10種不同濃度下測試化合物。將反應(yīng)在37℃下培育10分鐘，加入100μL冰冷的檢測緩沖液終止反應(yīng)。將平板密封，在4℃下培育過夜，第二天早上在Topcount閃爍計數(shù)儀(PackardBioScience Co.，Meriden，CT)中計數(shù)?；跇悠泛蚦AMP標(biāo)準(zhǔn)所觀測的計數(shù)結(jié)果，計算反應(yīng)每mL所產(chǎn)生的cAMP量，如廠商用戶手冊所述。采用斜率可變的S形劑量-響應(yīng)的4參數(shù)模型，利用GraphPad Prism軟件包(GraphPad Software，Inc.，San Diego，CA)，借助非線性回歸分析法分析數(shù)據(jù)。激動劑效能以pEC50值表示。在本試驗中證明了所有測試化合物對β2腎上腺素能受體的活性，因為pEC50值大于約5。最優(yōu)選的本發(fā)明化合物證明pEC50值大于約7。
試驗C全細(xì)胞cAMP閃光板測定法，所用肺上皮細(xì)胞系內(nèi)源性表達(dá)人β2腎上腺素能受體就在表達(dá)內(nèi)源性β2腎上腺素能受體水平的細(xì)胞系中測定激動劑效能和功效(內(nèi)在活性)而言，使用人肺上皮細(xì)胞系(BEAS-2B)(ATCCCRL-9609，American Type Culture Collection，Manassas，VA)(January B.et al.，British Journal of Pharmacology，1998，123，4，701-11)。在完全無血清培養(yǎng)基中(LHC-9 MEDIUM，含有腎上腺素和視黃酸，cat#181-500，Biosource International，Camarillo，CA)，使細(xì)胞生長至75-90％匯合。在測定前一天，將培養(yǎng)基轉(zhuǎn)換為LHC-8(沒有腎上腺素或視黃酸，cat#141-500，Biosource International，Camarillo，CA)。
cAMP測定法是按照放射免疫測定格式進(jìn)行的，根據(jù)廠商的指導(dǎo)，使用具有125I-cAMP的閃光板腺苷酸環(huán)化酶活化測定系統(tǒng)(NEN SMP004，PerkinElmer Life Sciences Inc.，Boston，MA)。
在測定當(dāng)天，將細(xì)胞用PBS沖洗，用5mM EDTA的PBS刮取，計數(shù)。將細(xì)胞在1,000rpm下離心沉淀，重新懸浮在預(yù)先溫?zé)嶂?7℃的刺激緩沖液中，最終濃度為600,000細(xì)胞/mL。在測定時使用30,000細(xì)胞/孔的最終細(xì)胞濃度。將化合物溶于溶解緩沖液(25mM Gly-HCl pH 3.0與50％DMSO)，濃度10mM，然后在50mM Gly-HCl pH 3.0中稀釋至1mM，再從中系列稀釋在測定緩沖液中(75mM Tris/HCl pH 7.4 @ 25℃，12.5mM MgCl2，1mM EDTA，0.2％BSA)。
在測定時在10μM至40pM范圍的10種不同濃度下測試化合物。在10μM異丙腎上腺素的存在下測定最大響應(yīng)。將反應(yīng)在37℃下培育10分鐘，加入100μL冰冷的檢測緩沖液終止反應(yīng)。將平板密封，在4℃下培育過夜，第二天早上在Topcount閃爍計數(shù)儀(Packard BioScienceCo.，Meriden，CT)中計數(shù)?；跇悠泛蚦AMP標(biāo)準(zhǔn)所觀測的計數(shù)結(jié)果，計算反應(yīng)每mL所產(chǎn)生的cAMP量，如廠商用戶手冊所述。采用斜率可變的S形劑量-響應(yīng)的4參數(shù)模型，利用GraphPad Prism軟件包(GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)，借助非線性回歸分析法分析數(shù)據(jù)。在本測定法中測試的本發(fā)明化合物證明pEC50值大于約7。
從所觀測的Emax(擬合曲線頂端)與利用10μM異丙腎上腺素所得最大響應(yīng)之比計算化合物的功效(％Eff)，以相對于異丙腎上腺素的％Eff表示。供試化合物證明％Eff大于約20。
試驗D在豚鼠模型中對抗乙酰膽堿誘發(fā)的支氣管痙攣的支氣管保護(hù)作用試驗每組6只雄性豚鼠(Duncan-Hartley(HsdPocDH)Harlan，Madison，WI)，體重在250與350g之間，各組分別用籠子卡片以示區(qū)分。在研究過程中，允許試驗動物自由進(jìn)食和飲水。
在全體暴露給藥室內(nèi)(R&S Molds，San Carlos，CA)，歷經(jīng)10分鐘經(jīng)由吸入法給以供試化合物。給藥室是這樣排列的，以便氣霧劑從中心歧管同時釋放至6個單獨室內(nèi)。60分鐘適應(yīng)期和10分鐘暴露于霧化注射用水(WFI)之后，使豚鼠暴露于供試化合物氣霧劑或載體(WFI)。這些氣霧劑是從水溶液生成的，利用LC Star Nebulizer Set(Model 22F51，PARI Respiratory Equipment，Inc.Midlothian，VA)，受混合氣(CO2＝5％，O2＝21％與N2＝74％)的驅(qū)動，壓力為22psi。在該操作壓力下通過霧化器的氣流大約是3L/分鐘。所生成的氣霧劑被正壓力驅(qū)入室內(nèi)。在氣霧劑化溶液的釋放期間沒有使用稀釋空氣。在10分鐘霧化期間，大約1.8mL溶液被霧化。這是通過比較所填充的霧化器在霧化前后的重量而重量分析地測量的。
在給藥后1.5、24、48和72小時，利用全體體積描記法評價經(jīng)由吸入法給藥的化合物的支氣管保護(hù)效果。在肺評價開始前45分鐘，將每只豚鼠用肌內(nèi)注射的氯胺酮(43.75mg/kg)、賽拉嗪(3.50mg/kg)和乙酰丙嗪(1.05mg/kg)麻醉。剪除手術(shù)部位的毛發(fā)，用70％乙醇清洗后，在頸部腹側(cè)進(jìn)行2-5cm中線切開。然后分離頸靜脈，插以填充了鹽水的聚乙烯導(dǎo)管(PE-50，Becton Dickinson，Sparks，MD)，靜脈內(nèi)輸注0.1mg/mL乙酰膽堿(Ach)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的鹽水溶液。然后切開氣管，插以14G特氟隆管(#NE-014，Small Parts，MiamiLakes，F(xiàn)L)。如果需要的話，另外肌內(nèi)注射上述麻醉混合物維持麻醉。監(jiān)測麻醉的深度，如果動物對其爪子擰捏有反應(yīng)或者如果呼吸速率大于100次/分鐘則調(diào)節(jié)之。
一旦套管插入完全，將動物置于體積描記器內(nèi)(#PLY3114，BuxcoElectronics，Inc.，Sharon，CT)，插入食管壓力套管，測量肺驅(qū)動壓力(壓力)。將特氟隆氣管附著于體積描記器的開口，允許豚鼠從給藥室外呼吸房間空氣。然后將給藥室密封。利用加熱燈維持體溫，利用10mL校準(zhǔn)注射器(#5520 Series，Hans Rudolph，Kansas City，MO)向豚鼠的肺充以4mL空氣3次，以確保下氣道沒有萎陷，并且動物沒有換氣過度。
一旦測定基線值在0.3-0.9mL/cm H2O的順應(yīng)范圍內(nèi)和0.1-0.199cm H2O/mL每秒的耐受范圍內(nèi)，即開始肺評價。Buxco肺測量計算機(jī)程序能夠收集和推導(dǎo)肺數(shù)值。啟動該程序，開始實驗方案和數(shù)據(jù)收集。經(jīng)由Buxco壓力轉(zhuǎn)導(dǎo)器測量發(fā)生在體積描記器內(nèi)的每次呼吸體積隨時間的變化。隨時間推移對該信號進(jìn)行積分，計算每次呼吸的流量。該信號以及利用Sensym壓力轉(zhuǎn)導(dǎo)器(#TRD4100)收集的肺驅(qū)動壓力變化經(jīng)由Buxco(MAX2270)前置放大器連接到數(shù)據(jù)收集界面(#’s SFT3400和SFT3813)。所有其他肺參數(shù)都是從這兩種輸入值推導(dǎo)而來的。
收集基線值達(dá)5分鐘，然后用Ach攻擊豚鼠。利用注射泵(sp210iw，World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，F(xiàn)L)靜脈內(nèi)輸注Ach達(dá)1分鐘，劑量和實驗開始后的規(guī)定時間如下5分鐘時1.9μg/分鐘，10分鐘時3.8μg/分鐘，15分鐘時7.5μg/分鐘，20分鐘時15.0μg/分鐘，25分鐘時30μg/分鐘，30分鐘時60μg/分鐘。如果耐受性或順應(yīng)性在每次Ach給藥后3分鐘沒有恢復(fù)至基線值，那么利用10mL校準(zhǔn)注射器向豚鼠的肺充以4mL空氣3次。所記錄的肺參數(shù)包括呼吸頻率(次/分鐘)、順應(yīng)性(mL/cm H2O)和肺耐受性(cm H2O/mL每秒)(Giles et al.，1971)。一旦在該方案第35分鐘完成肺功能測量，從體積描記器中取出豚鼠，利用CO2窒息實施安樂死。
利用下列方程，使用從一定Ach攻擊范圍內(nèi)的流量和壓力推導(dǎo)出的肺耐受值，計算定量PD2，它被定義為導(dǎo)致基線肺耐受性加倍所需的Ach量。它是從臨床上用于計算PC20值的方程推導(dǎo)而來的(Am.Thoracic Soc，2000)。
PD2=antilog[logC1+(logC2-logC1)(2R0-R1)R2-R1]]]>其中C1＝倒數(shù)第二種Ach濃度(C2之前的濃度)C2＝最終Ach濃度(導(dǎo)致肺耐受性(RL)增加到2倍的濃度)R0＝基線RL值R1＝C1之后的RL值R2＝C2之后的RL值利用單向方差分析，繼之以利用Bonferroni/Dunn檢驗進(jìn)行post-hoc分析，進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)分析。P值＜0.05被視為顯著。
利用GraphPad Prism，Version 3.00 for Windows(GraphPadSoftware，San Diego，California)以四參數(shù)邏輯方程擬合劑量-響應(yīng)曲線Y＝Min+(Max-Min)/(1+10^((log ED50-X)*Hill斜率))其中X是劑量的對數(shù)，Y是響應(yīng)值(PD2)，Y開始于Min，呈S形逐漸接近Max。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物在給藥后24小時以上的時間點具有顯著的支氣管保護(hù)活性。
下列合成實施例供闡述本發(fā)明，不以任何方式被解釋為限制本發(fā)明范圍。
實施例下列實施例中，下列縮寫具有下列含義。任意沒有定義的縮寫具有它們的公認(rèn)含義。除非另有規(guī)定，所有溫度均為攝氏度。
Bn ＝芐基Boc ＝叔丁氧基羰基DMSO＝二甲基亞砜EtOAc ＝乙酸乙酯TFA ＝三氟乙酸THF ＝四氫呋喃
MgSO4＝ 無水硫酸鎂NaHMDS ＝ 六甲基二硅氮化鈉TMSCl ＝ 三甲基甲硅烷基氯DMF ＝ 二甲基甲酰胺Boc ＝ 叔丁氧基羰基TBS ＝ 叔丁基二甲基甲硅烷基通用工藝除非另有注釋，試劑、原料和溶劑購自商業(yè)供應(yīng)商，例如Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)、J.T.Baker(Phillipsburg，NJ)、Honeywell Burdick and Jackson(Muskegon，MI)、Trans WorldChemicals，Inc.(TCI)(Rockville，MD)、Mabybridge plc(Cornwall，UK)、Peakdale Molecular Limited(High Peak，UK)、Avocado ResearchChemicals Limited(Lancashire，UK)和Bionet Research(Cornwall，UK)，使用時沒有進(jìn)一步純化；反應(yīng)是在氮氣氛下進(jìn)行的；借助薄層色譜法(二氧化硅TLC)、分析型高效液相色譜法(anal.HPLC)或質(zhì)譜法監(jiān)測反應(yīng)混合物；反應(yīng)混合物通常經(jīng)過硅膠急驟柱色譜法或制備型HPLC純化，如下所述；將NMR樣品溶于氘代溶劑(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)，使用所列溶劑的殘余質(zhì)子作為內(nèi)標(biāo)，利用Varian Gemini 2000儀器(300MHz)獲取光譜，除非另有說明；利用Perkin Elmer儀器(PE SCIEXAPI 150 EX)，借助電子噴霧電離法(ESMS)進(jìn)行質(zhì)譜鑒別。
實施例1化合物1的合成 向62mg(0.1mmol)化合物bb與0.1mmol N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺(可從Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals獲得)的0.15mL甲苯溶液加入9.3mg(0.015mmol)外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(Aldrich)的0.15mL甲苯溶液、4.6mg(0.05mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(Aldrich)的0.1mL甲苯溶液和29mg(0.3mmol)叔丁醇鈉的0.4mL甲苯漿液。搖動該混合物，在80℃下加熱5小時。加入乙酸(80％aq.，0.6mL)，搖動該混合物，在80℃下加熱5小時。將粗反應(yīng)用DMF稀釋至總體積為2mL，過濾，經(jīng)過反相HPLC純化，使用質(zhì)量觸發(fā)的自動收集裝置。將含有產(chǎn)物的部分用分析型LC-MS分析，冷凍干燥，得到化合物1的TFA鹽，為粉末。
中間體化合物bb是如下制備的。
a.化合物xx的合成 向5-溴-2-羥基苯甲醇(93g，0.46mol，可從Aldrich獲得)的2.0L2，2-二甲氧基丙烷溶液加入700mL丙酮，繼之以170g ZnCl2。攪拌18小時后，加入1.0M含水NaOH，直至水相為堿性。向漿液加入1.5L二乙醚，將有機(jī)相潷析至分液漏斗內(nèi)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到化合物xx，為淺橙色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.28(m，2H)，6.75(d，1H)，4.79(s，2H)，1.44(s，6H).
b.化合物yy的合成 在-78℃下，向110g(0.46mol)化合物xx的1.0L THF溶液經(jīng)由加液漏斗加入236mL(0.51mol)2.14M n-BuLi的己烷溶液。30分鐘后，加入71g(0.69mol)N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(可從TCI獲得)。2小時后，將反應(yīng)用水猝滅，用2.0L 1.0M含水磷酸鹽緩沖液(pH＝7.0)稀釋，用二乙醚萃取一次。將二乙醚相用鹽水洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到淺橙色油。將該油溶于最少量乙酸乙酯，用己烷稀釋，使產(chǎn)物結(jié)晶，得到化合物yy，為白色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(m，1H)，7.65(m，1H)，6.85(d，1H)，4.88(s，2H)，2.54(s，3H)，1.56(s，6H).
c.化合物zz的合成 在-78℃下，向23.4g(0.113mol)化合物yy的600mL THF溶液加入135mL 1.0M NaHMDS的THF溶液(Aldrich)。1小時后，加入15.8mL(0.124mol)TMSCl。另外30分鐘后，加入5.82mL(0.113mol)溴。最后10分鐘后，將反應(yīng)用二乙醚稀釋，并且倒在500mL 5％含水Na2SO3預(yù)先與500mL 5％含水NaHCO3的混合物上猝滅反應(yīng)。分離各相，將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到化合物zz，為淺橙色油，在冰箱內(nèi)固化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(m，1H)，7.69(m，1H)，6.88(d，1H)，4.89(s，2H)，4.37(s，2H)，1.56(s，6H).
d.化合物aa的合成
在0℃下，向32g(0.113mol)化合物zz的300mL二氯甲烷溶液加入31.6mL(0.23mol)三乙胺，繼之以16.0mL(0.10mol)4-溴苯乙胺(Aldrich)。2小時后，加入27g(0.10mol)4，4’-二甲氧基氯代二苯基甲烷。30分鐘后，使?jié){液在50％飽和含水NaHCO3與二乙醚之間分配，分離各相。將有機(jī)相各用水和鹽水各洗滌一次，經(jīng)K2CO3干燥，過濾，濃縮至橙色的油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化(1400mL硅膠，用3乙腈/0.5三乙胺/96.5二氯甲烷洗脫)，得到化合物aa，為淺橙色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65(m，1H)，7.57(m，1H)，7.38(d，2H)，7.19(d，4H)，6.95(d，2H)，6.78(m，5H)，5.09(s，1H)，4.82(s，2H)，3.98(s，2H)，3.73(m，1H)，3.66(s，6H)，2.71(m，4H)，1.45(s，6H).
e.化合物bb的合成 向41g(65mmol)化合物aa的120mL THF溶液加入200mL甲醇，繼之以2.46g(65mmol)硼氫化鈉。1小時后，使溶液在1.0M含水磷酸鹽緩沖液(pH＝7.0)與二乙醚之間分配，分離各相。將二乙醚相用鹽水洗滌，經(jīng)K2CO3干燥，過濾，濃縮至油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化(1200mL硅膠，用18丙酮/0.5三乙胺/81.5己烷洗脫)，得到化合物bb，為白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，2H)，7.13(m，4H)，6.95-6.75(m，8H)，6.68(d，1H)，4.95(d，1H)，4.83(s，1H)，4.74(s，2H)，4.56(m，1H)，3.67(2，6H)，2.55(m，4H)，1.42(s，6H).
