專利名稱：用于提高谷氨酸能突觸響應(yīng)的羰基苯并噁嗪化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療大腦機(jī)能不全，包括在負(fù)責(zé)高級指令行為的腦網(wǎng)絡(luò)中的突觸上提高受體功能的化合物、藥物組合物和方法。如疾病，例如帕金森病、精神分裂癥和情感或情緒疾病中所暗示的那樣，這些腦網(wǎng)絡(luò)，與記憶損傷的認(rèn)知能力有關(guān)，例如在各種癡呆中和在不同腦區(qū)域之間的神經(jīng)元活性的失衡中所觀察到的。在具體方面，本發(fā)明涉及用于治療上述疾病的化合物和使用這些化合物用于該治療的方法。
背景技術(shù)：
在哺乳動物前腦中的許多位點(diǎn)的突觸上谷氨酸的釋放刺激兩種突觸后的，離子移變的受體。這些種類通常稱為AMPA/使君子氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體。AMPA/使君子氨酸受體介導(dǎo)與電壓無關(guān)的快速激發(fā)的突觸后電流(快速EPSC)，而NMDA受體產(chǎn)生與電壓有關(guān)的，緩慢激發(fā)電流。在海馬或皮層的薄片中進(jìn)行的研究表明的AMPA受體介導(dǎo)的快速EPSC通常是至今在大多數(shù)谷氨酸能突觸上的主要組分。
AMPA受體不是均勻分布在腦中，而是主要限制于端腦和小腦。如Monaghan等，在Brain Research 324160-164(1984)中報導(dǎo)，這些受體在新皮層的表面層、在每個海馬的主要突觸區(qū)域中和在條紋聯(lián)合體中被高濃度地發(fā)現(xiàn)。在動物和人體中的研究顯示，這些結(jié)構(gòu)組織復(fù)雜的知覺-運(yùn)動過程，提供用于更高指令行為的基質(zhì)。因此，AMPA受體在那些負(fù)責(zé)認(rèn)知活動的宿主的腦網(wǎng)絡(luò)中介導(dǎo)傳遞。
針對上述原因，調(diào)節(jié)從而提高AMPA受體功能的藥物對認(rèn)知和智力能力具有明顯的效果，該藥物還應(yīng)有利于記憶編碼。實(shí)驗(yàn)研究，例如由Arai和Lynch，Brain Research 598173-184(1992)所報導(dǎo)的，顯示增加AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)的大小提高長期增強(qiáng)(LTP)的誘導(dǎo)。LTP在突觸接觸強(qiáng)度中穩(wěn)定增加，接著在學(xué)習(xí)過程中在腦中發(fā)生的已知類型的重復(fù)生理學(xué)活動。
提高谷氨酸受體的AMPA形式的功能的化合物有利于誘導(dǎo)LTP，由許多范例所測定的那樣，獲得學(xué)習(xí)的任務(wù)。參見例如Granger等，Synapse15326-329(1993)；Staubli等，PNAS 91777-781(1994)；Arai等，Brain Res.638343-346(1994)；Staubli等，PNAS 9111158-11162(1994)；Shors等，Neurosci.Let.186153-156(1995)；Larson等，J.Neurosci.158023-8030(1995)；Granger等，Synapse 22332-337(1996)；Arai等，JPET 278627-638(1996)；Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.1113-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 14589-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146553-559(1997)；Hampson，等，J.Neurosci.182748-2763(1998)；和Lynch和Rogers，US 5,747,492。有許多證據(jù)顯示LTP是記憶基質(zhì)，例如，阻斷LTP的化合物干擾動物中的記憶形成，如Del Cerro和Lynch，在Neuroscience 491-6(1992)中所報道，在人體中中斷學(xué)習(xí)的藥物對抗LTP的穩(wěn)定。
