專利名稱：作為組織蛋白酶s抑制劑的寡肽以及含有它們的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
半胱氨酸蛋白酶代表一類肽酶，其特征是在酶的催化位置上存在一個(gè)半胱氨酸殘基。半胱氨酸蛋白酶與蛋白質(zhì)的正常降解和加工有關(guān)。然而，半胱氨酸蛋白酶的異常活性(例如，因?yàn)楸磉_(dá)過度或活性加強(qiáng))會引起病變。有些半胱氨酸蛋白酶與許多病態(tài)有關(guān)，其中包括關(guān)節(jié)炎、肌肉營養(yǎng)障礙、炎癥、腫瘤侵入、腎小球性腎炎、瘧疾、牙周病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和其它疾病。組織蛋白酶S的活性增加是許多疾病產(chǎn)生病變和/或癥狀的原因所在。因此，對組織蛋白酶S的活性具有抑制作用的分子可作為這些疾病的治療藥劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是亞甲基或一個(gè)鍵；
R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)環(huán)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫或(C1-4)烷基或R5和R6同兩者相連的原子一起構(gòu)成(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基或雜(C8-12)二環(huán)芳基且R7和R8連同兩者相連的原子一起構(gòu)成雜(C3-12)環(huán)烷基、雜(C5-12)芳基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基，其中R3還可被1至5個(gè)基團(tuán)取代，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中，X4是一個(gè)鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨(dú)立地選自氫、(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R10是(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一個(gè)鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基且R11是(i)可被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代的(C1-6)烷基，其中R13是(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基且各R14獨(dú)立地選自氫或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是一個(gè)鍵或亞甲基，R15是(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氫或(C1-6)烷基；R4還可進(jìn)一步帶有1至5個(gè)取代基，當(dāng)取代發(fā)生在脂環(huán)或芳環(huán)上時(shí)，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和X6C(O)R18，當(dāng)取代在脂鏈上時(shí)，這些取代基獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中X6是一個(gè)鍵或(C1-6)亞烷基，各R17獨(dú)立地選自氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；R20選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R23選自氫、(C1-6)烷基、烷氧基(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和可被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代的雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基，其中R15如上所述；R24選自氫或(C1-6)烷基；或R23和R24同兩者相連的碳原子一起構(gòu)成(C3-8)亞環(huán)烷基或(C3-8)亞雜環(huán)烷基；X3選自(a)、(b)或(c)； 其中X是O且Y是N；R25選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；
R26選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基和雜(C8-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基；其中R25可含1至5個(gè)取代基，當(dāng)取代發(fā)生在脂環(huán)或芳環(huán)上時(shí)，各取代基獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18，為當(dāng)取代發(fā)生在脂鏈上時(shí)，各取代基獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中R15、R17、R18和X6如上所述。
本發(fā)明的第二個(gè)方面是一種藥物組合物，該藥物組合物包含式(I)的合物或其N-氧化物衍生物、其單一異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽以及一種或多種適當(dāng)?shù)馁x形劑。
本發(fā)明的第三個(gè)方面是一種治療動物疾病的方法，其中抑制組織蛋白酶S可以防止、抑制或減輕所述疾病的病變和/或癥狀，該方法包括為動物施用治療有效量的式(I)化合物或其N-氧化物衍生物、其單一異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明的第四個(gè)方面是式(I)化合物和其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、其單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物及其可藥用鹽的制備方法。
發(fā)明詳述定義除非另有說明，本說明書和權(quán)利要求書中的以下術(shù)語定義如下
″脂環(huán)″是碳原子的排列呈閉合非芳香環(huán)結(jié)構(gòu)的一種基團(tuán)，其性質(zhì)與脂肪族化合物相似，可為飽和或帶兩個(gè)或更多雙鍵或三鍵的部分不飽和基團(tuán)。
″脂鏈″是碳原子的排列呈直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的一種基團(tuán)，它可為飽和的或帶兩個(gè)或更多雙鍵或三鍵的部分不飽和基團(tuán)。
″烷氧基″指烷基-氧-基團(tuán)，其中的烷基見以下說明。示例性的烷氧基包括甲氧基和乙氧基。
″烷基″就自身而言是指所示數(shù)目的碳原子呈直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的飽和或不飽和脂基(例如，(C1-6)烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。當(dāng)與另一基團(tuán)相連時(shí)(如在芳基烷基中)，烷基是指所示數(shù)目的碳原子呈直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的飽和或不飽和(無碳原子時(shí)為一個(gè)鍵)脂族二價(jià)基團(tuán)(例如，(C6-10)芳基(C0-3)烷基包括苯基、苯甲基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基等)。
″亞烷基″，除非另有說明，是指所示數(shù)目的碳原子呈直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的飽和或不飽和脂族二價(jià)基團(tuán)(例如，(C1-6)亞烷基包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、三亞甲基(-CH2CH2CH2-)、四亞甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-亞丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亞甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。
″烷叉″是指所示數(shù)目的碳原子呈直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)的飽和或不飽和脂族二價(jià)基(例如，(C1-6)烷叉基包括甲叉(＝CH2)、乙叉(＝CHCH3)、異丙叉(＝C(CH3)2)、丙叉(＝CHCH2CH3)、烯丙叉(＝CH-CH＝CH2)等)。
″氨基″是指-NH2基。含氨基的本發(fā)明化合物還包括其被保護(hù)的衍生物，除非另有說明。適于保護(hù)氨基的基團(tuán)包括乙?；?、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等。
″動物″包括人類、非人類的哺乳動物(諸如犬、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)以及非哺乳動物(諸如鳥等)。
″芳香性的″是指組成碳原子呈不飽和環(huán)系的基團(tuán)，環(huán)中的所有原子均為sp2雜化，π電子的總數(shù)為4n+2。
″芳基″指含有所示的碳原子總數(shù)的單環(huán)或稠合二環(huán)結(jié)構(gòu)，其中的各環(huán)由6個(gè)環(huán)碳原子組成并且是芳香性的或與第二個(gè)環(huán)稠合形成芳環(huán)結(jié)構(gòu)。例如，在本發(fā)明中可被取代的(C6-10)芳基包括但不限于聯(lián)苯-2-基、2-溴苯基、2-溴羰基苯基、2-溴-5-氟苯基、4-叔丁基苯基、4-氨基甲?；交?、4-羧基-2-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氯羰基苯基、4-氯羰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、4-氯-2-硝基苯基、6-氯-2-硝基苯基、2，6-二溴苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-二氟甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2-乙氧基羰基苯基、2-氟苯基、2-碘苯基、4-異丙基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、5-甲基-2-硝基苯基、4-甲基磺?；交⑤?2-基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲硫基苯基、4-三氟甲硫基苯基等。在本發(fā)明中可被取代的(C6-10)芳基包括3-乙?；交?、3-叔丁氧基羰基氨基甲基苯基、聯(lián)苯-4-基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-甲氧基苯基、萘-2-基、3-苯氧基苯基、苯基等等。
“二環(huán)芳基”是指含有所示碳原子數(shù)的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，雙環(huán)中的環(huán)通過單鍵連接或稠合在一起且至少有一個(gè)環(huán)是芳環(huán)，以及其任何碳環(huán)酮、硫酮或亞氨酮衍生基團(tuán)(例如(C9-10)二環(huán)芳基包括環(huán)己基苯基、1，2-二氫萘基、2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫萘基、茚滿基、茚基、1，2，3，4-四氫萘基等)。
“氨基甲?；敝?C(O)NH2基。含氨基甲?；谋景l(fā)明化合物包括其被保護(hù)的衍生物，除非另有說明。適于保護(hù)氨基甲酰基的基團(tuán)包括乙?；⑹宥⊙趸驶?、芐氧基羰基等。被保護(hù)和不被保護(hù)的衍生基團(tuán)均在本發(fā)明的涵蓋范圍之內(nèi)。
“碳環(huán)酮衍生基團(tuán)”是指含有-C(O)-基團(tuán)的衍生基團(tuán)。
“羧基”是指-C(O)OH基。含羧基的本發(fā)明化合物包括其被保護(hù)的衍生物，除非另有說明。適于保護(hù)羧基的基團(tuán)包括苯甲基、叔丁基等。
“環(huán)烷基”是指所示數(shù)目的碳原子呈單環(huán)、稠合二環(huán)或橋式多環(huán)結(jié)構(gòu)的飽和或部分不飽和基團(tuán)及其任何碳環(huán)酮、硫酮或亞氨酮衍生基團(tuán)(例如，(C3-10)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、二環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷-1-基、十氫萘基、氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2-氧代二環(huán)[2.2.1]庚-1-基等等。
“亞環(huán)烷基”是指所示數(shù)目的碳原子呈單環(huán)或橋式多環(huán)結(jié)構(gòu)的飽和或部分不飽和的二價(jià)基團(tuán)及其任何碳環(huán)酮、硫酮或亞氨酮衍生基團(tuán)。
“疾病”特指動物或其身體一部分的不健康狀況并包括因或伴隨對該動物進(jìn)行的治療所產(chǎn)生的不健康狀況，即該治療的副作用。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”，作為一個(gè)獨(dú)立的基團(tuán)或一個(gè)大基團(tuán)的一部分，是指被一個(gè)或更多“鹵素”原子(如本發(fā)明中所定義)所取代的″烷基″。鹵代烷基包括一鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、全鹵代烷基等等(例如，鹵代(C1-3)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等等)。
“雜芳基”是指如本發(fā)明中所定義的芳基，條件是有一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被選自-N＝、-NR-、-N+(O-)＝、-O-或-S-的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烷基、保護(hù)基或代表與環(huán)氮原子的連接點(diǎn)的自由價(jià)，并且每個(gè)環(huán)由5或6個(gè)環(huán)原子組成。例如，在本發(fā)明中可被取代的雜(C5-13)芳基包括，但不限于，4-氨基-2-羥基嘧啶-5-基、苯并噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2-溴吡啶-5-基、5-溴吡啶-2-基、4-氨基甲?；邕?2-基、3-羧基吡啶-4-基、5-羧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、二苯并呋喃基、3，5-二甲基異噁唑-4-基、5-乙氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基、5-氟-6-羥基嘧啶-4-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、5-羥基-4，6-二甲基吡啶-3-基、8-羥基-5，7-二甲基喹啉-2-基、5-羥基甲基異噁唑-3-基、3-羥基-6-甲基吡啶-2-基、3-羥基吡啶-2-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吲哚-3-基、異噻唑-4-基、異噁唑-4-基、2-甲基呋喃-3-基，5-甲基呋喃-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-甲基-3H-咪唑-4-基、5-甲基異噁唑-3-基、吡嗪基、5-甲基-2H-吡唑-3-基、3-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、2-甲基吡啶-3-基、2-甲基噻唑-4-基、5-硝基吡啶-2-基、2H-吡唑-3-基、3H-吡唑-4-基、噠嗪-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、1H-吡咯-3-基、喹啉-2-基、1H-四唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2H-[1，2，4]三唑-3-基、3H-[1，2，3]三唑-4-基、5-三氟甲基吡啶-2-基等。適用的保護(hù)基包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基等。按照本發(fā)明對R4之定義，可被取代的雜(C5-10)芳基包括苯并呋喃-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基等。
“雜原子部分”包括-N＝、-NR-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氫、(C1-6)烷基或一種保護(hù)基。
“雜二環(huán)芳基”是指本申請中所定義的二環(huán)芳基及其任何碳環(huán)酮、硫酮或亞氨酮衍生基團(tuán)，條件是有一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被選自-N＝、-NR-、-O-或-S-的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烷基、保護(hù)基或代表與環(huán)氮原子的連接點(diǎn)的自由價(jià)。例如，在本發(fā)明中可被取代的雜(C8-10)二環(huán)芳基包括，但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氫蝶啶-6-基等。一般而言，本申請所用的術(shù)語雜二環(huán)芳基包括，例如苯并[1，3]二氧代-5-基、3，4-二氫-2H-[1，8]萘啶基、3，4-二氫-2H-喹啉基、2，4-二氧-3，4-二氫-2H-喹唑啉基、1，2，3，4，5，6-六氫[2，2′]聯(lián)吡啶基、3-氧代-2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪基、5，6，7，8-四氫喹啉基等。
“雜環(huán)烷基”是指本申請中所定義的環(huán)烷基及其任何碳環(huán)酮、硫酮或亞氨酮衍生基團(tuán)，條件是有一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被選自-N＝、-NR-、-O-或-S-的雜原子部分所代替，其中R是氫、(C1-6)烷基、保護(hù)基或代表與環(huán)氮原子的連接點(diǎn)的自由價(jià)(例如，雜(C5-10)環(huán)烷基包括咪唑烷基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、奎寧環(huán)基等)。適用的保護(hù)基團(tuán)包括叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基等。未被保護(hù)或被保護(hù)的基團(tuán)均在本發(fā)明的涵蓋范圍之內(nèi)。
“亞雜環(huán)烷基”是指本申請中所定義的亞環(huán)烷基，條件是有一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子被選自-N＝、-NR-、-O-、-S-或-S(O)2-的雜原子部分代替，其中R是氫、(C1-6)烷基或保護(hù)基。
“羥基”指-OH基團(tuán)。含羥基的本發(fā)明化合物包括其被保護(hù)的衍生物，除非另有說明。適于保護(hù)羥基的基團(tuán)包括芐基等。
“亞氨酮衍生基團(tuán)”是指含有-C(NR)-基的衍生基團(tuán)，其中R是氫或(C1-6)烷基。
“異構(gòu)體”是指具有相同的分子式但分子中原子互相連接的方式和順序不同或原子在空間上排布不同的式(I)化合物。原子在空間上排布不同的異構(gòu)體稱作″立體異構(gòu)體″。不成鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體稱作″非對映異構(gòu)體″，成不可重疊的鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體稱作″對映異構(gòu)體″，有時(shí)亦稱作″旋光異構(gòu)體″。有四個(gè)不同取代基團(tuán)的碳原子稱作″手性中心″。有一個(gè)手性中心的化合物具有一對手性相反的對映異構(gòu)體，即所謂的“外消旋混合物”。手性中心不止一個(gè)的化合物具有2n-1對對映異構(gòu)體，其中n代表手性中心數(shù)。含不止一個(gè)手性中心的化合物的存在形式可以是單獨(dú)的非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物(即非對映混合物)。只有一個(gè)手性中心時(shí)，一種立體異構(gòu)體可按該手性中心的絕對構(gòu)型來表示。絕對構(gòu)型是指手性中心所連取代基團(tuán)在空間的排布。旋光對映體用其手性中心的絕對構(gòu)型表征并且通過Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-順序規(guī)則進(jìn)行描述。立體化學(xué)命名法的慣例、立體化學(xué)的判定方法及立體異構(gòu)體的分離方法在本領(lǐng)域是已知的(例如，參見“Advanced Organic Chemistry(高等有機(jī)化學(xué))”，第四版，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。需要指明的是，本申請中用于描述式(I)化合物的名稱和圖解意在囊括所有可能的立體異構(gòu)體。因此，例如嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺?；?1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺意在包括嗎啉-4-甲酸{S-2-苯基甲磺?；?1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺和嗎啉-4-甲酸{R-2-苯基甲磺?；?1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺和其任何混合物、外消旋混合物等等。
″酮衍生基團(tuán)″是指含有-C(O)-的衍生基團(tuán)。例如，2-乙酰氧基-氮雜環(huán)丁烷-3-基的“碳環(huán)酮衍生基團(tuán)”是2-乙酰氧基-4-氧代-氮雜環(huán)丁烷-3-基。
″硝基″指-NO2基。