實施例2化合物2的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-(5-甲氧基-2-嘧啶基)磺胺(磺胺對甲氧嘧啶，可從Aldrich獲得)代替，制備化合物2的TFA鹽。m/z[M+H+]C28H31N5O6S計算值566.2；實測值566.2.
實施例3化合物3的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)磺胺(磺胺二甲嘧啶，可從Aldrich獲得)代替，制備化合物3的TFA鹽。m/z[M+H+]C29H33N5O5S計算值564.2；實測值564.2.
實施例4化合物4的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用2-磺胺嘧啶(磺胺吡啶，可從Aldrich獲得)代替，制備化合物4的TFA鹽。m/z[M+H+]C28H30N4O5S計算值535.2；實測值535.2.
實施例5化合物5的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用5-氨基鄰甲苯磺酰苯胺(對-甲苯胺-鄰-sulfanilide，可從Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals獲得)代替，制備化合物5的TFA鹽。m/z[M+H+]C30H33N3O5S計算值548.2；實測值548.2.
實施例6化合物6的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-氨基甲苯-2-sulfethylanilide(可從Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals獲得)代替，制備化合物6的TFA鹽。m/z[M+H+]C32H37N3O5S計算值576.3；實測值576.2.
實施例7化合物7的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(哌啶子基磺?；?苯胺(可從Maybridge獲得)代替，制備化合物7的TFA鹽。m/z[M+H+]C28H35N3O5S計算值526.2；實測值526.2.
實施例8化合物8的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(嗎啉代基磺酰基)苯胺(可從Maybridge獲得)代替，制備化合物8的TFA鹽。m/z[M+H+]C27H33N3O6S計算值528.2；實測值528.2.
實施例9化合物9的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-(2，6-二甲基苯基)-4-氨基苯-1-磺酰胺(可從Maybridge獲得)代替，制備化合物9的TFA鹽。m/z[M+H+]C31H35N3O5S計算值562.2；實測值562.2.
實施例10化合物10的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-(2-噻唑基)磺胺(磺胺噻唑，可從Aldrich獲得)代替，制備化合物10的TFA鹽。
實施例11化合物11的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-[2-(三氟甲基)苯基]-4-氨基苯-1-磺酰胺(可從Maybridge獲得)代替，制備化合物11的TFA鹽。
實施例12化合物12的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用N1-(3，5-三氯苯基)-4-氨基苯-1-磺酰胺(可從Maybridge獲得)代替，制備化合物12的TFA鹽。
實施例13化合物13的合成 在氮氣流下，向0.69g(1.83mmol)粗化合物ee的4mL甲醇混合物加入70mg 10％披鈀碳，將反應(yīng)在50 psi H2下?lián)u動2天。將反應(yīng)過濾，殘余物經(jīng)過反相HPLC純化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物13的TFA鹽，為粉末。m/z[M+H+]C27H32N4O6S計算值541.2；實測值541.5.
中間體化合物ee是如下制備的。
a.化合物A的合成 向10.7g(53.0mmol)4-溴苯乙胺(可從Aldrich獲得)的100mL甲苯溶液加入6.80g(64mmol)苯甲醛。攪拌10分鐘后，在減壓下濃縮渾濁的混合物。將殘余物從甲苯中重新濃縮兩次，將澄清的油溶于50mL四氫呋喃。向該溶液加入2.0g(53mmol)硼氫化鈉，繼之以20mL甲醇，將燒瓶在環(huán)境溫度水浴中攪拌1小時。加入1.0M含水HCl，直至pH低于1。將漿液在冰浴中攪拌30分鐘，過濾分離固體，用冷水沖洗，風(fēng)干，得到化合物A的鹽酸鹽，為無色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，2H)，7.50-7.32(m，7H)，7.14(d，2H)， 4.07(s，2H)，3.03(m，2H)，2.92(m，2H).
b.化合物B的合成 向5.0g(15mmol)化合物A的100mL甲醇溶液加入1.70g(16.5mmol)三乙胺。將溶液在冰/水浴中冷卻，加入3.66g(16.8mmol)二碳酸二叔丁酯。3.5小時后，在減壓下濃縮溶液，使殘余物在1.0M含水NaHSO4與二乙醚之間分配，分離各相。將二乙醚相用水、繼之以鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到化合物B(6.1g，93％)，為無色的油。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38(d，2H)，7.28-7.13(m，5H)，7.04(m，2H)，4.29(br s，2H)，3.20(m，2H)，2.62(m，2H)，1.25(s，9H).
c.化合物dd的合成 向含有3.4g(8.8mmol)化合物B、2.8g(11mmol)4-(嗎啉代基磺?；?苯胺(可從Maybridge獲得)、0.41g(0.45mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、0.83g(1.3mmol)外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘和1.1g(11mmol)叔丁醇鈉的燒瓶加入40mL甲苯，將混合物在95℃氮氣氛下加熱6小時。將混合物用200mL二乙醚稀釋，用100mL 1.0M含水NaHSO4、繼之以100mL飽和含水NaHCO3洗滌兩次。二乙醚相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮至深色的油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化(30至40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到化合物dd，為黃色泡沫(2.5g，51％)。
d.化合物ee的合成 向0.56g(.6mmol)化合物dd的6mL CH2Cl2溶液加入4mL TFA。15分鐘后，將溶液濃縮，用30mL乙酸乙酯稀釋，用1.0N含水氫氧化鈉洗滌兩次。乙酸乙酯層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮至油，溶于8mL 1∶1甲醇∶THF。加入溴醇GG(340mg，0.96mmol)和K2CO3(370mg，2.7mmol)，將反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)濃縮，將殘余物用30mL水稀釋，用30mL甲苯萃取兩次。合并甲苯萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物加熱至120℃。13小時后，將反應(yīng)冷卻至室溫，粗化合物dd沒有純化即用于下一步。
中間體溴醇GG可以如美國專利No.6,268,533 B1和R.Hettetal.，Organic Process Research and Development，1998，2，96-99所述制備。中間體溴醇GG還可以利用類似于Hong et al.，TetrahedronLett.，1994，35，6631或類似于美國專利No.5,495,054所述的工藝加以制備。
實施例14化合物14的合成 在氮氣流下，向0.6g(0.83mmol)化合物ii的25mL乙醇溶液加入200mg 10％披鈀碳，將反應(yīng)在大氣壓H2下攪拌5天。將反應(yīng)過濾，殘余物經(jīng)過反相HPLC純化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物14的TFA鹽，為粉末。m/z[M+H+]C28H29N5O5S計算值548.2；實測值548.3.
中間體ii是如下制備的。
a.化合物hh的合成
向含有3.4g(8.8mmol)化合物B(實施例13，b部分)、2.0g(8.0mmol)磺胺吡啶(可從Aldrich獲得)、0.37g(0.40mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、0.75g(1.2mmol)外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘和2.31g(24.0mmol)叔丁醇鈉的燒瓶加入40mL甲苯，將混合物在90℃氮氣氛下加熱18小時。將混合物用200mL二氯甲烷稀釋，用100mL飽和含水NaHCO3、繼之以100mL飽和含水NaCl洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。所得油經(jīng)過硅膠色譜純化(0至5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度)，得到化合物hh，為橙色固體。
b.化合物ii的合成 向4.5g(8.1mmol)化合物hh的20mL CH2Cl2溶液加入1.5mL TFA。1小時后，將溶液濃縮，用1.0N含水氫氧化鈉堿化，用二氯甲烷萃取兩次，繼之以用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮至油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化(2至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度)。將純化產(chǎn)物溶于10mL 1∶1甲醇∶THF。加入溴醇GG(實施例13，d部分)(364mg，1.04mmol)和K2CO3(378mg，2.73mmol)，將反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)濃縮，將殘余物用30mL水稀釋，用30mL甲苯萃取兩次。合并甲苯萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物加熱至120℃。2小時后，將反應(yīng)冷卻至室溫，粗化合物經(jīng)過硅膠色譜純化(5至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度)，得到化合物ii，為黃褐色固體。
實施例15化合物15的合成 向610mg(0.82mmol)化合物ff的5.0mL乙酸溶液加入92mg 10％披鈀碳。將反應(yīng)混合物在40 psi H2下?lián)u動20小時。將混合物過濾，濾液經(jīng)過反相HPLC純化(10至40％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物15的TFA鹽，為粉末。m/z[M+H+]C29H32N4O6S計算值565.2；實測值565.3.
中間體化合物ff是如下制備的。
a.化合物ff的合成 向0.91g化合物dd(1.6mmol，實施例13，c部分)的8mL CH2Cl2溶液加入6mL TFA。15分鐘后，將溶液濃縮，用30mL乙酸乙酯稀釋，用1.0N含水氫氧化鈉洗滌兩次。乙酸乙酯層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮至褐色的油。將該油溶于6.0mL異丙醇，加入375mg(1.3mmol)環(huán)氧化物P。將溶液加熱至70℃。24小時后，將溶液濃縮，產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化(3％甲醇的CH2Cl2溶液)。合并純的部分，濃縮，得到化合物ff，為黃色泡沫。
中間體環(huán)氧化物P可以如國際專利申請公開號WO 95/25104和EP 0147 719 A2與EP 0 147 791 B所述制備。
實施例16化合物16的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-(甲硫基)苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物16的TFA鹽。m/z[M+H+]C24H28N2O3S計算值425.2；實測值425.1.
實施例17化合物17的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(甲硫基)苯胺(可從 Aldrich獲得)代替，制備化合物17的TFA鹽。m/z[M+H+]C24H28N2O3S計算值425.2；實測值425.1.
實施例18化合物18的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(間-甲苯硫基)苯胺(可從Sigma-Aldrich Libraryof Rare Chemicals獲得)代替，制備化合物18的TFA鹽。m/z[M+H+]C30H32N2O3S計算值501.2；實測值501.2.
實施例19化合物19的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-[(4-甲基嘧啶-2-基)硫基]苯胺(可從Peakdale獲得)代替，制備化合物19的TFA鹽。m/z[M+H+]C28H30N4O3S計算值503.2；實測值503.1.
實施例20化合物20的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯胺(可從Bionet獲得)代替，制備化合物20的TFA鹽。
實施例21化合物21的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠苯胺(可從Bionet獲得)代替，制備化合物21的TFA鹽。
實施例22化合物22的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-氨基二苯基砜(可從Sigma-Aldrich Library ofRare Chemicals獲得)代替，制備化合物22的TFA鹽。m/z[M+H+]C29H30N2O5S計算值519.2；實測值519.2.
實施例23化合物23的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(4-氯苯磺酰基)苯胺(可從Sigma-AldrichLibrary of Rare Chemicals獲得)代替，制備化合物23的TFA鹽。m/z[M+H+]C29H29ClN2O5S計算值553.2；實測值553.1.
實施例24化合物24的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(甲磺?；?苯胺(可從Maybridge獲得)代替，制備化合物24的TFA鹽。m/z[M+H+]C24H28N2O5S計算值457.2；實測值457.1.
實施例25化合物25的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(苯磺?；?苯胺(可從Maybridge獲得)代替，制備化合物25的TFA鹽。m/z[M+H+]C29H30N2O5S計算值519.2；實測值519.2.
實施例26化合物26的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-[(4-氟苯基)磺?；鵠苯胺(可從Maybridge獲得)代替，制備化合物26的TFA鹽。m/z[M+H+]C29H29FN2O5S計算值537.2；實測值537.1.
實施例27化合物27的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3，4-亞乙二氧基苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物27的TFA鹽。
實施例28化合物28的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-甲氧基苯胺(對-茴香胺，可從Aldrich獲得)代替，制備化合物28的TFA鹽。
實施例29化合物29的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-乙氧基苯胺(間-茴香胺，可從Aldrich獲得)代替，制備化合物29的TFA鹽。
實施例30N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺(30)的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用1-氨基-4-乙氧基苯(對-苯乙定，可從Aldrich獲得)代替，制備化合物30的TFA鹽。
實施例31化合物31的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-氯-4-甲氧基苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物31的TFA鹽。
實施例32化合物32的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3，4，5-三甲氧基苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物32的TFA鹽。m/z[M+H+]C26H32N2O6計算值469.2；實測值469.2.
實施例33化合物33的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用鹽酸4-芐氧基苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物33的TFA鹽。m/z[M+H+]C30H32N2O4計算值485.2；實測值485.2.
實施例34化合物34的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3，4-二甲氧基苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物34的TFA鹽。m/z[M+H+]C25H30N2O5計算值439.2；實測值439.2.
實施例35化合物35的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3，4-(亞丙二氧基)苯胺(可從Maybridge獲得)代替，制備化合物35的TFA鹽。m/z[M+H+]C26H30N2O5計算值451.2；實測值451.2.
實施例36化合物36的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-異丙氧基苯胺(可從TCI America獲得)代替，制備化合物36的TFA鹽。m/z[M+H+]C26H32N2O4計算值437.2；實測值437.2.
實施例37N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺(37)的合成 在氮氣流下，向3.0g(4.98mmol)如下c部分制備的化合物F的70mL乙醇溶液加入1.0g 10％披鈀碳。燒瓶裝有氫氣囊，將反應(yīng)劇烈攪拌1.5小時。將反應(yīng)通過硅藻土過濾，用甲醇沖洗，在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于40mL 1/1異丙醇/甲醇，加入2.7 4mL 4M HCl的二噁烷溶液，將該溶液加入到大量EtOAc中，沉淀出產(chǎn)物，為二鹽酸鹽。過濾分離固體，得到化合物37的二鹽酸鹽，為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(br s，1H)，8.63(br s，1H)，6.97-6.67(m，11H)，4.76(m，1H)，4.39(s，2H)，4.29(br，4H)，3.87(dd，2H)，3.02-2.76(m，6H)，1.22(t，3H).m/z[M+H+]C25H30N2O4計算值423.2；實測值423.2.
