專利名稱：雙酯的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于某種雙酯化合物，它們的制備和它們的應用，尤其是作為抗生素，通過局部、口服的或非腸胃的給藥，或者在治療癌癥中的應用。
已知各種烷烴-二羧酸具有用于治療和預防疾病中的生物特性。已知這種二羧酸的一個實例是直鏈烷烴-α，ω-二羧酸，如杜鵑花酸(C9H16O4-壬二酸或庚-1，7-二羧酸)。壬二酸的主要醫(yī)學應用是治療癌癥，以20％霜劑形式局部施用(例如，Skinoren，從德國、柏林、ScheringAG可獲得)。
壬二酸的局部施用有助于使角質化正常，并降低丙酸桿菌痤瘡的增生，即，呈現(xiàn)出抗炎和抗菌兩種特性。然而，不像許多抗生素那樣，它不誘發(fā)抗菌。
臨床研究指出壬二酸具有其他的有利治療效果。例如，在治療丘疹濃皰(papulopustular rocasea)中，在治療高色素沉著中，作為對表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌的抗菌素，作為對白色念珠菌、光滑念珠菌(candida glabrata)、卵狀糠疹癬菌和對發(fā)癬菌屬的抗菌劑，和作為抗腫瘤劑或作為其他抗癌劑的細胞毒性增強劑，在治療男性脫發(fā)中，等等，它是相當有效的。
然而，壬二酸在局部治療痤瘡中，其功效是相當?shù)偷?其理由是在商業(yè)中獲得的霜劑，是以20％的很高濃度存在，而多數(shù)皮膚病霜劑含有不到5％的其活性成分)，并有局部付作用，例如，灼燒感覺，也是常見的。
而且，壬二酸的生物吸收和生物排泄特性相當差。因此，局部給藥只有劑量的約3.6％被吸收。而口服給藥也只有約60％被吸收。而且所吸收的60％壬二酸也在12小時內(nèi)隨尿排出。
因此，對當前的壬二酸需要一種改進方式，尤其是這種方式能夠降低所需要的劑量和/或治療時間。
現(xiàn)已提出對于壬二酸和其他二羧酸藥物化合物以酯類方式給藥，然而，還沒有報導這些酯類已證明具有有效特性，實際上，Wilkerson等人在Arch.Dermatol.126252-253(1990)中，報導了壬二酸酯并不能對荷蘭豬皮膚脫色。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，相對于烷烴-二羧酸本身，烷烴-二羧酸雙酯具有改進的特性。
雙酯是用于合有酰氧甲氧羰基基團的化合物術語，并且這種化合物也稱為縮醛酯。
從文獻中已知壬二酸的一種雙酯，在脫色組合物中作為對過氧化氫的活化劑-即二(1-(乙酰氧)乙基)-壬二酸酯(參看EP-A-125781和EP-A-122763)。然而，這種雙酯并不描述為具有藥物用途。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供一種C6-14烷烴-二羧酸的酰氧甲基酯，或其生物學上允許的鹽或酯，并在藥物中用作治療或預防制劑。
本發(fā)明的再一個方面是提供一種C6-14烷烴-二羧酸的酰氧甲基酯，而不是二(1-(乙酰氧)乙基)壬二酸酯，和其生物學上允許的鹽和酯。
本文所用的?；g語，是指通過氧-取代原子，優(yōu)選是碳原子連接的基團，例如，羰基-連接基團。對羰基基團的原子α優(yōu)選是碳，也可以是氧；即，“酰氧甲基”術語可包括烷氧羰基氧甲基。本發(fā)明的化合物中，酰基基團優(yōu)選含有2～16個碳原子。
本發(fā)明所使用的烷烴-二羧酸是C6-C14的二羧酸，特別是C8～C10的二羧酸，尤其是C9的二羧酸。鏈接羰基基團的分子主鍵可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，或者它們的混合物，然而，特別優(yōu)選的是n-烷烴-α-ω-二酸的酸，即，在直鏈(CH2)n基團的任何一端具有羧基基團。
因此，在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物是式I的化合物。
(式中，n是4～12，優(yōu)選6，7或8，最優(yōu)選是7的整數(shù)，R1是氫，一個任意取代的，任意不飽和的C1-15烷基基團，或者，優(yōu)選是-CHR3-O-CO-R2基團，各個R2，單獨地是一個任意取代的，任意不飽和的C1-15烷基或烷氧基基團，或者，與R3一起對其γ是2～5個主鍵原子的橋連基團，和各個R3，單獨地是氫，一個任意取代的，任意不飽和的C1-15烷基基團，一個R2-CO-O-基團，或與R2一起形成橋連基團，如上所定義的)，和它們在生理學上允許的鹽。
式I的化合物中，R2也可表示合有至多16個碳的芳香基、芳烷基、烷芳基、芳氧基、芳烷氧基或烷芳氧基(優(yōu)選是芳基或芳烷基基團)，例如，一個苯基、芐基，等基團。
式I化合物中的烷基基團，優(yōu)選是C1-7，更好是C1-6的支鏈、直鏈、或環(huán)狀的烷基基團，并可以任意取代的，例如，用1個或多個羥基基團，氧代基團、鹵原子(例如，F(xiàn)或Cl)、烷氧基團(例如，C1-6烷氧基團)、酰氧基(例如，C1-6烷酰氧基)基團、硫醇基團、氨基基團、芳香基團(例如，C9-10芳香基團)、烷基硫代(例如，C1-6烷基硫代)基團、烷氨基(例如，C1-6烷氨基或N-(C1-6烷基)-C1-6-烷氨基)基團等進行取代。
R3基團的優(yōu)選實例包括氫、甲基、乙基、丙基和橋連基團，尤其是氫和甲基。R2基團的優(yōu)選實例包括甲基、乙基、丙基、丁基(例如，n-丁基或t-丁基)、戊基、芐基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、芐氧基、苯基和庚基。R1基團的優(yōu)選實例包括C1-10烷基(尤其是甲基和乙基)和-CHR3-O-CO-R2基團，尤其是后者。
式I化合物中尤其好的為n為7，8，9或10；R2為C2-6烷基或烷氧基或苯基；R3是H或甲基；和R1是CH3或CHR3OCOR2。
