專利名稱：從2－氨甲基－2,3－二氫噁嗪化合物制備2－或－9－氧雜－3 , 7－二氮雜雙環(huán)(3.3.1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備氧雜雙哌啶化合物的新方法。
背景技術(shù)：
有文獻(xiàn)記載的包含9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(氧雜雙哌啶)結(jié)構(gòu)的化合物的數(shù)量是很少的。因此，幾乎沒有具體適合于制備氧雜雙哌啶(oxabispidine)化合物的已知方法。
在Chem.Ber.，96(11)，2827(1963)中公開了某些氧雜雙哌啶化合物，作為合成1，3-二氮雜-6-氧雜金剛烷的中間體。
在J.Org.Chem.，31，277(1966)、同上61(25)，8897(1996)、同上63(5)，1566(1998)和同上64(3)，960(1999)中公開了具有氧雜雙哌啶環(huán)狀結(jié)構(gòu)的半縮醛(和相關(guān)化合物)，作為氧化1，5-二氮雜環(huán)辛烷-1，3-二醇化合物或還原1，5-二氮雜環(huán)辛烷-1，3-二酮化合物的意料外的產(chǎn)物。
在J.Org.Chem.，32，2425(1967)中公開了1，3-二甲基-3，7-二甲苯磺酰基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，作為嘗試乙酰化反式-1，3-二甲基-1，5-二甲苯磺?；?1，5-二氮雜環(huán)辛烷-1，3-二醇的產(chǎn)物。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/28992描述了大范圍的氧雜雙哌啶化合物的合成，該化合物可用于治療心律失常。在WO 01/28992中，公開了形成氧雜雙哌啶環(huán)狀體系的方法，這些方法都包括以順式和反式異構(gòu)體的混合物形式形成氧雜雙哌啶前體。這些方法的缺點(diǎn)在于所述兩種異構(gòu)體中只有一種可反應(yīng)得到期望的氧雜雙哌啶環(huán)狀體系。
上述文獻(xiàn)中沒有公開或建議通過2，3-二氫噁嗪化合物合成氧雜雙哌啶化合物?，F(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)，令人驚訝地是，可通過2-氨甲基取代的2，3-二氫噁嗪化合物的環(huán)化方便地制備氧雜雙哌啶化合物。
發(fā)明公開本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了制備式I化合物的方法，
其中R1表示H、芳基或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷， 其中R3表示H、鹵素、C1-6烴基、-OR6、-E-N(R7)R8或與R4合在一起表示＝O；R4表示H、C1-6烴基或與R3合在一起表示＝O；R6表示H、C1-6烴基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b或-C(O)N(R10a)R10b；R7表示H、C1-6烴基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-[C(O)]pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；R8表示H、C1-6烴基、-E-芳基或-C(O)R9d；R9a到R9d在每種情況中獨(dú)立地表示C1-6烴基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、芳基和Het2的取代基取代和/或封端)、芳基、Het3，或R9a和R9d獨(dú)立地表示H；R10a和R10b在每種情況中獨(dú)立地表示H或C1-6烴基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、芳基和Het4的取代基取代和/或封端)、芳基、Het5，或合在一起表示任選地被O原子間斷的C3-6亞烴基；E在每種情況中表示直接的鍵或C1-4亞烴基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R11)或-J-O-(其中在后兩個(gè)基團(tuán)中，N(R11)-或O-連接到帶有R3和R4的碳原子上)；B表示-Z-、-Z-N(R12)-、-N(12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中在后兩個(gè)基團(tuán)中，Z連接到帶有R3和R4的碳原子上)；
G表示直接的鍵或C1-6亞烴基；J表示C2-6亞烴基；Z表示直接的鍵或C1-4亞烴基；R11和R12獨(dú)立地表示H或C1-6烴基；n表示0、1或2；R5表示芳基或雜芳基，兩種基團(tuán)都任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烴基(任選地被-N(H)C(O)OR13a封端)、C1-6烴氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14j)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d；R13a到R13d獨(dú)立地表示C1-6烴基；R14a和R14b獨(dú)立地表示H、C1-6烴基、或合在一起表示C3-6亞烴基形成四元到七元含氮的環(huán)；R14c到R14m獨(dú)立地表示H或C1-6烴基；Het1到Het5在每種情況中獨(dú)立地表示包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的五元到十二元雜芳基基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烴基、C1-6烴氧基、芳基、芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j的取代基取代；R15a到R15j獨(dú)立地表示C1-6烴基，芳基，或R15a到R15i獨(dú)立地表示H；和除非另外說(shuō)明，其中每個(gè)芳基和芳氧基基團(tuán)任選地被取代；前提是(a)當(dāng)R4表示H或C1-4烴基；和A表示-J-N(R11)-或-J-O-時(shí)；則B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中在后面的基團(tuán)中，-N(R12)連接到帶有R3和R4的碳原子上)；(b)當(dāng)R3表示-OR6或-E-N(R7)R8時(shí)，其中E表示直接的鍵，則(i)A不表示直接的鍵、-J-N(R11)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中在后面的基團(tuán)中，-N(R12)連接到帶有R3和R4的碳原子上)；(c)當(dāng)A表示直接的鍵時(shí)，則R3和R4不能合在一起表示＝O；
R2表示一個(gè)吸電子氨基保護(hù)基團(tuán)；和Ra表示C1-4烴基或芐基，該方法包括使其中R1和R2的定義同上的式II化合物與(a)和/或與(b)反應(yīng) (a)甲醛化合物和式III化合物Ra-OHIII其中Ra的定義同上；(b)被保護(hù)的甲醛化合物衍生物；該方法以下稱為“本發(fā)明的方法”。
本發(fā)明優(yōu)選的方法包括使如上定義的式II化合物與甲醛化合物和如上定義的式III化合物反應(yīng)。
除非另外說(shuō)明，本文定義的烴基和烴氧基可為直鏈或當(dāng)有足夠個(gè)數(shù)的(即，最少三個(gè))碳原子時(shí)為支鏈和/或環(huán)狀的。另外，當(dāng)有足夠個(gè)數(shù)的(即，最少四個(gè))碳原子時(shí)，這些烴基和烴氧基也可為部分環(huán)狀的/非環(huán)狀的。這些烴基和烴氧基也可為飽和的或當(dāng)有足夠個(gè)數(shù)的(即，最少二個(gè))碳原子時(shí)為不飽和的和/或被一個(gè)或多個(gè)氧和/或硫原子間斷。除非另外說(shuō)明，烴基和烴氧基也可被一個(gè)或多個(gè)鹵素，特別是氟原子取代。