中間體化合物F是如下制備的。
a.化合物C的合成 向含有3.0g(7.7mmol)化合物B、1.26g(9.1mmol，實施例13，b部分)對-苯乙定(4-乙氧基苯胺，可從Aldrich獲得)、0.32g(0.35mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、0.65g(1.05mmol)外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘和0.88g(9.1mmol)叔丁醇鈉的燒瓶加入35mL甲苯，將混合物在95℃氮氣氛下加熱5.5小時。使混合物在1.0M含水NaHSO4與二乙醚之間分配，分離各相。將二乙醚相用一體積己烷稀釋，用1.0M含水NaHSO4和鹽水各洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮至深色的油。該油經(jīng)過色譜純化，使用15％EtOAc/85％己烷作為洗脫劑，得到2.52g(73％)化合物C，為深橙色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64(s，1H)，7.28-7.13(m，5H)，6.91-6.72(m，8H)，4.27(s，2H)，3.92(q，2H)，3.25(s，2H)，3.15(m，2H)，2.52(m，2H)，1.31(s，9H)，1.21(t，3H).m/z[M+H+]C28H34N2O3計算值447.3；實測值447.8.
b.化合物E的合成
在0℃下，向2.93g(6.56mmol)化合物C的15mL CH2Cl2溶液加入15mL三氟乙酸。40分鐘后，在減壓下濃縮溶液，使殘余物在1M NaOH與EtOAc之間分配。分離各相，將EtOAc相用水和鹽水各洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮至橙色的油。將該油溶于20mL異丙醇，加入1.86g(6.56mmol)環(huán)氧化物a，將溶液在78℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到化合物E，為橙色的油，沒有純化即用于下一步。
c.化合物F的合成 在0℃下，向來自前一步驟的6.56mmol粗化合物E的40mL四氫呋喃溶液加入16.4mL(16.4mmol)1M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液。2小時后，緩慢加入硫酸鈉十水合物猝滅反應(yīng)。將漿液用二乙醚稀釋，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到橙色的油。該油經(jīng)過色譜純化，使用50％EtOAc/50％己烷作為洗脫劑，得到化合物F，為灰白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.37-6.71(m，21H)，5.02(s，2H)，4.94(m，1H)，4.67(m，1H)，4.55(m，1H)，4.48(d，2H)，3.85(dd，2H)，3.63(dd，2H)，2.53(m，6H)，1.21(t，3H).
中間體環(huán)氧化物a可以如R.Hett et al.，Tetrahedron Lett.，1994，35，9357-9378所述制備。
實施例38N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(38)的合成
向200mg(0.36mmol)化合物Q的5.0mL甲醇溶液加入45mg 10％披鈀碳。將反應(yīng)置于1atm H2氣下。20小時后，加入另外25mg 10％披鈀碳，將反應(yīng)在1atm H2下攪拌另外24小時，然后將反應(yīng)過濾。濃縮濾液，經(jīng)過反相制備型HPLC純化(15-50％乙腈的0.1％TFA溶液梯度)。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物6的TFA鹽，為粉末。將TFA鹽樣品(39.7mg)溶于乙腈(1.0mL)，用水(2.0mL)、然后用0.1NHCl(5.0mL)稀釋。將溶液冷凍并且冷凍干燥，得到化合物38的鹽酸鹽(38.3mg)，為黃色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.5(brs，2H)，9.20(brs，1H)，8.75(br s，1H)，8.22(d，1H)7.15(d，1H)，6.95-7.05(m，5H)，6.80-6.90(m，4H)，6.56(d，1H)，5.40(dd，1H)，3.95(quar，2H)，2.95-3.18(m，4H)，2.80-2.95(m，2H)，1.29(t，3H)；m/z[M+H+]C27H29N3O4計算值460.22；實測值460.2.
中間體化合物Q是如下制備的。
a.化合物X的合成 向7.03g(35.1mmol)4-溴苯乙胺(Sigma-Aldrich)的60mL THF溶液加入8.6g(39.4mmol)二碳酸二叔丁酯。10分鐘后，在減壓下濃縮溶液，使殘余物在飽和含水碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分配。將乙酸乙酯相用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮，得到化合物X，為白色固體。
b.化合物Y的合成 向含有1.2g(4.1mmol)化合物X、0.72g(5.3mmol)對-苯乙定(4-乙氧基苯胺，Sigma-Aldrich)、0.19g(0.35mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、0.38g(0.61mmol)外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘和0.51g(5.3mmol)叔丁醇鈉的燒瓶加入35mL甲苯，將混合物在95℃氮氣氛下加熱16小時。使混合物在1.0M含水NaHSO4與二乙醚之間分配。將二乙醚相用飽和NaHCO3和鹽水各洗滌一次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮成深色的油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化，使用15％EtOAc/85％己烷作為洗脫劑，得到化合物Y，為深橙色油。
c.化合物Q的合成 向1.0g(2.8mmol)化合物Y的5mL CH2Cl2溶液加入4mL TFA。15分鐘后，將溶液濃縮，用50mL乙酸異丙酯稀釋，用1.0M含水NaOH洗滌兩次。將乙酸異丙酯層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮得到褐色的油。將該油溶于5.0mL異丙醇，加入390mg(1.3mmol)環(huán)氧化物P(實施例15，a部分)。將溶液加熱至70℃。36小時后，濃縮溶液，產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC純化(20-70％乙腈的0.1％TFA溶液梯度)。合并含有純產(chǎn)物的部分，濃縮除去乙腈。將水性殘余物用鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到化合物Q，為黃色泡沫。
實施例39化合物39的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3，4-二甲基苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物39的TFA鹽。
實施例40化合物40的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用5-氨基二氫化茚(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物40的TFA鹽。
實施例41化合物41的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用間-甲苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物41的TFA鹽。
實施例42化合物42的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-氨基二苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物42的TFA鹽。
實施例43化合物43的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-乙基苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物43的TFA鹽。m/z[M+H+]C25H30N2O3計算值407.2；實測值407.2.
實施例44化合物44的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用鹽酸3-甲基-4-異丙基苯胺(可從Avocado Chemicals獲得)代替，制備化合物44的TFA鹽。m/z[M+H+]C27H34N2O3計算值435.3；實測值435.2.
實施例45化合物45的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-(三氟甲氧基)苯胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物45的TFA鹽。m/z[M+H+]C24H25F3N2O4計算值463.2；實測值463.2.
實施例46化合物46的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-氨基-2-環(huán)己基苯酚(可從Sigma-Aldrich Libraryof Rare Chemicals獲得)代替，制備化合物46的TFA鹽。m/z[M+H+]C29H36N2O4計算值477.3；實測值477.2.
實施例47化合物47的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用2-萘胺(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物47的TFA鹽。
實施例48N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺(48)的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用3-氨基聯(lián)苯(可從Trans World Chemicals，Inc.獲得)代替，制備化合物48的TFA鹽。
實施例49N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺(49)的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用鹽酸3-苯基-對-茴香胺(可從Trans WorldChemicals，Inc.獲得)代替，制備化合物49的TFA鹽。
實施例50化合物50的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用6-氨基-3，4-苯并香豆素(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物50的TFA鹽。m/z[M+H+]C30H28N2O5計算值497.2；實測值497.1.
實施例51化合物51的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-氨基聯(lián)苯(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物51的TFA鹽。m/z[M+H+]C29H30N2O3計算值455.2；實測值455.2.
實施例52N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺(52)的合成 在氮氣流下，向2.0g(3.10mmol)化合物H的50mL乙醇溶液加入0.70g 10％披鈀碳。燒瓶裝有氫氣囊，將反應(yīng)劇烈攪拌1.5小時。將反應(yīng)通過硅藻土過濾，用甲醇沖洗，在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于20mL異丙醇，加入1.65mL 4.0N HCl的二噁烷溶液，將該溶液加入到大量二乙醚中，沉淀出產(chǎn)物。過濾分離固體，得到1.43g(80％)化合物52的鹽酸鹽，為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.4(b，1H)，9.01(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.39-7.22(m，6H)，6.99-6.83(m，8H)，6.69(d，1H)，5.45(br，4H)，4.77(m，1H)，4.39(s，2H)，3.62(s，3H)，3.02-2.78(m，6H).m/z[M+H+]C30H32N2O4計算值485.2；實測值485.4.
中間體化合物H是如下制備的。
a.化合物D的合成
向含有3.91g(10mmol)化合物B(實施例13，b部分)、3.06g(13mmol)鹽酸4-甲氧基-3-苯基苯胺(得自TCI)、0.46g(0.5mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、0.93g(1.5mmol)外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘和2.21g(23mmol)叔丁醇鈉的燒瓶加入50mL甲苯，將混合物在95℃氮氣氛下加熱5.5小時。使混合物在1.0M含水NaHSO4與二乙醚之間分配，分離各相。將二乙醚相用一體積己烷稀釋，用1.0M含水NaHSO4和鹽水各洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮成深色的油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化，使用12％EtOAc/88％己烷作為洗脫劑，得到化合物D，為黃色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.38-7.13(m，10H)，6.95-6.81(m，7H)，4.28(s，2H)，3.61(s，3H)，3.16(m，2H)，2.53(m，2H)，1.29(s，9H).
b.化合物G的合成 在0℃下，向2.60g(5.11mmol)化合物D的15mL CH2Cl2溶液加入15mL三氟乙酸。40分鐘后，在減壓下濃縮溶液，使殘余物在1M含水NaOH與EtOAc之間分配。分離各相，將EtOAc相用水和鹽水各洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮成橙色殘余物。將殘余物溶于15mL異丙醇，加入1.45g(5.11mmol)環(huán)氧化物a(實施例37，b部分)，將溶液在78℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到化合物G，為橙色的油，沒有純化即用于下一步。
c.化合物H的合成 在0℃下，向來自前一步驟的5.11mmol粗化合物G的40mL四氫呋喃溶液加入12.7mL(12.7mmol)1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液。2小時后，緩慢加入硫酸鈉十水合物猝滅反應(yīng)。將漿液用二乙醚稀釋，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮成橙色的油。該油經(jīng)過色譜純化，使用50％EtOAc/50％己烷作為洗脫劑，得到2.0g(61％，2步)化合物H，為白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(s，1H)，7.38-6.77(m，25H)，5.00(s，2H)，4.92(m，1H)，4.65(m，1H)，4.55(m，1H)，4.45(d，2H)，3.62(s，2H)，3.61(s，3H)，2.52(m，6H).
實施例53N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺(53)的合成 在氮氣流下，向825mg(1.22mmol)化合物N在15mL乙醇中的混合物加入260mg 10％披鈀碳。燒瓶裝有氫氣囊，將反應(yīng)劇烈攪拌3小時。將反應(yīng)通過硅藻土過濾，用甲醇沖洗，在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于10mL異丙醇，加入0.67mL 4.0M HCl的二噁烷溶液，將該溶液加入到大量EtOAc中，沉淀出產(chǎn)物。過濾分離固體，得到化合物53的鹽酸鹽，為白色固體。m/z[M+H+]C31H32N2O4計算值499.3；實測值499.3.
中間體化合物N是如下制備的。
a.化合物J的合成 使4.84g(20.5mmol)鹽酸4-甲氧基-3-苯基苯胺(可從TCI獲得)在二乙醚與1.0M含水NaOH之間分配，分離各相。將二乙醚相用水和鹽水各洗滌一次，經(jīng)K2CO3干燥，過濾，濃縮成褐色的油。將該油溶于100mLCH2Cl2，將溶液冷卻至0℃，加入21.2g(84.6mmol)三溴化硼。20分鐘后，將反應(yīng)倒在500mL冰上，將混合物攪拌過夜。將混合物用EtOAc洗滌兩次以除去被氧化的物質(zhì)，棄去EtOAc相。將酸性相用固體NaHCO3堿化，用EtOAc萃取兩次。合并EtOAc相，用鹽水洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到2.48g化合物J，為褐色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.41-7.14(m，5H)，6.57-6.32(m，3H)，4.45(s，2H).
b.化合物K的合成 在0℃下，向2.28g(12.2mmol)化合物J的45mL二甲基甲酰胺溶液加入734mg(18.4mmol)60％NaH的油懸液。10分鐘后，加入1.90g(12.2mmol)碘代乙烷。20分鐘后，使溶液在二乙醚與5％含水Na2SO3之間分配，分離各相。將二乙醚相用1.0M含水NaOH、水和鹽水各洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到化合物K，為深褐色油。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.19(m，5H)，6.73(d，1H)，6.47-6.42(m，2H)，4.65(s，2H)，3.73(q，2H)，1.07(t，3H).
c.化合物L(fēng)的合成 向含有3.97g(10.7mmol)化合物B(實施例13，b部分)、2.27g(12.2mmol)化合物K、0.46g(0.5mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、0.95g(1.5mmol)外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘和1.27g(13.3mmol)叔丁醇鈉的燒瓶加入48mL甲苯，將混合物在95℃氮氣氛下加熱5.5小時。使混合物在1.0M含水NaHSO4與二乙醚之間分配，分離各相。將二乙醚相用一體積己烷稀釋，用1.0M含水NaHSO4和鹽水各洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到深色的油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化，使用10％EtOAc/90％己烷作為洗脫劑，得到4.13g(77％)化合物L(fēng)，為黃色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.42-7.13(m，10H)，6.93-6.81(m，7H)，4.27(s，2H)，3.86(q，2H)，3.25(m，2H)，2.53(m，2H)，1.28(s，9H)，1.13(t，3H).
d.化合物M的合成 在0℃下，向1.40g(2.68mmol)化合物L(fēng)的15mL CH2Cl2溶液加入15mL三氟乙酸。40分鐘后，在減壓下濃縮溶液，使殘余物在1.0M含水NaOH與EtOAc之間分配。分離各相，將EtOAc相用水和鹽水各洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到橙色殘余物。將殘余物溶于15mL異丙醇，加入1.45g(2.68mmol)環(huán)氧化物a(實施例37，b部分)，將溶液在78℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到橙色的油，沒有分析即采用。
e.化合物N的合成 在0℃下，向2.68mmol粗化合物M的20mL四氫呋喃溶液加入7.0mL(7.0mmol)1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液。2小時后，緩慢加入硫酸鈉十水合物猝滅反應(yīng)。將漿液用二乙醚稀釋，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到橙色的油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化，使用50％EtOAc/50％己烷作為洗脫劑，得到835mg化合物N，為白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.42-6.77(m，25H)，5.00(s，2H)，4.93(m，1H)，4.66(d，1H)，4.51(m，1H)，4.47(m，2H)，3.86(q，2H)，3.62(m，2H)，2.55(m，6H)，1.13(t，3H).
實施例54N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺(54)的合成 在氮氣流下，向1.24g(1.83mmol)化合物I在30mL乙醇與20mL甲醇中的混合物加入400mg 10％披鈀碳。燒瓶裝有氫氣囊，將反應(yīng)劇烈攪拌1.5小時。將反應(yīng)通過硅藻土過濾，用甲醇沖洗，在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于20mL異丙醇，加入0.21mL 4.0M HCl的二噁烷溶液，將該溶液加入到大量EtOAc中，沉淀出產(chǎn)物。過濾分離固體，得到447mg化合物54的鹽酸鹽，為白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.03(br s，1H)，9.55(s，1H)，8.81(br s，1H)，8.59(br s，1H)，8.20(d，1H)，8.07(d，1H)，7.39-7.20(m，5H)，6.99-6.79(m，10H)，4.75(m，1H)，3.62(s，3H)，3.03-2.72(m，6H).m/z[M+H+]C30H31N3O4計算值498.2；實測值498.5.
中間體化合物I是如下制備的。
a.化合物I的合成 在0℃下，向944mg(1.85mmol)化合物D(實施例52，a部分)的6mL CH2Cl2溶液加入6mL三氟乙酸。40分鐘后，在減壓下濃縮溶液，使殘余物在1.0M含水NaOH與EtOAc之間分配。分離各相，將乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮成橙色的油。
將上述殘余物溶于5mL異丙醇，加入500mg(1.85mmol)環(huán)氧化物b，將溶液在78℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到橙色的油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化，使用50EtOAc/50己烷作為洗脫劑，得到825mg(66％)化合物I，為白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.24(d，1H)，8.09(d，1H)，7.72(s，1H)，7.42-6.77(m，25H)，5.09(s，2H)，4.49(m，1H)，3.67(m，2H)，3.61(s，3H)，2.50(m，6H).