式I化合物的最佳實施例包括如下雙[(乙酰氧基)甲基]己二酸酯雙[(三氟乙酰氧基)甲基]己二酸酯雙[(丙酰氧基)甲基]己二酸酯雙[(丁酰氧基)甲基]己二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]己二酸酯雙[(苯基乙酰氧基)甲基]己二酸酯雙[(硬脂酰氧基)甲基]己二酸酯雙[(甲氧羰氧基)甲基]己二酸酯雙[(乙氧羰氧基)甲基]己二酸酯雙[(苯基甲氧羰氧基)甲基]己二酸酯雙[1-(乙酰氧基)乙基]己二酸酯雙[1-(三氟乙酰氧基)乙基]己二酸酯雙[1-(丙酰氧基)乙基]己二酸酯雙[1-(丁酰氧基)乙基]己二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)乙基]己二酸酯雙[1-(苯基乙酰氧基)乙基]己二酸酯雙[1-(硬脂酰氧基)乙基]己二酸酯雙[1-(甲氧羰氧基)乙基]己二酸酯雙[1-(乙氧羰基)乙基]己二酸酯雙[苯甲酰氧基甲基]己二酸酯雙[己酰氧基甲基]己二酸酯雙[辛酰氧基甲基]己二酸酯己二酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯甲基酯己二酸1-乙氧羰氧基-乙基酯甲基酯雙[(乙酰氧基)甲基]庚二酸酯雙[(三氟乙酰氧基)甲基]庚二酸酯雙[(丙酰氧基)甲基]庚二酸酯雙[(丁酰氧基)甲基]庚二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]庚二酸酯雙[(苯基乙酰氧基)甲基]庚二酸酯雙[(硬脂酰氧基)甲基]庚二酸酯雙[(甲氧羰氧基)甲基]庚二酸酯雙[(乙氧羰氧基)甲基]庚二酸酯雙[(苯基甲氧羰氧基)甲基]庚二酸酯雙[1-(乙酰氧基)乙基]庚二酸酯雙[1-(三氟乙酰氧基)乙基]庚二酸酯雙[1-(丙酰氧基)乙基]庚二酸酯雙[1-(丁酰氧基)乙基]庚二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)乙基]庚二酸酯雙[1-(苯基乙酰氧基)乙基]庚二酸酯雙[1-(硬脂酰氧基)乙基]庚二酸酯雙[1-(甲氧羰氧基)乙基]庚二酸酯雙[1-(乙氧羰氧基)乙基]庚二酸酯雙[1-(苯基甲氧羰氧基)乙基]庚二酸酯雙[苯酰氧基甲基]庚二酸酯雙[己酰氧基甲基]庚二酸酯雙[辛酰氧基甲基]庚二酸酯庚二酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯甲基酯庚二酸1-乙氧羰氧基-乙基酯甲酯雙[(乙酰氧基)甲基]辛二酸酯雙[(三氟乙酰氧基)甲基]辛二酸酯雙[(丙酰氧基)甲基]辛二酸酯雙[(丁酰氧基)甲基]辛二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]辛二酸酯雙[(苯基乙酰氧基)甲基]辛二酸酯雙[(硬脂酰氧基)甲基]辛二酸酯雙[(甲氧羰氧基)甲基]辛二酸酯雙[(乙氧羰氧基)甲基]辛二酸酯雙[(苯基甲氧羰氧基)甲基]辛二酸酯雙[1-(乙酰氧基)乙基]辛二酸酯雙[1-(三氟乙酰氧基)乙基]辛二酸酯雙[1-(丙酰氧基)乙基]辛二酸酯雙[1-(丁酰氧基)乙基]辛二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)乙基]辛二酸酯雙[1-(苯基乙酰氧基)乙基]辛二酸酯雙[1-(硬脂酰氧基)乙基]辛二酸酯雙[1-(甲氧羰氧基)乙基]辛二酸酯雙[1-(乙氧羰氧基)乙基]辛二酸酯雙[1-(苯基甲氧羰氧基)乙基]辛二酸酯雙[苯甲酰氧基甲基]辛二酸酯雙[己酰氧基甲基]辛二酸酯雙[辛酰氧基甲基]辛二酸酯辛二酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯甲基酯辛二酸1-乙氧羰氧基-乙基酯甲基酯雙[(乙酰氧基)甲基]壬二酸酯雙[(三氟乙酰氧基)甲基]壬二酸酯雙[(丙酰氧基)甲基]壬二酸酯雙[(丁酰氧基)甲基]壬二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]壬二酸酯雙[(苯基乙酰氧基)甲基]壬二酸酯雙[(硬脂酰氧基)甲基]壬二酸酯雙[(甲氧羰氧基)甲基]壬二酸酯雙[(乙氧羰氧基)甲基]壬二酸酯雙[(苯基甲氧羰氧基)甲基]壬二酸酯雙[1-(乙酰氧基)乙基]壬二酸酯雙[1-(三氟乙酰氧基)乙基]壬二酸酯雙[1-(丙酰氧基)乙基]壬二酸酯雙[1-(丁酰氧基)乙基]壬二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)乙基]壬二酸酯雙[1-(苯基乙酰氧基)乙基]壬二酸酯雙[1-(硬脂酰氧基)乙基]壬二酸酯雙[1-(甲氧羰氧基)乙基]壬二酸酯雙[1-(乙氧羰氧基)乙基]壬二酸酯雙[1-(苯基甲氧羰氧基)乙基]壬二酸酯雙[苯甲酰氧基甲基]壬二酸酯雙[己酰氧基甲基]壬二酸酯雙[辛酰氧基甲基]壬二酸酯壬二酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯甲基酯壬二酸1-乙氧羰氧基-乙基酯甲基酯雙[(乙酰氧基)甲基]癸二酸酯雙[(三氟乙酰氧基)甲基]癸二酸酯雙[(丙酰氧基)甲基]癸二酸酯雙[(丁酰氧基)甲基]癸二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]癸二酸酯雙[(苯基乙酰氧基)甲基]癸二酸酯雙[(硬脂酰氧基)甲基]癸二酸酯雙[(甲氧羰氧基)甲基]癸二酸酯雙[(乙氧羰氧基)甲基]癸二酸酯雙[(苯基甲氧羰氧基)甲基]癸二酸酯雙[1-(乙酰氧基)乙基]癸二酸酯雙[1-(三氟乙酰氧基)乙基]癸二酸酯雙[1-(丙酰氧基)乙基]癸二酸酯雙[1-(丁酰氧基)乙基]癸二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)乙基]癸二酸酯雙[1-(苯基乙酰氧基)乙基]癸二酸酯雙[1-(硬脂酰氧基)乙基]癸二酸酯雙[1-(甲氧羰氧基)乙基]癸二酸酯雙[1-(乙氧羰氧基)乙基]癸二酸酯雙[1-(苯基甲氧羰氧基)乙基]癸二酸酯雙[苯甲酰氧基甲基]癸二酸酯雙[己酰氧基甲基]癸二酸酯雙[辛酰氧基甲基]癸二酸酯癸二酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯甲基酯癸二酸1-乙氧羰氧基-乙基酯甲基酯雙[(乙酰氧基)甲基]十一烷二酸酯雙[(三氟乙酰氧基)甲基]十一烷二酸酯雙[(丙酰氧基)甲基]十一烷二酸酯雙[(丁酰氧基)甲基]十一烷二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]十一烷二酸酯雙[(苯基乙酰氧基)甲基]十一烷二酸酯雙[(硬脂酰氧基)甲基]十一烷二酸酯雙[(甲氧羰氧基)甲基]十一烷二酸酯雙[(乙酰羰氧基)甲基]十一烷二酸酯雙[(苯基甲氧羰氧基)甲基]十一烷二酸酯雙[1-(乙酰氧基)乙基]十一烷二酸酯雙[1-(三氟乙酰氧基)乙基]十一烷二酸酯雙[1-(丙酰氧基)乙基]十一烷二酸酯雙[1-(丁酰氧基)乙基]十一烷二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