″任選的″或任選地指隨后所描述的事件或情況可以發(fā)生也可以不發(fā)生，該描述包括了其中的事件或情況發(fā)生時(shí)的情況以及不發(fā)生的情況。例如，″其中R3和R4中的任何脂環(huán)或芳環(huán)體系可進(jìn)一步被1至5個(gè)基團(tuán)取代...”表示本發(fā)明范圍內(nèi)的R3和R4可能被取代，也可能不被取代。
“氧雜烷基”是如上所述的烷基，其中所示數(shù)目的碳原子中有一個(gè)被氧基(-O-)代替，例如，氧雜(C2-6)烷基，包括甲氧基甲基等。
″N-氧化物衍生物″是式(I)化合物的衍生物，其中氮處于氧化狀態(tài)(即O-N)并且具有期望的藥學(xué)活性。
疾病的″病理″指疾病的基本性質(zhì)、病因和發(fā)展過程以及疾病發(fā)展所引起的結(jié)構(gòu)和功能變化。
″可藥用的″指可用于制備總的來說是安全、無毒、無生物或其它方面的不良作用并可用于動物和人類藥用的藥物組合物。
″可藥用鹽″是可藥用的(如上述定義)且具有期望藥物活性的式(I)化合物的鹽。這類鹽包括與無機(jī)酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，或有機(jī)酸(諸如，乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基-二(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等作用而形成的酸加成鹽。
可藥用鹽還包括堿加成鹽，該鹽可在存在可與無機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)的酸性質(zhì)子時(shí)形成?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣。可接受的有機(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等等。
″前藥″是指在體內(nèi)經(jīng)新陳代謝(例如，經(jīng)水解)可被轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物。例如，含羥基的式(I)化合物的酯在體內(nèi)經(jīng)水解可轉(zhuǎn)化成母體分子。含羧基的式(I)化合物的酯在體內(nèi)也可經(jīng)水解而轉(zhuǎn)化成母體分子。適用的含羥基的式(I)化合物的酯有例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞甲基-雙-b-羥基萘酸酯、龍膽酸酯、羥乙磺酸酯、二-對-甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對-甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。適用的含羧基的式(I)化合物的酯的實(shí)例見F.J.Leinweber在Drug Metab.Res.(藥物代謝研究)，1987，18，379頁中所述。尤其有用的含羥基的式(I)化合物的酯可由選自Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507所述的酸形成并包括取代的(氨甲基)苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中的兩個(gè)烷基可結(jié)合在一起和/或被一個(gè)氧原子或被一個(gè)可被取代的氮原子(例如烷基化的氮原子)間斷，尤其是(嗎啉-4-基-甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(嗎啉-4-基甲基)-苯甲酸酯和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯(諸如，3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯)。
″被保護(hù)的衍生物″是指式(I)化合物的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)部位受到保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的衍生物。式(I)化合物的被保護(hù)的衍生物可用來制備式(I)化合物，或其本身可作為有活性的組織蛋白酶S的抑制劑。適用的保護(hù)基團(tuán)的綜合列表可參見T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，第三版，John Wiley & Sons，Inc.1999。
″治療有效量″是指為治療疾病而對動物施用且足以產(chǎn)生療效的劑量。
″硫酮衍生基團(tuán)″是指含有-C(S)-的衍生基團(tuán)。
″治療″或″進(jìn)行治療″是指以任何形式來施用本發(fā)明化合物且包括
(1)在可能易于染病但尚未經(jīng)受或顯示疾病病變或癥狀的動物中預(yù)防疾病發(fā)生，(2)在正在經(jīng)受或顯示疾病病變或癥狀的動物中抑制疾病(即阻止該病變和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展)，或(3)改善正在經(jīng)受或顯示疾病病變或癥狀的動物的病情(即逆轉(zhuǎn)病變和/或癥狀)。
命名式(I)化合物以及用于制備該化合物的中間產(chǎn)物和原料的命名均按照IUPAC的命名規(guī)則進(jìn)行，其中各功能團(tuán)作為主基團(tuán)的命名順序(優(yōu)先遞減)如下酸、酯、酰胺等。另外，化合物還由AutoNom 4.0(BeilsteinInformation Systems，Inc.)命名。例如，其中R3是苯基、R4是嗎啉-4-羰基、R20是氫、R23是氫、R24是正丁基、X1是亞甲基、X2是亞甲基且X3是5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基的式(I)化合物；即具有以下結(jié)構(gòu)的化合物 其名稱為嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺?；?1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺。
參照以上式(I)，以下基團(tuán)為尤其優(yōu)選的基團(tuán)當(dāng)X2是亞甲基時(shí)，X1可尤其代表亞甲基。
當(dāng)X2是一個(gè)鍵時(shí)，X1可尤其代表亞乙基。
X3可尤其代表 或 其中X是O，Y是N且R25選自氫、鹵代(C1-3)烷基、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基，其中R25可進(jìn)一步含1至5個(gè)取代基，當(dāng)取代發(fā)生在脂環(huán)或芳環(huán)上時(shí)，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基。
R3可尤其代表-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)環(huán)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫或(C1-4)烷基，或R5和R6同兩者相連的原子一起構(gòu)成(C3-12)環(huán)烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基或(C9-12)二環(huán)芳基且R7和R8同兩者相連的原子一起構(gòu)成雜(C5-12)芳基，其中R3還可被1至5個(gè)基團(tuán)取代，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一個(gè)鍵或(C1-2)亞烷基且各R9獨(dú)立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。
R4可尤其代表-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一個(gè)鍵、-O-、或NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基，且R11是(i)(C1-6)烷基或(ii)雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6C(O)R15或-X6NR16C(O)OR16取代的雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基或苯基(C0-3)烷基，其中X6是一個(gè)鍵或亞甲基，R15是苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氫或(C1-6)烷基；其中R4可進(jìn)一步含1至5個(gè)取代基，當(dāng)取代發(fā)生在脂環(huán)或芳環(huán)上時(shí)，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、鹵素、-X6NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)OR17、-X6NC(O)R16和-X6C(O)R18，各R17獨(dú)立地選自氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基。
R20可尤其代表氫和(C1-6)烷基。
R23可尤其代表(C1-6)烷基或(C6-12)芳基(C0-6)烷基。
R24可尤其代表氫或(C1-6)烷基。
X3更優(yōu)選選自 或 其中R25選自叔丁基、環(huán)丙基、乙基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、噻吩基或三氟甲基。
R3更優(yōu)選選自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、乙烯基、2-二氟甲氧基苯基、1-氧-吡啶-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴苯基、萘-2-基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3，4，5，6-五氟-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-氰基-苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基-苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-氯-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、3-溴苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、聯(lián)苯基、2-溴-5-氟-苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，4-雙-三氟甲基苯基、2，5，6-三氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，3，5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-雙-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、環(huán)己基、環(huán)丙基、異丙基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基和3，5-二甲基-異噁唑-4-基。最優(yōu)選的R3基團(tuán)包括環(huán)丙基、異丙基和苯基。
更優(yōu)選的R4選自苯甲?；徇?4-羰基、乙酰基、呋喃-3-羰基、2-甲氧基-苯甲?；?、3-甲氧基-苯甲?；?、萘-2-羰基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基、3-吡啶-3-基-丙烯酰基、苯并呋喃-2-羰基、呋喃-2-羰基、叔-丁氧基-羰基、聯(lián)苯-4-羰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基、3-乙酰-苯甲酰基、4-苯氧基-苯甲?；?、3-羥基-苯甲酰基、4-羥基-苯甲?；?、吡啶-3-羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲?；?、4-羰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、4-羰基-哌嗪-1-甲酸乙酯、4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基、吡啶-4-羰基、1-氧-吡啶-4-羰基、1-氧-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、4-苯甲酰-苯甲?；?-甲基-噻吩-2-羰基、3-氯-噻吩-2-羰基、3-溴-噻吩-2-羰基、4-氯-苯甲?；?、3-氟-4-甲氧基-苯甲?；?-甲氧基-苯甲?；?、4-三氟甲氧基-苯甲?；?，4-二氟-苯甲?；?、4-氟-苯甲酰基、3，4-二甲氧基-苯甲?；?、3-甲基-苯甲?；?、4-溴-苯甲酰基、4-三氟甲基-苯甲?；?-苯甲酰-苯甲?；h(huán)戊基-羰基、苯并[b]噻吩-2-羰基、3-氯-苯并[b]-噻吩-2-羰基、苯磺?；⑤?2-磺?；?、5-甲基-噻吩-2-磺酰基、噻吩-2-磺?；被柞；柞ァ?-甲基-戊?；被柞；?異丁酯、氨基甲?；?單烯丙酯、氨基甲?；?異丙酯、N，N-二甲基-氨基甲?；?、N-異丙基-氨基甲酰基、N-吡啶-4-基-氨基甲酰基、N-吡啶-3-基-氨基甲酰基、3-苯基-丙烯?；?、1H-吲哚-5-羰基、吡啶-2-羰基、吡嗪-2-羰基、3-羥基-吡啶-2-羰基、2-氨基-吡啶-3-羰基、2-羥基-吡啶-3-羰基、6-氨基-吡啶-3-羰基、6-羥基-吡啶-3-羰基、噠嗪-4-羰基、3-苯氧基-苯甲?；?-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基。R4最優(yōu)選為嗎啉-4-羰基。
需要指出的是，在此引述的特選和優(yōu)選基團(tuán)的所有適當(dāng)組合均在本發(fā)明的涵蓋范圍之內(nèi)，除非另有說明。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的一組化合物是式(Ia)的化合物 (其中R3、R4、R20、R23、R24和R25如上文所述)，及其相應(yīng)的N-氧化物、前藥、被保護(hù)的衍生物和所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物；及所述式(Ia)化合物及其N-氧化物、前藥和被保護(hù)的衍生物及所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
優(yōu)選如下式(Ia)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，該基團(tuán)內(nèi)的R5和R6同兩者相連的原子一起構(gòu)成(C6-12)芳基，R3可被1至5個(gè)基團(tuán)取代，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一個(gè)鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨(dú)立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。其中R3代表苯基或2-二氟甲氧基苯基的式(Ia)化合物是尤其優(yōu)選的化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2并且該基團(tuán)內(nèi)的R5是氫且R6是(C1-4)烷基的式(Ia)化合物也是優(yōu)選的化合物。其中R3代表-CH(CH3)2的式(Ia)化合物，是尤其優(yōu)選的化合物。
其中R3是(C3-12)環(huán)烷基的式(Ia)化合物也是優(yōu)選化合物。其中R3代表環(huán)丙基的式(Ia)化合物是尤其優(yōu)選的化合物。
優(yōu)選如下式(Ia)的化合物，其中R4是-C(O)X5R11，該基團(tuán)內(nèi)的X5是一個(gè)鍵且R11是雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基，尤其是雜(C5-12)環(huán)烷基。
其中R4代表 的式(Ia)化合物是尤其優(yōu)選的化合物。
其中R20是氫的式(Ia)化合物是優(yōu)選的化合物。
其中R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]的式(Ia)化合物為優(yōu)選的化合物。
其中R24是氫的式(Ia)化合物為優(yōu)選的化合物。
其中R25是叔丁基、環(huán)丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基的式(Ia)化合物為優(yōu)選的化合物。
本發(fā)明的一組優(yōu)選化合物是如下式(Ia)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6[例如苯基或2-二氟甲氧基苯基]、-CR5(CR63)2或(C3-12)環(huán)烷基[例如-CH(CH3)2或環(huán)丙基]；R4是-C(O)X5R11[例如 ]；R20是氫；R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]；R24是氫；且R25是叔丁基、環(huán)丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基，及其相應(yīng)的N-氧化物、其前藥、被保護(hù)的衍生物、所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及所述式(Ia)化合物及其N-氧化物、前藥和被保護(hù)的衍生物及所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
本發(fā)明更尤其優(yōu)選的一組化合物是式(Ib)的化合物 (其中R3、R4、R20、R23、R24和R25如上文所述)及其相應(yīng)的N-氧化物、其前藥、其被保護(hù)的衍生物、所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及所述式(Ib)化合物及其N-氧化物、前藥、被保護(hù)的衍生物及所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
優(yōu)選如下式(Ib)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，其中的R5和R6同兩者相連的原子一起構(gòu)成(C6-12)芳基，R3可被1至5個(gè)基團(tuán)取代，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一個(gè)鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨(dú)立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。其中R3代表苯基或2-二氟甲氧基苯基的式(Ib)化合物是尤其優(yōu)選的化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2(其中R5是氫且R6是(C1-4)烷基)的式(Ib)化合物也是優(yōu)選的化合物。其中R3代表-CH(CH3)2的式(Ib)化合物為尤其優(yōu)選的化合物。
其中R3是(C3-12)環(huán)烷基的式(Ib)化合物也是優(yōu)選化合物。其中R3代表環(huán)丙基的式(Ib)化合物為尤其優(yōu)選的化合物。
優(yōu)選其中R4是-C(O)X5R11(其中X5是一個(gè)鍵且R11是雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基，尤其是雜(C5-12)環(huán)烷基)的式(Ib)化合物。其中R4代表 的式(Ib)化合物為尤其優(yōu)選的化合物。
優(yōu)選其中R20是氫的式(Ib)化合物。
優(yōu)選其中R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]的式(Ib)化合物。
優(yōu)選其中R24是氫的式(Ib)化合物。
優(yōu)選其中R25是叔丁基、環(huán)丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基的式(Ib)化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的一組化合物是如下式(Ib)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6[例如苯基或2-二氟甲氧基苯基]、-CR5(CR63)2或(C3-12)環(huán)烷基[例如-CH(CH3)2或環(huán)丙基]；R4是-C(O)X5R11[例如 ]；R20是氫；R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]；R24是氫；且R25是叔丁基、環(huán)丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基，及其相應(yīng)的N-氧化物、其前藥、其被保護(hù)的衍生物、所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及所述式(Ib)化合物及其N-氧化物、前藥和被保護(hù)的衍生物及所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的一組化合物是式(Ic)的化合物 (其中R3、R4、R20、R23、R24和R25如上文所述)及其相應(yīng)的N-氧化物、其前藥、其被保護(hù)的衍生物、所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及所述式(Ic)化合物及其N-氧化物、前藥和被保護(hù)的衍生物及所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
優(yōu)選如下式(Ic)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，其中的R5和R6同兩者相連的原子一起構(gòu)成(C6-12)芳基，其中R3可被1至5個(gè)基團(tuán)取代，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一個(gè)鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨(dú)立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。尤其優(yōu)選其中R3代表苯基或2-二氟甲氧基苯基的式(Ic)化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2(其中R5是氫且R6是(C1-4)烷基)的式(Ic)化合物也是優(yōu)選的化合物。其中R3代表-CH(CH3)2的式(Ic)化合物是尤其優(yōu)選的化合物。
其中R3是-CR5(CR63)2(其中R5和R6同二者相連的原子一同構(gòu)成(C3-12)環(huán)烷基)的式(Ic)化合物也是優(yōu)選的化合物。尤其優(yōu)選其中R3代表環(huán)丙基的式(Ic)化合物。