中間體環(huán)氧化物b可以如美國專利No.6,268,533 B1和R.Hett.et al.，Organic Process Research and Development，1998，2，96-99所述制備。
實施例55N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺(55)的合成 在氮氣流下，向746mg(1.07mmol)化合物O在15mL乙醇與5mLEtOAc中的混合物加入260mg 10％披鈀碳。燒瓶裝有氫氣囊，將反應(yīng)劇烈攪拌3小時。將反應(yīng)通過硅藻土過濾，用甲醇沖洗，在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于20mL異丙醇，加入0.58mL 4.0M HCl的二噁烷溶液，將該溶液加入到大量EtOAc中，沉淀出產(chǎn)物。過濾分離固體，得到化合物55的鹽酸鹽，為灰白色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(brs，1H)，9.62(s，1H)，8.90(br s，1H)，8.67(brs，1H)，8.27(d，1H)，8.14(d，1H)，7.25(m，5H)6.85-7.08(m，9H)，4.80(dd，1H)，3.94(quar，2H)，2.75-3.15(m，6H)，1.21(t，3H)；m/z[M+H+]C31H33N3O4計算值512.2 5；實測值512.5.
中間體化合物O是如下制備的。
a.化合物O的合成 在0℃下，向1.4g(2.68mmol)化合物L(fēng)(實施例53，c部分)的6mL CH2Cl2溶液加入6mL三氟乙酸。40分鐘后，在減壓下濃縮溶液，使殘余物在1.0M含水NaOH與BtOAc之間分配。分離各相，將乙酸乙酯相用水和鹽水各洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到橙色的油。將殘余物溶于5mL異丙醇，加入721mg(2.68mmol)環(huán)氧化物b(實施例54，a部分)，將溶液在78℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，得到橙色的油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化，使用50 EtOAc/50己烷作為洗脫劑，得到756mg化合物O，為白色泡沫。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(d，1H)，8.25(d，1H)，8.14(d，1H)，7.72(s，1H)，7.45-6.76(m，25H)，5.10(s，2H)，5.04(m，1H)，3.94(q，2H)，3.61(s，2H)，2.50(s，6H)，1.13(t，3H).
實施例56N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(56)的合成 向840mg(1.2mmol)化合物S的40mL 1∶1甲醇∶THF溶液加入170mg10％披鈀碳。將反應(yīng)在35 psi H2氣氛下?lián)u動。24小時后，將反應(yīng)過濾，濾液經(jīng)過反相HPLC純化(10至70％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物56的TFA鹽，為粉末。
將TFA鹽樣品(75mg)溶于乙腈(1.0mL)，用水(2.0mL)、繼之以0.1 NHCl(3.0mL)稀釋。溶液變?yōu)闇啙?。加?.5mL乙腈，得到澄清溶液，冷凍并冷凍干燥。將殘余物重新溶于乙腈(1.0mL)，用水(2.0mL)、繼之以0.1N HCl(4.0mL)稀釋。溶液變?yōu)闇啙?。加?.0mL乙腈，得到澄清溶液，冷凍并冷凍干燥。得到化合物56的鹽酸鹽(50mg)，為灰色固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(br s，1H)，9.30(br s，1H)，8.80，(br s，1H)，8.24(d，1H)，7.25-7.48(m，5H)，6.92-7.18(m9H)，6.55(d，1H)，5.55(d，1H)，3.69(s，3H)2.80-3.20(m，6H)；m/z[M+H+]C32H31N3O4計算值522.24；實測值522.3.
中間體化合物S是如下制備的。
a.化合物S的合成 將化合物D(800mg，1.6mmol，實施例52，a部分)的5mL CH2Cl2溶液冷卻至0℃，加入5mL TFA。20分鐘后，將反應(yīng)濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯。將乙酸乙酯溶液用1.0M含水NaOH、繼之以水洗滌兩次，然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮得到油。將該油溶于3mL DMF，加入溴酮R(800mg，2.1mmol)和K2CO3(650mg，4.7mmol)。將反應(yīng)加熱至40℃。1小時后，將反應(yīng)冷卻，用5mL甲醇稀釋。加入NaBH4(150mg，4.0mmol)，將反應(yīng)劇烈攪拌10分鐘。將懸液滴加到100mL迅速攪拌著的飽和含水NH4Cl中，猝滅反應(yīng)。化合物S沉淀出來，過濾分離，用水洗滌，干燥。
中間體溴酮R可以如實施例61B，a-d部分所述制備。另見EP 0 147791B。
實施例57化合物57的合成
利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用4-氨基苯甲酸甲酯(可從Aldrich獲得)代替，制備化合物57的TFA鹽。m/z[M+H+]C25H28N2O5計算值437.2；實測值437.2.
實施例58化合物58的合成 利用類似于實施例1所述的偶聯(lián)工藝，只是將N1-(4-庚基-6-甲基-2-嘧啶基)磺胺用2-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-吡咯啉-5-酮(可從Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals獲得)代替，制備化合物58的TFA鹽。m/z[M+H+]C27H30N4O4計算值475.2；實測值475.2.
實施例59化合物59的合成 向化合物jj(0.2g，0.27mmol)在6mL DMF/EtOH(1∶1)中的混合物加入50mg 10％披鈀碳。將反應(yīng)在40 psi H2下攪拌8小時。將漿液過濾，經(jīng)過反相HPLC純化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物59，為TFA鹽。將TFA鹽產(chǎn)物溶于乙腈/水(1∶1，2mL)，向其中加入1.5mL 0.1N含水HCl。將溶液冷凍和冷凍干燥，得到化合物59，為HCl鹽。m/z[M+H+]C30H29N5O5S計算值572.7；實測值572.3.
中間體jj是如下制備的。
a.化合物jj的合成 向化合物HH(4.5g，8.1mmol)(實施例14，a部分)的20ml CH2Cl2溶液加入1.5mL TFA。1小時后，將溶液濃縮，用1.0N含水氫氧化鈉堿化，用CH2Cl2萃取兩次，繼之以用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮成油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化(2至10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度)。向純化產(chǎn)物(0.42g，0.92mmol)加入環(huán)氧化物P(實施例15，a部分)(022g，0.76mmol)和異丙醇(410mL)。將漿液在70℃下攪拌。加入二氯甲烷，直至得到均勻溶液。40小時后，將反應(yīng)冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到化合物jj。
實施例60化合物60的合成
向化合物pp(0.3g，0.45mmol)在10mL無水EtOH中的混合物加入100mg 10％披鈀碳。將反應(yīng)在40 psi H2下攪拌18小時。將反應(yīng)過濾，經(jīng)過反相HPLC純化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物60，為TFA鹽。將TFA鹽產(chǎn)物溶于乙腈/水(1∶2，100mL)，向其中加入6mL 0.1N含水HCl。將溶液冷凍和冷凍干燥，得到化合物60，為HCl鹽。m/z[M+H+]C27H29N5O4計算值488.6；實測值488.3.
中間體化合物pp是如下制備的。
a.化合物cc的合成 向含有化合物B(實施例13，b部分)(3.75g，9.6mmol)、2-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-吡咯啉-5-酮(2.0g，10.6mmol)(可從Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals獲得)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.44g，0.48mmol)、外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.90g，1.44mmol)和叔丁醇鈉(2.20g，12.5mmol)的燒瓶加入甲苯(50mL)。將混合物在95℃氮氣氛下攪拌6小時。將混合物用200mL二乙醚稀釋，用100mL 1.0M含水NaHSO4洗滌兩次，繼之以100mL飽和含水NaHCO3洗滌。將二乙醚相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮得到深色的油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化(30至40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到化合物cc，為橙色泡沫。
b.化合物pp的合成
向化合物cc(0.99g，1.99mmol)的5mL CH2Cl2溶液加入2mL TFA。1小時后，將溶液濃縮，用15mL CH2Cl2稀釋，用1.0N含水氫氧化鈉洗滌。收集水相，再次用CH2Cl2(10mL)洗滌，繼之以乙酸乙酯(10mL)洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化(2-10％MeOH的CH2Cl2溶液梯度)，得到油(2.1g)。將一部分該產(chǎn)物(0.5g，1.26mmol)溶于10mL 1∶1甲醇∶THF。加入溴醇GG(實施例13，d部分)(0.42g，1.20mmol)和K2CO3(0.44g，3.15mmol)，將漿液在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)濃縮，將殘余物溶于30mL水，用30mL甲苯萃取兩次。合并甲苯萃取液，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物加熱至120℃。2小時后，將反應(yīng)冷卻至室溫，粗化合物經(jīng)過硅膠色譜純化(5-10％MeOH的CH2Cl2溶液梯度)，得到化合物pp，為黃褐色固體(0.7g)。
實施例61AN-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(61)的合成 向200mg(0.28mmol)化合物T的4mL乙酸溶液加入100mg 10％披鈀碳。將反應(yīng)在40 psi H2氣氛下?lián)u動。17小時后，將反應(yīng)過濾，濾液經(jīng)過反相HPLC純化(10至70％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物61，為粉末。
中間體化合物T是如下制備的。
a.化合物T的合成 向1.13g化合物D(2.2mmol，實施例52，a部分)的4mL CH2Cl2溶液加入4mL TFA。30分鐘后，將溶液濃縮，用20mL乙酸乙酯和20mL水稀釋。加入6.0N含水氫氧化鈉升高pH至11，分離各層。將乙酸乙酯層用1.0N含水氫氧化鈉洗滌一次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮成褐色的油。將該油溶于7.0mL異丙醇，加入600mg(2.0mmol)環(huán)氧化物P(實施例15，a部分)。將溶液加熱至70℃。34小時后，濃縮溶液，產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜部分純化(1至2％甲醇的CH2Cl2溶液梯度)。合并含有產(chǎn)物的部分，濃縮，得到T，為黃色的油。
實施例61BN-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(60)的合成向N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)(4.0g，6.5mmol)的四氫呋喃(100mL)與水(16mL)溶液加入10％披鈀碳(800mg)。將反應(yīng)在一大氣壓氫下劇烈攪拌6.5小時。濾出固體，用四氫呋喃洗滌(4×25mL)，然后用50％甲醇/四氫呋喃洗滌(2×25mL)。合并濾液，蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物經(jīng)過反相HPLC純化。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥。合并若干批產(chǎn)物，得到4.68g，將其溶于乙腈(200mL)和水(200mL)。加入1.0NHCl(18.7mL)，將溶液冷凍干燥。將殘余物再次溶于乙腈(125mL)和水(125mL)。加入1.0N HCl，將溶液冷凍干燥，得到化合物61的鹽酸鹽，為灰白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(br s，1H)，9.40(brs，1H)，8.80，(br s，1H)，8.26(d，1H)，7.60，(br s，2H)7.25-7.45(m，5H)，6.92-7.16(m 10H)，6.55(d，1H)，5.45(d，1H)，3.69(s，3H)2.80-3.15(m，6H)；m/z[M+H+]C32H31N3O4計算值522.24；實測值522.4.
中間體PP是如下制備的。
a.8-乙酰氧基-2(1H)-喹啉酮(CC)的合成 將8-羥基喹啉-N-氧化物(160.0g，1.0mol)和乙酸酐(800mL，8.4mol)在100℃下加熱3小時，然后在冰中冷卻。在布氏漏斗上收集產(chǎn)物，用乙酸酐洗滌(2×100mL)，在減壓下干燥，得到8-乙酰氧基-2(1H)-喹啉酮(CC)(144g)，為黃褐色固體。
b.5-乙?；?8-羥基-2(1H)-喹啉酮(DD)的合成 將氯化鋁(85.7g，640mmol)的1，2-二氯乙烷(280mL)漿液在冰中冷卻，加入化合物CC(56.8g，280mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?5℃下加熱。30分鐘后，加入乙酰氯(1.5mL，21mmol)，將混合物加熱另外60分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻，加入到0℃的1N HCl(3L)中，充分?jǐn)嚢琛嚢?小時后，在布氏漏斗上收集固體，用水洗滌(3×250mL)，在減壓下干燥。合并來自若干批分離的粗產(chǎn)物(135g)，用二氯甲烷(4L)研制6小時。在布氏漏斗上收集產(chǎn)物，在減壓下干燥，得到5-乙?；?8-羥基-2(1H)-喹啉酮(DD)(121g)。
c.5-乙?；?8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(EE)的合成 向5-乙?；?8-羥基-2-喹啉酮(37.7g，186mmol)加入二甲基甲酰胺(200mL)和碳酸鉀(34.5g，250mmol)，繼之以芐基溴(31.8g，186mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.25小時，然后倒入0℃的飽和氯化鈉(3.5L)中，充分?jǐn)嚢?小時。在布氏漏斗上收集和干燥產(chǎn)物1小時，將所得固體溶于二氯甲烷(2L)，經(jīng)硫酸鈉干燥。將溶液通過硅藻土墊過濾，用二氯甲烷洗滌(5×200mL)。合并濾液，然后濃縮至干，所得固體用乙醚(500mL)研制2小時。在布氏漏斗上收集產(chǎn)物，用乙醚洗滌(2×250mL)，在減壓下干燥，得到5-乙?；?8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(EE)(44g)，為灰白色粉末。
d.5-(2-溴-1-氧基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(R)的合成 將5-乙?；?8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(EE)(20.0g，68.2mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，冷卻至0℃。經(jīng)由注射器加入三氟化硼二乙醚配合物(10.4mL，82.0mmol)，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀玫綕獬淼膽乙?。將該懸液?5℃(油浴)下加熱，歷經(jīng)40分鐘加入溴(11.5g，72.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。將混合物在45℃下保持另外15分鐘，然后冷卻至室溫。在減壓下濃縮混合物，然后用10％含水碳酸鈉(200mL)研制1小時。在布氏漏斗上收集固體，用水洗滌(4×100mL)，在減壓下干燥。合并兩批產(chǎn)物供純化。將粗產(chǎn)物(52g)用50％甲醇的氯仿溶液(500mL)研制1小時。在布氏漏斗上收集產(chǎn)物，用50％甲醇的氯仿(2×50mL)和甲醇(2×50mL)溶液洗滌。在減壓下干燥固體，得到5-(2-溴-1-氧基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(R)(34.1g)，為灰白色粉末。
e.5-(2-溴-(R)-1-羥基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(FF)的合成 利用Mathre et al.，J.Org.Chem.，1991，56，751-762所述工藝如下制備催化劑。將(R)-(+)-α，α-二苯基prolinol(10.0g，39mmol)與三甲基環(huán)硼氧烷(3.7mL，26mmol)合并在甲苯(200mL)中，在室溫下攪拌30分鐘。將混合物置于150℃油浴中，蒸餾除去150mL液體。加入甲苯(50mL)，收集另外5 0mL蒸餾液。加入另一部分甲苯(50mL)，收集另外50mL蒸餾液。將罐內(nèi)剩余物質(zhì)的1.00mL等分試樣蒸發(fā)至干，稱重(241.5mg)，測定催化劑的濃度為0.87M。
在氮氣氛下，將5-(2-溴-1-氧基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(R)(30.0g，81mmol)懸浮在四氫呋喃(1.2L)中，加入上述催化劑(13mL，11mmol)。將懸液在冰/異丙醇浴中冷卻至-5℃，歷經(jīng)3小時加入硼烷(1.0M THF溶液，97mL，97mmol)。將反應(yīng)在-5℃下攪拌另外45分鐘，然后緩慢加入甲醇(200mL)。將混合物在真空下濃縮，得到5-(2-溴-(R)-1-羥基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(FF)。
f.5-(2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(HH)的合成 在0℃下，將化合物FF(15g，40mmol)和2，6-二甲基吡啶(9.3mL，80mmol)懸浮在二氯甲烷中。滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(18.5mL，80mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜。將反應(yīng)用二氯甲烷(200mL)稀釋，用1N鹽酸洗滌兩次，然后用鹽水洗滌三次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空下減少體積至100mL。將有機(jī)物裝上用30％乙酸乙酯的己烷溶液平衡的硅膠柱，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫產(chǎn)物。在減壓下除去溶劑，得到5-(2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(HH)(10.3g)。還回收到未反應(yīng)的原料(化合物FF，2g)。
g.N-叔丁氧基羰基-2-[4-(3-[苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基胺(LL)的合成 在氮下，將化合物X(實施例38，a部分)(5.0g，16.7mmol)與甲苯(80mL)混合，加入鹽酸4-甲氧基-3-苯基苯胺(4.3g，18.3mmol)，形成漿液。加入2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(1.6g，2.5mmol)，繼之以三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(760mg，0.83mmol)，最后是叔丁醇鈉(5.3g，55mmol)。將混合物在90℃下加熱150分鐘，然后冷卻至室溫。加入水(150mL)，繼之以乙酸乙酯(150mL)，分配各相。水層用乙酸乙酯(150mL)萃取，合并有機(jī)層，用0.5M硫酸氫鈉(200mL)洗滌三次，用飽和碳酸氫鈉(150mL)洗滌一次，用飽和氯化鈉(150mL)洗滌兩次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂(50g)干燥，在真空下除去揮發(fā)物，得到N-叔丁氧基羰基-2-[4-(3-[苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基胺(LL)(8.4g)，沒有進(jìn)一步純化即使用。
h.2-[4-(3-[苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基胺(MM)的合成 在氮下，將化合物L(fēng)L(94.6g)用二氯甲烷(500mL)處理，在冰浴中冷卻。歷經(jīng)20分鐘分10批加入氯化氫(4M二噁烷溶液，125mL，500mmol)。將反應(yīng)在室溫下保持130分鐘，在此期間產(chǎn)物沉淀出來。將固體過濾，用二氯甲烷(350mL)洗滌，在真空暗處中干燥，得到2-[4-(3-[苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基胺(MM)的二鹽酸鹽(37.1g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(brs，2H)，8.04(brs，1H)7.25-7.50(m，5H)，6.90-7.08(m，7H)3.69(s，3H)，2.93(m，2H)，2.75(m，2H)；m/z[M+H+]C21H22N2O計算值319.18；實測值319.3.