)乙基]十一烷二酸酯雙[1-(苯基乙酰氧基)乙基]十一烷二酸酯雙[1-(硬脂酰氧基)乙基]十一烷二酸酯雙[1-(甲氧羰氧基)乙基]十一烷二酸酯雙[1-(乙氧羰氧基)乙基]十一烷二酸酯雙[1-(苯基甲氧羰氧基)乙基]十一烷二酸酯雙[苯甲酰氧基甲基]十一烷二酸酯雙[己酰氧基甲基]十一烷二酸酯雙[辛酰氧基甲基]十一烷二酸酯十一烷二酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯甲基酯十一烷二酸1-乙氧羰氧基-乙基酯甲酯雙[(乙酰氧基)甲基]十二烷二酸酯雙[(三氟乙酰氧基)甲基]十二烷二酸酯雙[(丙酰氧基)甲基]十二烷二酸酯雙[(丁酰氧基)甲基]十二烷二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)甲基]十二烷二酸酯雙[(苯基乙酰氧基)甲基]十二烷二酸酯雙[(硬脂酰氧基)甲基]十二烷二酸酯雙[(甲氧羰氧基)甲基]十二烷二酸酯雙[(乙氧羰氧基)甲基]十二烷二酸酯雙[(苯基甲氧羰氧基)甲基]十二烷二酸酯雙[1-(乙酰氧基)乙基]十二烷二酸酯雙[1-(三氟乙酰氧基)乙基]十二烷二酸酯雙[1-(丙酰氧基)乙基]十二烷二酸酯雙[1-(丁酰氧基)乙基]十二烷二酸酯雙[(2，2-二甲基丙酰氧基)乙基]十二烷二酸酯雙[1-(苯基乙酰氧基)乙基]十二烷二酸酯雙[1-(硬脂酰氧基)乙基]十二烷二酸酯雙[1-(甲氧羰氧基)乙基]十二烷二酸酯雙[1-(乙氧羰氧基)乙基]十二烷二酸酯雙[1-(苯基甲氧羰氧基)乙基]十二烷二酸酯雙[苯甲酰氧基甲基]十二烷二酸酯雙[己酰氧基甲基]十二烷二酸酯雙[辛酰氧基甲基]十二烷二酸酯十二烷二酸2，2-二甲基丙酰氧基甲基酯甲基酯，和十二烷二酸1-乙氧羰氧基-乙基酯甲基酯。
本發(fā)明的化合物或本發(fā)明中使用的化合物，可利用現(xiàn)有技術中公知的標準方法和工藝進行制備，以衍生多功能的化合物，最好是酯化，更好是形成酰氧甲基酯。
正如文獻中所知的，化合物的酯化需要涉及到適當基團的保護和脫保護，如，使用McOmie在Plenum 1973“Protective Groups in Organic Chemistry”中，和T.W.Greene在Wiley-Inter science 1981“Protective Groups in OrganicChemistry”中所描述的技術。根據(jù)本發(fā)明制備二羰酸雙酯的原料通常是相應的二羰酸或它們的衍生物?，F(xiàn)有技術中已知的二羰酸或其衍生物的一些實例和適用于作為合成本發(fā)明雙酯的原料包括己二酸庚二酸辛二酸壬二酸癸二酸十一烷二酸十二烷二酸1，11-十一烷二羧酸，和1，12-十二烷二羧酸，所有這些都可從商業(yè)上通過Sigma-Aldrich獲得。
在合成本發(fā)明的二羧酸中用作中間物的某些二羧酸衍生物，包括己二酸單甲酯己二酸單乙酯辛二酸單甲酯壬二酸單甲酯，和癸二酸單甲酯(所有這些都可通過Sigma-Aldrich獲得)，壬二酸二銫鹽(參看Cimecioglu等人，Makromol.Chem.Rapid Commun.10319-324(1989))，和壬二酸單乙酯本發(fā)明的再一方面是提供一種制備本發(fā)明化合物的方法，所述方法包括使C6-14烷烴-二羧酸，或其鹽，或其酯，與酰氧甲基化劑進行反應。
酰氧甲基化劑的實例包括式II化合物R2-CO-O-CHR3-X(II)式中R2和R3定義如上，X是離去基團，例如，鹵原子、羥基基團、磺酸酯基團，等。
式II的化合物優(yōu)選與二羧酸的鹽反應，例如，銫鹽與其中一個羧基基團處于保護形式(例如，被酯化)的二羧酸反應，或者，與其中一個或兩個羧基基團處于被活化形式(例如，酰基鹵形式)的二羧酸反應。
因此，例如，式II化合物可與式III化合物反應 (式中，R1和n定義如上，R4是羥基或鹵基團)或與其鹽反應。
反應通常是在溶劑或溶劑混合物中進行，溶劑例如，丙酮、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等。在混合物沸點的溫度下，優(yōu)選在室溫下進行。酯化反應的條件取決于所用的試劑，選擇的條件要使雙酯獲得最大產(chǎn)額。
正如早期提到的，本發(fā)明的化合物，或根據(jù)本發(fā)明化合物的應用，優(yōu)選以醫(yī)學上可接受的鹽形式。如果本發(fā)明的化合物具有一個或多個堿性基團，這種鹽可以是具有生理學上可接受的有機酸或無機酸的酸加成鹽。或者可以是具有生理學上可接受的有機堿或無機堿的堿加成鹽。通常適宜酸包括氫氯酸、氫溴酸、乳酸、檸檬酸、甲烷磺酸、馬來酸、富馬酸、和硬酯酸。通常適宜的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，和葡甲胺。
在科技文獻和專利文獻中，已詳盡描述了鹽的形成工藝。
正如上所述，本發(fā)明的化合物和根據(jù)本發(fā)明的應用，它們的鹽類具有有價值的藥理特性。該化合物可用于治療痤瘡、rocasea、高度色素沉著、傷口愈合、光化性角化病、基細胞癌和其他皮膚疾病。尤其是該化合物在光動力治療后，可用于延緩或預防基細胞癌的復發(fā)。該化合物也可用于治療細菌、病毒和真菌的感染，并還可以用于治療或預防癌癥。
因此本發(fā)明的再一方面是提供一種對使用C6-14烷烴-二羧酸藥物治療易于具有敏感癥狀的人類或非人類動物(例如，哺乳類動物)的治療方法，其改進包括對所述主體以一種酰氧甲基酯形式的有效量的所述藥物進行給藥。
本發(fā)明的再一方面是提供一種C6-14烷烴-二羧酸藥物的酰氧甲基酯，或其鹽或其酯的應用，它用于制造藥劑以用于對使用所述二羧酸藥物，具有易于敏感癥狀的人類或非人類動物(例如哺乳類動物)的治療方法中。
根據(jù)現(xiàn)有技術中的已知技術，本發(fā)明的組合物，可以通常的方式，用一種或多種生理學上可接受的載體或賦形劑進行配制。因此本發(fā)明的又一方面是提供一種藥物組合物，該組合物包括C6-14烷烴-二羧酸的酰氧甲基酯或一種生理學上允許的鹽或酯，與至少一種藥物學的載體或賦形劑一起配制。
適宜時，本發(fā)明的組合物在與載體或賦形劑配合之前或之后可進行滅菌，例如利用γ輻射，強行過濾(strike filtration)、高壓釜蒸或加熱滅菌。