用于增加AMPA受體功能的化合物原型由Ito等在J.Physiol.424533-543(1990)中描述。該作者發(fā)現(xiàn)益智藥物茴拉西坦(N-茴香?；?2-吡咯烷酮)增加在爪蟾卵(Xenopus oocytes)中表達(dá)的腦AMPA受體介導(dǎo)的電流，而不影響γ-氨基丁酸(GABA)、紅藻氨酸(KA)或NMDA受體的響應(yīng)。茴拉西坦灌注至海馬薄片中還顯示出明顯增加快速突觸電位大小，而不改變靜止膜性質(zhì)。還證實(shí)茴拉西坦在海馬的若干位點(diǎn)提高突觸響應(yīng)，對NMDA-受體介導(dǎo)的電位沒有影響(Staubli等，Psychobiology 18377-381(1990)和Xiao等，Hippocampus 1373-380(1991))。
茴拉西坦被發(fā)現(xiàn)具有非常迅速的起效和清除，可重復(fù)地施用而沒有明顯的持久效果，這是與行為相關(guān)的藥物所需的特征。然而，茴拉西坦存在若干缺點(diǎn)。茴拉西坦的外周給藥不可能影響腦受體，藥物僅在高濃度(約1000μM)下起作用，在人體外周給藥后約80％的藥物轉(zhuǎn)化為茴香?；?GABA(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.530397-406(1990))。與茴拉西坦相比，代謝物，茴香?；?GABA已發(fā)現(xiàn)具有較低的突觸活性。
一種不顯示茴拉西坦的低效力和內(nèi)在不穩(wěn)定性特征的AMPA受體-調(diào)節(jié)化合物已被公開(Lynch和Rogers，US 5,747,492)，這些稱為“Ampakines”的化合物可以是取代的芐酰胺，其包括，例如1-(喹喔啉-6-基羰基)哌啶(CX516；Ampalex)。與茴拉西坦相比，它們是化學(xué)更穩(wěn)定的，顯示改善的生物利用度。CX516是活性的，在動物試驗(yàn)中用于檢測用于治療記憶障礙、精神分裂癥和抑郁癥的有效藥物。在三個單獨(dú)的臨床試驗(yàn)中，CX516顯示改善各種人記憶的效力方面的證據(jù)(Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.1113-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 14589-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146553-559(1997))。
另一類Ampakines，苯并嗪，已發(fā)現(xiàn)在用于評定產(chǎn)生認(rèn)知提高的可能性的體外和體內(nèi)模型中具有非常高的活性(Rogers和Lynch；US5,736,543)。取代的苯并噁嗪是具有與柔性芐酰胺，CX516不同的受體調(diào)節(jié)性質(zhì)的剛性芐酰胺類似物。
某些取代的苯并呋喃和苯并噻二唑化合物已被發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥的動物模型中比先前化合物明顯和出乎意料地更有效，在認(rèn)知提高方面也是有效的。這些化合物與Lynch和Rogers在US5,736,543中公開的化合物是結(jié)構(gòu)類似的。
先前公開的包含1，3-苯并噁嗪-4-酮藥效團(tuán)的結(jié)構(gòu)在苯部分被雜原子，例如N或O取代(US 5,736,543和5,962,447)，被烷基取代(US5,650,409和5,783,587)，或未取代(WO 99/42456)。另一種類的1，3-苯并噁嗪化合物包含在噁嗪環(huán)外部的羰基(US6,124,278)，但不作為苯環(huán)結(jié)構(gòu)上的取代基。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了新一類的羰基取代的苯并噁嗪化合物，它對海馬突觸響應(yīng)和AMPA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元總細(xì)胞電流和在認(rèn)知和記憶動物模型中顯示明顯的活性。羰基-取代的1，3-苯并噁嗪-4-酮結(jié)構(gòu)是顯示作為AMPA受體調(diào)節(jié)劑是活性的帶有兩個在6-或7-位由苯環(huán)α位的相同原子伸出的重原子的第一分子結(jié)構(gòu)。