i.N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(NN)的合成
使化合物MM的二鹽酸鹽在乙酸異丙酯與1.0N氫氧化鈉之間分配。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，得到游離堿，為深色的油。
將碘化鈉(4.2g，28mmol)、化合物HH(9.1g，18.6mmol)和碳酸氫鈉(4.7g，55.9mmol)稱入燒瓶內(nèi)。在氮下，加入化合物MM(7g，22mmol)的二甲基亞砜(20mL)溶液，將混合物在140℃(油浴)下攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(200mL)，將混合物用1N鹽酸洗滌三次，然后用1N氫氧化鈉、飽和碳酸氫鈉，最后用飽和氯化鈉洗滌(各200mL)。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(NN)(13.9g)，沒有進(jìn)一步純化即用于下一步。
j.N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)的合成 將化合物NN(13.9g)與甲醇(200mL)合并，分批加入濃鹽酸(170mL)(放熱)。在加入后溶液變?yōu)槌壬蜏啙?，加入更多的甲?100mL)直至得到澄清溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，在此期間形成褐色膠狀物。在真空下除去溶劑，加入乙酸乙酯(300mL)。將所得混合物在冰浴中冷卻，用10N氫氧化鈉中和(pH7)。然后用1M氫氧化鈉升高pH至10，得到澄清的兩相混合物。分離各相，水層用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠急驟色譜純化(500g，0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)(5.6g)。
實施例61CN-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)的合成中間體化合物PP是如下制備的a.5-(2-溴-(R)-1-羥基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(FF)的合成將(R)-(+)-α，α-二苯基prolinol(30.0g，117mmol)與三甲基環(huán)硼氧烷(11.1mL，78mmol)合并在甲苯(300mL)中，在室溫下攪拌30分鐘。將混合物置于150℃油浴中，蒸餾除去液體。以20mL等分樣加入甲苯，繼續(xù)蒸餾4小時。加入總計300mL的甲苯。最后將混合物冷卻至室溫。將500μL等分試樣蒸發(fā)至干，稱重(246mg)，測定催化劑的濃度為1.8M。
將5-(2-溴-1-氧基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(R)(90.0g，243mmol)置于氮下，加入四氫呋喃(900mL)，繼之以上述催化劑(1.8M甲苯溶液，15mL，27mmol)。將懸液在冰/異丙醇浴中冷卻至-10±5℃，歷經(jīng)4小時加入硼烷(1.0M THF溶液，294mL，294mmol)。將反應(yīng)在-10℃下攪拌另外45分鐘，然后緩慢加入甲醇(250mL)。將混合物在真空下濃縮。將殘余物溶于沸騰的乙腈(1.3L)，趁熱過濾，冷卻至室溫。將晶體過濾，用乙腈洗滌，在減壓下干燥，得到5-(2-溴-(R)-1-羥基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(FF)(72.5g，196mmol，81％收率，95％ee，95％純，根據(jù)HPLC面積比)。
b.5-(2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-8-芐氧基-2(1 H)-喹啉酮(HH)的合成在氮下，將化合物FF(70.2g，189mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(260mL)處理，在冰浴中冷卻。歷經(jīng)5分鐘加入2，6-二甲基吡啶(40.3g，376mmol)，繼之以緩慢加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(99.8g，378mmol)，保持溫度低于20℃。將混合物溫?zé)嶂潦覝剡_(dá)45分鐘。歷經(jīng)10分鐘向混合物滴加甲醇(45mL)，使混合物在乙酸乙酯/環(huán)己烷(1∶1，500mL)與水/鹽水(1∶1，500mL)之間分配。有機(jī)層用水/鹽水再洗滌兩次(1∶1，各500mL)。合并有機(jī)層，在減壓下蒸發(fā)，得到淺黃色油。向該油加入單獨兩部分環(huán)己烷(400mL)，繼續(xù)蒸餾直至形成濃稠的白色漿液。向該漿液加入環(huán)己烷(300mL)，將所得白色晶體過濾，用環(huán)己烷(300mL)洗滌，在減壓下干燥，得到5-(2-溴-(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基-8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮(HH)(75.4g，151mmol，80％收率，98.6％ee)。
c.N-[2-(4-溴苯基)乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(JJ)的合成 在室溫氮下，將化合物HH(136.5g，279mmol)、4-溴苯乙胺(123g，615mmol)和二甲基亞砜(180mL)混合。加入另外40mL二甲基亞砜。將混合物加熱至85℃達(dá)5小時。使反應(yīng)在乙酸乙酯(1L)與10％含水乙酸(500mL)之間分配。將有機(jī)層用10％含水乙酸洗滌(3×500mL)，然后用1N氫氧化鈉洗滌(3×500mL)。將最后的洗液通過硅藻土(100g)過濾。將有機(jī)層濃縮至300mL，加入環(huán)己烷(2×500mL)，將溶液濃縮至300mL。加入足量環(huán)己烷至最終體積為1.8L，通過硅藻土(50g)過濾。向粗產(chǎn)物加入HCl的異丙醇溶液，后者是通過在10℃(內(nèi)部)下向異丙醇(180mL)緩慢加入濃HCl(23.5mL)而制備的，將反應(yīng)混合物攪拌5小時，用環(huán)己烷洗滌(2×500mL)，在減壓下干燥24小時，得到N-[2-(4-溴苯基)乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(JJ)鹽酸鹽(145g，80mol％，106wt％，HPLC純度97.9％)。
d.N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(NN)的合成向化合物JJ鹽酸鹽(73.7g，114mmol)和鹽酸4-甲氧基-3-苯基苯胺(32.4g，137mmol)加入甲苯(380mL)，同時輕微攪拌5分鐘，繼之以歷經(jīng)1分鐘分批加入叔丁醇鈉(49.3g，513mmol)，最后加入2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(10.65g，17mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(5.22g，5.7mmol)。將所得混合物攪拌，加熱至85-89℃(內(nèi)部)達(dá)2.5小時。將溶液冷卻至室溫，加入水(400mL)，將混合物攪拌5分鐘，通過硅藻土(80g)過濾，用甲苯(100mL)分配。收集有機(jī)層，在40℃浴溫減壓下濃縮，得到N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(NN)，為深色粘性油。
e.N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)的合成將來自前一步的化合物NN溶于280mL THF。向該溶液加入三乙胺三氫氟酸鹽(27.6g，171mmol)，用另外20mL THF沖洗除去殘留試劑，將反應(yīng)在25℃氮下攪拌16小時。在25℃浴溫減壓下濃縮反應(yīng)混合物，得到深色粘性油，向其中加入二氯甲烷(400mL)，繼之以1N含水NaOH(200mL)。將反應(yīng)混合物攪拌5小時。棄去頂層，濃縮有機(jī)層，得到粘性的油。
將該油溶于二氯甲烷，得到總體積為630mL。取60mL等分試樣，濃縮至30mL。加入甲苯(60mL)，繼之以濃鹽酸(2.7mL)與甲醇(4.5mL)的混合物，得到濃稠的糊狀物，包覆在自由流動的液體中。小心地除去液體，將糊狀物用甲苯(50mL)洗滌。使膠狀物在二氯甲烷(40mL)與1N含水氫氧化鈉(40mL)之間分配，在減壓下除去有機(jī)溶劑。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜純化，使用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脫，得到N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-芐氧基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(PP)。
實施例62化合物62的合成
向70mg(0.09mmol)化合物nn的5mL冰乙酸溶液加入21mg 10％披鈀碳。將反應(yīng)在40 psi H2氣氛下?lián)u動。18小時后，將反應(yīng)過濾，濾液經(jīng)過反相HPLC純化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)，得到化合物62(10mg，0.0126mmol)，為TFA鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.33(m，2H)，1.39-1.52(m，4H)，2.74(m，4H)，2.82(m，2H)，2.96-3.20(m，4H)，5.25(m，1H)，6.13(m，1H)，6.51(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.2Hz)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07-7.15(m，5H)，7.43(d，2H，J＝9.1Hz)，8.07(d，2H，J＝9.9Hz)，8.61(br s，2H)，8.76(s，1H)，10.39(s，1H)，10.46(s，1H).m/z[M+H+]C30H34N4O5S計算值563.7；實測值563.3.
中間體化合物nn是如下制備的。
a.化合物kk的合成 向含有4.51g(11.6mmol)化合物B(實施例13，b部分)、3.61g(15.0mmol)(4-哌啶子基磺?；?苯胺(可從Maybridge獲得)、0.53g(0.58mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、1.19g(1.91mmol)外消旋-2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘和1.45g(15.1mmol)叔丁醇鈉的燒瓶加入甲苯(60mL)，將混合物在95℃氮氣氛下攪拌6小時。將混合物用200mL二乙醚稀釋，用100mL 1.0M含水NaHSO4洗滌兩次，繼之以100mL飽和含水NaHCO3洗滌。將二乙醚相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮得到深色的油。該油經(jīng)過硅膠色譜純化(30至40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到化合物kk，為橙色泡沫。
b.化合物mm的合成 將化合物kk(2.88g，5.24mmol)的20mL CH2Cl2溶液冷卻至0℃，加入20mL TFA。20分鐘后，將反應(yīng)濃縮，將殘余物溶于乙酸異丙酯。將乙酸異丙酯溶液用1.0N含水NaOH繼之以水洗滌兩次，然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮得到油。將該油溶于2mL DMF，加入中間體AA(337mg，0.69mmol)、二乙基異丙胺(179mg，1.38mmol)和碘化鉀(172mg，1.04mmol)。將反應(yīng)加熱至100℃。18小時后，將反應(yīng)冷卻，加入到劇烈攪拌著的冰水中。化合物mm沉淀出來，過濾分離，經(jīng)過硅膠色譜純化(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到544mg固體。
c.化合物nn的合成 向化合物mm(83mg，0.01mmol)的CH2Cl2(0.9mL)與三乙胺(0.09mL)溶液加入三乙胺三氫氟酸鹽(313mg，1.94mmol)。將溶液在室溫N2氣氛下攪拌。18小時后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用1.0N含水HCl洗滌，繼之以用飽和NaCl溶液洗滌兩次。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到化合物nn(70mg)。
實施例63化合物63的合成 向730mg(1.05mmol)化合物rr的10mL冰乙酸溶液加入100mg 10％披鈀碳。將反應(yīng)在H2氣氛下攪拌。65小時后，將反應(yīng)過濾，濾液經(jīng)過反相HPLC純化(10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度)，得到90mg(0.14mmol)TFA鹽。將TFA鹽產(chǎn)物溶于乙腈/水(1∶2，10mL)，向其中加入3mL 0.1N含水HCl。將溶液冷凍和冷凍干燥，得到化合物63，為HCl鹽。m/z[M+H+]C29H29N5O4計算值512.6；實測值512.3.
中間體rr是如下制備的。
a.化合物qq的合成 向0.99g(1.99mmol)化合物cc(實施例60，a部分)的5mL CH2Cl2溶液加入2mL TFA。1小時后，將溶液濃縮，用15mL CH2Cl2稀釋，用1.0N含水氫氧化鈉洗滌。收集水層，再次用CH2Cl2(10mL)洗滌，繼之以乙酸乙酯(10mL)洗滌。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化(2-10％MeOH的CH2Cl2溶液梯度)，得到中間體qq，為油。
a.化合物rr的合成 向化合物qq(2.06，5.0mmol)的27mL DMF溶液加入溴酮R(實施例56，a部分)(1.71g，4.5mmol)和K2CO3(1.91g，13.8mmol)。將反應(yīng)加熱至50℃。1小時后，使反應(yīng)冷卻至室溫，濾出K2CO3。將濾液用CH2Cl2(50mL)稀釋，用0.1N HCl(30mL)洗滌。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、繼之以含水飽和氯化鈉洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮，得到油。將產(chǎn)物(1.14g，1.65mmol)溶于12mL THF/EtOH(1∶1)，加入NaBH4(380mg，10.0mmol)。劇烈攪拌20分鐘后，將反應(yīng)用飽和含水NH4Cl猝滅，加入后者直至反應(yīng)混合物停止泡騰。使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、繼之以飽和氯化鈉洗滌兩次，經(jīng)Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化(2％MeOH的CH2Cl2溶液)，得到230mg中間體rr。
實施例64N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺(64)的合成
在氮氣流下，向580mg(0.93mmol)化合物V在25mL乙醇中的混合物加入173mg 10％披鈀碳。燒瓶裝有氫氣囊，將反應(yīng)劇烈攪拌4天。將反應(yīng)過濾，在減壓下濃縮濾液。殘余物經(jīng)過反相HPLC純化，使用10至50％乙腈的0.1％含水TFA溶液梯度洗脫。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物64的TFA鹽，為灰白色粉末。
將化合物64的TFA鹽樣本(150mg)溶于乙腈(2.0mL)與水(2.0mL)。加入0.1N HCl(7.0mL，0.70mmol)，加入乙腈重新溶解所得沉淀。將所得溶液冷凍干燥，得到固體，再次溶于乙腈(5.0mL)與水(5.0mL)。加入0.1N HCl(7.0mL，0.7mmol)，將所得溶液冷凍干燥，得到化合物64的鹽酸鹽，為灰白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.10(brs，1H)，9.62(s，1H)，8.80(br s，1H)，8.65(br s，1H)，8.27(d，1H)，8.15(d，1H)，6.80-7.15(m，11H)，4.78(dd，1H)，3.94(quar，2H)，2.80-3.15(m，6H)，1.29(t，3H)；m/z[M+H+]C25H29N3O4計算值436.22；實測值436.3.