本發(fā)明的化合物還可與其他的藥物活性的物質一起配制。這種物質的選擇取決于組合物的適應癥。治療痤瘡的組合物，可以將一種或多種本發(fā)明的化合物與以下物質一起配制，即，例如，過氧化苯甲酰、氯潔霉素、維A酸、紅霉素、四環(huán)素、阿達帕林、他佐羅汀、亞磺酰胺(sulfectamide)或其他抗痤瘡試劑。用于治療rocasea的組合物，可以將一種或多種本發(fā)明的化合物與其他對治療rocasea的有效化合物一起配制，例如，四環(huán)素或甲硝唑。用于治療高度色素沉著的組合物，可將一種或多種本發(fā)明的化合物的混合物與乙醇酸、氫醌，或其他對皮膚高度色素沉著有效試劑一起進行配制。
治療感染(例如，細菌、真菌和病毒感染)的組合物，除了一種或多種本發(fā)明的化合物外，可含有其他的藥物活性的抗感染制劑，例如，用于治療細菌感染的組合物可含有青霉素、頭孢菌素、肽抗菌素、大環(huán)內(nèi)酯抗菌素、抗細菌磺酰胺、萬古霉素或其他抗細菌制劑，例如以下文獻中描述的化合物Norrby，R.的Expert Opin.Pharmacother.2001，2，293-302；Wada，K，等人的Nippon Rinsho 2001，59，790-94；Grandi，G，的Trends Biotechnol，2001，19，181-88；Guay，D.R.的Drugs 2001，61，353-64；Kopp-Hoolihan.L的J.AmDiet.Assoc.2001，101，229-38和239-41；Robert.P.Y等人的Prugs 2001，61，175-85；Fulton，B.等人的Paediatr.Drugs2001，3，137-58；Bhanot，S.K.等人的Curr.Pharm.Des.2001，7，311-35；Krasemann，C，等人的Clin，Infect Dis.2001，32增補版S51-63；Bush，K等人的Curr.Opin.Investig.Drugs 2000，1，22-30；Bubin.B.K等人的Curr.Opin Investig.Drug 20001，169-72；Leung.W K.等人的Expert Opin.Pharmacother.2001，1，507-14；Periti，P.的Expert.Opin.Pharmacother.2000，1，1203-17；Anonymus的Nat.Biotechnol，2000，18增補版，IT24-6；Dbaibo，G.S.的J.Med.Liban，2000，48，177-81；Muller，M等人的Cell.Mol.Life Sci.1999，56，280-5；Gray，C.P.等人的Cell Mol.Life Sci.1999，56，779-87；Bax，R等人的Int.J.Antimicrob.Agents 2000，16，51-9和Bush.K.等人的Curr.Opin.Chem.Biol.2000，4，433-9或其中的參考文獻。
用于治療真菌感染的本發(fā)明組合物可以含有以下物質，例如，制霉素、amphothericin、灰黃霉素、咪唑衍生物和三唑衍生物、如氯三氨唑、微那唑(micronazole)、益康唑、酮康唑、和聯(lián)苯芐唑，和其他試劑，例如以下文獻中所描述的抗真菌制劑Espinel-Ingroff，A.等人的Mycopathologica 2001，150，101-15；Yang，Y L.等人的J.Microbiol.Immunol.Infect.2001，34，79-86；Willems，L.等人的J.Clin.Pharm.Ther.2001，26，159-69；Worthen，D.R.等人的Drug Dev.Ind.Pharm.2001，27，277-86；Dupont，B.的Rev.Prat.2001，51，752-7；Kauffman，C.A.的AIDS Patient Care STDSII增補版1，S18-21中；Rex，J.H.等人的Clin.Infect.Dis.2001，32，1191-2000中；Hann，I.M.等人的Int.J.Antimicrob.Agents 2001，17，161-9中；Arikan，S.等人的Curr.Pharm.Des.2001，7，393-415中；Kroting，H.C.等人的Hautarzi 2001，52，91-7；Fringuelli，R.等人的J.Chemother.2001，13，9-14；Anonymous的Nat.Biotechnol.2000，18，Suppl.IT 24-6；Ellepola，A.N等人的Dent.Update 2000，27，165-70和172-4；Ellepola，A.N.等人的Dent.Update 2000，27，111-2和114-6；Neely，M.N.等人的Eur.J.Microbiol.Infect.Dis.2000，19，897-914；Walsh，T.J.等人的Med.Mycol.2000，38，Suppl.1，335-47；Graybill，J.R.等人的Med.Mycol.2000，38，Suppl.1，323-33和Fingquelievich，J.L.等人的Med.Mycol.2000，38Suppl.1，317-22或其中的文獻。
用于治療病毒感染的本發(fā)明組合物，例如可含有治療DNA病毒或RNA病毒的制劑?？珊诒景l(fā)明組合物中的通?；衔锟梢允菬o環(huán)鳥苷、丙氧鳥苷、伐昔洛韋、三唑核苷、磷卡萘、蛋白酶抑制劑，如塞喹努佛、吲哚那韋、利托那韋和奈非那韋、逆向轉錄酶抑制劑，如疊氮胸苷、雙脫氧腺苷、助昔他平(zulcitabine)、司他夫定、拉米夫定(lamivudine)、阿巴加韋(abakavir)、奈韋拉平和埃他維來茲(etavirenze)和神經(jīng)酰胺酶抑制劑，如札那米韋或其他抗病毒制劑，例如以下文獻中描述的制劑Delaney，W.E.等人的Antivir.Chem.Chemother，2001，12，1-35；Nuss，N.等人的Antivir.Ther.2001，6，1-7；Roberts，N.A.等人的Prog.Drug Res.2001，56，195-237；Field，H.J.的J.Clin.Virol.2001，21，261-9；Bowers，M.的BETA 1996，Jun 19-22；Mediratta，P.K.等人的Indian J.Med.Sci.2000，54，485-90；Fleming，D.M的Int.J.Clin.Pract.2001，55，189-35；Mahalingam，S.等人的Bioessays 2001，23，428-35；Nabel.G.J.的Nature2001，410(6831)，1002-7；Lever，A.M.的Sex Transm.Infect.2001，77，93-6；McClellan等人的Drugs 2001，61，263-843和Brown，T.J.等人的Dermatol.Clin.2001，19，23-34和其中的文獻。