除非另外說(shuō)明，本文定義的亞烴基可為直鏈的或當(dāng)有足夠個(gè)數(shù)的(即，最少二個(gè))碳原子時(shí)可為支鏈的。這些亞烴基鏈也可為飽和的或當(dāng)有足夠個(gè)數(shù)的(即，最少二個(gè))碳原子時(shí)為不飽和的和/或被一個(gè)或多個(gè)氧和/或硫原子間斷。除非另外說(shuō)明，亞烴基也可被一個(gè)或多個(gè)鹵素(如氟原子)取代。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”包括C6-10的芳基如苯基、萘基等。本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳氧基”包括C6-10的芳氧基如苯氧基、萘氧基等。為避免引起疑惑，本文的芳氧基指通過氧基團(tuán)的O-原子連接到分子的其余部分。除非另外說(shuō)明，芳基和芳氧基可被一個(gè)或多個(gè)以下的取代基取代，所述取代基包括-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烴基、C1-6烴氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d(其中R13b到R13d和R14a到R14m定義同前)。當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選芳基和芳氧基被一個(gè)到三個(gè)取代基取代。
可提及的雜芳基包括那些含1到4個(gè)雜原子(選自氧、氮和/或硫)和其中環(huán)狀體系中原子的總數(shù)為五到十二個(gè)的基團(tuán)。雜芳基在特征上可為完全飽和、完全芳香的、部分芳香的和/或雙環(huán)的。可提及的雜芳基包括苯并二噁烷基、benzodioxepanyl、苯并二氧戊環(huán)基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并噁嗪酮基、苯并噻吩基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、二噁烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-α]吡啶基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代苯并二氫吡喃基、三唑基等。雜芳基上的取代基可適當(dāng)?shù)匚挥诎s原子的環(huán)狀體系中的任何原子上。雜芳基連接到分子其余部分的連接點(diǎn)可通過包括(適當(dāng)時(shí))雜原子的環(huán)狀體系中的任何原子，或作為環(huán)狀體系部分存在的任何稠合的碳環(huán)上的原子。雜芳基也可為N-或S-的氧化形式。當(dāng)R5為雜芳基時(shí)，優(yōu)選的雜芳基包括吡啶基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴、和碘。
如本文使用的，術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基”包括在“Protective Groups inOrganic Synthesis”，2nd版，T W Greene & P G M Wutz、Wiley-Interscience(1991)中提及的基團(tuán)，特別是所述參考文獻(xiàn)的標(biāo)題為“Protection for the Amino Group”的章節(jié)開始時(shí)索引的那些(參見309到315頁(yè))，所述文獻(xiàn)中的公開被引入本文作為參考。
因此氨基保護(hù)基的具體例子包括(a)形成氨基甲酸酯基團(tuán)的那些(如為提供氨基甲酸的甲基、環(huán)丙基甲基、1-甲基-1-環(huán)丙基甲基、二異丙基甲基、9-芴甲基、9-(2-磺基)芴甲基、2-呋喃甲基、2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺酰基乙基、2-對(duì)甲苯磺酰基乙基、2-磷鎓基乙基、1，1-二甲基丙炔基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰氨基)丙基、1，1-二甲基-3-(N，N-二乙基胺基)丙基、1-甲基-1-(1-金剛烷基)乙基、1-甲基-1-苯乙基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧苯基)乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)-乙基、1-甲基-1-(對(duì)苯基偶氮苯基)乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、1-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2，4，6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(1，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2，4，6-三甲基芐基、對(duì)甲氧芐基、3，5-二甲氧芐基、對(duì)癸氧芐基、對(duì)硝基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧-6-硝基芐基、對(duì)溴芐基、氯代芐基、2，4-二氯芐基、對(duì)氰基芐基、鄰(N，N-二甲基羧酰氨基芐基)芐基、間氯-對(duì)-酰氧基芐基、對(duì)(二羥硼烷基)芐基、對(duì)(苯偶氮基)芐基、對(duì)(對(duì)甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、異煙?；騍-芐基酯基團(tuán))；(b)形成酰胺基的那些(如為提供N-甲酰基、N-乙?；-氯乙?；?、N-二氯乙?；?、N-三氯乙酰基、N-三氟乙?；?、N-鄰硝基苯基乙?；-鄰硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙?；?、N-乙酰吡啶鎓、N-3-苯基丙?；-3-(對(duì)羥基苯基)丙?；-3-(鄰硝基苯基)丙?；?、N-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙?；?、N-4-氯代丁酰基、N-異丁?；-鄰硝基肉桂?；?、N-甲基吡啶?；?、N-(N′-乙酰甲硫氨?；?、N-(N′-苯甲酰苯丙氨?；?、N-苯甲?；?、N-對(duì)苯基苯甲?；?、N-對(duì)甲氧基苯甲?；-鄰硝基苯甲?；?、或N-鄰(苯甲酰氧甲基)苯甲?；孽０坊鶊F(tuán))(c)烴基(如N-烯丙基、N-苯甲酰甲基、N-3-乙酰氧丙基、N-(4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代吡咯啉-3-基、N-甲氧甲基、N-氯代乙氧基甲基、N-芐氧甲基、N-新戊酰氧甲基、N-2-四氫吡喃基、N-2，4-二硝基苯基、N-芐基、N-3，4-二甲氧芐基、N-鄰硝基芐基、N-二(對(duì)甲氧苯基)甲基、N-三苯甲基、N-(對(duì)甲氧苯基)二苯甲基、N-聯(lián)苯-4-吡啶甲基、N-2-甲基吡啶-N′-氧化物、或N-二苯并環(huán)庚基)；(d)氧膦基(phosphinyl)類和磷?；?如N-二苯基氧膦基、N-二甲基硫代氧膦基、N-二苯基硫代氧膦基、N-二乙基磷酰基、N-二芐基磷酰基、或N-苯基磷?；?；(e)亞磺?；?sulfenyl)類(如N-苯亞磺?；-鄰硝基苯亞磺?；?、N-2，4-二硝基苯亞磺?；?、N-五氯苯亞磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亞磺酰基、或N-三苯甲基苯亞磺?；?；(f)磺?；?如N-苯磺酰基、N-對(duì)甲氧基苯磺?；?、N-2，4，6-三甲基苯磺?；?、N-甲苯磺酰基、N-芐磺酰基、N-對(duì)甲基芐磺?；-三氟甲基磺?；?、或N-苯甲酰甲磺酰基)和(g)N-三甲基甲硅烷基。