中間體化合物V是如下制備的。
a.化合物V的合成 在0℃下，向0.60g(1.3mmol)化合物C(實施例37，a部分)的20mL CH2Cl2溶液加入2.0mL三氟乙酸。1小時后，在減壓下濃縮溶液，使殘余物在1.0M含水NaOH與EtOAc之間分配。分離各相，將EtOAc相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮得到油，溶于10mL 1∶1甲醇∶THF。加入溴醇GG(實施例13，d部分)(360mg，1.0mmol)和K2CO3(380mg，2.7mmol)，將反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時。將反應(yīng)用30mL水稀釋，用30mL甲苯萃取兩次。合并甲苯萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濃縮。將殘余物加熱至120℃。2小時后，將殘余物冷卻至室溫，經(jīng)過硅膠色譜純化(5至10％甲醇的CH2Cl2溶液梯度)。合并含有純產(chǎn)物的部分，濃縮，得到化合物V，為黃褐色固體。
實施例65N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(65)的合成 將化合物W(55.2mg，0.094mmol)、苯基代硼酸(13.2mg，0.113mmol)和[1，1’-雙(二苯膦基二茂鐵)二氯化鈀(II)與二氯甲烷的配合物(PdCl2(dppf)-DCM)(5.0mg，0.006mmol)合并在小壓力試管內(nèi)，用N2凈化。加入1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL)和2.0N碳酸銫(150μL，0.3mmol)。將試管密封，然后置于90℃油浴中達(dá)4小時。然后將溶液冷卻至室溫，加入DCM(10mL)。將溶液過濾，濃縮至干。向殘余物加入DMF(1.0mL)、10％Pd/C(100mg)和甲酸銨(200mg)，將溶液加熱至50℃達(dá)1.5小時。此時加入水∶乙腈1∶1和200μL TFA，將溶液過濾，除去催化劑。濾液經(jīng)過反相HPLC純化。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物65，為TFA鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.39(s，1H)，8.60(br s，2H)，8.19(s，1H)，8.07(d，1H)，7.50(d，2H)，7.37(t，2H)7.15-7.30(m，3H)，6.85-7.10(m，9H)，6.51(dd，1H)，6.11(d，1H)，5.23(d，1H)，2.70-3.15(m，6H)；m/z[M+H+]C31H29N3O3計算值492.23；實測值492.3.
a.化合物U的合成 將化合物HH(實施例61B，f部分)(9.1g，18.62mmol)、4-氨基苯乙胺(9.8mL，74.8mmol)和碘化鈉(4.2g，27.93mmol)置于燒瓶內(nèi)，用氮凈化。加入甲基亞砜(25mL)，將溶液置于在140℃加熱的油浴中。將溶液在140℃下攪拌20分鐘。使反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入乙酸乙酯(300mL)和H2O(300mL)。分配各相，將有機(jī)層用水(4×200mL)和飽和氯化鈉(4×200mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮，得到化合物U(10.5g)。
b.化合物W的合成 將化合物U(5.18g，9.53mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.44g，0.48mmol)、2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.63g，0.95mmol)和叔丁醇鈉(1.83g，19.06mmol)合并在燒瓶內(nèi)，用氮凈化。加入1-溴-3-碘苯(2.0mL，11.44mmol)，將燒瓶再次凈化。加入鄰-二甲苯(50mL)，將溶液在氮下加熱回流2.5小時，此時HPLC分析表明反應(yīng)完全。在真空下加熱除去鄰-二甲苯，加入二氯甲烷(200mL)。一旦殘余物溶解，加入硅藻土(30g)，將混合物過濾，將濾餅用二氯甲烷洗滌直至收集全部產(chǎn)物。將溶液在真空下濃縮至干，重新溶于THF(20mL)，用氮凈化。經(jīng)由注射器加入氟化四丁銨(20mL，1.0M THF溶液，20mmol)，將溶液在室溫下攪拌18小時。然后除去THF，將殘余物溶于DCM，用水(1×200mL)和半飽和氯化鈉(1×200mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化(50g，0-10％MeOH的二氯甲烷溶液)，得到化合物W，為黃色固體。
式(X)化合物的合成—化合物66-93 實施例66-69化合物66-69的合成利用類似于實施例65所述的工藝，只是將苯基代硼酸用適當(dāng)取代的苯基代硼酸代替，制備化合物66-69的TFA鹽。
化合物66N-{2-[4-(3-(2-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(X)，其中R11是2-氯苯基)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.37(s，1H)，8.55，(br s，2H)，8.22，(s，1H)，8.06(d，1H)7.46(m，1H)，7.32(m，3H)，7.22(t，1H)，7.01(m，8H)，6.89(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.51(d，1H)，6.10(d，1H)，3.18(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C31H28ClN3O3計算值526.19；實測值526.4.
化合物67N-{2-[4-(3-(2-甲氧基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(X)，其中R11是2-甲氧基苯基)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.40(s，1H)，8.60(br s，2H)，8.12(s，1H)，8.06(d，1H)，7.16(m，13H)，6.80(d，1H)，6.51(d，1H)6.11(s，1H)5.24(d，1H)，3.69(s，3H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C32H31N3O4計算值522.24；實測值522.7.
化合物68式(X)，其中R11是4-羥甲基苯基1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.39(s，1H)，8.60(br s，2H)，8.18(s，1H)，8.07(d，1H)，7.46(d，2H)，7.30(d，2H)，7.20(m，2H)，7.00(m，8H)，6.51(dd，1H)，6.11(s，1H)，5.23(d，1H)，4.44(s，2H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C32H31N3O4計算值522.24；實測值522.4.
化合物69式(X)，其中R11是4-甲氧基苯基1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.39(s，1H)8.60(br s，2H)，8.16(s，1H)，8.07(d，1H)，7.44(d，2H)，6.85-7.20(m，12H)，6.51(dd，1H)，6.12(d，1H)，5.23(d，1H)，3.70(s，3H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C32H31N3O4計算值522.24；實測值522.4.
實施例70化合物70的合成化合物70式(X)，其中R11是4-氯苯基將化合物W(84.0mg，0.143mmol)、4-氯苯基代硼酸(27.2mg，0.172mmol)和[1，1’-雙(二苯膦基二茂鐵)二氯化鈀(II)與二氯甲烷的配合物(PdCl2(dPPf)-DCM)(5.9mg，0.007mmol)合并在小壓力試管內(nèi)，用N2凈化。加入1，2-二甲氧基乙烷(2.0mL)和2.0N碳酸銫(150μL，0.3mmol)。將試管密封，然后置于90℃油浴中達(dá)4小時。然后將溶液冷卻至室溫，加入DCM(10mL)。將溶液過濾，濃縮至干。向殘余物加入DMF(1.0mL)和10％Pd/C(10mg)，將反應(yīng)在一大氣壓氫下攪拌4小時。此時加入水∶乙腈1∶1和200μL TFA，將溶液過濾，除去催化劑。濾液經(jīng)過反相HPLC純化。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物70，為TFA鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.40(s，1H)，8.61(br s，2H)，8.22(s，1H)，8.07(d，1H)，7.53(d，2H)，7.42(d，2H)，7.23(t，1H)，7.14(s，1H)，6.85-7.10(m，8H)，6.51(d，1H)，6.12(s，1H)，5.24(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C31H28ClN3O3計算值526.19；實測值526.4.
實施例71-7 2化合物71-72的合成利用類似于實施例70所述的工藝，只是將4-氯苯基代硼酸用適當(dāng)取代的烴基代硼酸代替，制備化合物71-72的TFA鹽。
化合物71式(X)，其中R11是5-吲哚基1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.47(s，1H)，10.40(s，1H)，8.60(br s，2H)，8.15(s，1H)，8.11(d，1H)，7.65(s，1H)，7.15-7.40(m，5H)，7.00-7.15(m，5H)，6.89(d，2H)，6.51(dd，1H)，6.39(s，1H)，6.11(s，1H)，5.24(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C33H30N4O3計算值531.24；實測值531.4.
化合物72式(X)，其中R11是4-吡啶基1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1048(s，1H)10.38(s，1H)，8.60(br m，4H)，8.32(s，1H)，8.07(d，1H)，7.69(d，2H)，7.31(m，2H)，7.16(d，1H)7.05(m，6H)，6.90(d，1H)，6.52(dd，1H)，6.11(s，1H)，5.24(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C30H28N4O3計算值493.23；實測值493.5.
實施例73化合物73的合成化合物73式(X)，其中R11是氫制備化合物73的TFA鹽1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，10.39(s，1H)，8.59(br s，2H)，8.07(dd，2H)，6.85-7.17(m，10H)，6.72(t，1H)，6.52(dd，1H)，6.11(d，1H)，5.22(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C25H25N3O3計算值416.20；實測值416.3.
實施例74N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(74)的合成化合物74式(X)，其中R11是3-氰基苯基將化合物W(實施例65，b部分)(58.1mg，0.100mmol)、3-氰基苯基代硼酸(17.6mg，0.120mmol)和[1，1’-雙(二苯膦基二茂鐵)二氯化鈀(II)與二氯甲烷的配合物(PdCl2(dppf)-DCM)(大約6mg，0.007mmol)合并在小壓力試管內(nèi)，用N2凈化。加入1，2-二甲氧基乙烷(2.0mL)和2.0N碳酸銫(200μL，0.4mmol)。將試管密封，然后置于90℃油浴中達(dá)5小時。然后將溶液冷卻至室溫，加入DCM(10mL)。將溶液干燥(Na2SO4)30分鐘，然后過濾，濃縮，在真空下干燥。將殘余物溶于DCM(2mL)，冷卻至0℃，然后加入三氯化硼(1.0N DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)。10分鐘后，將反應(yīng)用甲醇(10mL)猝滅，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過反相HPLC純化。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物74，為TFA鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，10.40(s，1H)，8.70(br2，2H)，8.34(m，1H)，8.09(d，1H)，7.97(s，1H)，7.85(dt，1H)，7.74(dt，1H)，7.58(t，1H)，7.20-7.30(m，2H)，6.95-7.10(m，7H)，6.90(d，1H)，6.50(d，1H)，6.12(s，1H)，5.25(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C32H28N4O3算值517.23；實測值517.4.
實施例75-93化合物75-93的合成利用類似于實施例74所述的工藝，只是將3-氰基苯基代硼酸用適當(dāng)取代的烴基代硼酸代替，制備化合物75-93的TFA鹽。
化合物75式(X)，其中R11是反式-2-苯基乙烯基m/z[M+H+]C33H31N3O3計算值518.25；實測值518.3.
化合物76N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(X)，其中R11是3-吡啶基)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(br s，2H)，8.84(s，2H)，8.67(s，1H)，8.58(d，1H)，8.25(s，1H)，8.14(d，1H)，8.11(d，1H)，7.5 9(dd，1H)，7.27(m，2H)，7.05(m，7H)，6.90(d，1H)，6.50(d，1H)，5.28(d，1H)，3.10(m，4H)，2.83(m，2H).m/z[M+H+]C30H28N4O3計算值493.23；實測值493.5.
化合物77式(X)，其中R11是4-氰基苯基1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(br s，1H)，10.40(s，1H)，8.62(br，s，2 H)，8.27(s，1H)，8.07(d，1H)，7.84(d，2H)，7.72(d，2H)，7.27(m，2H)，7.18(m，7H)，6.91(d，1H)，6.52(d，1H)，6.12(s，1H)，5.24(m，1H)，3.12(m，4H)，2.81(m，2H).m/z[M+H+]C32H28N4O3計算值516.60；實測值517.4.
化合物78式(X)，其中R11是3，5-二甲基異噁唑-4-基m/z[M+H+]C30H30N4O4計算值511.24；實測值511.5.
化合物79式(X)，其中R11是2-呋喃基1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，10.47(s，1H)，10.41(s，1H)，8.64(br s，1H)，8.10(t，2H)，7.08(m，9H)，6.77(s，1H)，6.74(s，1H)，6.52(d，1H)，6.30(s，1H)，6.12(s，1H)，6.02(q，1H)，5.25(d，1H)，3.10(m，4H)，2.85(m，2H).m/z[M+H+]C29H27N3O4計算值482.21；實測值481.4.
化合物80式(X)，其中R11是噻吩-2-基1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.38(s，1H)，8.62(br s，2H)，8.22(s，1H)，8.07(d，1H)，7.44(d，1H)，7.33(d，1H)，7.35(m，2H)，7.06(m，7H)，6.90(d，2H)，6.50(d，1H)，6.10(d，1H)，5.23(m，1H)，3.10(m，4H)，2.85(m，2H).m/z[M+H+]C29H27N3O3S計算值498.19；實測值498.5.
化合物81式(X)，其中R11是3-硝基苯基m/z[M+H+]C31H28N4O5計算值537.22；實測值537.3.
化合物82式(X)，其中R11是4-甲酰基苯基m/z[M+H+]C32H29N3O4計算值520.23；實測值520.5.
化合物83式(X)，其中R11是2-吡咯基利用類似于實施例74所述的工藝，只是將3-氰基苯基代硼酸用1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-代硼酸代替，制備化合物83的TFA鹽。在反應(yīng)條件下發(fā)生Boc基團(tuán)的去保護(hù)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，10.46(s，1H)，10.37(s，1H)，8.58(br s，2H)，8.08(s，1H)，8.05(s，1H)，7.05(m，9H)，6.75(s，1H)，6.73(s，1H)，6.51(d，1H)，6.23(s，1H)，6.08(s，1H)，6.01(s，1H)，5.22(m，1H)，3.12(m，4H)，2.80(m，2H).m/z[M+H+]C29H28N4O3計算值481.23；實測值481.3.
化合物84式(X)，其中R11是4-羧基苯基m/z[M+H+]C32H29N3O5計算值536.22；實測值536.3.
化合物85式(X)，其中R11是4-甲磺?；交?H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，10.38(s，1H)，8.58(brs，1H)，8.27(s，1H)，8.05(d，1H)，7.90(d，2H)，7.77(d，2H)，7.26(m，2H)，7.04(m，7H)，6.88(d，1H)，6.50(d，1H)，6.11(8，1H)，5.22(d，1H)，3.16(s，3H)，3.11(m，4H)，2.80(m，2H).m/z[M+H+]C32H31N3O5S計算值570.21；實測值570.3.
化合物86式(X)，其中R11是4-羥基苯基利用類似于實施例74所述的工藝，只是將3-氰基苯基代硼酸用4-芐氧基苯基代硼酸代替，制備化合物8 6的TFA鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.40(s，1H)，9.47(s，1H)，8.71(br s，2H)，8.12(m，2H)，7.32(d，2H)，7.02(m，9H)，6.75(d，2H)，6.51(d，1H)，6.10(s，1H)，5.25(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H).m/z[M+H+]C31H29N3O4計算值508.23；實測值508.3.
化合物87N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(X)，其中R11是4-(氨甲基)苯基)m/z[M+H+]C32H32N4O3計算值521.26；實測值521.3.
化合物88式(X)，其中R11是4-乙氧基苯基m/z[M+H+]C33H33N3O4計算值536.26；實測值536.3.
化合物89式(X)，其中R11是噻吩-3-基m/z[M+H+]C29H27N3O3S計算值498.19；實測值498.3.
化合物90式(X)，其中R11是2-吲哚基m/z[M+H+]C33H30N4O3計算值531.24；實測值531.3.
化合物91N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(X)，其中R11是3-氯苯基)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，10.38(s，1H)，8.58(br s，2H)，8.20(s，1H)，8.06(d，1H)，7.21(m，14H)，6.51(d，1H)，6.10(s，1H)，5.23(d，1H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H).[M+H]C31H28ClN3O3計算值526.03；實測值526.3.
化合物92式(X)，其中R11是3-甲氧基苯基m/z[M+H]C32H31N3O4計算值522.24；實測值522.0.