6-或7-羰基-取代的1，3-苯并噁嗪的生物活性是未預(yù)料到的，對AMPA受體的效力是出乎意料地高，最有效的1，3-苯并噁嗪是這類化合物的成員，這些化合物在本文公開。
發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明包括結(jié)構(gòu)I所示的，和在隨后詳述部分II中所示的化合物。給藥這類化合物被發(fā)現(xiàn)增加由AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)。本發(fā)明的化合物在初級神經(jīng)元培養(yǎng)物中和在大鼠海馬薄片中在增加AMPA受體功能方面，和在提高認(rèn)知性能，例如在8-臂徑向迷宮的性能方面比先前描述的化合物明顯和出乎意料的更有效。該未預(yù)料的活性轉(zhuǎn)化為藥物組合物和相應(yīng)的使用方法，包括治療方法，與現(xiàn)有組合物相比，該方法使用明顯較低濃度(以摩爾比摩爾為基礎(chǔ))的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物增加AMPA受體介導(dǎo)的響應(yīng)的能力使得化合物用于各種用途。其包括有利于與谷氨酸受體有關(guān)的行為的學(xué)習(xí)，和治療其中利用這些受體的AMPA受體或突觸數(shù)量或功效下降的疾病和提高激發(fā)突觸活性以恢復(fù)腦亞區(qū)域之間的失衡或增加向神經(jīng)因素的水平。
另一方面，本發(fā)明包括治療患有低谷氨酸能疾病或激發(fā)突觸的數(shù)量或強(qiáng)度或AMPA受體數(shù)量不足，例如記憶或其它認(rèn)知功能障礙的哺乳動物的方法。該疾病還會引起皮層/紋狀體不平衡，導(dǎo)致精神分裂癥或精神分裂癥樣行為。根據(jù)該方法，所述患者用在可藥用的載體中的有效量的結(jié)構(gòu)I所示和隨后詳述的部分II中所述的化合物治療。
在結(jié)合附圖閱讀隨后的本發(fā)明詳述時，本發(fā)明的這些和其它目的和特征將變得更明顯。
附圖簡述

圖1描述了本發(fā)明的4個化合物，和現(xiàn)有技術(shù)的1個化合物，它們在下面實(shí)驗(yàn)部分和表1和2中測定活性和描述。
發(fā)明詳述I.定義如下術(shù)語具有如下的定義，除非另有說明。用于描述本發(fā)明的其它術(shù)語具有如本技術(shù)領(lǐng)域中技術(shù)熟練的人員通常使用的術(shù)語的相同定義。
用于本文的術(shù)語“烷基”是指含有碳和氫的完全飽和的單價基團(tuán)，它可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。烷基的實(shí)例是甲基、乙基、正丁基、正庚基、異丙基、2-甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基乙基和環(huán)己基。
術(shù)語“取代的烷基”是指包括一個或多個官能團(tuán)的如上所述的烷基，所述官能團(tuán)是例如含有1-6個碳原子的低級烷基、芳基、取代的芳基、?；?、鹵素(即烷基鹵，例如，CF3)、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、?；被?、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫代、硫醚、飽和和不飽和環(huán)烴、雜環(huán)等。
術(shù)語“芳基”是指含有一個單環(huán)(例如苯基)或多個稠合環(huán)(例如萘基)的取代或未取代的單價芳香基團(tuán)。其它實(shí)例包括在環(huán)中含有一個或多個N、O或S原子的雜環(huán)芳香環(huán)基，例如咪唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻吩基和吲哚基。