還優(yōu)選其中R4是-C(O)X5R11(其中X5是一個(gè)鍵且R11是雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基，尤其是雜(C5-12)環(huán)烷基)的式(Ic)化合物。其中R4代表 的式(Ic)化合物為尤其優(yōu)選的化合物。
優(yōu)選其中R20是氫的式(Ic)化合物。
優(yōu)選其中R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]的式(Ic)化合物。
優(yōu)選其中R24是氫的式(Ic)化合物。
優(yōu)選其中R25是叔丁基、環(huán)丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基的式(Ic)化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的一組化合物是如下式(Ic)的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6[例如苯基或2-二氟甲氧基苯基]、-CR5(CR63)2或(C3-12)環(huán)烷基[例如-CH(CH3)2或環(huán)丙基]；R4是-C(O)X5R11[例如 ]；R20是氫；R23是(C1-6)烷基[例如乙基或丁基]；R24是氫；且R25是叔丁基、環(huán)丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基，及其相應(yīng)的N-氧化物、其前藥、其被保護(hù)的衍生物、所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物以及式(Ic)化合物及其N-氧化物、前藥和被保護(hù)的衍生物及所述化合物的單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
將表1中所示的分子片段(A1至A36或A40至A71)之一的碳原子(C*)或分子片段(A37至A39或A72)之一的硫原子(S*)與表2中所示的分子片段(B1至B84)之一的氮原子(N*)相連，并將表2中所示的分子片段(B1至B84)之一的次甲基碳原子(CH*)與表3中所示的分子片段(C1至C40)之一的酰基碳原子(C*)相連，即可制得本發(fā)明的具體化合物。
表1

表2




表3
因此，例如A2-B1-C2組合，即表1的A2和表2的B1及表3的C2組合，代表了本發(fā)明的一種化合物，即嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺?；?1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺
本發(fā)明更具體的化合物包括嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺?；?1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺(化合物1；A2，B1，C2)；嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺(化合物2；A2，B2，C1)；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[(1-[(1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基)-酰胺；{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；
嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-環(huán)丙基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺酰基-1-[1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；及其相應(yīng)的N-氧化物、前藥、被保護(hù)的衍生物，其單一的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物；及所述化合物及其相應(yīng)的N-氧化物、前藥、被保護(hù)的衍生物，其單一的異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)。
藥理和藥用本發(fā)明化合物是選擇性的組織蛋白酶S抑制劑，可用于治療組織蛋白酶S的活性與其病變和/或癥狀有關(guān)的疾病。例如，本發(fā)明化合物可用于治療自身免疫性疾病，包括但不限于，幼年型糖尿病、多發(fā)性硬化、尋常天皰瘡、格雷夫氏疾病、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和格本氏甲狀腺炎、過敏性疾病，包括但不限于，哮喘和異體性免疫反應(yīng)，包括但不限于器官移植或組織移植反應(yīng)。
組織蛋白酶S還涉及與彈性組織過度離解有關(guān)的疾病，諸如，慢性梗阻性肺病(例如肺氣腫)、細(xì)支氣管炎、哮喘和支氣管炎中的氣道彈性組織過度離解、肺炎和心血管疾病(諸如斑塊破裂和動脈內(nèi)壁脂質(zhì)沉積)。組織蛋白酶S還與纖維化有關(guān)，因此，可采用組織蛋白酶S的抑制劑來治療系統(tǒng)性淀粉樣變性。
本發(fā)明化合物對半胱氨酸蛋白酶的抑制活性可由常規(guī)方法確定。適于測量蛋白酶活性和待測化合物的抑制活性的體外測定方法是已知的。在常規(guī)情況下，測定在于測量由蛋白酶引起的肽底物水解。關(guān)于測量蛋白酶抑制活性的詳細(xì)描述參見下文的實(shí)施例25-28。
給藥和藥物組合物一般而言，是通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)和可接受的給藥方式將治療有效量的式(I)化合物單獨(dú)或與一種或多種治療劑聯(lián)合施用。取決于疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力和其它因素，有效劑量有相當(dāng)程度的變化，例如，式(I)化合物的有效劑量可以從約每天每千克體重1微克((μg/kg)至約每天每千克體重60毫克(mg/kg)，常規(guī)情況是1微克/千克體重/天至約20毫克/千克體重/天。因此，對于一位體重80千克的患者而言，有效劑量可以從80微克/天至4.8克/天，常規(guī)情況是80微克/天至約1.6克/天。一般而言，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和本申請所公開的內(nèi)容來確定治療給定疾病的式(I)化合物的確切有效劑量。
式(I)化合物可作為藥物組合物由以下途徑給藥口服、全身性給藥(例如，經(jīng)皮、鼻內(nèi)或通過栓劑給藥)或胃腸外給藥(例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)。藥物組合物的形式可以是片劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、緩釋制劑、溶液、混懸液、酏劑、噴霧劑或任何其它適宜的組合物形式，在一般情況下，該藥物組合物包含一種式(I)化合物及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。可接受的賦形劑應(yīng)無毒、有助于給藥并對活性成分的治療效益無不良影響。這樣的賦形劑可以是任何固體、液體、半固體或在噴霧劑組合物情況下的氣態(tài)賦形劑。
藥學(xué)上可接受的固態(tài)賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、碳酸鈣、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可選自水、乙醇、甘油、丙二醇和各種油(包括來源于石油、動物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等)。優(yōu)選的液體載體，特別是作為注射液的載體，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和乙二醇水溶液。
取決于配方、劑量單位大小、賦形劑的種類以及藥學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素，式(I)化合物在組合物中的含量可以有很大變化。一般而言，用于治療給定疾病的式(I)化合物的組合物含有0.01％(重量)至10％(重量)，優(yōu)選0.3％(重量)至1％(重量)的活性成分，其它成分為一種或多種賦形劑。優(yōu)選將藥物組合物以單個(gè)的單元?jiǎng)┝啃问绞┯靡赃M(jìn)行連續(xù)的治療，或者當(dāng)需要緩解癥狀時(shí)，隨時(shí)以單個(gè)的單元?jiǎng)┝啃问浇o藥。含式(I)化合物的代表性藥物配方如下文的實(shí)施例29所述。
化學(xué)式(I)化合物的制備方法本發(fā)明化合物的制備可采用已知的方法，即先前或文獻(xiàn)記載的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive Organic Transformations，VCH出版公司，1989中所描述的方法。
在下文所述的反應(yīng)中，可能需要對活潑功能基(例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基)予以保護(hù)，以避免其參與無謂的反應(yīng)而在最終產(chǎn)物中保留下來。常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)可按照標(biāo)準(zhǔn)方法使用，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts所撰寫的″Protective Groups in Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))″John Wiley & Sons，1991。
其中X3是一種式(a)基團(tuán)(如發(fā)明概述所定義)的式(I)化合物，即式(V)化合物，可按以下反應(yīng)圖解1所示的過程制備
反應(yīng)圖解1 其中X、X1、X2、Y、R3、R4、R20、R23、R24和R25如發(fā)明概述中對式(I)的定義所述。因此，在第1步中，將式(II)的酸與式(III)的氨基化合物縮合而生成式(IV)的β-羥基酰胺?？s合反應(yīng)可采用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)劑(例如，苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基膦六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等等)和任選存在的催化劑(例如，1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等等)以及非親核性的堿(例如，三乙胺、N-甲基嗎啉等，或其任何適當(dāng)?shù)慕M合)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)完成需要5至10小時(shí)。隨后將式(IV)的β-羥基酰胺在第2步中氧化，生成式(V)的化合物。該氧化反應(yīng)可在0℃至約室溫下，用Dess-Martin Periodinane在惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中順利地進(jìn)行。
其中X3是式(b)的基團(tuán)(如發(fā)明概述所定義)的式(I)化合物可按反應(yīng)圖解2所示的過程，但使用式(VI)的氨基化合物來制備。其中X3是式(c)的基團(tuán)(如發(fā)明概述所定義)的式(I)化合物可按照反應(yīng)圖解2所示的過程，但使用式(VII)的氨基化合物來制備， 其中X、Y、R20、R23、R24和R25如發(fā)明概述中對式(I)的定義所述。
通過反應(yīng)圖解1所示的過程合成式(I)化合物的詳細(xì)描述參見下文的實(shí)施例1-20。
制備式(I)化合物的其它程序可將式(I)化合物制成其可藥用的酸加成鹽，具體方式是將該化合物的游離堿形式與可藥用的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)。還可將式(I)化合物制成其可藥用的堿加成鹽，具體方式是將該化合物的游離酸形式與可藥用的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)。適于制備式(I)化合物的可藥用鹽的無機(jī)和有機(jī)酸與堿如本申請的定義部分所述。或者，式(I)化合物的鹽形式可由原料或中間體的鹽來制備。
式(I)化合物的游離酸或游離堿形式可由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式來制備。例如，酸加成鹽形式的式(I)化合物可通過用適當(dāng)?shù)膲A(例如氫氧化銨、氫氧化鈉等)處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。堿加成鹽形式的式(I)化合物可通過用適當(dāng)?shù)乃?例如，鹽酸)處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸。
式(I)化合物的N-氧化物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制成。例如，于0℃左右，在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑(例如鹵代烴，諸如二氯甲烷)中用氧化劑(例如，三氟過乙酸、過馬來酸、過苯甲酸、過乙酸、間-氯過氧苯甲酸等)處理未氧化形式的式(I)化合物，即可生成該化合物的N-氧化物?；蛘撸?I)化合物的N-氧化物還可由適當(dāng)原料的N-氧化物制成。
未氧化形式的式(I)化合物可通過在0℃至80℃、在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑(例如，乙腈、乙醇、二氧雜環(huán)己烷水溶液等)中用還原劑(例如，硫磺、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理氧化形式的式(I)化合物來制備。
式(I)化合物的前藥衍生物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備(例如，進(jìn)一步的詳細(xì)描述參見Saulnier等(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters(生物有機(jī)和藥物化學(xué)通訊)，Vol.4，p.1985)。例如，可通過將式(I)化合物的非衍生物形式與適當(dāng)?shù)陌被柞；噭?例如1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯、對-硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)而生成該化合物的前藥衍生物。
式(I)化合物的被保護(hù)衍生物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備。產(chǎn)生和去除保護(hù)基的方法的詳細(xì)描述參見T.W.Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，第3版，John Wiley &Sons，Inc.1999。
在本發(fā)明的制備方法中，本發(fā)明化合物還可被方便地制成其溶劑化物(例如水合物)的形式。從水-有機(jī)溶劑(諸如二噁英、四氫呋喃或甲醇)的混合液中重結(jié)晶，即可制成本發(fā)明化合物的水合物。
式(I)化合物可被制成其單一的立體異構(gòu)體，方法是將該化合物的外消旋混合物與一種具有光學(xué)活性的拆分試劑反應(yīng)而形成一對非對映異構(gòu)體化合物，分離非對映異構(gòu)體并回收光學(xué)純的對映體?？捎檬?I)化合物的共價(jià)非對映體衍生物來進(jìn)行對映異構(gòu)體的拆分，但優(yōu)選可離解的復(fù)合物(例如，非對映異構(gòu)的鹽的晶體)。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(諸如，熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解性、反應(yīng)性等)，因此可以利用這些差異來拆分非對映異構(gòu)體。可采用色譜方法，或最好采用基于溶解性差異的分離/拆分法來進(jìn)行拆分。然后利用不造成外消旋化的方式，回收光學(xué)純的對映體和拆分試劑。由外消旋混合物來拆分立體異構(gòu)體的方法的詳細(xì)描述參見JeanJacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions(對映異構(gòu)體、外消旋體和拆分)，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
總之，式(I)化合物的制備方法包括(A)將式(II)的化合物 與式(III)的化合物反應(yīng) 隨后氧化所生成的β-羥基酰胺(IV)
其中X、Y、X1、X2、R3、R4、R20、R23、R24和R25如發(fā)明概述對式(I)化合物的定義所述；或者(B)將式(II)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng) 隨后氧化所生成的β-羥基酰胺(VIII) 其中X、Y、R20、R23、R24和R25如發(fā)明概述對式(I)化合物的定義所述；或者(C)將式(II)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng) 隨后氧化所生成的β-羥基酰胺(IX) 其中X、Y、R20、R23、R24和R25如發(fā)明概述對式(I)的定義所述；
且(D)任選地將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽；(E)任選地將式(I)化合物的鹽轉(zhuǎn)化成其非鹽形式；(F)任選地將式(I)化合物的未氧化形式轉(zhuǎn)化為其可藥用的N-氧化物；(G)任選地將式(I)化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化為其未氧化的形式；(H)任選的從式(I)化合物的異構(gòu)體混合物中拆分出單一異構(gòu)體；(I)任選地將式(I)化合物的非衍生化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的前藥衍生物；并且(J)任選地將式(I)化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化成其非衍生形式。
其中X1是亞甲基、X2是亞甲基且R3和R4如上文所定義的式(II)的中間產(chǎn)物可由以下方式制備(i)用式R3CH2Br的烷基溴化物烷基化半胱氨酸[該反應(yīng)可在堿金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉的存在下，于不高于40℃的乙醇中順利進(jìn)行]；(ii)在室溫下、在含有適當(dāng)堿(例如三乙胺)的惰性溶劑(諸如乙腈)中與式R4-Cl的化合物(例如嗎啉碳酰氯)反應(yīng)；(iii)氧化，例如用H2WO4和過氧化氫在約15-20℃的適當(dāng)溶劑(諸如異丙醇)中氧化。
其中X、Y、R20、R23、R24和R25如上文所定義的式(III)的中間產(chǎn)物可通過以下方式制備(i)將式(X)的化合物[其中X、Y和R25如上文所定義]于大約-78℃下、在惰性溶劑中用丁基鋰處理；(ii)將所生成的陰離子于大約-78℃下用溴化鎂二醚合物處理；(iii)將所生成的格利雅化合物在大約-45℃下與式(XI)的醛[其中R20、R23和R24如上文所定義]反應(yīng)。
為了順利地制備式(III)的中間產(chǎn)物，可用諸如Boc基團(tuán)將式(XI)化合物的NH保護(hù)起來。
其中X、Y和R25如上文所定義的式(X)的化合物，可通過將式(XII)的腙， 其中R25如上文所定義，與原甲酸三乙酯，在低于約125℃的溫度且有酸催化劑(諸如對甲苯磺酸)存在的情況下反應(yīng)來制備。
其中X、Y、R20、R23、R24和R25如上文所述的式(VI)的中間產(chǎn)物可按反應(yīng)圖解2所示的過程制備反應(yīng)圖解2 因此，在第一步中，可將式(XIII)的α-羥基腈[其中R20、R23、R24和R25如上文所定義且R27為一個(gè)適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，諸如叔丁氧基羰基]于0℃下，在有堿金屬醇鹽(諸如甲醇鈉)存在的甲醇中與羥胺反應(yīng)。所生成的式(XIV)的化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定義]可在隨后的第二步中與式R25-CO2H[其中R25如上文所定義]的酸，在室溫左右且有適當(dāng)偶聯(lián)劑[例如，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)]和任選存在的適當(dāng)催化劑[例如1-羥基苯并三唑(HOBt)]和非親核性的堿[例如三乙胺]存在的情況下反應(yīng)。所生成的式(XV)的化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定義]隨后在第三步中通過在惰性溶劑(諸如二甘醇二甲醚)中在約150℃至約200℃的溫度下在微波爐反應(yīng)器中加熱進(jìn)行環(huán)化。式(XVI)的環(huán)化化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定義]隨后在第四步中進(jìn)行脫保護(hù)而生成式(VI)的中間產(chǎn)物[例如，當(dāng)R27是叔丁氧基羰基時(shí)，用三氟乙酸在室溫下處理即可順利除去保護(hù)基]。
其中X、Y、R20、R23、R24和R25如上文所定義的式(VII)的化合物可按照反應(yīng)圖解3所示的程序制備
反應(yīng)圖解3 因此，在第一步中，可將式(XVII)的α-羥基酸[其中R20、R23、R24和R27如所上文所定義]于0℃左右，在有適當(dāng)偶聯(lián)劑(諸如，N-環(huán)己基碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯)存在的惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中與式(XVIII)的N-羥基脒[其中R25如上文所定義]反應(yīng)。在第二步中，將所生成的式(XIX)的化合物[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定義]在惰性溶劑(諸如四氫呋喃)中于180℃左右在微波爐反應(yīng)器中加熱進(jìn)行環(huán)化。然后將生成的式(XX)的噁二唑[其中R20、R23、R24、R25和R27如上文所定義]在第三步中脫保護(hù)而生成式(VI)的中間產(chǎn)物[例如，當(dāng)R27是叔丁氧基羰基時(shí)，于室溫下用Silicycle三胺-3在惰性溶劑(諸如二氯甲烷)中處理即可順利除去保護(hù)基]。