用于治療和預防有關癌癥疾病的組合物，例如可將一種或多種本發(fā)明的化合物與用于治療或預防癌癥的其他制劑一起配制。用于治療癌癥的典型物質。例如可以是烷基化劑，例如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、蘇消安、替旦帕(tiotepa)、卡氮芥、約氮芥、福泰氮芥、替莫唑胺，抗代射物，例如甲氨蝶呤、雷替曲塞、巰嘌呤、克勞里平(clodribine)、氟達那苷、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、雙氟去氧胞苷、植物生物堿和其他天然制品，如長春堿、長春新堿、長春烯堿、鬼臼乙叉甙、帕克里他賽(paclitaxel)、多西他賽、細胞毒性抗菌素，如達克汀諾霉素(daktinomycine)、阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素、去甲柔毛霉素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素和其他細胞毒性試劑，例如順鉑、碳鉑、胺芐吖啶、六甲嘧胺、磷次氮芥、拓樸替康、伊立替康、佛坦波芬(verteporfine)、激素、類激素物質和以下文獻中描述的其他物質Stachel，S.J.等人的Curr.Pharm.Des.2001，7，1277-90；Guertitte，F(xiàn)的Curr.Pharm.Des.2001，7，1229-1249；de Groot，F(xiàn).M.等人的Curr.Med.Chem.2001，8，1093-1122；Sebti，S.M.等人的Oncogene 2000，19，6584-93；Ramirez De Molina，A.等人的Int.J.Oncol.2001，19，5-17；Crul，M.等人的Anticancer Drugs 2001，12，163-84；Chamberlain，R.S.等人的ExpertOpin.Pharmacother.2000，1，603-14；Rowley，P.T.等人的Anticancer Res.2000，20，4419-29；Schimer，M.的Cancer Metatasis Rev.2000，19，67-73；Hofman，J.的Rev Physiol.Biochem.Pharmacol.2001，142，1-96；Goss，P.E.等人的J.Clin.Oncol.2001，19，881-94；Hadi，S.M.等人的IUBMB Life 2000，50，167-71；Perry，P.J.等人的Expert Opin.Investig.Drugs 1999，8，1981-2008；Koki，A.T.等人的Expert Opin，Investig.Drugs 1999，8，1623-1638和Kushner，D.M.等人的Curr.Oncol.Rep.2000，2，23-30以及其中的參考文獻。
可以包含在本發(fā)明組合物中的用于預防癌癥的代表性物質，例如可以是維生素E，及其它具有抗氧化特性的制劑以及COX-2抑制劑。
本發(fā)明的組合物，可根據(jù)癥狀以及所擇的一種或多種物質，而局部、口服、腸胃或全身地給藥。
組合物可采用以腸胃或非腸胃給藥的形式提供，例如，以腸胃給藥的組合物可以是活性成分任選地和一種或多種惰性通用載體一起形成的平片或包衣片，持續(xù)釋放片、軟膠囊、硬膠囊、栓劑、懸浮劑和溶液。
用非腸胃給藥的組合物，例如可以配制成皮內(nèi)、皮下、腹腔和靜脈注射或輸液劑。其他的非腸胃組合物包括用于局部給藥的組合物，包括用于既可對皮膚又可對粘膜給藥的組合物以及對頭發(fā)給藥的組合物。這種局部給藥的組合物包括凝膠、霜劑、油膏、洗發(fā)劑、肥皂、噴液、洗液、軟膏、氣溶膠和其他用于局部的藥物制劑。
所有的組合物可任選地與一種或多種惰性載體和/或稀釋劑一起配制，例如，水、水/乙醇、乙醇、水/甘油、聚乙二醇、氯化鈉、葡萄糖、蔗糖、乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、山梨糖醇、硬脂酸鎂、醇類、聚乙烯吡咯烷酮、脂肪酸、脂肪、脂肪蠟、EDTA和氯化鈣。
此外組合物還可添加包括潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑和吸收增強劑。
組合物可以是以微乳劑、納米顆粒、微球、尼奧體(niosomes)或脂質體的形式。
組合物最好是使其中的藥物處于非水性環(huán)境中(例如，油膏)。
如上所述，組合物中的活性化合物濃度，取決于以下幾種因素，即，給藥方式，化合物的化學性質，臨床狀況和病人的狀況。因此，濃度可在很大的范圍內(nèi)變化。然而，一般適宜的活性劑濃度范圍為0.005～100％，例如0.01～70％，商業(yè)上為0.05～50％，但優(yōu)選是0.1～20％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明，具有高濃度二羧酸雙酯(＞10％)的代表性組合物包括口服制劑，如膠囊或片劑，而其他形式的組合物通常的活性化合物的濃度較低(＜10％)。
根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選是一種易于使用的形式，然而，也可以使用濃縮物和套合。這種套合可包括2個或多個容器，例如，a)第一個容器含有二羧酸雙酯或其藥物學上允許的鹽，和
b)第二個容器含有在使用前用于溶解或分散第一容器中所含物的溶劑。
這種套合制劑一般可用于當組合物中的二羧酸雙酯或其他藥物學活性物質在準備使用的制劑中是不穩(wěn)定時(例如，貯存期限小于6個月，或優(yōu)選小于12個月)。
可以認為，以酰氧甲基酯形式存在，是有利于其他二羧酸藥劑物質，尤其是具有經(jīng)皮膚攝取差或隨尿快速排泄的那些二羧酸藥劑物質。并認為本發(fā)明可以擴展到其他的二羧酸藥劑物質，特別是烷烴、氮雜烷烴、硫雜烷烴和氧雜烷烴的二羧酸。
按以下非限定性實施例，更詳細地描述本發(fā)明。
氯甲酯原料的合成新戊酸氯甲基酯和1-氯乙基乙基新戊酸酯可從市場上購得。其他的氯甲基酯，可通過仲甲醛與酰基氯反應而進行合成。