吸電子氨基保護(hù)基包括上述的磺酰基類，以及形成酰胺的那些，或特別是，上述的氨基甲酸酯基團(tuán)，如叔丁氧羰基(為提供氨基甲酸叔丁酯基團(tuán))，和特別是芐氧羰基(為提供氨基甲酸芐酯基團(tuán))。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以理解式Ia的某些結(jié)構(gòu)片斷也可指氨基保護(hù)基(參見如上述列表中的基團(tuán)(c))。
用于本發(fā)明方法的適當(dāng)?shù)募兹┗衔锇ǘ嗑奂兹?br> 適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)的甲醛化合物衍生物包括那些在羰基上進(jìn)行保護(hù)的衍生物(如C1-4烴基縮醛，如甲基縮醛)，其與式II化合物反應(yīng)得到中間體，然后經(jīng)歷環(huán)合得到式I化合物。
優(yōu)選的R1包括H或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中R3表示H、甲基、-OR6、或-N(H)R7；R4表示H或甲基；R6表示H、C1-2烴基或苯基(苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氰基和C1-4烴氧基的基團(tuán)取代)；R7表示H、C1-2烴基、苯基(苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氰基、鹵素、硝基、C1-4烴基和C1-4烴氧基的基團(tuán)取代)、-C(O)R9a或-C(O)OR9b；R9a和R9b獨(dú)立地表示C1-6烴基；A表示直接的鍵或C1-4亞烴基；B表示-Z-、-Z-N(R12)-、-Z-S(O)2-或-Z-O-；R12表示H或甲基；R5表示吡啶基或苯基，后一個(gè)基團(tuán)可任選地被一個(gè)到三個(gè)選自氰基、硝基、C1-2烴氧基、NH2和-N(H)S(O)2CH3的取代基取代。
更優(yōu)選的R1包括H或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中R3表示H、-OR6、或-N(H)R7；
R4表示H；R6表示H或苯基(苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氰基和C1-2烴氧基的取代基取代)；R7表示H、苯基(苯基可任選地被一個(gè)或多個(gè)氰基取代)或-C(O)O-C1-5烴基；A表示單鍵或C1-3亞烴基；B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)2-或-Z-O-；R5表示在相對(duì)于B的鄰位和/或特別是對(duì)位被氰基任選地取代的苯基。
特別優(yōu)選的R1包括式Ia的結(jié)構(gòu)片斷，其中R3表示H；A表示亞甲基、亞乙基或特別是單鍵；B表示單鍵；R5表示未取代的苯基。
優(yōu)選的Ra包括乙基和特別是甲基。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在一種或多種以下條件下進(jìn)行(a)在適合的溶劑體系的存在下。適合的溶劑包括極性和/或羥基溶劑如乙腈、C1-4烴基醇、甲苯及其混合物。
(b)在適合的催化劑(如酸性催化劑如路易斯酸或布朗斯臺(tái)德酸(如磺酸如對(duì)甲苯磺酸))的存在下。
(c)在室溫或更高的溫度(如從室溫到所使用的溶劑體系的回流溫度)。當(dāng)使用的溶劑是C1-4烴基醇(如甲醇)和乙腈的混合物時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)在回流下進(jìn)行。
(d)使用一或多當(dāng)量(相對(duì)于式II化合物)的甲醛化合物(和/或其適當(dāng)?shù)谋槐Ｗo(hù)衍生物)，如1到10當(dāng)量(如1到5當(dāng)量(如2到4當(dāng)量))。
(e)使用一或多當(dāng)量(相對(duì)于式II化合物)的式III化合物(如過量如10或更多當(dāng)量)。
(f)通過使式II化合物與一或多(如三)當(dāng)量的甲醛化合物(如多聚甲醛)在過量的式III化合物的存在下反應(yīng)。
優(yōu)選為提供式I化合物進(jìn)行本發(fā)明的方法，其中R1表示芐基和R2表示芐氧羰基。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備式II化合物。如可通過從相應(yīng)的6-氨甲基取代的2-烴氧基嗎啉進(jìn)行醇消除制備式II化合物及其衍生物。
例如，可通過從式IV化合物消除RbOH制備式II化合物， 其中R1a表示芳基、以上定義的式Ia的結(jié)構(gòu)片斷、以上定義的吸電子氨基保護(hù)基、或與R1b合在一起表示環(huán)狀的氨基保護(hù)基；R1b表示以上定義的吸電子氨基保護(hù)基，或與R1a合在一起表示環(huán)狀的氨基保護(hù)基；Rb表示C1-4烴基；和R2的定義同上，然后對(duì)連接有R1a和R1b的氮原子進(jìn)行脫保護(hù)(根據(jù)需要)，然后如果必要(即，在通過消除步驟形成的式IV化合物中基團(tuán)R1a不表示芳基或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷的情況中)，使脫保護(hù)的胺與提供芳基或上文定義的式Ia的結(jié)構(gòu)片斷化合物反應(yīng)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀的氨基保護(hù)基”包括所有的如下氨基保護(hù)基，當(dāng)其與氨基的氮鍵合時(shí)，形成包含氮原子的環(huán)狀體系。因此該術(shù)語(yǔ)包括形成環(huán)狀亞氨基如琥珀酰亞胺和特別是鄰苯二甲酰亞胺的基團(tuán)。
如前所述，術(shù)語(yǔ)“吸電子氨基保護(hù)基”包括那些以上提及的與術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基”有關(guān)的形成氨基甲酸酯和酰胺基類，以及磷酰基類和磺?；惖幕鶊F(tuán)。式IV化合物中的R2可表示的優(yōu)選的吸電子氨基保護(hù)基包括那些形成氨基甲酸酯基團(tuán)如芐氧羰基的基團(tuán)。
優(yōu)選的Rb包括乙基和特別是甲基。
優(yōu)選從式IV化合物消除RbOH(以下簡(jiǎn)稱為“消除工藝”)在其中R1a和R1b合在一起表示環(huán)狀的氨基保護(hù)基的式IV化合物上進(jìn)行。因此優(yōu)選的環(huán)狀氨基保護(hù)基包括那些形成環(huán)狀的亞氨基如鄰苯二甲酰亞胺基的基團(tuán)。
優(yōu)選消除工藝在一個(gè)或多個(gè)以下條件下進(jìn)行(a)在適合的溶劑體系的存在下。適合的溶劑包括能夠幫助消除RbOH，而不會(huì)與亞銨離子中間體反應(yīng)的溶劑，如芳烴如甲苯。
(b)在適合的催化劑(如酸性催化劑，如路易斯酸或布朗斯臺(tái)德酸(如磺酸如對(duì)甲苯磺酸))的存在下。
(c)在高溫下(如室溫以上到所使用的溶劑體系的回流溫度)。當(dāng)使用的溶劑是甲苯時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)在回流下進(jìn)行。
(d)在醇吸收劑的存在下(如分子篩(如3分子篩))。
遵循消除工藝，可通過常規(guī)技術(shù)進(jìn)行連接有R1a和R1b的氮原子的脫保護(hù)(可包括消除R1a和R1b或單獨(dú)消除R1b)。例如，當(dāng)R1a和R1b合在一起表示環(huán)狀的氨基保護(hù)基如鄰苯二甲酰亞胺時(shí)，可通過與肼的反應(yīng)進(jìn)行脫保護(hù)，如以下描述的。