實(shí)施例用以下實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的舉例說明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。這些實(shí)施例示意了如何制備本發(fā)明的式(I)化合物(實(shí)施例)和中間產(chǎn)物(參照例)。
參照例12-氨基-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇 將苯甲酰肼(22.5克，165毫摩爾)、原甲酸三乙酯(150毫升)和對甲苯磺酸(300毫克)的混合物于120℃下加熱12小時(shí)。在真空下除去過量的原甲酸三乙酯，殘余物經(jīng)硅膠色譜柱提純，得到2-苯基-[1，3，4]噁二唑(14.5克)；H1NMR[(CD3)2SO]δ9.34(1H，s)，8.05-7.98(2H，m)，7.68-7.55(3H，m)；MS147.4(M+1)在-78℃通氮?dú)獾那闆r下，將n-BuLi(1.6M的己烷(6.2毫升)溶液)逐滴加入攪拌中的2-苯基-[1，3，4]噁二唑(1.46克，10毫摩爾)的四氫呋喃(40毫升)溶液中。1小時(shí)之后，加入MgBr.Et2O(1.29克，5毫摩爾)，待反應(yīng)混合物升溫至-45℃1小時(shí)后，用2-Boc-Nlu-醛(1.07克，5毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液處理。攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后加入飽和NH4Cl溶液以終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌，并用MgSO4干燥然后濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜柱提純，得到2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-苯基-[1，3，4]噁二唑(800毫克)；MS360.2(M-1)，362.6(M+1)，364.6(M＝23)。
在室溫下，將2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-苯基-[1，3，4]噁二唑(130毫克，0.36毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)混合并加入三氟乙酸(1毫升)。攪拌1小時(shí)后，在真空下除去溶劑和過量的TFA，得到2-氨基-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇。
參照例22-氨基-1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇 在-78℃通氮?dú)獾那闆r下，將n-BuLi(1.6M的己烷(2.1毫升)溶液)逐滴加入經(jīng)攪拌的2-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(500毫克，3.4毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液中。1小時(shí)后，加入MgBr.Et2O(808.6克，3.4毫摩爾)，待反應(yīng)混合物升溫至-45℃1小時(shí)后，用2-Boc-Nlu-醛(511克，2.38毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液處理。攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)后加入飽和NH4Cl以終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)鹽水洗滌，并用MgSO4干燥后濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜柱純化，得到2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(200毫克)；MS361.4(M-1)，363.2(M+1)。
在室溫下，將2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(100毫克，0.27毫摩爾)與二氯甲烷(5毫升)混合，然后加入三氟乙酸(1毫升)。攪拌1小時(shí)后，在真空下除去溶劑和過量的三氟乙酸，得到2-氨基-1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇。
參照例32-氨基-1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇 將異煙肼(13.7克，100毫摩爾)、原甲酸三乙酯(60毫升)和對甲苯磺酸(30毫克)的混合物在130℃下加熱12小時(shí)。真空下除去過量的原甲酸三乙酯。讓剩余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到2-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(14.8克)；H1NMR[(CD3)2SO]δ9.46(1H，s)，8.8(2H，dd)，7.9(2H，dd)。
于-78℃通氮?dú)獾那闆r下，將n-BuLi(1.6M的己烷(12.5毫升)溶液)逐滴加入攪拌中的2-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑(2.94克，20毫摩爾)的四氫呋喃(80毫升)溶液中。1小時(shí)后加入MgBr.Et2O(5.16克，20毫摩爾)，待反應(yīng)混合物升溫至-45℃1小時(shí)后，用2-Boc-Nlu-醛(2.58克，12毫摩爾)的四氫呋喃(20毫升)溶液處理。攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，加入飽和NH4Cl以終止反應(yīng)，隨后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥后濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜柱分離，得到2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑(950毫克)；MS361.4(M-1)，363.4(M+1)。
在室溫下將2-(2-Boc-氨基-1-羥基己基)-5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑(950毫克，2.62毫摩爾)和二氯甲烷(5毫升)混合并加入三氟乙酸(1毫升)。攪拌1小時(shí)后，在真空下除去溶劑和過量的三氟乙酸，得到2-氨基-1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇的三氟乙酸鹽(1克)；MS263.0(M+1).
參照例43-環(huán)丙基甲磺?；?2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸 第一步在通氮?dú)獾那闆r下，用40分鐘的時(shí)間將氫氧化鈉(2.0當(dāng)量，64.6克)的乙醇(650毫升)溶液(配制時(shí)，將氫氧化鈉溶液保持在40℃以下3小時(shí)以達(dá)完全溶解)加入L-半胱氨酸(100克)的乙醇(850毫升)混懸液中。然后，用20分鐘的時(shí)間將環(huán)丙基甲基溴(1.1當(dāng)量，122.5克)加入該混合液中，溶液溫度通過冷水浴保持在25-30℃。將生成的白色漿液攪拌18小時(shí)，然后用20分鐘的時(shí)間加入2N的HCl(0.73當(dāng)量，300毫升)以終止反應(yīng)。將所生成的粘稠混懸液濃縮(100毫巴，52℃溫浴)至400毫升左右(1.5L乙醇/蒸餾水)，然后加水750毫升。用2N的HCl將pH從9.6調(diào)至6.5并在4℃下將該混合物攪拌2小時(shí)，然后過濾。用水(100毫升)洗滌所得濾餅5次并將其在真空下干燥，制得S-環(huán)丙基甲基-L-半胱氨酸(128.2克，產(chǎn)率88.6％)。
第2步在通氮?dú)獾那闆r下，用15分鐘的時(shí)間將三乙胺(2.2當(dāng)量，176毫升)加入S-環(huán)丙基甲基-L-半胱氨酸(100克)的乙腈(1.5L)和水(150毫升)溶液中。在室溫下用4小時(shí)的時(shí)間將嗎啉碳酰氯(1.15當(dāng)量，100克)加入該混懸液并在室溫下攪拌18小時(shí)，然后將該混合物濃縮至400毫升(100毫巴，50℃溫浴)左右。用水(250毫升)稀釋該混合物，并用2N的氫氧化鈉(2.1當(dāng)量，616毫升)將pH從5.3調(diào)至12.5。用二氯甲烷(500毫升)洗滌該含水混合物3次。另加入二氯甲烷(500毫升)，并加2N的HCl(1.0當(dāng)量，285毫升)將pH調(diào)至2.0-2.5。用二氯甲烷(100毫升)萃取水相兩次。合并酸性萃取液并用水(100毫升)洗滌，然后將其濃縮至400毫升左右。在真空(P＜＝300毫巴，溫度＜＝50℃)和容積保持不變(通過加入異丙醇400毫升)的情況下蒸餾該混合物。將該混合物冷卻至15-20℃，加H2WO4(0.02當(dāng)量，2.9克)后再加入30％的過氫化氫溶液(2.2當(dāng)量，130毫升)。在室溫下攪拌該混合液過夜，然后將其冷卻至0-5℃并加入Na2S2O3(0.2當(dāng)量，21.6克)的水溶液(100毫升)。用乙酸乙酯(1.6升)萃取該混合物，再用乙酸乙酯和異丙醇混合液(500毫升，體積比為7/3)萃取兩次。合并有機(jī)相并用Na2SO4(300克)干燥，然后將其濃縮至250毫升左右。在真空且保持容積不變(通過加乙酸乙酯250毫升)的情況下蒸餾出殘余的異丙醇。在室溫下攪拌所得的漿狀物1小時(shí)然后過濾。用乙酸乙酯(50毫升)洗滌固體兩次，然后在真空下干燥，得到環(huán)丙基砜(182.6克，產(chǎn)率64.8％)。將濾液在真空下濃縮，從乙酸乙酯(150毫升)中分離出更多的產(chǎn)物，用乙酸乙酯(50毫升)洗滌兩次然后干燥，另得27.2克酸(14.9％)。1H NMR(DMSO-d6)12.9(bs，1H)，7.16(d，1H)，4.5(m，1H)，3.6-3.42(m，5H)，3.35-3.2(m，5H)，3.15-3.0(m，2H)，1.0(m，1H)，0.6(m，2H)，0.3(m，2H)。
MS321(MH+)。
參照例53-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸 以參照例4所述的方式，但在第一步中使用異丁基溴而非環(huán)丙基甲基溴，使用10N的氫氧化鈉溶液而非氫氧化鈉的乙醇溶液，即制得3-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸。1H NMR(CDCl3)10.0(bs，1H)，6.1(d，1H)，4.8(m，1H)，3.75-3.6(m，6H)，3.5-3.3(m，4H)，3-2.85(d，2H)，2.35(m，1H)，1.1(d，6H).MS323(MH+)。
參照例6(S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇
將(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(1.63克，7毫摩爾)和N-羥基-2，2-二甲基-丙脒(0.9克，7.75毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液在0℃下攪拌。分批加入N-環(huán)己基碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.92毫摩爾/克，5.1克，9.8毫摩爾)。在通氮?dú)獾那闆r下，攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。過濾，用二氯甲烷洗滌樹脂，并將濾液在真空下蒸發(fā)至干。將殘余物溶于四氫呋喃(20毫升)，并將該溶液分成五等份，分別裝入微波爐反應(yīng)器的小瓶中并在180℃的微波爐反應(yīng)器中加熱3分鐘。將反應(yīng)器的溫度降至室溫，合并五瓶溶液，并將四氫呋喃在真空下蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行快速色譜(用濃度從5％升至65％梯度的乙酸乙酯-庚烷溶液洗脫)得到一種無色油狀物[LC/MS m/z＝336(M+Na+)，214(M+H+-Boc)]。
將該無色油狀物溶于45毫升的二氯甲烷，隨后加入5毫升的三氟乙酸。兩小時(shí)后，將反應(yīng)混合液在真空下蒸發(fā)至干。將剩余物溶于50毫升的二氯甲烷。加入Silicycle三胺-3(4.19克，16.45毫摩爾)，并在室溫下攪拌該混合物過夜。過濾該混合物并用二氯甲烷洗滌。在真空下濃縮濾液，得到一種白色固體(S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(675毫克，總產(chǎn)率45％)。以非對映異構(gòu)體混合物的形式存在。
1H NMR(CDCl3，300MHz)[4.87(d，J＝4.5Hz)4.69(d，J＝3.5Hz)，1H]，[3.18(ddd，J＝8Hz，5.5Hz，4Hz)3.09(ddd，J＝9Hz，2x 4.5Hz)，1H]，1.71-1.21(m，2H)，1.40(s，9H)，[1.04(t，J＝7.5Hz)1.00(t，J＝7.5Hz)，3H]。
參照例7(S)-2-氨基-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇 在0℃下攪拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(2克，8.6毫摩爾)和N-羥基-噻吩-2-甲脒(1.35克，9.5毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液。分批加入N-環(huán)己烷碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.90毫摩爾/克，6.05克，11.5毫摩爾)。在通氮?dú)獾那闆r下將反應(yīng)混合物在0℃攪拌4小時(shí)，然后于室溫下攪拌15小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷洗滌樹脂，將濾液在真空下蒸發(fā)至干。將殘余物溶于20毫升的四氫呋喃，將該溶液分成5等份，分別置于微波爐反應(yīng)器的小瓶中，并于180℃的微波爐反應(yīng)器中加熱4分鐘。將反應(yīng)器冷卻至室溫，合并溶液并在真空下蒸發(fā)四氫呋喃。殘余物經(jīng)快速色譜提純(洗脫液為濃度從5％至60％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到一種無色油狀物。[LC/MS m/z＝362(M+Na+)，240(M+H+-Boc)]。
將該無色油狀物溶于45毫升的二氯甲烷并加入5毫升的三氟乙酸。2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至干。將殘?jiān)苡?0毫升的二氯甲烷。加入Silicycle三胺-3(3.47克，13.65毫摩爾)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。過濾該混合物并用二氯甲烷洗滌。在真空下濃縮濾液，得到一種灰白色的固體物質(zhì)(S)-2-氨基-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(非對映異構(gòu)體混合物)(560毫克，總產(chǎn)率27％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)[7.84(d，J＝1Hz)7.82(d，J＝1Hz)，1H]，[7.53(dd，J＝5Hz，1Hz)7.52m，1H]，[7.18(d，J＝5Hz)7.17(d，J＝5Hz)，1H]，[4.94(d，J＝5Hz)4.76(d，J＝4Hz)，1H]，[3.26(ddd，J＝8Hz，5.5Hz，3.5Hz)3.13(ddd，J＝9Hz，2x 4.5Hz)，1H]，1.79-1.21(m，2H)，[1.07(t，J＝7.5Hz)1.04(t，J＝7.5Hz)，3H]。LC/MSm/z＝240(M+H)。
參照例8{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁酯 用三甲基乙酸酐(2.93毫升，14.44毫摩爾)和1-乙基-3-甲基-1H-咪唑六氟磷酸鹽(0.38克，1.48毫摩爾)處理{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲酰亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.24克，13.12毫摩爾)的甲苯(25毫升)混懸液并將該混合物在200℃的微波爐中加熱(Smith Creator，S00219)20分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜提純(洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混合液)得到一種棕色油狀物{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸-叔丁酯(2.73克)(非對映異構(gòu)體混合物)。
1H NMR(CDCl3)4.92-4.69(m，2H)，4.05-3.85(m，1H)，1.73-1.48(m，2H)，1.45 & 1.44(2xs，9H)，1.43 & 1.39(2xs，9H)，0.99 & 0.96(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS314(MH+)。
參照例9(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇 將{(S)-1-[(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.11克，6.72毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液用三氟乙酸(5.18毫升，67.25毫摩爾)處理并在室溫下將該混合液攪拌3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于100毫升的二氯甲烷并用Argonaut Technologies出品的PS-三胺(5.38克，20.18毫摩爾，加載量3.75毫摩爾/克)處理，并于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)、過濾，然后將濾液蒸發(fā)，得到一種橙色油狀物(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(975毫克)(非對映異構(gòu)體混合物)。1H NMR(CDCl3)4.73 & 4.58(2xd，J＝5Hz，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.64-2.31(bs，3H)，1.69-1.44(m，2H)，1.43(s，9H)，0.99 & 0.97(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS214(MH+)。
參照例10(S)-2-氨基-1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇 在0℃下攪拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(2.00克，8.57毫摩爾)和N-羥基-環(huán)丙烷甲脒(1.03克，10.29毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液并分批加入1.25當(dāng)量的N-環(huán)己烷碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.70毫摩爾/克，6.30克，10.72毫摩爾)。在通氮?dú)獾那闆r下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)同時(shí)將其升溫至15℃。過濾該反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌樹脂，并將濾液在真空下蒸發(fā)至干。[LC/MS m/z＝338(M+H+Na)]。
將殘余物溶于20毫升的四氫呋喃并在160℃下在微波爐反應(yīng)器(Smith Creator)中加熱3分鐘，將其冷卻至室溫并在真空下蒸發(fā)至干。[LC/MS m/z＝320(M+H+Na)]。將殘余物溶于50毫升的二氯甲烷，在室溫下攪拌，于此同時(shí)滴加50毫升50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液。3小時(shí)后，在真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干，然后將殘余物再溶于50毫升的二氯甲烷。加入3當(dāng)量的Silicycle三胺-3并在室溫下將該混合物攪拌過夜。過濾該混合物并用二氯甲烷沖洗。在真空下蒸發(fā)，得到產(chǎn)物1.04克(總產(chǎn)率為61％)。[LC/MS m/z＝198(M+H)]參照例11(S)-2-氨基-1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇 于0℃下攪拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(2.00克，8.57毫摩爾)和N-羥基-苯甲脒(1.3克，9.5毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液。分批加入N-環(huán)己烷碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.90毫摩爾/克，6克，11.4毫摩爾)。在通氮?dú)獾那闆r下將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后過濾并用二氯甲烷沖洗樹脂，濾液在真空下蒸發(fā)至干。[LC/MS m/z＝352(M+H+)，296(M+H+-異丁烯)]。殘余物溶于20毫升四氫呋喃并于180℃下在微波爐反應(yīng)器(Smith Creator)中加熱3分鐘，然后冷卻至室溫并在真空下蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)快速色譜(用濃度從5％至65％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液洗脫)提純，得到一種白色固體。[LC/MS m/z＝356(M+Na+)，234(M+H+-Boc)]。將該固體溶于45毫升的二氯甲烷并加入5毫升的三氟乙酸。2小時(shí)后在真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至干。將殘余物溶于50毫升的二氯甲烷。加入Silicycle三胺-3(9.9克，39毫摩爾)并在室溫下攪拌該混合物過夜。然后過濾并用二氯甲烷沖洗。濾液在真空下濃縮，得到775毫克(總產(chǎn)率為38％)的白色固體產(chǎn)物。[LC/MS m/z＝234(M+H)]。1HNMR(CDCl3)8.12-8.06(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，4.93 & 4.75(2xd，J＝5Hz &3.5Hz，1H)，3.25 & 3.11(2xm，1H)，1.78-1.42(2xm，2H)，1.04 & 1.01(2xt，J＝7.5Hz，3H)。