實施例A苯甲酸氯甲基酯的合成在120℃下，加熱芐基氯(14.05g，0.10mol)和仲甲醛(3.6g，0.12mol)，直到仲甲醛消失為止(約2小時)。將反應混合物真空蒸餾，得到無色油狀的苯甲酸氯甲基酯(b.p.116℃，10mbar)。1H-NMR(CDCl3)δ8.18-7.46(m，5H)，6.00(s，2H)。13C-NMR(CDCl3)δ133.89，131.36，130.01，128.91，128.54，69.21。
實施例B丁酸氯甲基酯的合成在120℃下，加熱丁酰氯(10.65g，0.10mol)和仲甲醛(3.60g，0.12mol)，直到仲甲醛消失為止(約2小時)。將反應混合物真空蒸餾，得到無色油狀的氯甲基丁酸酯(b.p.90℃，25mbar)。1H-NMR(CDCl3)δ5.67(s，2H)，2.37-2.29(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.26(s，8H)。
實施例C己酸氯甲基酯的合成將亞硫酰氯(14.27g，0.12mmol)滴加到己酸(11.61g，0.10mmol)中，70℃下加熱反應混合物24小時。含有己酰氯的反應混合物不必再凈化，加入仲甲醛(3.60g，0.12mol)，并在120℃下加熱該反應混合物，直到仲甲醛消失(約2小時)。真空蒸餾該反應混合物，得無色油狀的己酸氯甲基酯(b.p.118℃，25mbar)。1H-NMR(CDCl3)δ5.67(s，2H)，2.37-2.29(m，2H)，1.65-1.58(m，2H)，1.31-1.26(m，4H)，0.88(t，3H)。13C-NMR(CDCl3)δ179.89，171.77，68.53，33.95，31.18，24.34，22.26，13.83。
實施例D辛酸氯甲基酯的合成將辛酰氯(16.26g，0.10mol)和仲甲醛(3.6g，0.12mol)，120℃下，加熱到仲甲醛消失為止(約2小時)，真空蒸餾該反應混合物，得到無色油狀辛酸氯甲基酯(b.p.140℃，25mbar)。1H-NMR(CDCl3)δ5.67(s，2H)，2.37-2.29(m，2H)，1.64-1.58(m，2H)，1.26(s，2H)，0.84(t，3H)。13C-NMR(CDCl3)δ171.75，162.30，68.51，33.94，31.55，28.97，28.85，28.80，24.64，24.50，22.52，13.98。
實施例E2-氯乙酸己基酯的合成將在CH2Cl2(10ml)中的氯乙酰氯(2.48g，22.00mmol)滴加到己-1-醇(2.04g，20.00mmol)和三乙胺(2.22g，22.00mmol)的CH2Cl2(25ml)的溶液中，室溫下攪拌反應混合物3小時，真空蒸發(fā)，然后用二乙醚(25ml)稀釋。用飽和NaHCO3(3×10ml)洗滌有機層，用MgSO4干燥，并過濾。真空蒸發(fā)，得到紅色油狀產(chǎn)物。1H-NMR(CDCl3)δ4.01(s，2H)，1.63-1.53(m，2H)，1.28-1.13(m，8H)，0.85(t，3H)。13C-NMR(CDCl3)δ167.36，66.36，40.86，31.28，28.36，25.36，22.43，13.88。
用于合成鏈烷雙酸酯的一般工藝將Cs2CO3·NaI(作為催化劑)和鏈烷雙酸的THF的不均勻溶液，在60℃下攪拌半小時。再將氯代烷酯的THF溶液滴加到溶液中，并在60℃下攪拌48小時。將反應混合物冷卻到室溫下，真空蒸發(fā)并向殘留物中加入二乙醚。用飽和NaHCO3洗滌有機層，過濾，并用MgSO4干燥。真空蒸發(fā)得到所要的產(chǎn)物。
實施例1雙[[(2，2-二甲基丙?；?氧]甲基]壬二酸酯(化合物I)將碳酸銫(32.6g，0.120mol)添加到壬二酸(9.4g，50.0mmol)，新戊酸氯甲基酯(15.1g，0.10mmol)，和NaI(0.5g，3.3mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的攪拌溶液中。在氬氣環(huán)境中，約40℃(浴溫)下，將混合物攪拌2天。并在約35℃(浴溫)和5-1mmHg下蒸發(fā)掉過量的溶劑，將殘留物溶解在水(50ml)和二乙醚(25ml)中，用乙醚(1×15ml)萃取水相部分，用飽和的NaCl溶液(1×10ml)洗滌合并的乙醚溶液，并干燥(Na2SO4)。在抽成0.2mmHg真空后，過濾并蒸發(fā)留下12.34g(59％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.20(20H，s)，1.32(4H，s)，1.63(4H，m)，2.35(4H，t，J＝7.4Hz)，5.76(4H，d，J＝2.8Hz)。13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ24.58，26.84，28.80，29.01，33.92，38.73，79.22，164.87，172.29，MS(ES)439.3[M+Na]+。
實施例2含化合物I的霜劑利用研缽和研杵，通過在Unguentum Merck中混合在化合物I中，而制備含有實施例1的化合物I(2％，5％和10％w/w)的三種霜劑。
實施例3由實施例2的霜劑進行臨床試驗癥狀Rocasea痤瘡一個47歲的男性病人，在面部(位于眼下和鼻子周圍的大于20cm2面積)具有20年的Rocasea痤瘡歷史，每天二次(早和晚)給藥10％霜劑(實施例2)。2-3天后，癥狀減輕，經(jīng)1個星期的治療，病人完全消失了視覺癥狀。病人繼續(xù)使用2％霜劑每2-3周一次，9個月后，就完全消除癥狀。病人以前使用口服土霉素膠囊和1％甲硝痤軟膏，沒有主要的臨床效果。
實施例4由實例2霜劑的臨床試驗癥狀傷口愈合一個77歲的男性老病人，在前額和頭發(fā)處具有幾處傷痕和極干的皮膚，試用不同的潤膚霜，沒有任何痊愈跡象。每天用2％霜劑(實施例2)治療，一星期后，觀察病人，皮膚已正?；涣粝?處傷痕，觀察病人在治療區(qū)域出現(xiàn)了新生長的頭發(fā)。
實施例5含化合物I的油膏使用研缽和研杵，通過混合化合物I和無水油膏基劑，制備含有10％wt實施例1的化合物I的油膏。