當(dāng)脫保護(hù)后繼之以與提供式Ia結(jié)構(gòu)片斷的化合物的反應(yīng)時(shí)，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法使提供式后一轉(zhuǎn)變，如通過模擬WO01/28992中公開的方法的偶合和保護(hù)(如在Ia的結(jié)構(gòu)片斷可描述為是保護(hù)基如芐基的情況中)。例如，可使其中R1表示H的式II化合物與式V化合物進(jìn)行反應(yīng)，R5BC(R3)(R4)AL1V其中L1表示適合的離去基團(tuán)，如鹵素、烷烴磺酸酯(如甲磺酸酯)、全氟烷烴磺酸酯和芳烴磺酸酯(如2-或4-硝基苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯或苯磺酸酯)，和A、B、R3、R4和R5定義同上，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下，如在高溫下(如35℃到回流溫度之間)在適合的堿(如三乙胺或碳酸鉀)和適合的有機(jī)溶劑(如乙腈、二氯甲烷、氯仿、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、低級(jí)烴基醇(如乙醇)、乙酸異丙酯或其混合物)的存在下。在其中R1表示芐基的式II化合物的情況中，這些化合物也可通過使脫保護(hù)的胺與苯甲醛反應(yīng)，然后還原得到的中間體(如以下描述的)。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備式IV化合物。例如，可通過式VI化合物的環(huán)合制備式IV化合物或其衍生物，
其中R2a表示以上定義的氨基保護(hù)基；和R1a、R1b和Rb的定義同上，然后，如果必要(即，在R2A不表示以上定義的吸電子氨基保護(hù)基的情況中)，用吸電子氨基保護(hù)基R2置換氨基保護(hù)基R2a。
優(yōu)選的R2a包括以上提及的氨基保護(hù)基，和特別是烴基芳基如C1-3烴基苯基和特別是芐基。在這個(gè)方面，優(yōu)選使用其中R2a表示烴基芳基的式VI化合物進(jìn)行環(huán)合工藝，然后用以上定義的吸電子的保護(hù)基R2置換烴基芳基保護(hù)基。
優(yōu)選在一個(gè)或多個(gè)以下條件下進(jìn)行環(huán)合工藝(a)在適合的溶劑體系的存在下。適合的溶劑包括芳香烴(如甲苯)、脂肪族烴(如環(huán)己烷)和鹵代(如氯代)烴如氯仿和特別是二氯甲烷。
(b)在適合的催化劑(如酸性催化劑，如路易斯酸或布朗斯臺(tái)德酸(如磺酸如對(duì)甲苯磺酸))的存在下。
(c)在室溫和更高的溫度下(如室溫到所使用的溶劑體系的回流溫度)。當(dāng)使用的溶劑是二氯甲烷時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)在回流下進(jìn)行。
優(yōu)選進(jìn)行環(huán)合工藝以提供其中R1a和R1b與它們連接的氮原子合在一起表示環(huán)狀酰亞胺如鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)的化合物。
另外，優(yōu)選對(duì)其中R2a表示烴基芳基如芐基的式VI化合物進(jìn)行環(huán)合工藝，然后模擬本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(如通過脫保護(hù)/保護(hù)過程，可任選地以一個(gè)步驟進(jìn)行)用吸電子氨基保護(hù)基置換烴基芳基。例如，可通過相應(yīng)的式VI化合物的環(huán)合制備其中R2表示芐氧羰基的式IV化合物，其中R2a表示烴基芳基，然后使得到的中間體與氯甲酸芐酯反應(yīng)，例如，如以下描述的。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備式VI化合物。例如，可通過使其中R1a和R1b的定義同上式VII化合物與其中R2a和Rb的定義同上式VIII化合物反應(yīng)制備式VI化合物 優(yōu)選的R1a、R1b、R2a和Rb包括以上提及的那些。
可在一個(gè)或多個(gè)以下條件下進(jìn)行式VII化合物與式VIII化合物的反應(yīng)(a)在適合的溶劑體系的存在下。適合的溶劑包括極性分子(如羥基溶劑如乙醇、甲醇、丙烷-2-醇、或其混合物(如工業(yè)的甲基化酒精)、DMSO、乙腈、DMF等)。
(b)在室溫和更高的溫度(如從室溫到所使用的溶劑體系的回流溫度)。當(dāng)使用的溶劑是工業(yè)的甲基化酒精時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)在回流下進(jìn)行。
(c)在適合的惰性環(huán)境下(如在氮?dú)庀?。
(d)使用式VII化合物與式VIII化合物的摩爾比為3∶2到2∶3之間(如11∶10和10∶11之間，如1∶1)。
式VI化合物可在其從式VII和VIII化合物形成后，不經(jīng)分離，直接地轉(zhuǎn)換(即，“一鍋燴”工序)得到式IV化合物?？赏ㄟ^加入用于環(huán)合反應(yīng)用的適合催化劑(如酸性催化劑如對(duì)甲苯磺酸)和/或通過改變?nèi)軇?如從工業(yè)的甲基化灑精變?yōu)榧妆交蚨燃淄?實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。式I化合物一經(jīng)形成，可轉(zhuǎn)化為其它的式I化合物(如把一個(gè)R1和/或R2基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另外的)或轉(zhuǎn)化為包含氧雜雙哌啶環(huán)狀體系的其它化合物。
從而，進(jìn)一步提供了制備式IX化合物的方法，
其中R2b表示H或R2，且R1和R2的定義同上，其方法包括使以上定義的相應(yīng)的式I化合物在適合的還原劑的存在下還原。
優(yōu)選進(jìn)行還原以產(chǎn)生其中R2b為H的式IX化合物。因此，優(yōu)選使用其中R2表示可在還原條件下裂開的吸電子氨基保護(hù)基(如芐氧羰基)的式I化合物進(jìn)行還原。
優(yōu)選的R1包括以上提及的那些。
適合的還原劑包括DIBAL-H或在氫氣存在下的一種或多種加氫催化劑。適合的加氫催化劑被本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，包括負(fù)載的金屬催化劑如Pt/C、Rh/C和特別是Pd/C。
當(dāng)還原劑是在氫氣的存在下的加氫催化劑時(shí)，可在一個(gè)或多個(gè)以下條件下形成式IX化合物(a)在適合的溶劑體系的存在下。適合的溶劑包括含極性分子的溶劑(如乙腈或羥基化合物如乙醇或特別是甲醇或其混合物)。
(b)在室溫和更高的溫度(如室溫到100℃)。當(dāng)使用的溶劑體系是甲醇時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)在室溫(即環(huán)境溫度)下進(jìn)行。
(c)在大氣壓或更高的壓力下(如100到400kPa(1到4巴)，如200kPa)。
式III、V、VII、和VIII化合物及其衍生物，或是市售的，或在文獻(xiàn)中已知，或可通過模擬本文描述的方法得到，或根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，通過常規(guī)合成方法，使用適合的試劑和反應(yīng)條件從易得的起始原料得到。例如，式VIII化合物可根據(jù)或模擬Chem.Pharm.Bull.，40(2)，343(1992)中公開的方法制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可分別從式I、II和IX的某些其它化合物或從結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物制備式I、II和IX的某些化合物。