參照例12(S)-2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-丁醇 按以下反應(yīng)過程合成。
{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲?；鶃啺被?-甲基-]丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2)將(2-氰基-1-乙基-2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(9.53克，44毫摩爾)的甲醇(80毫升)溶液冷卻至0℃并依次用鹽酸羥胺(3.05克，44毫摩爾)的甲醇溶液(80毫升)和25％甲醇鈉的甲醇(10.2毫升)溶液處理。于0℃攪拌5分鐘后，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后蒸發(fā)。將殘余物在乙酸乙酯和水中做兩相分配。分出有機(jī)相，用MgSO4干燥，然后減壓蒸發(fā)。殘余的黃色油狀物經(jīng)中壓液相色譜提純(洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混合液)，得到的白色固體為{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲酰基亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.5克)。MSM(H+)248。
{1-[羥基-(N-苯甲酰氧基氨基甲?；鶃啺被?-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3)在室溫下將{1-[羥基-(N-羥基氨基甲?；鶃啺被?-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2)(2.5克，10毫摩爾)的二氯甲烷溶液(125毫升)用苯甲酸(1.36克，11毫摩爾)、EDCI(2.14克，11毫摩爾)、1-羥基苯并三唑(1.37克，10毫摩爾)和三乙胺(1.35毫升，11毫摩爾)處理并將該反應(yīng)混合液攪拌過夜。依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌該反應(yīng)混合物，用Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)中壓液相色譜提純(洗脫液為含1％三乙胺的乙酸乙酯-庚烷混合液(體積比為2∶3))，得到的黃色固體為{1-[羥基-(N-苯甲酰氧基氨基甲?；鶃啺被?-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(850毫克)。MSMH+352。
2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-丁醇(5)將(3)(1.5克，4.3毫摩爾)的二甘醇二甲醚溶液于150℃下在微波爐反應(yīng)器(Smith Creator，S00219)中加熱40分鐘。在真空下于80℃的Genevac蒸發(fā)器中蒸發(fā)除去溶劑，得到一種棕色固體。將該固體置于40毫升二氯甲烷中并在室溫下用三氟乙酸處理2小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑至干，將粗品置于水中，用二氯甲烷洗滌，將水相用1M的NaOH溶液堿化并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)，得到的淺棕色固體為2-氨基-1-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1-丁醇(300毫克)。1HNMR(CDCl3)8.14-8.10(m，2H)，7.59-7.47(m，3H)，4.83 & 4.65(d，J＝5Hz，1H)，3.18-3.05(2m，1H)，1.71-1.20(m，2H)，1.05-0.97(2Xt，J＝7.2Hz，3H)。
參照例13(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇；三氟乙酸化物 將{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲酰基亞氨基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(452毫克，1.83毫摩爾)的二噁烷(5毫升)溶液用三氟乙酸酐(0.349毫升，2.47毫摩爾)處理并將該混合物在100℃下在微波爐反應(yīng)器(SmithCreator，S00219)中加熱7分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑并將粗品經(jīng)快速色譜(洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混合液)提純，得到的棕色固體為{(S)-1-[羥基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(476毫克)(非對映異構(gòu)體混合物)。
1H NMR(CDCl3)5.00(d，J＝4Hz，1H)，4.82，4.65(bd，J＝7Hz，1H)，4.00，3.85(寬的m，1H)，1.78-1.52(m，1H)，1.52-1.32(m，1H)，1.44，1.37(2xs，9H)，1.02(2xt，J＝7Hz & 4Hz，3H)。MS348(M+Na)將{(S)-1-[羥基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.6克，0.011mol)的二氯甲烷(15毫升)溶液用三氟乙酸(8.53毫升，0.111mol)處理并在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的棕色油狀物為(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇的三氟乙酸化物(4.42克)(非對映異構(gòu)體混合物)。1H NMR(CDCl3)8.22(bs，2H)，7.04(bs，1H)，5.14，4.90(d，J＝4Hz & 7Hz，1H)，3.40-3.28(m，1H)，1.64-1.37(m，2H)，0.80(2xt，J＝7Hz，3H)。
MS226(MH+)參照例14(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇；三氟乙酸化物
將{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲?；鶃啺被?-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(525毫克，2.13毫摩爾)的二噁烷(5毫升)溶液用丙酸酐(0.300毫升，2.34毫摩爾)處理，并將該混合液在150℃下在微波爐反應(yīng)器(Smith Creator，S00219)中加熱35分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑并經(jīng)快速色譜提純(洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混合液)，得到的黃色固體為{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(406毫克)(非對映異構(gòu)體混合物)。
1H NMR(CDCl3)4.98-4.72(m，2H)，4.00，3.88(m，1H)，3.64，3.45(bs，1H)，2.89(2xq，J＝7.6Hz，2H)，1.69(m，1H)，1.47(m，1H)，1.45，1.39(2xs，9H)，1.44-1.36(m，3H)，0.98(2xt，J＝9Hz & 7Hz，3H)。MS308(M+Na)將{(S)-1-[(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(214毫克，0.751毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液用三氟乙酸(0.578毫升，7.504毫摩爾)處理并在室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的棕色油狀物為(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽(非對映異構(gòu)體混合物)(224毫克)。MS186(MH+)。1H NMR(CDCl3)8.10-7.33(2xbs，3H)，5.24，5.07(d，J＝3.5Hz & 5.5Hz，1H)，3.77，3.62(bs，1H)，2.91(2xq，J＝7Hz，2H)，1.78(m，1H)，1.76-1.40(m，1H)，1.39(2xt，J＝7Hz，3H)，1.02(2xt，J＝7.5Hz，3H)。
參照例15{(S)-1-[羥基-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 將{(S)-1-[羥基-(N-羥基氨基甲?；鶃啺被?-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(2.4克，9.7毫摩爾)的二噁烷(15毫升)混懸液用噻吩碳酰氯(1.45克，9.9毫摩爾)和三乙胺(1.36毫升，9.8毫摩爾)處理并將該混合物在150℃下在微波爐反應(yīng)器(Smith Creator，S00219)中加熱15分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)快速色譜提純(洗脫液為乙酸乙酯和庚烷的混合液)，得到的棕色固體為{(S)-1-[羥基-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(非對映異構(gòu)體混合物，144毫克)。1H NMR(CDCl3)8.21(m，1H)，7.66(m，1H)，7.45(m，1H)，4.92-4.69(m，2H)，5.02-4.80(m，2H)，4.10-3.85(2xm，1H)，1.80-1.45(m，2H)，1.46 & 1.38(2xs，9H)，1.01 & 0.99(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS340(MH+)。
參照例16(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇 以與上文參照例9相同的方式，制得(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇。
1H NMR(CDCl3)8.24-8.18(2xdd，J＝1Hz & 3Hz，1H)，7.69-7.62(2xdd，J＝1Hz & J＝5Hz，1H)，7.43(dd，J＝3.0Hz & J＝5.0Hz)，4.88 & 4.70(2xd，J＝4.4Hz，1H)，3.27-3.11(m，1H)，3.05-2.45(bs，3H)，1.74-1.21(m，2H)，1.02& 0.99(2xt，J＝7.5Hz，3H)。MS240(MH+)。
參照例17{(S)-1-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯 在0℃下攪拌(S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(4.00克，17.2毫摩爾)和N-羥基-丙脒(1.87克，21.5毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液并分批加入N-環(huán)己基碳二亞胺-N’-甲基聚苯乙烯(1.90毫摩爾/克，10克，19毫摩爾)。在通氮?dú)獾那闆r下將該反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，同時(shí)使其升溫至15℃，然后在室溫下攪拌48小時(shí)。過濾該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷(50毫升)沖洗樹脂3次，濾液在真空下蒸發(fā)至干，殘余物經(jīng)快速色譜柱提純(洗脫液為10％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到一種泡沫狀物，(3.51克)。將該物質(zhì)的一部分(340毫克)溶于1.5毫升的四氫呋喃并在150℃下在微波爐反應(yīng)器(Smith Creator)中加熱3分鐘，將其冷卻至室溫然后在真空下蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)快速色譜提純(洗脫液為含5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到的粘稠油狀物為{(S)-1-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(236毫克)。MS308(M+Na+)。
參照例18(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇 將{(S)-1-[(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羥基-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(3.67克，12.87毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)溶液用三氟乙酸(10毫升)處理并在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。用甲苯稀釋反應(yīng)混合物，然后在真空下蒸發(fā)至干。將殘余物溶于75毫升的二氯甲烷，將其用MP-碳酸鹽(3.3毫摩爾/克，6.0克)處理。在室溫下攪拌該混合物過夜、過濾、用10％的二氯甲烷甲醇溶液沖洗，然后在真空下蒸發(fā)，得到2.26克的(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(非對映異構(gòu)體混合物)。1H NMR[(CD3)2SO]δ4.61和4.54(d，J＝5Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.71(q，J＝8Hz，2H)，1.6-1.0(2xm，2H)，1.22(t，J＝8Hz，3H)，0.88(m，3H)。MS m/z 186(M+H)。
實(shí)施例1嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺?；?1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺(化合物1) 在室溫下，將EDC(103.6毫克，0.54毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.4毫升)加入攪拌中的2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸(135毫克，0.37毫摩爾)、按參照例1制備的2-氨基-1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇三氟乙酸鹽鹽(135毫克，0.36毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(66毫克，0.43毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。攪拌14小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機(jī)相依次用飽和NaHCO3和鹽水沖洗，然后用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜柱提純，得到150毫克的嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲?；鶀-2-苯基甲磺酰基-乙基)-酰胺；MS598.6(M-1)，600.6(M+1)。
在室溫下攪拌嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲?；鶀-2-苯基甲磺?；?乙基)-酰胺(150毫克，0.25毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液，并將其用Dess-Martin Periodinane(183毫克，0.43毫摩爾)處理。攪拌1小時(shí)后，加入5毫升的飽和Na2S2O3-NaHCO3。再經(jīng)過半小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物，用鹽水沖洗、用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜柱提純，得到84毫克嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺?；?1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；H1NMR(DMSO-d)8.71(1H，d，J＝6.6Hz，NH)，8.12-8.05(2H，m)，7.75-7.59(3H，m)，7.38-7.36(5H，m)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz，NH)，5.12-5.01(1H，m)，4.8-4.65(1H，m)，4.47(2H，s)，3.58-3.46(4H，m)，3.35-3.2(6H，m)，2.05-1.85(1H，m)，1.8-1.65(1H，m)，1.5-1.2(4H，m)，0.87(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)；MS596.8 CM-1)，598.6(M+1)。
實(shí)施例2嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺(化合物2) 在室溫下，將EDC(73毫克，0.38毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.2毫升)加入攪拌中的2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺?；?丙酸(105.5毫克，0.25毫摩爾)、按參照例2制備的2-氨基-1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇三氟乙酸鹽(101.6毫克，0.27毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(46毫克，0.3毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。攪拌14小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機(jī)相經(jīng)飽和NaHCO3、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜柱提純，得到嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲?；鶀-2-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺?；?乙基)-酰胺56毫克；MS665.4(M-1)，667.0(M+1)。
室溫下將嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-(3-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲?；鶀-2-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺?；?乙基)-酰胺(56毫克，0.084毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液用Dess-Martin periodinane(53.4毫克，0.12毫摩爾)處理。攪拌1小時(shí)后，加入5毫升的飽和Na2S2O3-NaHCO3。再經(jīng)過半小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物，繼而用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜柱提純，得到嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺(5毫克)；H1NMR(DMSO-d)9.247(1H，d，J＝2.2Hz，NH)，8.86(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝4.9Hz)，8.79(1H，t，J＝5.9Hz)，8.5-8.45(1H，m)，7.73-7.68(1H，m)，7.5-7.4(2H，m)，7.3-7.2(2H，m)，7.1(1H，t，J＝73.9Hz)，7.05-6.9(1H，m)，5.12-5.02(1H，m)，4.78-4.66(1H，m)，4.53(2H，s)，3.55-3.45(5H，m)，3.32-3.26(5H，m)，2.05-1.85(1H，m)，1.8-1.6(1H，m)，1.45-1.2(6H，m)，0.87(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)；MS663.4CM-1)，665.4(M+1)。
實(shí)施例3嗎啉-4-甲酸{2-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺?；?1-[1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺(化合物3) 在室溫下，將EDC(190毫克，0.99毫摩爾)和N-甲基嗎啉(0.4毫升)加入攪拌中的2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺?；?丙酸(278毫克，0.66毫摩爾)、按上述方法制備的2-氨基-1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-己醇三氟乙酸鹽(248毫克，0.66毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(121毫克，0.79毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液中。經(jīng)14小時(shí)的攪拌后，用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。有機(jī)相經(jīng)飽和NaHCO3、鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜柱提純，得到嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲酰基}-2-鄰-二氟-甲氧基苯基甲磺?；?乙基)-酰胺(430毫克)；MS665.4(M-1)，667.2(M+1)。