實施例6雙[[2，2-二甲基丙?；鵠氧甲基]十二烷二酸酯的合成在60℃下，將Cs2CO3(13.03g，40mmol)、NaI(200mg，1.3mmol)和十二烷二酸(4.60g，20mmol)的THF(40ml)不均勻溶液攪拌半小時。向該溶液中滴加新戊酸氯甲基酯(6.02g，40mmol)的THF溶液(10ml)，60℃下攪拌48小時。將反應混合物冷卻到室溫，并真空蒸發(fā)。加入二乙醚(50ml)，用飽和的NaHCO3(3×25ml)洗滌殘留物，用MgSO4干燥，并過濾。真空蒸發(fā)，得到無色油狀產(chǎn)物(5.13g，56.0％)。MS(ES)481.4[M+Na]+。1H-NMR(CDCl3)δ5.95(s，4H)，2.51-2.47(m，4H)，1.58-1.52(m，4H)，1.21-1.15(m，30H)。13C-NMRδ176.30，172.50，79.13，38.69，33.91，29.26，28.87，26.76，25.54，24.61。
實施例7雙[1-[乙氧羰氧基]-乙基]壬二酸酯的合成60℃下，將Cs2CO3(13.03g，40mmol)、NaI(200mg，1.3mmol)和壬二酸(3.76g，20mmol)在THF(40ml)中的不均勻溶液，攪拌半小時。向該溶液中滴加氯乙基乙基碳酸酯(6.10g，40mmol)的THF(10ml)溶液，60℃下攪拌48小時。將反應混合物冷卻到室溫，并真空蒸發(fā)，加入二乙醚(50ml)，用飽和的NaHCO3(3×25ml)洗滌殘留物，用MgSO4干燥并過濾。真空蒸發(fā)，得到黃色油狀產(chǎn)物(3.83g，45.6％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.39(q，2H)，4.26-4.16(m，4H)，2.31-2.25(m，4H)，1.55-1.58(m，4H)，1.46(d，2H)，1.32-1.18(m，12H)，13C-NMR(CDCl3)δ178.35，171.63，152.97，91.08，64.89，33.91，28.75，24.53，19.49，14.04。
實施例8雙-[[1-乙氧基羰氧基]乙基]十二烷二酸酯的合成在60℃下，將Cs2CO3(13.03g，40mmol)、NaI(200mg，1.3mmol)和十二烷二酸(4.60g，20mmol)在THF(40ml)中的不均勻溶液攪拌半小時，并向該溶液中滴加1-氯乙基乙基碳酸酯(6.10g，40mmol)的THF(10ml)溶液，60℃下攪拌48小時。使反應混合物冷卻到室溫，并真空蒸發(fā)，加入二乙醚(50ml)，用飽和的NaHCO3(3×25ml)洗滌殘留物，用MgSO4干燥并過濾。真空蒸發(fā)，得到黃色油狀產(chǎn)物(4.25g，47.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.39(q，2H)，6.27-6.10(m，4H)，4.35-4.24(m，4H)，3.60-3.57(4H)，3.46-3.43(d，6H)，3.32-3.22(m，18H)。
實施例9壬二酸2，2-二甲基-丙酰氧甲基酯甲酯的合成60℃下，將Cs2CO3(1.30g，40mmol)、NaI(30mg，0.20mmol)和壬二酸單甲酯的在THF(15ml)中的不均勻溶液攪拌半小時。并向該溶液滴加新戊酸氯甲基酯(0.60g，4.0mmol)的THF(5ml)溶液，60℃下攪拌48小時。使反應混合物冷卻到室溫，真空蒸發(fā)，加入二乙醚(25ml)，用飽和的NaHCO3(3×15ml)洗滌殘留物，并用MgSO4干燥并過濾。真空蒸發(fā)得到無色油狀產(chǎn)物(0.85g，67.5％)。1H-NMR(CDCl3)δ5.74(s，2H)，3.66(s，3H)，2.38-2.26(m，4H)，1.63-1,56(m，4H)，1.31(s，6H)，1.21(s，9H)。13C-NMR(CDCl3)δ177.05，174.06，172.23，79.19，51.33，38.63，33.90，33.82，28.78，28.72，28.64，26.74，24.73，24.47。
實施例10壬二酸1-(乙氧羰氧基)-乙基酯甲酯的合成60℃下，將Cs2CO3(1.30g，4.0mmol)、NaI(30mg，0.20mmol)和壬二酸單甲酯(0.95g，4.0mmol)在THF(15ml)中的不均勻溶液攪拌半小時，并向該溶液中滴加1-氯乙基乙基碳酸酯(0.61g，4.0mmol)的THF(5ml)溶液，60℃下攪拌48小時，使反應混合物冷卻到室溫，真空蒸發(fā)。加入二乙醚(25ml)，用飽和的NaHCO3(3×25ml)洗滌殘留物，用MgSO4干燥并過濾。真空蒸發(fā)得到無色油狀產(chǎn)物(0.96g，75.1％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.74(q，1H)，4.19(q，2H)，3.64(s，3H)，2.34-2.24(m，4H)，1.63-1.53(m，4H)，1.49(d，2H)，1.33-1.24(m，9H)，13C-NMR(CDCl3)δ174.55，172.04，162.92，153.39，91.48，64.75，51.79，36.85，34.37，31.78，29.24，25.19，24.82，19.09，14.48。
實施例11雙(苯甲酰基氧甲基)壬二酸酯的合成60℃下，將Cs2CO3(3.25g，10.00mmol)、NaI(50mg，0.33mmol)和壬二酸(0.94g，5.00mmol)在THF(20ml)中的不均勻溶液攪拌半小時，并向該溶液中滴加氯甲基苯甲酸酯(1.70g，10mmol)的THF(10ml)溶液，60℃下攪拌48小時，使反應混合物冷卻到室溫并真空蒸發(fā)。加入二乙醚(25ml)，用飽和的NaHCO3(3×15ml)洗滌殘留物，用MgSO4干燥并過濾。真空蒸發(fā)得到白色固體產(chǎn)物(1.76g，77.2％)。1H-NMR(CDCl3)δ8.09-7.39(m，10H)，5.97(s，4H)，2.37-2.29(m，4H)，1.61-1.56(m，4H)，1.28-1.25(m，6H)，13C-NMR(CDCl3)δ172.65，165.20，133.63，130.01，128.92，128.44，79.71，33.84，28.70，28.65，24.42。