特別是，可根據(jù)或模擬本領(lǐng)域已知的用于合成或變換包含相應(yīng)的式Ia的結(jié)構(gòu)片斷的化合物的相關(guān)方法，分別從其它的式I、II或IX化合物制備其中R1表示某些式Ia的結(jié)構(gòu)片斷的式I、II或IX化合物。這些方法在如國(guó)際專利申請(qǐng)WO 99/31100、WO 00/76997、WO 00/76998、WO00/76999、WO 00/77000和特別是WO 01/28992中有所描述。
在一個(gè)或兩個(gè)雙哌啶(bispidine)氮上包含氨基保護(hù)基的式XI的另外的化合物可在標(biāo)準(zhǔn)條件下同時(shí)和/或連續(xù)地脫保護(hù)，和隨后與試劑反應(yīng)形成如同在WO 01/28992中一般地描述和具體地描述的化合物。在WO 01/28992中提及的具體的化合物包括4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氨基)芐腈；2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；和2-{7-[(2 S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯(分別為所述文獻(xiàn)的實(shí)施例3、7、8和9的化合物)，可根據(jù)WO 01/28992中描述的方法從式XI化合物(如其中R1表示芐基和R2表示H的式XI化合物；3-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷；參見WO 01/289 92的制備A(iii)和N(iv))制備所述化合物，所述文獻(xiàn)的相關(guān)公開(如制備例A、B、C、G、和N、和實(shí)施例3、7、8和9)被本文引用作為參考。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在上述方法中，中間體化合物的官能團(tuán)可或需要被保護(hù)基保護(hù)。希望保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基和氨基。用于羥基的適合保護(hù)基包括三烴基甲硅烷基和二芳基烴基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烴基羰基(如甲基-和乙基羰基)。用于氨基的適合的保護(hù)基包括以上提及的氨基保護(hù)基，如芐基、磺?；?如苯磺酰基)、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基或芐氧羰基。
官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可在以上描述的任何反應(yīng)步驟前或后進(jìn)行。
保護(hù)基可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的和以下描述的技術(shù)除去。
保護(hù)基的使用在“Protective Groups in Organic Chemistry”，由J.W.F.McOmie編著，Plenum Press(1973)和“Protective Groupsin Organic Synthesis”3rd版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中有徹底的描述。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本文描述的方法可用于制備具有任何給定的立體化學(xué)形式的式I、II、IV、VI和IX化合物。
本文描述的方法可用于合成包含氧雜雙哌啶部分的化合物。該方法具有令人驚訝的優(yōu)點(diǎn)在于，與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中描述的方法制備相比，能以更高收率、更少時(shí)間、更多方便、和更低成本制備式I化合物(以及式II、IV、VI和IX化合物)。
特別是，本文描述的方法的優(yōu)點(diǎn)在于，與WO 01/28992中描述的方法中使用的前體相比，較低比例式I化合物的單環(huán)前體(即，在目前的情況中為式II化合物)不能形成氧雜雙哌啶產(chǎn)物。這樣，本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)在于，與根據(jù)WO 01/28992中描述的方法生產(chǎn)同樣或類似的化合物相比，式I和IX化合物的生產(chǎn)包括更少的不反應(yīng)的中間產(chǎn)物的浪費(fèi)。
另外，本發(fā)明描述的消除工藝的優(yōu)點(diǎn)在于，其提供(特別是結(jié)合了式VII化合物與式VIII化合物的先前反應(yīng)步驟，和以上描述的環(huán)合工藝)一種用于形成2，3-二氫噁嗪化合物(如2-氨甲基取代的2，3-二氫噁嗪化合物)的簡(jiǎn)潔的合成，所述化合物用于合成氧雜雙哌啶環(huán)狀體系。
此外，本文描述的方法的優(yōu)點(diǎn)在于，可不使用可能具有不利的性質(zhì)的保護(hù)基生產(chǎn)氧雜雙哌啶化合物。
本發(fā)明由以下實(shí)施例說(shuō)明，但不受其限制。
實(shí)施例通用實(shí)驗(yàn)步驟在以下儀器之一上記錄質(zhì)譜具有電霧化(S/N mc 350)的WatersZMD單四極質(zhì)譜儀；Perkin-Elmer SciX API 150ex分光光度計(jì)；VGQuattro II三重四極質(zhì)譜儀；VG Platform II單四極質(zhì)譜儀；或Micromass Platform LCZ單四極質(zhì)譜儀(后三臺(tái)儀器安裝有氣動(dòng)協(xié)助電噴霧界面(LC-MS)。1H NMR和13C NMR的測(cè)量在Varian 300、400和500分光光度計(jì)上進(jìn)行，在1H頻率分別為300、400和500MHz和13C頻率分別為75.5、100.6和125.7MHz下操作。
旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體可能在或可能不在光譜中表示，取決于光譜的容易理解性。除非另外說(shuō)明，化學(xué)位移以ppm給出，溶劑作為內(nèi)標(biāo)物。
實(shí)施例1N-{3-[N’-(2，2-二甲氧乙基-N’-芐基]氨基-2-羥基丙基}-鄰苯二甲酰亞胺在裝有冷凝器的500mL的3口燒瓶中，在氮?dú)夥諊掳袾-(環(huán)氧乙烷基甲基)鄰苯二甲酰亞胺(13.6g，0.067mol，1eq.，F(xiàn)luka)溶解于260mL(60體積)的IMS中。然后向該溶液中加入N-芐基氨基乙醛二甲縮醛(13g，0.067mol，1eq.；參見如Chem.Pharm.Bull.40(2)，343(1992))。然后溶液加熱回流20小時(shí)。然后使反應(yīng)冷卻到環(huán)境溫度，真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。產(chǎn)量＝26.25g(99％)。
C22H26N2O5LC/MS399(M+)實(shí)施例2N-[(4-芐基-6-甲氧基嗎啉-2-基)甲基]鄰苯二甲酰亞胺在裝有冷凝器的500mL的3口燒瓶中，在氮?dú)夥諊掳袾-{3-N’-(2，2-二甲氧基乙基)-N’-芐基]氨基-2-羥基丙基}鄰苯二甲酰亞胺(25.5g，0.064mol，1eq.；參見以上實(shí)施例1)溶解于二氯甲烷(275mL，11體積)得到黃色溶液。
然后向該溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(1.25g，6.4mmol，0.1eq.)溶液加熱回流18小時(shí)。使反應(yīng)冷卻并用75mL的1M NaHCO3洗，然后用75mL水洗。MgSO4干燥有機(jī)層，并真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為橙色油狀物。產(chǎn)量＝22.7g，(97％)。