化合物93式(X)，其中R11是3-氟苯基1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，10.39(s，1H)，8.60(br s，2H)，8.20(s，1H)，8.15(d，1H)，7.2(m，14H)，6.51(d，1H)，6.11(s，1H)，5.23(d，1H)，3.10(m，4H)，2.81(m，2H).m/z[M+H+]C31H28FN3O3計算值509.58；實測值510.3.
式(XI)化合物的合成—化合物94-101 實施例94N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(94)的合成化合物94式(XI)，其中R11是3-吡啶基a.4-碘苯乙胺的合成在氮下，將4-碘苯乙腈(4.80g，19.7mmol)溶于四氫呋喃(25mL)，經(jīng)由注射器加入1.0M硼烷的四氫呋喃溶液(29.6mL，29.6mmol)。將反應(yīng)在回流下加熱1小時，然后在冰中冷卻，加入甲醇(100mL)猝滅過量硼烷。當(dāng)氫的放出停止時，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于四氫呋喃(25mL)，加入4N HCl的二噁烷溶液(6.0mL，24mmol)，繼之以乙醚(75mL)。在布氏漏斗上收集4-碘苯乙胺的鹽酸鹽，用乙醚洗滌(2×50mL)，在減壓下干燥。為了生成游離堿，使固體在二氯甲烷(200mL)與1N NaOH(100mL)之間分配。水層用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到4-碘苯乙胺(4.52g)，為無色的油。
b.化合物QQ的合成 在氮下，向4-碘苯乙胺(4.5g，22mmol)的甲基亞砜(13mL)溶液加入化合物HH(實施例61B，f部分)(7.3g，15mmol)、碳酸氫鈉(3.7g，44mmol)和碘化鈉(3.3g，22mmol)。將混合物在140℃油浴中加熱25分鐘。冷卻至室溫后，加入水(100mL)，所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×150mL)。合并萃取液，用1N HCl(2×50mL)、水(50mL)、10％硫代硫酸鈉(50mL)、飽和碳酸氫鈉(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將溶液干燥(Na2SO4)，濃縮。粗產(chǎn)物分兩批經(jīng)過硅膠(75g)急驟色譜純化，用含有0.5％三乙胺的0-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。分離到化合物QQ(6.1g)，為深黃色油。
c.4-氨基-2-溴茴香醚的合成向2-溴-4-硝基茴香醚(5.0g，21.5mmol，Lancaster)、乙醇(25mL)與水(25mL)的混合物加入粉末狀鐵(4.8g，86mmol)和12N HCl(0.5mL)。將溶液在回流下加熱20分鐘。加入1N NaOH(10mL)，趁熱將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，然后用乙醇沖洗(2×50mL)。在減壓下除去乙醇，殘余物用二氯甲烷萃取(2×100mL)。將有機(jī)萃取液干燥(Na2SO4)，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠(75g)急驟色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到4-氨基-2-溴茴香醚，為淺黃褐色固體。
d.化合物RR的合成
將含有化合物QQ(0.966g，1.48mmol)、4-氨基-2-溴茴香醚(0.35g，1.78mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(0.068g，0.074mmol)、BINAP(0.092g，0.148mmol)和叔丁醇鈉(0.569g，5.92mmol)的燒瓶用氮沖洗，然后加入無水鄰-二甲苯(30mL)。將混合物在115℃油浴中加熱2小時。此時將反應(yīng)冷卻至室溫，在減壓下除去溶劑。將褐色殘余物重新溶于二氯甲烷，通過硅藻土床過濾。將濾液在減壓下濃縮至干，溶于THF(20mL)，用氮凈化。加入氟化四丁銨(1.0N THF溶液，4.5mL，4.5mmol)，將溶液在室溫下攪拌18小時。在減壓下除去溶劑，使殘余物在水與DCM之間分配。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠急驟色譜純化(1-10％MeOH的DCM溶液)，得到化合物RR。
e.化合物94的合成 在帶有螺帽的氮凈化試管內(nèi)放置化合物RR(73mg，0.12mmol)、[1，1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(10mg)和3-吡啶基代硼酸(18mg，0.14mmol)。加入二甲氧基乙烷(2.5mL)，繼之以2.0N碳酸銫(0.20mL，0.40mmol)。將混合物在90℃下加熱4小時。然后將溶液冷卻至室溫，加入DCM(20mL)。將溶液干燥(Na2SO4)30分鐘，然后過濾，濃縮，在真空下干燥。將殘余物溶于DCM(2mL)，冷卻至0℃，然后加入三氯化硼(1.0N DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)。10分鐘后，將反應(yīng)用甲醇(10mL)猝滅，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過反相HPLC純化。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(94)的TFA鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.；m/z[M+H+]C31H30N4O4計算值523.24；實測值523.3.
將上述TFA鹽樣品(25mg)溶于乙腈(0.5mL)與水(0.5mL)，繼之以1N HCl(0.10mL，0.10mmol)。將溶液冷凍干燥得到粉末，重新溶于乙腈(0.5mL)與水(0.5mL)。然后加入1N HCl(0.10mL，0.10mmol)。冷凍干燥，得到化合物94的鹽酸鹽，為灰白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(br s，1H)，9.44(brs，1H)，8.97(d，1H)，8.78(d，1H)，8.77(br s，1H)，8.61(dt，1H)，8.20(d，1H)，8.01(dd，1H)，6.90-7.15(m，8H)，6.47(d，1H)，5.39(d，1H)，3.70(s，3H)，3.02(m，4H)，2.82(m，2H)；m/z[M+H+]C31H30N4O4計算值523.24；實測值523.6.
實施例95N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(95)的合成化合物95式(XI)，其中R11是3-氰基苯基在帶有螺帽的氮凈化試管內(nèi)放置化合物RR(來自實施例94，d部分)(100mg，0.163mmol)、[1，1’-雙(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷配合物(10mg)和3-氰基苯基代硼酸(35mg，0.20mmol)。加入二甲氧基乙烷(3mL)，繼之以2.0N碳酸銫(0.30mL，0.60mmol)。將混合物在90℃下加熱4小時。然后將溶液冷卻至室溫，在乙酸乙酯與水之間分配。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮，在減壓下干燥。將殘余物溶于DCM(5mL)，冷卻至0℃，然后加入三氯化硼(1.0N DCM溶液，2.0mL，2.0mmol)。10分鐘后，將反應(yīng)用甲醇(20mL)猝滅，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)過反相HPLC純化。合并含有純產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到化合物95的TFA鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.38(s，1H)，8.57(brs，2H)8.05(d，1H)，7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.70(m，2H)，7.53(t，2H)，7.07(d，1H)，6.95-7.00(m，4H)，6.85-6.92(m，3H)，6.50(dd，1H)，6.09(d，1H)，5.22(d，1H)，3.65(s，3H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C33H30N4O4計算值547.24；實測值547.5.
實施例96-102化合物96-102的合成利用類似于實施例95所述的工藝，只是將3-氰基苯基代硼酸用適當(dāng)取代的苯基代硼酸代替，制備化合物96-102的TFA鹽。
化合物96N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(XI)，其中R11是4-(氨基甲基)苯基)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.40(s，1H)，8.58(br s，2H)，8.07(m，4H)，7.87(s，1H)，7.40(dd，4H)，7.07(d，1H)，6.84-7.05(m，8H)，6.50(dd，1H)，6.11(d，1H)，5.23(d，1H)，3.98(m，2H)，3.62(s，3H)，3.05(m，2H)，2.95(m，2H)，2.75(m，2H)；m/z[M+H+]C33H34N4O4計算值551.27；實測值551.5.
化合物97N-{2-[4-(3-(4-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(XI)，其中R11是4-吡啶基)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.42(s，1H)，8.65(d，2H)，8.62(br s，1H)，8.06(d，2H)，7.97(brs，1H)，7.73(d，2H)6.95-7.10(m，7H)，6.90(dd，2H)，6.12(brs，1H)，5.23(d，1H)，3.69(s，3H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C31H30N4O4計算值523.24；實測值523.6.
化合物98式(XI)，其中R11是4-甲?；交?H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.39(s，1H)，9.95(s，1H)，8.57(brs，2H)，8.05(d，1H)，7.91(br s，1H)，7.85(d，2H)，7.61(d，2H)，6.95-7.10(m，7H)，6.89(dd，2H)，6.50(dd，1H)，6.10(s，1H)，5.22(d，1H)，3.65(s，3H)，3.05(m，4H)，2.75(m，2H)；m/z[M+H+]C33H31N3O5計算值550.24；實測值550.6.
化合物99式(XI)，其中R11是4-甲磺?；?H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.38(s，1H)，8.55(br s，2H)，8.05(d，1H)，7.91(s，1H)，7.86(d，2H)，6.74(d，2H)，6.93-7.10(m，6H)，6.85-6.92(m，3H)，6.51(dd，1H)，6.09(d，1H)，5.22(d，1H)，3.65(s，3H)，3.17(s，3H)，3.05(m，4H)，2.75(m，2H)；m/z[M+H+]C33H33N3O6S計算值600.22；實測值600.5.
化合物100N-{2-[4-(3-(4-羥基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(XI)，其中R11是4-羥基苯基)利用類似于實施例95所述的工藝，只是將3-氰基苯基代硼酸用4-芐氧基苯基代硼酸代替，制備化合物100的TFA鹽。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.38(s，1H)，9.34(s，1H)，8.57(br s，2H)，8.06(d，1H)，7.80(s，1H)，7.18(d，2H)，7.07(d，1H)，6.97(d，2H)，6.80-6.90(m，6H)，6.69(d，2H)，6.51(dd，1H)，6.09(s，1H)，5.23(d，1H)，3.60(s，3H)，3.05(m，4H)，2.78(m，2H)；m/z[M+H]C32H31N3O5計算值538.2 4；實測值538.5.
化合物101N-{2-[4-(3-(噻吩-3-基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(XI)，其中R11是噻吩-3-基)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，10.38(s，1H)，8.57(br s，2H)，8.06(d，1H)，7.83(s，1H)，6.74(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.13(s，1H)，7.06(d，1H)，6.80-7.00(m，7H)，6.51(dd，1H)，6.01(s，1H)，5.23(d，1H)，3.70(s，3H)，3.07(m，4H)，2.77(m，2H)；m/z[M+H]C30H29N3O4S計算值528.20；實測值528.3.
化合物102N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(式(XI)，其中R11是3-氯苯基)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，10.38(s，1H)，8.76(br s，1H)，8.62(br s，1H)，8.10(s，1H)，7.88(brs，1H)，7.15-7.23(m，5H)，6.85-7.10(m，11H)，6.50(d，1H)，6.09(brs，1H)，5.27(d，1H)，3.65(s，3H)，3.10(m，4H)，2.80(m，2H)；m/z[M+H+]C32H30ClN3O4計算值556.20；實測值556.2.
實施例103N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(95)的合成利用類似于實施例61C所述的工藝和實施例61B的去保護(hù)步驟，只是在實施例61C，d部分中將鹽酸4-甲氧基-3-苯基苯胺用3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯胺代替，制備化合物95。
中間體化合物3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯胺是如下制備的a.2-(3-氰基苯基)-4-硝基茴香醚的合成向攪拌著的3-氰基苯基代硼酸(10.0g，61.8mmol)與2-溴-4-硝基茴香醚(14.35g，62mmol)在2.0N碳酸銫(92.7mL，185.4mmol)與乙二醇二甲醚(200mL)中的混合物加入[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的配合物(1∶1)(1.43g)。將燒瓶用氮凈化，在90℃(油浴)下加熱4小時。使混合物冷卻至室溫過夜，在此期間產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。在布氏漏斗上收集固體，用水洗滌，在減壓下干燥，得到2-(3-氰基苯基)-4-硝基茴香醚(15.7g)。
b.3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯胺的合成歷經(jīng)5分鐘向2-(3-氰基苯基)-4-硝基茴香醚(15.7g，62mmol)與甲酸銨(19.48g，310mmol)的甲醇(500mL)與四氫呋喃(500mL)溶液分批加入鋅粉(20.26g，310mmol)。在室溫下攪拌1小時后，反應(yīng)完全。將所得混合物過濾，在減壓下濃縮濾液。殘余物經(jīng)過硅膠急驟色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯胺(10g，44mmol)，為黃色的油。
實施例104N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(96)的合成利用類似于實施例61C所述的工藝和實施例61B的去保護(hù)步驟，只是在實施例61C，d部分中將鹽酸4-甲氧基-3-苯基苯胺用3-(4-氨甲基苯基)-4-甲氧基苯胺代替，制備化合物96。
中間體化合物3-(4-氨甲基苯基)-4-甲氧基苯胺是如下制備的a.2-(4-氨甲基苯基)-4-硝基茴香醚的合成在氮下，將2-溴-4-硝基茴香醚(5.80g，25.0mmol)與鹽酸4-(氨甲基)苯基代硼酸(4.96g，26.6mmol)的混合物在1-丙醇(50mL)中調(diào)成漿。加入三苯膦(315mg，1.20mmol)和乙酸鈀(II)(90mg，0.40mmol)，繼之以2.0N碳酸鈉(33mL，66mmol)。將混合物在95℃(油浴)氮下加熱3小時，此時借助TLC判斷反應(yīng)完全。加入水(25mL)，將混合物在室溫空氣中攪拌2小時。混合物用乙酸乙酯萃取(100mL，2×50mL)，合并萃取液，用碳酸氫鈉(25mL)和鹽水(25mL)洗滌。將溶液用硫酸鈉干燥，濃縮得到油，經(jīng)過硅膠(100g)急驟色譜純化，用0-4％甲醇/0.5％三乙胺/二氯甲烷洗脫。合并純部分，濃縮，得到2-(4-氨基甲基苯基)-4-硝基茴香醚(4.6g)，為黃色固體。
b.3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯胺的合成將2-(4-氨基甲基苯基)-4-硝基茴香醚(4.50g)的甲醇(200mL)溶液用10％披鈀碳(200mg)處理。將反應(yīng)混合物在一大氣壓氫下攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌(3×25mL)。將濾液濃縮至干，殘余物經(jīng)過硅膠(80g)急驟色譜純化，用0-6％甲醇/0.5％三乙胺/二氯甲烷洗脫。合并純部分，濃縮，得到3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯胺，為灰白色粉末。
實施例105N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺(102)的合成利用類似于實施例61C所述的工藝和實施例61B的去保護(hù)步驟，只是在實施例61C，d部分中將鹽酸4-甲氧基-3-苯基苯胺用3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯胺代替，制備化合物102。
中間體化合物3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯胺是如下制備的
a.2-(3-氯苯基)-4-硝基茴香醚的合成向含有2-溴-4-硝基茴香醚(15.0)g，64.6mmol)與3-氯苯基代硼酸(12.1g，77.6mmol)在乙二醇二甲醚(187.5mL)與2.0N含水碳酸銫(97mL)中的二相混合物的燒瓶加入(1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)二氯化鈀(II)與二氯甲烷的配合物(1∶1)(1.5g)。在氮氣氛下，將混合物在回流下加熱4小時。使粗反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(350mL)與鹽水(250mL)之間分配，然后通過布氏漏斗過濾。分離各層，有機(jī)層用鹽水(250mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到深色的油。粗殘余物經(jīng)過硅膠急驟色譜純化，使用二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-(3-氯苯基)-4-硝基茴香醚，為黃色固體(13.9g，59.4mmol)。
b.3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯胺的合成向2-(3-氯苯基)-4-硝基茴香醚(0.5g，1.9mmol)在四氫呋喃(5mL)與甲醇(5mL)中的混合物加入氧化鉑(IV)(1mg)。將反應(yīng)在室溫和一大氣壓氫下攪拌4.5小時。將漿液通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮，得到3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯胺，為淺黃色油(405mg，1.7mmol)。
盡管已經(jīng)參照其具體實施方式