在室溫下將嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-戊基氨基甲?；鶀-2-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺?；?乙基)-酰胺(400毫克，0.6毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液用Dess-Martin periodinane(330毫克，0.78毫摩爾)處理。攪拌1小時(shí)后，加入5毫升的飽和Na2S2O3-NaHCO3。再經(jīng)過半小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物，繼而用鹽水洗滌、用MgSO4干燥并濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜柱提純，得到嗎啉-4-甲酸{2-鄰-二氟甲氧基苯基甲磺酰基-1-[1-(5-(4-吡啶基)-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(148毫克)；H1NMR(DMSO-d)8.88-8.82(2H+1H，m)，8.02-7.97(2H，m)，7.48-7.45(2H，m)，7.27-7.24(2H，m)，7.1(1H，t，J＝73.9Hz)，7.2-6.97(1H，m)，5.12-5.01(1H，m)，4.8-4.65(1H，m)，4.53(2H，s)，3.58-3.46(4H，m)，3.35-3.2(6H，m)，2.05-1.85(1H，m)，1.8-1.65(1H，m)，1.5-1.2(4H，m)，0.87(3H，t，J＝6.9Hz，CH3)；MS663.4(M-1)，665.4(M+1)。
下列化合物通過以上敘述和例舉的方法制備嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺。
實(shí)施例4嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺
第一步在室溫和通氮?dú)獾那闆r下將3-(2-甲基丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)氨基]-丙酸(163毫克，0.507毫摩爾，參照例5)、1-羥基苯并三唑水合物(75毫克，0.558毫摩爾)、N-環(huán)己基碳二亞胺-N’甲基-聚苯乙烯(1.93毫摩爾/克，289毫克，0.558毫摩爾)和二氯甲烷(5.0毫升)的混合物攪拌10分鐘。在室溫和通氮?dú)獾那闆r下加入(S)-2-氨基-1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.507毫摩爾，對照例10)的二氯甲烷(2毫升)溶液并將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。在室溫和通氮?dú)獾那闆r下加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(3.40毫摩爾/克，447毫克，1.521毫摩爾)和額外的3.0毫升二氯甲烷并將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。過濾該反應(yīng)混合物并用二氯甲烷沖洗樹脂。在真空下蒸發(fā)至干，得到240毫克的淺黃色泡沫狀物嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(3-環(huán)丙基)-[1，2，4]噁二唑-2-基]-甲基}-丙基氨基甲?；鶀-2-甲基-丙烷-1-磺?；?乙基)-酰胺。[LC/MS m/z＝502(M+H)]。
第二步將240毫克的嗎啉-4-甲酸(1-{1-[羥基-(3-環(huán)丙基)-[1，2，4]噁二唑-2-基]-甲基}-丙基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基-1-磺?；?乙基)-酰胺于0℃溶于7.5毫升的二氯甲烷，攪拌該溶液的同時(shí)再加入2.5當(dāng)量的Dess-Martinperiodinane(2.63毫升15％的DCM溶液)。在通氮?dú)獾那闆r下攪拌過夜同時(shí)使反應(yīng)混合物升溫至室溫。蒸除大部分的二氯甲烷并將殘余溶于乙酸乙酯。用NaS2O3溶液、NaHCO3溶液，隨后用鹽水沖洗。有機(jī)相用(Na2SO4)干燥，過濾后在真空下蒸發(fā)至干。采用快速硅膠色譜柱，用濃度從5％至95％梯度的乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫，得到的白色固體為嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺(非對映異構(gòu)體混合物)(60毫克，總產(chǎn)率為24％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ[7.87(d，J＝6Hz)，7.79(d，J＝7Hz)，1H]，[6.10(d，J＝6.5Hz)，6.06(d，J＝6.2Hz)，1H]，5.27-5.23(m，1H)，4.91-4.85(m，1H)，3.72-3.66(m，5H)，3.48-3.34(m，5H)，3.17-3.05(m，2H)，2.42-2.38(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.17-1.15(m，10H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)。LC/MS m/z＝500(M+H)實(shí)施例5嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 按照以上實(shí)施例4所述方式，但在第1步中使用(S)-2-氨基-1-(3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(參照例7)而非(S)-2-氨基-1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇，即可制得白色固體狀的嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺(非對映異構(gòu)體混合物)(110毫克，總產(chǎn)率為40％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)[7.97(d，J＝6.5Hz)，7.87(d，J＝6.5Hz)，1H]，7.91(d，J＝3.8Hz)，1H，7.59(d，J＝5Hz，1H)，7.22-7.21(m，1H)，6.11-6.05(m，1H)，5.35-5.32(m，1H)，4.93-4.87(m，1H)，3.76-3.60(m，5H)，3.54-3.35(m，5H)，3.18-3.04(m，2H)，2.43-2.36(m，1H)，2.21-2.15(m，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.29-1.14(m，6H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS m/z＝542(M+H)
實(shí)施例6嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺 第一步將N-環(huán)己基碳二亞胺-N’甲基-聚苯乙烯(0.526克，1毫摩爾，加載量1.9毫摩爾/克)混懸在20毫升的二氯甲烷中。加入3-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(0.242克，0.6毫摩爾，參照例5)和1-羥基苯并三唑(0.114克，0.85毫摩爾)并將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘。加入(2S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.107克，0.5毫摩爾，參照例6)，再繼續(xù)攪拌5小時(shí)。加入Silicycle三胺(1.27克，5毫摩爾)，再攪拌15小時(shí)。抽濾該反應(yīng)混合物并濃縮濾液，得到0.271克的嗎啉-4-甲酸[1-{1-[(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羥基-甲基]-丙基氨基甲?；鶀-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺，[LC/MS m/z＝518(M+H+)]。
第二步將0.271克的嗎啉-4-甲酸[1-{1-[(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-羥基-甲基]-丙基氨基甲?；鶀-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺溶于10毫升的二氯甲烷并加入0.424克(1毫摩爾)的Dess-Martin periodinane。攪拌2小時(shí)，然后將該反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉和飽和硫代硫酸鈉的混合液(1/1，50毫升)中。分離有機(jī)相和水相并用二氯甲烷萃取水相。合并所有有機(jī)相并用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在真空下濃縮。采用快速色譜法提純(洗脫液為濃度從5％至75％梯度的乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺(非對映異構(gòu)體混合物)。1H NMR(CDCl3，300MHz)[7.87(d，J＝6.5Hz)7.79(d，J＝7Hz)，1H]，[6.11(d，J＝6.5Hz)6.06(d，J＝6.5Hz)，1H]，5.38-5.30(m，1H)，4.92-4.13(m，1H)，3.78-3.68(m，5H)，3.49-3.33(m，5H)，3.24-3.04(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.20-2.07(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.45(s，9H)，1.17(d，J＝6.5Hz，6H)，[1.04(t，J＝7.5Hz)1.03(t，J＝7.5Hz)，3H]。[LC/MS m/z＝516(M+H+)]實(shí)施例7嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 第一步在室溫下，將(R)-3-環(huán)丙基甲磺?；?2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(110毫克，0.344毫摩爾，參照例4)的二氯甲烷(10毫升)混懸液用Novabiochem出品的聚苯乙烯結(jié)合的N-環(huán)己基碳二亞胺(HL 200-400目與2％DVB交聯(lián)，320毫克，0.618毫摩爾，加載量1.93毫摩爾/克)處理并將該混合物攪拌10分鐘。加入1-羥基苯并三唑(43毫克，0.319毫摩爾)，然后加入(S)-2-氨基-1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(73毫克，0.313毫摩爾，參照例12)并在室溫下將該混合物攪拌過夜。加入Argonaut Technologies出品的聚苯乙烯-三胺(413毫克，1.549毫摩爾，加載量3.75毫摩爾/克)并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。過濾該混合物并減壓蒸發(fā)濾液，得到183毫克的橙色固體嗎啉-4-甲酸(2-環(huán)丙基甲磺?；?1-{1-[羥基-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲?；鶀-乙基)-酰胺。MS536(MH+)第二步在室溫下將Dess-Martin Periodinane(200毫克，0.47毫摩爾)加入嗎啉-4-甲酸(2-環(huán)丙基甲磺酰基-1-{1-[羥基-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲酰基}-乙基)-酰胺(183毫克，0.34毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中并攪拌2小時(shí)。用Na2S2O3水溶液(0.26M)、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌該混合物并用Na2SO4干燥然后減壓濃縮。將殘余物進(jìn)行快速色譜并用乙酸乙酯和庚烷的混合液洗脫，得到45毫克的灰白色固體嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺(非對映異構(gòu)體混合物)。1H NMR(CDCl3)8.22(d，J＝7Hz，2H)，7.83，7.75(2xd，J＝7Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.60-7.51(m，2H)，6.10-6.07(2xd，J＝7Hz，1H)，5.36(m，1H)，5.00-4.86(m，1H)，3.79(m，1H)，3.74-3.66(m，4H)，3.48(m，1H)，3.47-3.37(m，4H)，3.20-3.07(m，2H)，2.24-2.06(m，1H)，2.00-1.82(m，1H)，1.22(m，1H)，1.01(t，J＝7Hz，3H)，0.80-0.68(m，2H)，0.56-0.38(m，2H)。MS534(MH+)。
實(shí)施例8嗎啉-4-甲酸{(R)-2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 第一步將(R)-3-環(huán)丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(266毫克，0.83毫摩爾，參照例4)的二甲基甲酰胺(10毫升)溶液依次用(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽(282毫克，0.83毫摩爾，參照例13)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(316毫克，0.83毫摩爾)和二異丙基乙胺(0.289毫升，1.66毫摩爾)處理。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物置于乙酸乙酯中，用1N的鹽酸、飽和碳酸氫鹽水溶液和水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，得到370毫克的棕色油狀物嗎啉-4-甲酸((R)-2-環(huán)丙基甲磺?；?1-{(S)-1-[羥基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲?；鶀-乙基)-酰胺。MS528(MH+)。
第二步在室溫下將嗎啉-4-甲酸((R)-2-環(huán)丙基甲磺?；?1-{(S)-1-[羥基-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-甲基]-丙基氨基甲?；鶀-乙基)-酰胺(370毫克，0.70毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液用Dess Martin periodinane(298毫克，0.70毫摩爾)處理并攪拌3小時(shí)。分別用Na2S2O3水溶液(0.26M)、飽和碳酸氫鹽水溶液和水洗滌該混合溶液，然后用Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。粗品經(jīng)快速色譜純化并用乙酸乙酯和庚烷的混合液洗脫。隨后將其通過制備型HPLC純化(用Gilson 215液相色譜儀和MetaChem出品的MonoChrom 10微米C18柱-PN0504-100x212)10％至100％乙腈水溶液洗脫，得到9毫克的白色固體嗎啉-4-甲酸{(R)-2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺。1HNMR(CDCl3)7.87(d，J＝6Hz，1H)，5.99(d，J＝6Hz，1H)，5.16(m，1H)，4.87(m，1H)，3.74-3.66(m，5H)，3.44-3.36(m，5H)，3.14(d，J＝7Hz，2H)，2.20-2.02(m，1H)，1.98-1.78(m，1H)，1.21(m，1H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)，0.82-0.70(m，2H)，0.57-0.40(m，2H)。MS526(MH+)。
實(shí)施例9嗎啉-4-甲酸[(1-[(1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺
以與實(shí)施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(參照例5)而非(R)-3-環(huán)丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(參照例14)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸[1-[1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺(非對映異構(gòu)體混合物)。1H NMR(CDCl3)7.81，7.72(2xd，J＝6.5Hz，1H)，6.14-6.01(2xd，J＝6.5Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.95-4.81(m，1H)，3.75-3.65(m，5H)，3.54-3.32(m，5H)，3.12(m，2H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，2.45-2.30(m，1H)，2.17-2.04(m，1H)，1.93-1.78(m，1H)，1.44(t，J＝7.5Hz，3H)，1.13(d，J＝6.5Hz，6H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS488(MH+)。
實(shí)施例10{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 以與實(shí)施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(參照例5)而非(R)-3-環(huán)丙基甲磺?；?2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(參照例16)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。1HNMR(CDCl3)8.33(dd，J＝3 and 1.1Hz，1H)，7.83(d，J＝6.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝5.1和1.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.0和3.0Hz，1H)，6.04(d，J＝6.5Hz，1H)，5.33(m，1H)，4.86(m，1H)，3.78-3.66(m，5H)，3.49-3.35(m，5H)，3.22-3.05(m，2H)，2.46-2.32(m，1H)，2.22-2.07(m，1H)，1.98-1.82(m，1H)，1.14(d，J＝7Hz，6H)，1.01(t，J＝7.5Hz，3H)。MS542(MH+)。
實(shí)施例11嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-環(huán)丙基甲磺?；?乙基}-酰胺 以與實(shí)施例8相同的方法，但在第一步中使用(S)-2-氨基-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(參照例6)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-環(huán)丙基甲磺?；?乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.80(d，J＝6.5Hz，1H)，6.02(d，J＝6.5Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.88(m，1H)，3.82-3.66(m，5H)，3.50-3.36(m，5H)，3.15(d，J＝7Hz，2H)，2.20-2.04(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.42(s，9H)，1.26-1.15(m，1H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)，0.79-0.72(m，2H)，0.56-0.41(m，2H)。
MS514(MH+)。
實(shí)施例12嗎啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 以與實(shí)施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(參照例5)而非(R)-3-環(huán)丙基甲磺?；?2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，即制得嗎啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.90(d，J＝6Hz，1H)，6.00(d，J＝6Hz，1H)，5.17(m，1H)，4.83(m，1H)，3.73-3.62(m，5H)，3.45-3.36(m，5H)，3.13(m，2H)，2.45-2.32(m，1H)，2.18-2.04(m，1H)，1.96-1.80(m，1H)，1.14(d，J＝7Hz，6H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H).MS528(MH+)。
實(shí)施例13嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺
以與實(shí)施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(參照例5)而非(R)-3-環(huán)丙基甲磺?；?2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(參照例9)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.78(d，J＝7Hz，1H)，6.04(d，J＝6.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，4.85(m，1H)，3.76-3.64(m，5H)，3.48-3.34(m，5H)，3.13(m，2H)，2.47-2.31(m，1H)，2.19-2.02(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.48(s，9H)，1.14(d，J＝6.5Hz，6H)，0.99(t，J＝7.5Hz.3H)。MS516(MH+)。