C21H22N2O4LC/MS367(M+)實(shí)施例3N-[(4-芐氧羰基-6-甲氧基嗎啉-2-基)甲基]鄰苯二甲酰亞胺在氮?dú)夥諊掳袾-[(4-芐基-6-甲氧基嗎啉-2-基)甲基]鄰苯二甲酰亞胺(15g，0.041mol，1eq.；參見以上實(shí)施例2)溶解于二氯甲烷(15mol，10體積)得到橙色溶液。然后向該溶液中加入氯甲酸芐酯(15.4mL，0.045mol，1.1eq.，50％的甲苯溶液)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)兩天。然后用225mL二氯甲烷稀釋反應(yīng)液，并用NaOH(1M，375mL)洗，然后用水(375mL)洗。MgSO4干燥有機(jī)層并濃縮為暗橙色油狀物。使用Flash 75 BiotageTM柱純化粗產(chǎn)品，用3∶1的異己烷/乙酸乙酯到1∶3梯度洗脫，共使用17L溶劑。真空濃縮含產(chǎn)品的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物，為橙色油狀物。產(chǎn)量＝12.8g(76％)。
C22H22N2O6LC/MS411.1(M+)實(shí)施例4N-[(4-芐氧羰基-2，3-二氫噁嗪-2-基)甲基]鄰苯二甲酰亞胺在500mL的3口燒瓶中，在氮?dú)夥諊掳袾-[(4-芐氧羰基-6-甲氧基嗎啉-2-基)甲基]鄰苯二甲酰亞胺(12.3g，0.03mol，1eq.；參見以上實(shí)施例3)溶解于甲苯(250mL，20體積)中。然后為燒瓶安裝冷凝器和含有3分子篩的索格利特萃取器。然后向該溶液中加入對(duì)甲苯磺酸(0.58g，3mmol，0.1eq.)，反應(yīng)物加熱回流8小時(shí)。在這個(gè)時(shí)間段后分析表明反應(yīng)沒有完全。再加入0.1eq.的(0.58g，3mmol，0.1eq.)的對(duì)甲苯磺酸。又回流4小時(shí)后，使反應(yīng)冷卻，然后將反應(yīng)混合物傾入到飽和NaHCO3(水溶液)中并分液。水層用2×250mL的二氯甲烷洗。然后合并所有有機(jī)提取物，MgSO4干燥并真空濃縮為油狀物。使用Flash 75 BiotageTM柱純化粗產(chǎn)品，用3∶1的異己烷/乙酸乙酯到7∶3梯度洗脫，共使用10L溶劑。真空濃縮含產(chǎn)品的級(jí)分，為無(wú)色油狀物，靜置結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。產(chǎn)量＝7.4g(65％)。
C21H18N2O6LC/MS379(M+)熔點(diǎn)為96℃1H NMR(299.946MHz，d6-DMSO)δ7.92-7.84(m)，7.43-7.34(m)，6.25-6.21(m)，6.03(dd，J＝32.1，4.8Hz)，5.15(d，J＝4.0Hz)，4.31-4.15(m)，4.00-3.76(m)，3.33-3.23(m)。
實(shí)施例52-氨基甲基-4-芐氧羰基-2，3-二氫噁嗪把N-[(4-芐氧羰基-2，3-二氫噁嗪-2-基)甲基]鄰苯二甲酰亞胺(7.2g，0.019mol；參見以上實(shí)施例4)溶解于肼的溶液(72mL，10體積，在THF中的1M溶液)中，并室溫?cái)嚢?0小時(shí)，形成白色沉淀的淤漿。過濾淤漿，并真空濃縮濾液，得到灰白色固體。固體在50mL乙酸乙酯中制成淤漿，然后過濾得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶固體。產(chǎn)量＝3.66g(93％)。
C13H16N2O3
LC/MS249(M+)熔點(diǎn)為101℃1H NMR(299.944MHz，CDCl3)δ7.36-7.33(M)，6.30(dd，J＝39.1，4.3Hz)，5.96(dd，J＝37.7，4.4Hz)，5.18(s)，4.04-3.92(m)，3.33-3.20(m)，2.97(d，J＝6.0Hz)。
實(shí)施例62-(N-芐基氨基)甲基-4-芐氧羰基-2，3-二氫噁嗪把2-氨基甲基-4-芐氧羰基-2，3-二氫噁嗪(3.5g，14.1mmol；參見以上實(shí)施例5)懸浮于甲醇(35mL)中并加熱到50℃。在此溫度下加入苯甲醛(1.43mL，14.0mmol)?；旌衔锛訜峄亓?0分鐘，冷卻到室溫并攪拌過夜。通過1H NMR譜確認(rèn)無(wú)起始原料。加熱混合物到50℃，在15分鐘內(nèi)加入硼氫化鈉(0.8g，21.0mmol)的甲醇(15mL)溶液。通過HPLC確定反應(yīng)未完全，所以再加入硼氫化鈉(0.8g，21.0mmol)。1小時(shí)后通過HPLC確認(rèn)反應(yīng)完全。使混合物冷卻到環(huán)境溫度并加入水(40mL)。減壓蒸除甲醇，加入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)。分離有機(jī)層并用水(100mL)和鹽水(50mL)洗。合并的水層用乙酸乙酯(100mL)洗。合并有機(jī)洗液并用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到黃色油狀物。使用閃柱色譜純化粗產(chǎn)品，用90∶9∶1到50∶49∶1的異己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺梯度洗脫，共使用3L溶劑。減壓濃縮含產(chǎn)品的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物(0.68g，2.0mmol，14％)，為無(wú)色油狀物。
LC-MS337(M+)實(shí)施例77-芐基-2-甲氧基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸芐酯在氮?dú)夥諊掳?-(N-芐基氨基)甲基-4-芐氧羰基-2，3-二氫噁嗪(0.5g，1.5mmol，1eq.；參見以上實(shí)施例6)溶解于乙腈(10mL，20體積)中，得到無(wú)色溶液。向該溶液中加入二甲氧基甲烷(0.4mL，4.4mmol，3eq.)和對(duì)甲苯磺酸(0.03g，0.13mmol，0.1eq.)并加熱溶液到回流?；亓?小時(shí)后，沒有再觀察到反應(yīng)，使反應(yīng)冷卻。達(dá)環(huán)境溫度后，加入多聚甲醛(0.54g，4.4mmol，3eq.)和甲醇(5mL，10體積)形成淤漿。然后反應(yīng)回流1小時(shí)，之后發(fā)現(xiàn)沒有起始原料殘余(通過HPLC測(cè)定)。然后冷卻反應(yīng)，過濾掉多聚甲醛并真空濃縮濾液，得到油狀物。然后把油狀物產(chǎn)品溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用碳酸氫鈉溶液(2×100mL)洗，用乙酸乙酯洗(100mL)水提取液，然后合并有機(jī)洗液，Na2SO4干燥并濃縮得到黃色油狀物。使用柱色譜純化粗產(chǎn)品，用異己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脫，共使用1L溶劑。濃縮含產(chǎn)品的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。產(chǎn)量＝0.4g(71％)。