描述了本發(fā)明，不過應(yīng)當(dāng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是，可以進(jìn)行各種改變，并且可以等價替換，而不背離發(fā)明的真正精神和范圍。另外，可以進(jìn)行很多修飾，使特定的情形、材料、物質(zhì)組成、方法、方法步驟適應(yīng)本發(fā)明的目的、精神和范圍。所有這類修飾都打算屬于隨附權(quán)利要求書的范圍。另外，上文引用的所有出版物、專利和專利文獻(xiàn)都完整結(jié)合在此作為參考，仿佛各自結(jié)合在此作為參考一樣。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1-R5每個獨立地選自由氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和Ra組成的組；或者R1與R2、R2與R3、R3與R4或R4與R5一起連接構(gòu)成一個基團(tuán)，該基團(tuán)選自由-C(Rd)＝C(Rd)C(＝O)NRd-、-CRdRd-CRdRd-C(＝O)NRd-、-NRdC(＝O)C(Rd)＝C(Rd)-、-NRdC(＝O)CRdRd-CRdRd-、-NRdC(＝O)S-、-SC(＝O)NRd-、-(CRdRd)p-、-S(CRdRd)q-、-(CRdRd)qS-、-S(CRdRd)rO-、-O(CRdRd)rS-和-NHC(Rj)＝C(Rk)-組成的組；R6是氫、烷基或烷氧基；R7是氫或烷基；R8是氫或烷基；或者R8與R9一起是-CH2-或-CH2CH2-；R9獨立地選自由烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和Ra組成的組，或者R9與R8一起是-CH2-或-CH2CH2-；R10是氫或烷基；R11、R12和R13每個獨立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NO2、鹵代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd和-S(O)2NRdRe組成的組；或者R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成稠合的苯并環(huán)，該苯并環(huán)可以可選地被1、2、3或4個Rc取代；或者R11和R12與它們所附著的原子一起構(gòu)成雜環(huán)；其中就R1-R6、R9和R11-R13而言，每個烷基、烯基和炔基可選地被Rm取代，或者被1、2、3或4個獨立選自Rb的取代基取代；就R1-R6、R9和R11-R13而言，每個芳基和雜芳基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rc的取代基取代；就R1-R6、R9和R11-R13而言，每個環(huán)烷基和雜環(huán)基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rb和Rc的取代基取代；每個Ra獨立地是-ORd、-NO2、鹵代、-S(O)mRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-CRd(＝N-ORe)、-CF3或-OCF3；每個Rb獨立地是Ra、氧代或＝N-ORe；每個Rc獨立地是Ra、烷基、烯基或炔基；其中每個烷基、烯基和炔基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rb的取代基取代；每個Rd和Re獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中每個烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rh的取代基取代；或者Rd和Re與它們所附著的原子一起構(gòu)成具有5至7個環(huán)原子的雜環(huán)，其中該雜環(huán)可選地含有1或2個另外的獨立選自氧、硫或氮的雜原子；每個Rf和Rg獨立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中每個烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rh的取代基取代；或者Rf和Rg與它們所附著的碳原子一起構(gòu)成具有5至7個環(huán)原子的環(huán)，其中該環(huán)可選地含有1或2個獨立選自氧、硫或氮的雜原子；每個Rh獨立地是鹵代、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-S-C1-8烷基、芳基、(芳基)-C1-6烷基、(芳基)-C1-8烷氧基、雜芳基、(雜芳基)-C1-6烷基、(雜芳基)-C1-8烷氧基、羥基、氨基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NHC1-6烷基、羧基、硝基、-CN或-CF3；Rj和Rk與它們所附著的碳原子一起構(gòu)成苯基環(huán)，它可選地被1、2、3或4個Rc取代；每個Rm獨立地是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；其中每個芳基或雜芳基可選地被1、2、3或4個取代基取代，取代基選自由Rc組成的組，其中每個環(huán)烷基和雜環(huán)基可選地被1、2、3或4個選自Rb的取代基取代；m是0、1或2；n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；p是3、4或5；q是2、3或4；r是1、2或3；以及w是0、1、2、3或4；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R6、R8和R10各自是氫；以及w是0、1或2。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1-R4每個獨立地選自由氫、氟、氯、氨基、羥基、N，N-二甲氨基羰基氧基、-CH2OH和-NHCHO組成的組，并且R5是氫；或者R1是氫，R2是氫，R3是羥基，以及R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-或-SC(＝O)NH-。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫；R2是氫；R3是羥基；R4是-CH2OH；以及R5是氫。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫；R2是氫；R3是羥基；R4是-NHCHO；以及R5是氫。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是氫；R2是氫；R3是羥基；以及R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1-R5各自獨立地選自由氫、烷基和Ra組成的組；其中每個Ra獨立地是-ORd、鹵代、-NRdRe、-NRdC(＝O)Re或-OC(＝O)NRdRe；或者R1與R2或R4與R5一起連接構(gòu)成一個基團(tuán)，該基團(tuán)選自由-C(Rd)＝C(Rd)C(＝O)NRd-、-CRdRd-CRdRd-C(＝O)NRd-、-NRdC(＝O)C(Rd)＝C(Rd)-、-NRdC(＝O)CRdRd-CRdRd-、-NRdC(＝O)S-和-SC(＝O)NRd-組成的組；R6、R8和R10各自是氫；R11和R12每個獨立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-NO2、鹵代、-NRdRe、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-ORd、-S(O)mRd、-NRd-NRd-C(＝O)Rd、-NRd-N＝CRdRd、-N(NRdRe)Rd和-S(O)2NRdRe組成的組；其中就R1-R5、R11和R12而言，每個烷基可選地被Rm取代，或者被1、2、3或4個獨立選自Rb的取代基取代；就R11和R12而言，每個芳基和雜芳基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rc的取代基取代；就R11和R12而言，每個環(huán)烷基和雜環(huán)基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rb和Rc的取代基取代；R13是氫；包含-NR10的基團(tuán)位于包含R7的基團(tuán)的間位或?qū)ξ?；以及w是0、1或2。
8.權(quán)利要求1-7任意一項的化合物，其中R11和R12每個獨立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、-ORd、-S(O)mRd和-S(O)2NRdRe組成的組；其中每個烷基可選地被1或2個獨立選自Rb的取代基取代，每個芳基可選地被1或2個獨立選自Rc的取代基取代，每個雜環(huán)基可選地被1或2個獨立選自Rb和Rc的取代基取代；以及m是0或2。
9.權(quán)利要求1-8任意一項的化合物，其中R7是氫；R11和R12每個獨立地選自由氫、C1-6烷基、環(huán)己基、苯基、吡唑啉基、-ORd、-S(O)mRd和-S(O)2NRdRe組成的組；w是0；以及Rd和Re獨立地選自由氫、C1-6烷基、苯基、-CF3和C1-3烷基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基和吡唑啉基組成的組；其中每個苯基可選地被1或2個獨立選自鹵代、-CF3和C1-3烷基的取代基取代，每個嘧啶基可選地被1或2個獨立選自C1-3烷基和OC1-3烷基的取代基取代，每個吡唑啉基可選地被1或2個獨立選自C1-3烷基和羧基的取代基取代；或者Rd和Re與它們所附著的氮原子一起是嗎啉代基或哌啶子基。
10.權(quán)利要求1-8任意一項的化合物，其中R11是-SRd而R12是氫，或者R11是氫而R12是-SRd，其中Rd選自由烷基、芳基和雜芳基組成的組；其中每個烷基、芳基或雜芳基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rh的取代基取代。
11.權(quán)利要求1-9任意一項的化合物，其中R11是-SRd而R12是氫，或者R11是氫而R12是-SRd，其中Rd選自由C1-3烷基、苯基和嘧啶基組成的組，其中每個苯基可選地被1或2個獨立選自鹵代和C1-3烷基的取代基取代，以及每個嘧啶基可選地被C1-3烷基取代。
12.權(quán)利要求1-8任意一項的化合物，其中R11是-S(O)2NRdRe而R12是氫或烷基，或者R11是氫或烷基而R12是-S(O)2NRdRe，其中Rd是烷基、芳基或雜芳基；Re是氫、烷基、芳基或雜芳基；其中每個烷基、芳基或雜芳基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rh的取代基取代；或者Rd和Re與它們所附著的氮原子一起構(gòu)成具有5至7個環(huán)原子的雜環(huán)，其中該雜環(huán)可選地含有另外1或2個獨立選自氧、硫和氮的雜原子。
13.權(quán)利要求1-9任意一項的化合物，其中R11是-S(O)2NRdRe而R12是氫或烷基，或者R11是氫或烷基而R12是-S(O)2NRdRe，其中Rd和Re獨立地選自由氫、C1-3烷基、苯基、吡啶基、噻唑基和嘧啶基組成的組，其中每個苯基可選地被1個選自鹵代和C1-3烷基的取代基取代，每個嘧啶基可選地被1個選自C1-3烷基和OC1-3烷基的取代基取代；或者Rd和Re與它們所附著的氮原子一起是嗎啉代基或哌啶子基。
14.權(quán)利要求1-8任意一項的化合物，其中R11是-SO2Rd而R12是氫或烷基，或者R11是氫或烷基而R12是-SO2Rd，其中Rd是烷基、芳基或雜芳基，其中每個烷基、芳基或雜芳基可選地被1、2、3或4個獨立選自Rh的取代基取代。
15.權(quán)利要求1-9任意一項的化合物，其中R11是-SO2Rd而R12是氫，或者R11是氫而R12是-SO2Rd，其中Rd是C1-3烷基或苯基，其中每個苯基可選地被1個選自鹵代和C1-3烷基的取代基取代。
16.權(quán)利要求1-8任意一項的化合物，其中R11是-ORd而R12是氫，或者R11是氫而R12是-ORd，其中Rd是烷基，可選地被1、2、3或4個鹵代取代基取代并且也可選地被1或2個苯基取代基取代。
17.權(quán)利要求1-9任意一項的化合物，其中R11是-ORd而R12是氫或ORd；或者R11是氫而R12是-ORd，其中Rd是C1-3烷基。
18.權(quán)利要求1-8任意一項的化合物，其中R11和R12中有一個是烷基，而R11和R12中另一個選自由氫、烷基、環(huán)烷基和羥基組成的組，其中每個烷基可選地被芳基取代，被1、2、3或4個鹵代取代，或者被1或2個-O-烷基取代基取代。
19.權(quán)利要求1-9任意一項的化合物，其中R11是C1-3烷基而R12是氫或C1-3烷基；或者R11是環(huán)己烷而R12是羥基。
20.權(quán)利要求1-7任意一項的化合物，其中R11是苯基，可選地被1、2、3或4個烷基、-ORd、-NO2、鹵代、-NRdRe、-C(＝O)Rd、-CO2Rd、-OC(＝O)Rd、-CN、-C(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)Re、-OC(＝O)NRdRe、-NRdC(＝O)ORe、-NRdC(＝O)NRdRe、-CRd(＝N-ORe)、-CF3或-OCF3取代；而R12選自由氫和-O-烷基組成的組，可選地被芳基取代，或者被1、2、3或4個鹵代取代。
21.權(quán)利要求1-7和9任意一項的化合物，其中R11是氫或苯基而R12是-OC1-3烷基；或者R11是苯基而R12是氫。
22.式(II)化合物 其中R4是-CH2OH或-NHCHO以及R5是氫；或者R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-；R11是苯基或雜芳基，其中每個苯基可選地被1或2個取代基取代，取代基選自鹵代、-ORd、-CN、-NO2、-SO2Rd、-C(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe和C1-3烷基，其中C1-3烷基可選地被1或2個選自羧基、羥基和氨基的取代基取代，而且每個Rd和Re獨立地是氫或C1-3烷基；而且其中每個雜芳基可選地被1或2個C1-3烷基取代基取代；以及R12是氫或-OC1-6烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R11是苯基，可選地被1個取代基取代，取代基選自鹵代、-ORd、-CN、-NO2、-SO2Rd、-C(＝O)Rd和C1-3烷基，其中C1-3烷基可選地被1或2個選自羧基、羥基和氨基的取代基取代，以及Rd是氫或C1-3烷基。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中R11是吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、異噁唑基或吲哚基，它們各自可選地被1或2個C1-3烷基取代基取代。
25.權(quán)利要求22的化合物，其中R11是苯基、吡啶基或噻吩基，其中每個苯基可選地被1個取代基取代，取代基選自由氯、-OCH3、-CN和-CH2NH2組成的組；以及R12是氫、-OCH3或-OC2H5。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R4和R5一起是-NHC(＝O)CH＝CH-；R11是苯基或吡啶基，其中每個苯基可選地被1個取代基取代，取代基選自由氯、-OCH3、-CN和-CH2NH2組成的組；以及R12是-OCH3。
27.權(quán)利要求22-26任意一項的化合物，其中該化合物是立體異構(gòu)體的混合物，其中在附著羥基的手性中心具有(R)取向的立體異構(gòu)體的量大于在附著羥基的手性中心具有(S)取向的立體異構(gòu)體的量。
28.權(quán)利要求22-26任意一項的化合物，其中該化合物是在附著羥基的手性中心具有(R)取向的立體異構(gòu)體。
29.權(quán)利要求22的化合物，其中該化合物選自由下列化合物組成的組N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-羥甲基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基)乙基胺；N-{2-[4-(4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-苯基-4-乙氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(2-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(2-甲氧基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(4-氨基甲基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(3-氰基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(4-羥基苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1 H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(3-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(4-吡啶基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；N-{2-[4-(3-(噻吩-3-基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺；和N-{2-[4-(3-(3-氯苯基)-4-甲氧基苯基)氨基苯基]乙基}-(R)-2-羥基-2-(8-羥基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺。
30.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1-29任意一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中該組合物被配制成適用通過吸入給藥。
32.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中該組合物進(jìn)一步包含治療有效量的甾族抗炎藥。
33.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中該組合物進(jìn)一步包含治療有效量的選自由毒蕈堿性受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、免疫球蛋白抗體、白三烯拮抗劑、細(xì)胞因子拮抗劑、蛋白酶抑制劑、色甘酸鈉、奈多羅米鈉和色甘酸二鈉組成的組的化合物。
34.用在醫(yī)療中的如權(quán)利要求1-29任意一項所要求保護(hù)的化合物。
35.如權(quán)利要求1-29任意一項所要求保護(hù)的化合物或者如權(quán)利要求30-33任意一項所要求保護(hù)的藥物組合物在藥物制造中的用途，該藥物用于治療哺乳動物與β2腎上腺素能受體活性有關(guān)的疾病或狀況。
36.權(quán)利要求35的用途，其中所述疾病或狀況是肺疾病。
37.權(quán)利要求36的用途，其中所述肺疾病是氣喘或慢性阻塞性肺疾病。
38.權(quán)利要求35的用途，其中所述疾病或狀況選自由早產(chǎn)、神經(jīng)病學(xué)障礙、心臟障礙和炎癥組成的組。
39.治療哺乳動物與β2腎上腺素能受體活性有關(guān)的疾病或狀況的方法，該方法包括對該哺乳動物給以治療有效量的權(quán)利要求1的藥物組合物。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病或狀況是肺疾病。
41.權(quán)利要求39的方法，進(jìn)一步包含給以治療有效量的甾族抗炎藥。
42.權(quán)利要求39的方法，進(jìn)一步包含給以治療有效量的選自由毒蕈堿性受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、免疫球蛋白抗體、白三烯拮抗劑、細(xì)胞因子拮抗劑、蛋白酶抑制劑、色甘酸鈉、奈多羅米鈉和色甘酸二鈉組成的組的化合物。
43.調(diào)節(jié)β2腎上腺素能受體活性的方法，該方法包括使β2腎上腺素能受體與調(diào)節(jié)量的權(quán)利要求1所述化合物接觸。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)新穎的β
文檔編號C07D215/22GK1585742SQ02822584
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月13日
發(fā)明者E·J·莫蘭, J·R·雅克布森, M·R·利德貝特, M·B·諾德維爾, S·G·特拉普, J·艾根, T·J·丘奇 申請人:施萬制藥