實(shí)施例14嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺 以與實(shí)施例8相同的方法，但在第一步中使用(R)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸而非(R)-3-環(huán)丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，使用(S)-2-氨基-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇(參照例9)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺。1H NMR(CDCl3)7.67(d，J＝7Hz，1H)，7.50-7.34(m，5H)，6.01(d，J＝7Hz，1H)，5.31(m，1H)，4.93(m，1H)，4.52 &4.40(2xd，J＝14Hz，2H)，3.76-3.64(m，5H)，3.46-3.26(m，5H)，2.20-2.06(m，1H)，1.94-1.78(m，1H)，1.48(s，9H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。MS550(MH+)。
實(shí)施例15嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺 以與實(shí)施例8相同的方法，但在第一步中使用(S)-2-氨基-1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(參照例10)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得白色固體狀的嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺(非對映異構(gòu)體混合物)。1H NMR(CDCl3)δ7.83，7.74(d，J＝7Hz，1H)，6.02(d，J＝7Hz，1H)，5.22(m，1H)，4.87(m，1H)，3.72(m，5H)，3.41(m，5H)，3.16(d，2H)，2.21(m，1H)，2.15(m，1H)，1.86(m，1H)，1.03-1.24(m，5H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)，0.76(m，2H)，0.48(m，2H)。MS(M/Z)＝498(M+H)。LC Kromasil KR 100-10 Sil，250 4.6mm ID(90％(庚烷/THF/ACN//(220/60/14，v/v/v)保留時(shí)間＝24.1分鐘，流速1.5毫升/分鐘。
實(shí)施例16嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺
以與實(shí)施例8相同的方法，但在第一步中使用(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽(參照例14)而非(S)-2-氨基-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-1-丁醇三氟乙酸鹽，即制得嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺酰基-1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺(1∶1的非對映異構(gòu)體混合物)。1HNMR(CDCl3)δ7.85和7.75(2xd，J＝6Hz，1H)，6.07(m，1H)，5.28(m，1H)，4.92(m，1H)，3.8-3.6(m，5H)，3.42(m，5H)，3.2-3.1(m，2H)，2.88(q，J＝7Hz，2H)，2.13(m，1H)，1.87(m，1H)，1.39(t，J＝7Hz，3H)，1.22(m，1H)，1.02(t，J＝7Hz，3H)，0.75(m，2H)，0.48(m，2H)。MS m/z 486(M+H)。
實(shí)施例17嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 第一步將聚苯乙烯結(jié)合的環(huán)己基碳二亞胺(2.0當(dāng)量，0.82毫摩爾，432毫克)和1-羥基苯并三唑一水合物(1.7當(dāng)量，0.70毫摩爾，94.2毫克)依次加入(R)-3-環(huán)丙基甲磺?；?2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(130.5毫克，0.41毫摩爾)和二異丙基乙胺(0.41毫摩爾，53.0毫克，0.0714毫升)的干燥二氯甲烷(6毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物15分鐘，然后加入(2S)-2-氨基-1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.41毫摩爾，95毫克)。再攪拌64小時(shí)后，加入硅結(jié)合的三胺(5.0當(dāng)量，2.05毫摩爾，569.4毫克)。將該混合物攪拌2小時(shí)后過濾。濾液在真空下濃縮并經(jīng)12克的硅膠由乙酸乙酯和庚烷(2∶1然后1∶0)洗脫提純，得到182毫克(83％)所期望的醇。(LC/MS 100％M+1 536)。
第二步將Dess-Martin試劑(15％重量百分比的溶液，2當(dāng)量，0.63毫摩爾，1.80克)加入該醇(170毫克，0.32毫摩爾)的干燥二氯甲烷(5毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，隨后加入Na2S2O3(4.0當(dāng)量.，1.28毫摩爾，202.4毫克)的飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)以終止反應(yīng)。水相用二氯甲烷(20毫升)萃取兩次。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)12克的硅膠由乙酸乙酯和庚烷混合液(1.5∶1然后2∶1)洗脫提純，得到嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺3∶1非對映異構(gòu)體混合物，139毫克，82％)。1HNMR(CDCl3)8.15(d，J＝7.6Hz，2H)，8.0(d，J＝6.6Hz，1H，主要的)，7.9(d，J＝7Hz，1H主要的)，7.6(m，3H)，6.08(2xd，J＝6.5Hz，1H)，5.4(m，1H)，4.95(m，1H)，3.8-3.69(m，5H)，3.53-3.35(m，5H)，3.15(m，2H)，2.2(m，1H)，1.95(m，1H)，1.2(m，1H)，1.06(t，J＝7.5Hz，3H)，0.8(m，2H)，0.5(m，2H)。LC/MS顯示35％的M+1 534以及65％的水合物M+18 552。
實(shí)施例18嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺
以與實(shí)施例17相同的方式，但在第一步中使用(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(參照例5)而非(R)-3-環(huán)丙基甲磺酰基-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸，即制得嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺。1HNMR(CDCl3)8.15(dd，2H)，7.95-7.85(2xd，1H)，7.45(m，3H)，6.14-6.0(2xd，1H)，5.35(m，1H)，4.90(m，1H)，3.70(m，5H)，3.40(m，5H)，3.2-3.0(m，2H)，2.50-2.30(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.10(t，6H)，1.05(t，3H).MS536(MH+)。
實(shí)施例19嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺 將PyBOP(1.1當(dāng)量，200毫克)加入(R)-3-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-丙酸(113毫克，0.35毫摩爾，參照例5)、(S)-2-氨基-1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-丁醇(0.35毫摩爾，65毫克)和二異丙基乙胺(1.2當(dāng)量.，0.073毫升)的干燥二氯甲烷(7毫升)溶液中。在室溫下攪拌該混合物過夜，然后加NaHCO3終止反應(yīng)。真空下除去蒸發(fā)性物質(zhì)，水相經(jīng)Na2SO4干燥并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠由乙酸乙酯和二氯甲烷的混合液洗脫提純，得到所期望的醇。在該醇的干燥二氯甲烷溶液中加入Dess-Martin試劑(15％重量百分比的溶液，2當(dāng)量)。在室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)，然后加Na2S2O3(4.0當(dāng)量)的飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)。水相用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠由乙酸乙酯和二氯甲烷混合液洗脫純化，得到嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺(98毫克，57％)。
1H NMR(CDCl3)4∶1異構(gòu)體混合物7.9(d，J＝6.4Hz，1H，主要的)，7.8(d，J＝6Hz，1H，次要的)，6.1(d，J＝6.1Hz，1H，次要的)，6.0(d，J＝6.1Hz，1H，主要的)，5.25(m，1H)，4.95(m，1H)，3.74-3.67(m，5H)，3.4(m，5H)，3.2(m，2H)，2.2(m，1H)，2.9(q，J＝7.5Hz，2H)，2.4(m，1H)，2.2(m，1H)，1.9(m，1H)，1.4(t，J＝7.6Hz，3H)，1.2(d，J＝6.6Hz，6H)，1.0(t，J＝7.4Hz，3H)。LC/MS顯示52％的M+1 588以及37％的水合物M+18 506。
實(shí)施例20嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺?；?1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺
第1步將3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-戊酸(500毫克，2.14毫摩爾)與EDC(600毫克，3.14毫摩爾)、1-羥基苯并三唑(600毫克，3.92毫摩爾)和N-羥基-苯甲脒(292毫克，2.14毫摩爾)混合。加入10毫升的二氯甲烷，隨后再加入1毫升的4-甲基嗎啉。在室溫下攪拌該混合液16小時(shí)。用乙酸乙酯(200毫升)稀釋，再用水(30毫升)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌該溶液，然后用MgSO4干燥并在真空下蒸發(fā)。
第2步將第一步所得產(chǎn)物溶于10毫升的吡啶并將該溶液在80℃下加熱15小時(shí)。在真空下蒸發(fā)吡啶，殘余物經(jīng)快速硅膠色譜提純(洗脫液乙酸乙酯)，得到{1-[羥基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(290毫克，0.83毫摩爾)。
第3步將{1-[羥基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(145毫克，0.41毫摩爾)溶于4毫升的CH2Cl2并加入4毫升的三氟乙酸。攪拌1小時(shí)后，將該混合物蒸發(fā)至干。
第4步將2-[(嗎啉-4-羰基)-氨基]-3-苯基甲磺?；?丙酸(200毫克，0.56毫摩爾)、EDC(200毫克，1.05毫摩爾)、HOBt(200毫克，1.30毫摩爾)和CH2Cl2(4毫升)加入第3步所得產(chǎn)物中。再加入0.5毫升的4-甲基嗎啉并在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。用乙酸乙酯(150毫升)稀釋，用水(30毫升)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥并在真空下蒸發(fā)。將殘余物溶于干燥二氯甲烷(10毫升)并加入Dess-Martinperiodinane(500毫克，1.2毫摩爾)。室溫下攪拌1小時(shí)后，用乙酸乙酯(150毫升)稀釋該溶液并用0.26M Na2S2O3的飽和NaHCO3水溶液處理。有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥后蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速硅膠色譜純化(洗脫液庚烷/乙酸乙酯1∶2至乙酸乙酯)，得到嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺(40毫克，0.07毫摩爾)。1H NMR(DMSO)8.79(d，J＝6Hz，1H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，7.65-7.53(m，3H)，7.41-7.32(m，5H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，4.96-4.90(m，1H)，4.73-4.66(m，1H)，4.45(s，2H)，3.57-3.19(m，10H)，2.04-1.95(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(M++1)570。
實(shí)施例21嗎啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺
以與實(shí)施例20相同的方式，但在第一步中使用N-羥基-丙脒而非N-羥基-苯甲脒，即制得嗎啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺。1H NMR(DMSO)8.73(d，J＝6.4Hz，1H)，7.40-7.33(m，5H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，4.88-4.82(m，1H)，4.71-4.65(m，1H)，4.47(s，2H)，3.57-3.24(m，10H)，2.81(q，J＝7.6Hz，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.75-1.64(m，1H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，0.92(t，J＝7.6 Hz，3H)。MS(M++1)522。
實(shí)施例22嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺 以與實(shí)施例1所述相同的方法制得嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺。1H NMR(DMSO)8.64(d，J＝6.8Hz，1H)，7.42-7.32(m，5H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，5.04-4.96(m，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.47(s，2H)，3.64-3.24(m，10H)，2.96(q，J＝7.6Hz，2H)，1.89-1.79(m，1H)，1.72-1.60(m，1H)，1.38-1.16(m，2H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(M++1)536。
實(shí)施例23嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺 以與實(shí)施例1所述相同的方法制得嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺。1H NMR(DMSO)8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26-7.46(m，5H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，4.98-5.08(m，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.48(s，2H)，3.24-3.64(m，10H)，1.76-1.92(m，1H)，1.58-1.74(m，1H)，1.39(s，9H)，1.16-1.38(m，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)。MS(M++1)564。
實(shí)施例24嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺 采用與實(shí)施例2所述相同的方法制得該化合物。1H NMR(DMSO-d)9.33(1H，s，NH)，9.22(1H，dd，J＝1.74Hz)，8.84(1H，dd)，8.43(1H，d，t)7.68(1H，dd，J＝1.75Hz，J＝6.7Hz)，7.42(2H，m)，7.3-7.2(2H，m)，7.07(1H，t，J＝74.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.6Hz，NH)，4.7-4.6(1H，m)，4.45(2H，s)，3.5-3.4(4H，m)，3.38-3.2(2H，m)，3.2-3.1(4H，m)，1.52(6H，s)。MS635.6(M-1)，637.4(M+1)。
實(shí)施例25組織蛋白酶S的試驗(yàn)在10μL二甲亞砜(DMSO)中制備各種濃度的待測化合物溶液，然后在分析緩沖液(40μL，含有MES，50mM(pH 6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM)中稀釋。將人組織蛋白酶S(0.158pM，在25μL分析緩沖液中)加入到稀釋液中。將試驗(yàn)溶液在振動平板上混合5-10秒鐘，封蓋并在室溫下保溫30分鐘。將Z-Val-Val-Arg-AMC(9nM，在25μL分析緩沖液中)加入到試驗(yàn)溶液中，然后用分光光度測定法在λ460nm下監(jiān)測水解5分鐘。使用標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)學(xué)模型從酶的進(jìn)展曲線計(jì)算出表觀抑制常數(shù)(Ki)。
實(shí)施例26組織蛋白酶B的試驗(yàn)在10μL二甲亞砜(DMSO)中制備各種濃度的待測化合物溶液，然后在分析緩沖液(40μL，含有N，N-二(2-羥基乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，50mM(pH 6)；聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯，0.05％；和二硫蘇糖醇(DTT)，2.5mM)中稀釋。將人組織蛋白酶B(0.025pM，在25μL分析緩沖液中)加入到稀釋液中。將試驗(yàn)溶液在振動平板上混合5-10秒鐘，封蓋并在室溫下保溫30分鐘。將Z-FR-AMC(20nM，在25μL分析緩沖液中)加入到試驗(yàn)溶液中，然后用分光光度測定法在λ460nm下監(jiān)測水解5分鐘。使用標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)學(xué)模型從酶的進(jìn)展曲線計(jì)算出表觀抑制常數(shù)(Ki)。
實(shí)施例27組織蛋白酶K的試驗(yàn)在10μL二甲亞砜(DMSO)中制備各種濃度的待測化合物溶液，然后在分析緩沖液(40μL，含有MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀釋。將人組織蛋白酶K(0.0906pM，在25μL分析緩沖液中)加入到稀釋液中。將試驗(yàn)溶液在振動平板上混合5-10秒鐘，封蓋并在室溫下保溫30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(4nM，在25μL分析緩沖液中)加入到試驗(yàn)溶液中，然后用分光光度測定法在λ460nm下監(jiān)測水解5分鐘。使用標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)學(xué)模型從酶的進(jìn)展曲線計(jì)算出表觀抑制常數(shù)(Ki)。
實(shí)施例28組織蛋白酶L的試驗(yàn)在10μL二甲亞砜(DMSO)中制備各種濃度的待測化合物溶液，然后在分析緩沖液(40μL，含有MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)中稀釋。將人組織蛋白酶L(0.05pM，在25μL分析緩沖液中)加入到稀釋液中。將試驗(yàn)溶液在振動平板上混合5-10秒鐘，封蓋并在室溫下保溫30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(1nM，在25μL分析緩沖液中)加入到試驗(yàn)溶液中，然后用分光光度測定法在λ460nm下監(jiān)測水解5分鐘。使用標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)學(xué)模型從酶的進(jìn)展曲線計(jì)算出表觀抑制常數(shù)(Ki)。
在上述蛋白酶抑制性測定中，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出對組織蛋白酶S的選擇性抑制活性。例如，欲使本發(fā)明化合物對組織蛋白酶K的抑制活性達(dá)到對組織蛋白酶S抑制性的同等程度，前者的使用濃度要高出后者至少50倍。本發(fā)明化合物對組織蛋白酶S的表觀抑制系數(shù)(Ki)在約10-10M至約10-7M的范圍內(nèi)。