C22H26N2O4LC/MS383(M+)實(shí)施例83-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷把7-芐基-2-甲氧基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-羧酸芐酯(200mg，0.53mmol；參見以上實(shí)施例7)溶解于甲醇(3mL，15體積)中。然后向該溶液中加入用1mL甲醇溶液洗滌的Pd/C(100mg，Johnson Matthey催化劑類型87L)。然后在2巴壓力的氫氣氛圍下在環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)2小時(shí)。撤掉氫氣氛圍，通過Celite過濾除去鈀催化劑。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。產(chǎn)量＝110mg(96％)C13H18N2OLC/MS219(M+)1H NMR(300MHz，D2O)δ7.50(5H，s)，4.06(2H，br s)，3.91(2H，br s)，3.50-3.61(4H，m)，3.39(2H，d)和3.08(2H，br s)縮略語(yǔ)API＝常壓下電離(涉及MS)br＝寬峰(涉及NMR)d＝雙峰(涉及NMR)dd＝雙二重峰(涉及NMR)Et＝乙基eq.＝當(dāng)量h＝小時(shí)HPLC＝高效液相色譜IMS＝工業(yè)的甲基化酒精m＝多重峰(涉及NMR)
Me＝甲基min.＝分鐘MS＝質(zhì)譜Pd/C＝鈀/碳q＝四重峰(涉及NMR)rt＝室溫s＝單峰(涉及NMR)t＝三重峰(涉及NMR)前綴n-、s-、i-、t-和tert-具有它們的慣例含義正、仲、異和叔。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法， 其中R1表示H、芳基或式Ia的結(jié)構(gòu)片斷， 其中R3表示H、鹵素、C1-6烴基、-OR6、-E-N(R7)R8或與R4合在一起表示＝O；R4表示H、C1-6烴基或與R3合在一起表示＝O；R6表示H、C1-6烴基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b或-C(O)N(R10a)R10b；R7表示H、C1-6烴基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R9a、-C(O)OR9b、-S(O)2R9c、-[C(O)]pN(R10a)R10b或-C(NH)NH2；R8表示H、C1-6烴基、-E-芳基或-C(O)R9d；R9a到R9d在每種情況中獨(dú)立地表示C1-6烴基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、芳基和Het2的取代基取代和/或封端)、芳基、Het3，或R9a和R9d獨(dú)立地表示H；R10a和R10b在每種情況中獨(dú)立地表示H或C1-6烴基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、芳基和Het4的取代基取代和/或封端)、芳基、Het5，或合在一起表示任選地被O原子間斷的C3-6亞烴基；E在每種情況中表示直接的鍵或C1-4亞烴基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R11)-或-J-O-(其中在后兩個(gè)基團(tuán)中，N(R11)-或O-連接到帶有R2和R4的碳原子上)；B表示-Z-、-Z-N(R12)-、-N(R12)-Z-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中在后兩個(gè)基團(tuán)中，Z連接到帶有R3和R4的碳原子上)；G表示直接的鍵或C1-6亞烴基；J表示C2-6亞烴基；Z表示直接的鍵或C1-4亞烴基；R11和R12獨(dú)立地表示H或C1-6烴基；n表示0、1或2；R5表示芳基或雜芳基，這兩種基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烴基(任選地被-N(H)C(O)OR13a封端)、C1-6烴氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-N(R14i)C(O)N(R14j)R14k、-N(R14m)S(O)2R13b、-S(O)2R13c和/或-OS(O)2R13d；R13a到R13d獨(dú)立地表示C1-6烴基；R14a和R14b獨(dú)立地表示H、C1-6烴基、或合在一起表示C3-6亞烴基形成四元到七元含氮的環(huán)；R14c到R14m獨(dú)立地表示H或C1-6烴基；Het1到Het5在每種情況中獨(dú)立地表示包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的五元到十二元雜芳基基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烴基、C1-6烴氧基、芳基、芳氧基、-N(R15a)R15b、-C(O)R15c、-C(O)OR15d、-C(O)N(R15e)R15f、-N(R15g)C(O)R15h和-N(R15i)S(O)2R15j的取代基取代；R15a到R15j獨(dú)立地表示C1-6烴基，芳基，或R15a到R15i獨(dú)立地表示H；和除非另外說(shuō)明，其中每個(gè)芳基和芳氧基基團(tuán)任選地被取代；前提是(a)當(dāng)R4表示H或C1-4烴基；和A表示-J-N(R11)-或-J-O-時(shí)；則B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中在后面的基團(tuán)中，-N(R12)連接到帶有R3和R4的碳原子上)；(b)當(dāng)R3表示-OR6或-E-N(R7)R8時(shí)，其中E表示直接的鍵，則(i)A不表示直接的鍵、-J-N(R11)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R12)-、-S(O)n-、-O-或-N(R12)-Z-(其中在后面的基團(tuán)中，-N(R12)連接到連接有R3和R4的碳原子上)；(c)當(dāng)A表示直接的鍵時(shí)，則R3和R4不能合在一起表示＝O；R2表示一個(gè)吸電子氨基保護(hù)基團(tuán)；和Ra表示C1-4烴基或芐基，該方法包括使其中R1和R2的定義同上的式II化合物與(a)和/或(b)反應(yīng) (a)甲醛化合物和式III化合物Ra-OH III其中Ra的定義同上；(b)被保護(hù)的甲醛化合物衍生物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R2為芐氧羰基。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中甲醛化合物為多聚甲醛。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中R1表示式Ia的結(jié)構(gòu)片斷。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中R3表示H或OH。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中R4表示H。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中A表示直接的鍵或亞甲基。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-。
9.權(quán)利要求8的方法，其中B表示單鍵。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中R5表示苯基，而后一基團(tuán)任選地被氰基取代。
11.權(quán)利要求10的方法，其中R5表示未取代的苯基。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中R1表示芐基。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中Ra表示甲基。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在乙腈、C1-4烴基醇、甲苯或其混合物的存在下進(jìn)行。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在對(duì)甲苯磺酸的存在下進(jìn)行。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在回流的溫度下進(jìn)行。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)使用一或多當(dāng)量(相對(duì)于式II化合物)的甲醛化合物進(jìn)行。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)使用一或多當(dāng)量(相對(duì)于式II化合物)的式III化合物進(jìn)行。