實施例12雙(丁?；跫谆?壬二酸酯的合成60℃下，將Cs2CO3(2.60g，8.00mmol)、NaI(30mg，0.20mmol)和壬二酸(0.94g，4.00mmol)在THF(15ml)中的不均勻溶液攪拌半小時，并向該溶液中滴加氯甲基丁酸酯(1.09g，8.00mmol)的THF(5ml)溶液，60℃下攪拌48小時，使反應混合物冷卻到室溫并真空蒸發(fā)。加入二乙醚(25ml)，用飽和的NaHCO3(3×0.5ml)洗滌殘留物，用MgSO4干燥并過濾。真空蒸發(fā)得到無色油狀產(chǎn)物(0.76g，49.0％)。1H-NMR(CDCl3)δ5.70(s，4H)，2.29(t，8H)，1.65-1.55(m，8H)，1.27(s，6H)，0.90(t，6H)。13C-NMR(CDCl3)δ172.31，162.50，78.97，35.73，33.81，28.67，24.41，18.05，13.43。
實施例13雙(己酰基氧甲基)壬二酸酯的合成60℃下，將Cs2CO3(1.30g，4.00mmol)、NaI(20mg，0.13mmol)和壬二酸(0.37g，2.00mmol)在THF(15ml)中的不均勻溶液攪拌半小時，并向該溶液中滴加己酸氯甲基酯(0.65g，4.00mmol)的THF(5ml)溶液，60℃下攪拌48小時，使反應混合物冷卻到室溫并真空蒸發(fā)。加入二乙醚(20ml)，并用飽和的NaHCO3(3×10ml)洗滌殘留物，用MgSO4干燥并過濾。真空蒸發(fā)得到無色油狀產(chǎn)物(0.91g，51.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ5.72(s，4H)，2.43-2.32(m，8H)，1.75-1.64(m，8H)，1.36-1.33(m，14H)，0.9](t，6H)。13C-NMR(CDCl3)δ172.80，162.72，79.40，34.49，34.30，34.25，31.51，29.19，29.12，24.85，24.66，22.62，14.22。
實施例14雙(辛酰氧甲基)壬二酸酯的合成60℃下，將Cs2CO3(2.60g，4.00mmol)、NaI(30mg，0.20mmol)和壬二酸(0.75g，4.00mmol)在THF(20ml)中的不均勻溶液攪拌半小時，并向該溶液中滴加辛酸氯甲基酯(1.53g，8.00mmol)的THF(5ml)溶液，60℃下攪拌48小時，使反應混合物冷卻到室溫并真空蒸發(fā)。加入二乙醚(2Oml)，并用飽和的NaHCO3(3×15ml)洗滌殘留物，并用MgSO4干燥并過濾。真空蒸發(fā)得到無色油狀產(chǎn)物(0.95g，47.9％)。1H-NMR(CDCl3)δ5.76(s，4H)，2.37(t，8H)，1.65(t，8H)，1.30(s br，22H)，90(t，6H)。13C-NMR(CDCl3)δ172.89，62.32，79.44，34.35，34.26，31.99，29.32，29.23，29.14，24.99，24.86，22.94，14.41。
實施例15壬二酸和壬二酸衍生物的抗菌活性在瓊脂凝膠上試驗壬二酸和實施例7、12和13的壬二酸衍生物對金黃色葡萄球菌的抗菌效果。所有的衍生物都呈現(xiàn)出很大的抑制區(qū)，而同量的壬二酸(10mg)卻不呈現(xiàn)抑制效果。
衍生物對糞腸球菌、釀膿鏈球菌和表皮葡萄球菌也呈現(xiàn)出很高的活性。
實施例16實施例2霜劑的臨床試驗癥狀皮膚癌一個面部(鼻子上方一處病變)患有皮膚癌的76歲老婦人，用光動力療法治療(5-ALA甲基酯，由Norway，Oslo，ASA，Photocure購得)。治療效果非常好。約1年后，她又觀察到在同一區(qū)域的新的病變?，F(xiàn)在她正以每周使用5％的霜劑(實施例2)，約1.5年，以使疾病發(fā)展處于控制之下。
實施例17實施例2霜劑的臨床試驗安全性用實施例2的霜劑對各種皮膚疾病治療約2年(參看上述實例)。沒有觀察到面部或全身性副效應。對實施例3的病人，以每天用霜劑(2-10％)治療幾個星期，沒有觀察到任何中毒跡象。
權利要求
1.C6-14烷烴-二羧酸的酰氧甲基酯，或其生理學上允許的鹽或酯，作為治療或預防試劑用于醫(yī)藥中。
2.C6-14烷烴-二羧酸的酰氧甲基酯，不是雙(1-(乙酰氧基)乙基)壬二酸酯，和其生理學上允許的鹽和酯。
3.權利要求1和2中任一項要求的化合物是式I的化合物。 (式中n是4～12，優(yōu)選6、7或8，最好為7的整數(shù)，R1是氫，任意取代的，任意不飽和的C1-15烷基，或者優(yōu)選-CHR3-O-CO-R2基團，各個R2分別是任意取代的，任意不飽和的C1-15烷基或烷氧基基團、具有至多16個碳的芳香基、烷芳基、芳烷基、芳氧基、烷芳氧基或芳烷氧基基團，或者，與R3一起對其γ是2～5個主鏈原子的橋連基團，和各個R3，分別是氫，任意取代的，任意不飽和的C1-15烷基基團，R2-CO-O-基團，或與R2一起形成橋連基團，如上定義)，和其在生物學上允許的鹽。
4.權利要求3中所要求的化合物是式I的化合物，其中n是6、7或8，R1是C1-10烷基基團或式-CHR3-O-CO-R2基團，R3是氫或C1-3烷基基團，并各個R2是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、芐基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、或芐氧基基團，或其生理學上允許的鹽。
5.權利要求3中所要求的化合物是式I的化合物，其中n是7、8、9或10，R2是C2-6烷基或烷氧基或苯基、R3是H或甲基、和R1是CH3或CHR3OCOR2，或其生理學上允許的鹽。
6.用于制備權利要求1-5中任一項化合物的方法，所述方法包括使C6-14烷烴-二羧酸或其鹽或酯，與酰氧甲基化試劑反應。
7.一種醫(yī)藥組合物，它包含C6-14烷烴-二羧酸的酰氧甲基酯或其生理學上允許的鹽或酯，與至少一種醫(yī)藥載體或賦形劑一起。
8.C6-14烷烴-二羧酸的酰氧甲基酯藥物或其鹽或酯在制造藥物中的用途，該藥物用于對所述二羧酸藥物治療具有敏感癥狀的人類或非人類動物進行治療的方法中。
9.對用C6-14烷烴-二羧酸藥物治療具有敏感癥狀的人類或非人類動物的一種治療方法，其改進包括對所述主體以酰氧甲基酯的形式給以有效量的所述藥物。
全文摘要
本發(fā)明關于C
文檔編號C07C67/00GK1589254SQ02823273
公開日2005年3月2日 申請日期2002年11月22日 優(yōu)先權日2001年11月22日
發(fā)明者喬·克拉夫尼斯 申請人:弗托庫爾公司