實(shí)施例29含有式I化合物的典型藥物配方口服藥物配方式I化合物 10-100毫克檸檬酸一水合物 105毫克氫氧化鈉18毫克矯味劑水 適量至100毫升靜脈注射配方式I化合物 0.1-10毫克葡萄糖一水合物 適量至等滲檸檬酸一水合物 1.05毫克氫氧化鈉 0.18毫克注射用水 適量至1.0毫升片劑配方式I化合物 1％微晶纖維素 73％硬脂酸 25％膠態(tài)二氧化物 1％。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是亞甲基或一個(gè)鍵；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)環(huán)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫或(C1-4)烷基或R5和R6同兩者相連的原子一起構(gòu)成(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基、(C9-12)二環(huán)芳基或雜(C8-12)二環(huán)芳基且R7和R8連同兩者相連的原子一起構(gòu)成雜(C3-12)環(huán)烷基、雜(C5-12)芳基或雜(C8-12)雙環(huán)芳基，其中R3還可含有1至5個(gè)基團(tuán)，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、硝基、-X4NR9R9、-X4OR9、-X4SR9、-X4C(O)NR9R9、-X4C(O)OR9、-X4S(O)R10、-X4S(O)2R10和-X4C(O)R10，其中，X4是一個(gè)鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨(dú)立地選自氫、(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R10是(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；且R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一個(gè)鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基且R11是(i)可被-OR13、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14、-NR14C(O)R13、-NR14C(O)OR13、-NR14C(O)NR13R14或-NR14C(NR14)NR13R14取代的(C1-6)烷基，其中R13是(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基且各R14獨(dú)立地選自氫或(C1-6)烷基，或(ii)(C3-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基，或(iii)被-X6OR15、-X6SR15、-X6S(O)R15、-X6S(O)2R15、-X6C(O)R15、-X6C(O)OR15、-X6C(O)NR15R16、-X6NR15R16、-X6NR16C(O)R15、-X6NR16C(O)OR15、-X6NR16C(O)NR15R16、-X6NR16C(O)OR16、-X6NR16C(NR16)NR15R16取代的(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基，其中X6是一個(gè)鍵或亞甲基，R15是(C3-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基、苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氫或(C1-6)烷基；R4還可進(jìn)一步帶有1至5個(gè)取代基，當(dāng)取代發(fā)生在脂環(huán)或芳環(huán)上時(shí)，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR18)OR17、-X6OP(O)(OR18)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18，當(dāng)取代發(fā)生在脂鏈上時(shí)，這些取代基獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中X6是一個(gè)鍵或(C1-6)亞烷基，各R17獨(dú)立地選自氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；R20選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基；R23選自氫、(C1-6)烷基、烷氧基(C1-3)烷基、鹵代(C1-3)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基和可被氨基、-NHC(O)R15或-R15取代的雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基，其中R15如上所述；R24選自氫或(C1-6)烷基；或R23和R24同兩者相連的碳原子一起構(gòu)成(C3-8)亞環(huán)烷基或(C3-8)亞雜環(huán)烷基；X3選自(a)、(b)或(c)； 其中X是O且Y是N；R25選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基、-X4NHR15、-X4S(O)2R26或-X4C(O)R17NR17C(O)R17，其中R15、R17和X4如上所述；R26選自氫、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-6)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基和雜(C8-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基；其中R25可進(jìn)一步含有1至5個(gè)取代基，當(dāng)取代發(fā)生在脂環(huán)或芳環(huán)上時(shí)，各取代基獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、(C1-6)烷叉基、氰基、鹵素、硝基、鹵代(C1-3)烷基、-X6NR17R17、-X6NR17C(O)OR17、-X6NR17C(O)NR17R17、-X6NR17C(NR17)NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)R17、-X6OR15、-X6SR17、-X6C(O)OR17、-X6C(O)NR17R17、-X6S(O)2NR17R17、-X6P(O)(OR8)OR17、-X6OP(O)(OR8)OR17、-X6NR17C(O)R18、-X6S(O)R18、-X6S(O)2R18和-X6C(O)R18，當(dāng)取代發(fā)生在脂鏈上時(shí)，各取代基獨(dú)立地選自氰基、鹵素、硝基、-NR17R17、-NR17C(O)OR17、-NR17C(O)NR17R17、-NR17C(NR17)NR17R17、-OR17、-SR17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-S(O)2NR17R17、-P(O)(OR17)OR17、-OP(O)(OR17)OR17、-NR17C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18和-C(O)R18，其中R15、R17、R18和X6如上所述；或選自N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，或所述化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X1和X2都是亞甲基，或X1是亞乙基且X2是一個(gè)鍵；R3是-CR5＝CHR6、-CR5(CR63)2、-CR7＝NR8或(C3-12)環(huán)烷基，其中R5和R6獨(dú)立地選自氫或(C1-4)烷基或R5和R6同兩者相連的原子一起構(gòu)成(C3-12)環(huán)烷基、(C6-12)芳基、雜(C5-12)芳基或(C9-12)二環(huán)芳基且R7和R8連同兩者相連的原子一起構(gòu)成雜(C5-12)芳基；其中R3內(nèi)的任何環(huán)烷基、芳基、雜芳基或二環(huán)芳基可被1至5個(gè)基團(tuán)取代，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中，X4是一個(gè)鍵或(C1-2)亞烷基且各R9獨(dú)立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基；R4是-C(O)X5R11或-S(O)2X5R11，其中X5是一個(gè)鍵、-O-或-NR12-，其中R12是氫或(C1-6)烷基且R11是(i)(C1-6)烷基或(ii)雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基、(C6-12)芳基(C0-3)烷基、雜(C5-12)芳基(C0-3)烷基、(C9-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基或雜(C8-12)二環(huán)芳基(C0-3)烷基或(iii)被-X6OR15、-X6S(O)R15或-X6NR16C(O)OR16取代的雜(C5-6)環(huán)烷基(C0-3)烷基或苯基(C0-3)烷基，其中X6是一個(gè)鍵或亞甲基，R15是苯基(C0-3)烷基或雜(C5-6)芳基(C0-3)烷基且R16是氫或(C1-6)烷基；其中R4中的任何脂環(huán)或芳環(huán)可被1至5個(gè)基團(tuán)所取代，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-6)烷基、鹵素、-X6NR17R17、-X6OR17、-X6C(O)OR17、-X6NC(O)R16和-X6C(O)R18，其中R17獨(dú)立地選自氫、(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基且R18是(C1-6)烷基或鹵代(C1-3)烷基；R20是氫或(C1-6)烷基；R23是(C1-6)烷基或(C6-12)芳基(C0-6)烷基；R24是氫或(C1-6)烷基；X3是 或 其中X是O且Y是N，并且R25選自氫、鹵代(C1-3)烷基、(C1-6)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C0-6)烷基、(C6-12)芳基(C0-6)烷基或雜(C5-13)芳基(C0-6)烷基，R25中的任何脂環(huán)或芳環(huán)可被1至5個(gè)基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)獨(dú)立地選自(C1-6)烷基和鹵代(C1-3)烷基；或選自N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，或所述化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R3選自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基，吡啶-4-基、乙烯基、2-二-氟甲氧基苯基、1-氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、3，5-二甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-溴苯基、萘-2-基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、3-氯苯基、4-溴苯基、2-氟-3-氯-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、3-氟苯基、2，5-二氟苯基、3-溴苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟苯基、聯(lián)苯基、2-溴-5-氟-苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、2，4-二-三氟甲基苯基、2，5，6-三氟苯基、2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2，3，5-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、5-氟-2-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、4-羧基苯基、環(huán)己基、環(huán)丙基、異丙基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基和3，5-二甲基-異噁唑-4-基；或選自N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，或所述化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R4是苯甲酰基、嗎啉-4-羰基、乙?；?、呋喃-3-羰基、2-甲氧基-苯甲?；?、3-甲氧基-苯甲?；?、萘-2-羰基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-羰基、3-吡啶-3-基-丙烯?；⒈讲⑦秽?2-羰基、呋喃-2-羰基、叔-丁氧基-羰基、聯(lián)苯-4-羰基、喹啉-2-羰基、喹啉-3-羰基、3-乙酰-苯甲?；?-苯氧基-苯甲?；?-羥基-苯甲?；?-羥基-苯甲酰基、吡啶-3-羰基、3-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲?；?-羰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、4-羰基-哌嗪-1-甲酸乙酯、4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-羰基、吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-4-羰基、1-氧基-吡啶-3-羰基、噻吩-2-羰基、噻吩-3-羰基、4-苯甲酰-苯甲?；?-甲基-噻吩-2-羰基、3-氯-噻吩-2-羰基、3-溴-噻吩-2-羰基、4-氯-苯甲?；?-氟-4-甲氧基-苯甲?；?-甲氧基-苯甲?；?-三氟甲氧基-苯甲?；?，4-二氟-苯甲酰基、4-氟-苯甲?；?、3，4-二甲氧基-苯甲?；?、3-甲基-苯甲?；?、4-溴-苯甲酰基、4-三氟甲基-苯甲?；?、3-苯甲酰-苯甲?；?、環(huán)戊基-羰基、苯并[b]-噻吩-2-羰基、3-氯-苯并[b]-噻吩-2-羰基、苯磺酰基、萘-2-磺?；?、5-甲基-噻吩-2-磺酰基、噻吩-2-磺?；被柞；柞?、4-甲基-戊?；?、氨基甲?；?異丁酯、氨基甲?；?單烯丙酯、氨基甲?；?異丙酯、N，N-二甲基-氨基甲?；?、N-異丙基-氨基甲酰基、N-吡啶-4-基-氨基甲酰基、N-吡啶-3-基-氨基甲?；?、3-苯基-丙烯酰基、1H-吲哚-5-羰基、吡啶-2-羰基、吡嗪-2-羰基、3-羥基-吡啶-2-羰基、2-氨基-吡啶-3-羰基、2-羥基-吡啶-3-羰基、6-氨基-吡啶-3-羰基、6-羥基-吡啶-3-羰基、噠嗪-4-羰基、3-苯氧基-苯甲?；?-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-羰基；或選自N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，或所述化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R25是叔丁基、環(huán)丙基、乙基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、噻吩基或三氟甲基；或選自N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物的所述化合物的衍生物，所述化合物的異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，或所述化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是-CR5＝CHR6，其中R5和R6同兩者相連的原子一起構(gòu)成(C6-12)芳基，其可被1至5個(gè)基團(tuán)取代，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、氰基、鹵素、鹵代(C1-4)烷基、-X4OR9和-X4C(O)OR9，其中X4是一個(gè)鍵或(C1-2)亞烷基，各R9獨(dú)立地選自(C1-3)烷基或鹵代(C1-3)烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是苯基或2-二氟甲氧基苯基。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是-CR5(CR63)2，其中R5是氫且R6是(C1-4)烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R3是-CH(CH3)2。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是(C3-12)環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R3是環(huán)丙基。
12.權(quán)利要求5的化合物，其中X3是
13.權(quán)利要求5的化合物，其中X3是
14.權(quán)利要求5的化合物，其中X3是
15.權(quán)利要求2的化合物，其中R4是-C(O)X5R11，其中X5是一個(gè)鍵且R11是雜(C5-12)環(huán)烷基(C0-3)烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R4是
17.權(quán)利要求2的化合物，其中R20是氫，R23是(C1-6)烷基，R24是氫，R25是叔丁基、環(huán)丙基、乙基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻吩-3-基或三氟甲基。
18.權(quán)利要求1的化合物，選自嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺酰基-1-[1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺?；?-1-[1-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-戊基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[1-(3-噻吩-2-基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[1-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-2-環(huán)丙基甲磺酰基-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[(1-[(1-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺；{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[(S)-1-(5-噻吩-3-基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-環(huán)丙基甲磺?；?乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-2-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-1-[(S)-1-(5-三氟甲基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲酰基]-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{(R)-1-[(S)-1-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺酰基-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[1-(3-環(huán)丙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-環(huán)丙基甲磺?；?1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-1-[1-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸[1-[1-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-(2-甲基-丙烷-1-磺?；?-乙基]-酰胺；嗎啉-4-甲酸{2-苯基甲磺?；?1-[1-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-乙基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺；嗎啉-4-甲酸{1-[1-(5-叔丁基-[1，3，4]噁二唑-2-羰基)-丙基氨基甲?；鵠-2-苯基甲磺?；?乙基}-酰胺；和嗎啉-4-甲酸{2-(2-二氟甲氧基-苯基甲磺酰基)-1-[1，1-二甲基-2-氧代-2-(5-吡啶-3-基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺。
19.一種衍生物，選自權(quán)利要求18的化合物的N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物，異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，或權(quán)利要求18的化合物或所述衍生物的可藥用鹽和溶劑化物。
20.一種藥物組合物，其包含一種治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種可藥用的賦形劑。
21.一種治療動物疾病的方法，其中抑制組織蛋白酶S可以防止、抑制或減輕所述疾病的病變和/或癥狀，該方法包括為動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其N-氧化物衍生物或單一異構(gòu)體或異構(gòu)體混合物，或所述化合物和其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單一異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的可藥用鹽和溶劑化物。
22.用權(quán)利要求1的化合物制備藥物組合物的方法，該藥物組合物可用來治療其中組織蛋白酶S的活性與疾病的病變和/或癥狀有關(guān)的動物疾病。
23.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括(A)將式(II)的化合物 與式(III)的化合物反應(yīng) 生成β-羥基酰胺(IV) 然后氧化所述的β-羥基酰胺生成權(quán)利要求1的化合物；或(B)將式(II)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng) 生成β-羥基酰胺(VIII) 然后氧化所述的β-羥基酰胺生成權(quán)利要求1的化合物；或(C)將式(II)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng) 生成β-羥基酰胺(IX) 然后氧化所述的β-羥基酰胺生成權(quán)利要求1的化合物；其中X、Y、X1、X2、R3、R4、R20、R23、R24和R25如權(quán)利要求1對式(I)的定義所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的組織蛋白酶S抑制劑，其可藥用鹽和N－氧化物、其作為治療劑的用途及其制備方法。
文檔編號C07D401/04GK1585757SQ02822687
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者J·李, D·J·奧爾德斯, S·圖賴?yán)啬文?申請人:安萬特藥物公司, Axys藥物公司