術(shù)語“取代的芳基”是指包括一個或多個官能團(tuán)的如上所述的芳基，所述官能團(tuán)是例如低級烷基、?；?、芳基、鹵素、烷基鹵(例如，CF3)、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、?；被ⅤＱ趸?、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫代、硫醚、飽和和不飽和環(huán)烴、雜環(huán)等。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”是指碳環(huán)，其中一個或多個碳原子被一個或多個雜原子，例如N、O或S取代。雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于，哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、四氫呋喃、四氫吡喃、2-吡咯烷酮、δ-戊內(nèi)酰胺、δ-戊內(nèi)酯和2-酮基哌嗪。
術(shù)語“取代的雜環(huán)”是指包括一個或多個官能團(tuán)的如上所述的雜環(huán)，所述官能團(tuán)是例如低級烷基、酰基、芳基、氰基、鹵素、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、?；被ⅤＱ趸?、芳氧基、芳氧基烷基、羧基烷基、甲酰氨基、硫代、硫醚、飽和和不飽和環(huán)烴、雜環(huán)等。
用于本文的術(shù)語“化合物”是指本文公開的任何特定的化合物。在本文的應(yīng)用中，該術(shù)語通常是指單個化合物，但在某些情況下還可以指公開化合物立體異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體(包括外消旋混合物)。
術(shù)語“有效量”是指用于通過增加AMPA受體活性提高谷氨酸能突觸響應(yīng)所選擇的式I化合物數(shù)量。所使用的準(zhǔn)確量將根據(jù)所選擇的具體化合物和其所需用途，患者的年齡和體重，給藥途徑等變化，但通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)可以容易地確定。在治療癥狀或疾病情況下，有效量是有效用于治療具體癥病或疾病的數(shù)量。
術(shù)語“可藥用的載體”是指載對所給藥的患者沒有不可接受毒性的載體或賦形劑?？伤幱玫馁x形劑由E.W.martin在“Remington′s Pharma-ceuticalSciences”詳細(xì)描述。
胺化合物的“可藥用的鹽”，例如在本發(fā)明中預(yù)期的化合物是含有無機(jī)陰離子，例如氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、亞硫酸根、硝酸根、亞硫酸根、磷酸根等或有機(jī)陰離子，例如乙酸根、丙二酸根、丙酮酸根、丙酸根、富馬酸根、肉桂酸根、甲苯磺酸根等的抗衡離子的銨鹽。
術(shù)語“患者”在整個說明書中用于描述向其提供本發(fā)明的化合物或組合物進(jìn)行治療或應(yīng)用的動物，通常是哺乳動物，包括人類。對于特定用于具體動物(尤其是，例如人類患者)的那些病癥或疾病的治療或應(yīng)用，術(shù)語患者指該具體動物。
術(shù)語“感覺運(yùn)動問題”用于描述在患者中發(fā)生的不能整合由5個已知感覺得到的外部信息，從而指導(dǎo)合適的包括運(yùn)動和動作的身體響應(yīng)的問題。
術(shù)語“認(rèn)知任務(wù)”或“認(rèn)知功能”用于描述患者包含思考或分辨的努力或過程。占所有人腦組織約75％的頂骨、顳和前葉的皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)的各種功能用于感覺輸入和運(yùn)動輸出之間的大多數(shù)信息加工。皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)的各種功能通常稱為認(rèn)知，字面意義是我們了解世界的過程。選擇性地注意特定的刺激、認(rèn)識和識別這些相關(guān)的刺激特征和計劃和體驗(yàn)響應(yīng)是與認(rèn)知相關(guān)的人腦傳遞的某些過程或能力。
術(shù)語“大腦網(wǎng)絡(luò)”用于描述經(jīng)神經(jīng)元細(xì)胞的突觸活性相互溝通的大腦的不同解剖學(xué)區(qū)域。
術(shù)語“AMPA受體”是指在某些膜中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)凝聚物，它使陽離子穿過膜相應(yīng)結(jié)合谷氨酸或AMPA(DL-α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)，但不是NMDA。