19.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)通過使式II化合物與一或多當(dāng)量甲醛化合物在過量式III化合物存在下反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
20.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中通過從式IV化合物消除RbOH，然后對(duì)連接有R1a和R1b的氮原子進(jìn)行脫保護(hù)(根據(jù)需要)來(lái)制備式II化合物， 其中R1a表示芳基、以上定義的式Ia的結(jié)構(gòu)片斷、以上定義的吸電子氨基保護(hù)基、或與R1b合在一起表示環(huán)狀的氨基保護(hù)基；R1b表示以上定義的吸電子氨基保護(hù)基，或與R1a合在一起表示環(huán)狀的氨基保護(hù)基；Rb表示C1-4烴基；和R2的定義同權(quán)利要求1。
21.一種制備權(quán)利要求1定義的式II化合物的方法，該方法包括從式IV化合物消除RbOH，然后對(duì)連接有R1a和R1b的氮原子進(jìn)行脫保護(hù)(根據(jù)需要)， 其中R1a表示芳基、以上定義的式Ia的結(jié)構(gòu)片斷、以上定義的吸電子氨基保護(hù)基、或與R1b合在一起表示環(huán)狀的氨基保護(hù)基；R1b表示以上定義的吸電子氨基保護(hù)基、或與R1a合在一起表示環(huán)狀的氨基保護(hù)基；Rb表示C1-4烴基；和R2的定義同權(quán)利要求1。
22.權(quán)利要求20或21的方法，其中消除在其中R1a和R1b合在一起表示環(huán)狀氨基保護(hù)基的式IV化合物上進(jìn)行。
23.權(quán)利要求20-22中任一項(xiàng)的方法，其中環(huán)狀的氨基保護(hù)基與連接有R1a和R1b的氮原子形成鄰苯二甲酰亞胺基。
24.權(quán)利要求20-23中任一項(xiàng)的方法，其中R2表示芐氧羰基。
25.權(quán)利要求20-24中任一項(xiàng)的方法，其中Rb表示甲基。
26.權(quán)利要求20-25中任一項(xiàng)的方法，其中消除工藝在甲苯的存在下進(jìn)行。
27.權(quán)利要求20-26中任一項(xiàng)的方法，其中消除工藝在對(duì)甲苯磺酸的存在下進(jìn)行。
28.權(quán)利要求20-27中任一項(xiàng)的方法，其中消除工藝在高溫下進(jìn)行。
29.權(quán)利要求20-28中任一項(xiàng)的方法，其中消除工藝在醇吸收劑的存在下進(jìn)行。
30.權(quán)利要求20-29中任一項(xiàng)的方法，其中R1a和R1b合在一起表示環(huán)狀的氨基保護(hù)基，且脫保護(hù)是通過與肼反應(yīng)進(jìn)行的。
31.權(quán)利要求20-30中任一項(xiàng)的方法，其中在脫保護(hù)后，使脫保護(hù)的胺與提供芳基或式Ia結(jié)構(gòu)片斷的化合物反應(yīng)。
32.權(quán)利要求31的方法，其中使其中R1表示H的式II化合物與式V化合物進(jìn)行反應(yīng)，R5BC(R3)(R4)AL1V其中L1表示適合的離去基團(tuán)，A、B、R3、R4和R5的定義同權(quán)利要求1。
33.權(quán)利要求31的方法，其中反應(yīng)以如下方式進(jìn)行通過使其中R1表示H的式II化合物與苯甲醛反應(yīng)，然后還原得到的中間體，得到其中R1表示芐基的式II化合物。
34.權(quán)利要求20-33中任一項(xiàng)的方法，其中通過使式VI化合物環(huán)合制備式IV化合物， 其中R2a表示氨基保護(hù)基；和R1a、R1b和Rb的定義同權(quán)利要求20。
35.一種制備權(quán)利要求20定義的式IV化合物的方法，該方法包括使式VI化合物環(huán)合， 其中R2a表示的氨基保護(hù)基；和R1a、R1b和Rb的定義同權(quán)利要求20。
36.權(quán)利要求34或35的方法，其中R3a表示C1-3烴基苯基。
37.權(quán)利要求36的方法，其中R2a表示芐基。
38.權(quán)利要求34-37中任一項(xiàng)的方法，其中在環(huán)合工藝后，用權(quán)利要求1定義的R2基團(tuán)置換R2a基團(tuán)。
39.權(quán)利要求38的方法，其中R2基團(tuán)表示芐氧羰基。
40.權(quán)利要求34-39中任一項(xiàng)的方法，其中通過使其中R1a和R1b同權(quán)利要求20定義的式VII化合物與其中R2a同權(quán)利要求34的定義和Rb同權(quán)利要求20定義的式VIII化合物反應(yīng)來(lái)制備式VI化合物
41.一種制備權(quán)利要求34定義的式VI化合物的方法，該方法包括使其中R1a和R1b同權(quán)利要求20定義的式VII化合物與其中R2a同權(quán)利要求34的定義和Rb同權(quán)利要求20的定義的式VIII化合物反應(yīng)來(lái)制備式VI化合物
42.一種制備式IX化合物的方法，該方法包括制備權(quán)利要求1到20、22到34(從屬于權(quán)利要求20)或36到40(從屬于權(quán)利要求34)中任一項(xiàng)的式I化合物，然后還原所形成的式I化合物， 其中R2b表示H或R2，且R1和R2的定義同權(quán)利要求1。
43.一種制備式IX化合物的方法，該方法包括還原權(quán)利要求1的式I化合物， 其中R2b表示H或R2，且R1和R2的定義同權(quán)利要求1。
44.權(quán)利要求42或43的方法，其中式IX化合物中的R2b為H。
45.權(quán)利要求42-44中任一項(xiàng)的方法，其中R1表示芐基。
46.權(quán)利要求42-45中任一項(xiàng)的方法，其中還原在氫氣存在下在加氫催化劑的存在下進(jìn)行。
47.權(quán)利要求42-46中任一項(xiàng)的方法，其中同時(shí)和/或連續(xù)地除去R1和(如果存在)R2b中的一個(gè)或兩個(gè)，得到的化合物隨后與試劑反應(yīng)形成以下任一化合物4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基]丙基}氨基)芐腈；2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；或2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯。
48.一種權(quán)利要求1定義的式II化合物，或其被保護(hù)的衍生物。
49.一種權(quán)利要求20定義的式IV化合物，或其被保護(hù)的衍生物。
50.一種權(quán)利要求34定義的式VI化合物，或其被保護(hù)的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備式(I)化合物的方法，該方法包括使式(II)化合物與(a)甲醛化合物和式(III)化合物R
文檔編號(hào)C07D209/48GK1589272SQ02823148
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2002年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月22日
發(fā)明者D·M·吉爾 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司