術(shù)語“激發(fā)突觸”用于描述細(xì)胞-細(xì)胞連接，在此一個細(xì)胞的化學(xué)信使的釋放導(dǎo)致其他細(xì)胞外膜的去極化作用。激發(fā)突觸描述突觸后神經(jīng)元，它具有比閾值電位更加陽性的逆轉(zhuǎn)電位，因此，在該突觸中，神經(jīng)遞質(zhì)增加激發(fā)突觸后電位產(chǎn)生的可能性(神經(jīng)元將發(fā)放產(chǎn)生動作電位)。逆轉(zhuǎn)電位和閾值電位決定突觸后激發(fā)和抑制，如果突觸后電位(“PDP”)的逆轉(zhuǎn)電位比動作電位閾值更加陽性，則遞質(zhì)的效果是激發(fā)的，產(chǎn)生激發(fā)突觸后電位(“EPSP”)，由神經(jīng)元發(fā)放動作電位。如果突觸后電位的逆轉(zhuǎn)電位比動作電位閾值更加陰性，則遞質(zhì)是抑制的，會產(chǎn)生抑制的突觸后電位(IPSP)，從而降低突觸發(fā)放動作電位的可能性。突觸后動作的一般規(guī)則是如果逆轉(zhuǎn)電位比閾值更加陽性，引起刺激；如果逆轉(zhuǎn)電位比閾值更加陰性，引起抑制。參見例如NEUROSCIENCE，第7章，Dale Purves編輯，Sinauer Associates，Inc.，Sunderland，MA 1997。
術(shù)語“運(yùn)動任務(wù)”用于描述患者進(jìn)行的努力，包括移動或動作。
術(shù)語“知覺任務(wù)”用于描述對感覺輸入投入注意的患者的行為。
術(shù)語“突觸響應(yīng)”用于描述由于緊密接觸的其它細(xì)胞釋放的化學(xué)信使引起的在一個細(xì)胞中的生理反應(yīng)。
術(shù)語“低谷氨酸能病”用于描述狀態(tài)或癥狀，其中由谷氨酸(或相關(guān)激發(fā)氨基酸)介導(dǎo)的傳遞降低至低于正常水平。傳遞由谷氨酸釋放，結(jié)合至突觸后受體和開放這此受體的內(nèi)在通道組成。低谷氨酸能病的終點(diǎn)是降低的激發(fā)突觸后電流，這可由上述三個傳遞階段的任何一個產(chǎn)生。被認(rèn)為是低谷氨酸能病和可使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法治療的癥狀或疾病狀態(tài)包括，例如記憶喪失、癡呆、抑郁、注意力疾病、性功能障礙、運(yùn)動疾病，包括帕金森病、精神分裂癥或精神分裂癥樣行為、記憶和學(xué)習(xí)疾病，包括由于衰老、損傷、中風(fēng)和神經(jīng)變性疾病引起的疾病，神經(jīng)變性疾病有例如與藥物引起的狀態(tài)、毒害神經(jīng)藥物、早老性癡呆和老化有關(guān)的疾病。這些疾病容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員驗(yàn)證和診斷。
術(shù)語“皮質(zhì)-條紋狀體失衡”用于描述狀態(tài)，其中在相互連接的皮層和下層條紋狀體復(fù)合體中產(chǎn)生的神經(jīng)元活性的平衡偏離正常建立的?！钚浴捎秒娪涗浕蚍肿由锛夹g(shù)評定，失衡可通過兩個結(jié)構(gòu)施加這些措施或通過功能(行為或生理學(xué)的)標(biāo)準(zhǔn)建立。
術(shù)語“情感疾病”或“情緒疾病”描述，悲傷或高興過度強(qiáng)烈，持續(xù)超過產(chǎn)生壓力的生活事件或內(nèi)在產(chǎn)生的所預(yù)期的影響時的疾病。正如例如Diagnostic and Statisticalmanual of Mental Disorders，第4版(DSM IV)，317-391頁中所述，用于本文的術(shù)語“情感疾病”包含所有類型的情緒疾病。
術(shù)語“精神分裂癥”用于描述一種疾病，它是常見類型的精神病，以思想過程混亂，例如錯覺和幻覺，和個體對他人和外部世界的興趣的廣泛減退以及投入到他或她自身為特征?，F(xiàn)在認(rèn)為精神分裂癥是一組精神障礙而不是單一精神障礙，在反應(yīng)性精神分裂癥和進(jìn)行性精神分裂癥之間有區(qū)別。用于本文的術(shù)語精神分裂癥或“精神分裂癥樣”包含所有類型的精神分裂癥，包括逍遙型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、青春型精神分裂癥、潛隱型精神分裂癥、進(jìn)行性精神分裂癥、假神經(jīng)癥型精神分裂癥、反應(yīng)性精神分裂癥、單純型精神分裂癥和與精神分裂癥類似，但不必診斷為精神分裂癥的相關(guān)精神病。精神分裂癥和其它精神病可以用在例如Diagnostic andStatisticalmanual of Mental Disorders，第4版(DSM IV)第293.81，293.82，295.10，295.20，295.30，295.40，295.60，295.70，295.90，297.1，297.3，298.8節(jié)中確定的指導(dǎo)方針診斷。
術(shù)語“腦功能”用于描述感知、整合、過濾和響應(yīng)外部刺激和內(nèi)在激發(fā)過程的組合任務(wù)。
術(shù)語“損傷”用于描述在低于正常的水平工作的功能。損傷的功能可以是明顯影響的，從而功能僅僅是在進(jìn)行，事實(shí)上是非存在的或以明顯低于正常的方式工作。損傷的功能還可以是亞最佳的，功能的損傷將隨患者到患者的嚴(yán)重程度和所治療的癥狀變化。
II.提高AMPA受體功能的化合物在一方面，本發(fā)明涉及具有提高AMPA受體功能的性質(zhì)化合物，它們是具有如下結(jié)構(gòu)Ia或Ib的化合物 其中Q和Q′分別是氫，-CH2-，-O-，-S-，烷基，或取代的烷基，R1是氫，烷基或與Q一起可以是環(huán)烷基環(huán)，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-，-CO-，-CH2CH2-，-CH2CO-，-CH2O-，-CRR′-，或-CONR-，Y是氫或-OR3，或作為單鍵用于連接芳環(huán)與A，＝N-或-NR-，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基，例如亞甲基或亞乙基，或取代的低級亞烷基用于連接相連的氧與A，例如-CRR′-連接芳環(huán)與A以形成取代或未取代的6，7或8-元環(huán)，或連接氧與A的鍵以形成5-或6-元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2個雜原子，例如O、N或S的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，R′是不存在或氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4-至8-元環(huán)，它可以被X取代和可連接至Y形成6-元環(huán)和它可以任選含有1或2個雜原子，例如O、N或S，X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
在6-或7-位被羰基取代的1，3-苯并噁嗪-4-酮結(jié)構(gòu)的合成優(yōu)選通過如下途徑進(jìn)行1)6-羰基取代的1，3-苯并噁嗪-4-酮結(jié)構(gòu)可通過4-羥基間苯二甲酸酯的三烷基鋁幫助的選擇氨解作用，隨后使用醛的環(huán)閉合合成。6-位上的其余酯上進(jìn)行本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)，以將其轉(zhuǎn)化為各種含其它羰基，包括，但不限于酰胺、醛、酮、肟或其它酯。
以同樣方法，7-羰基取代的1，3-苯并噁嗪-4-酮結(jié)構(gòu)可通過2-羥基對苯二甲酸酯的未幫助的直接氨解作用，隨后如所示與醛反應(yīng)合成。將未反應(yīng)的酯轉(zhuǎn)化為包含上述6-位上所述其它基團(tuán)的羰基在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本申請公開的所有化合物可通過上述方法，使用與本文描述的實(shí)施例中具體存在的類似合成步驟以及本領(lǐng)域已知的方法合成。立體-和/或旋光異構(gòu)體的分離可通過本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。
III.治療方法根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了治療患有低谷氨酸能病或激發(fā)突觸的數(shù)量或強(qiáng)度或AMPA受體的數(shù)量不足的哺乳動物患者的方法。在該患者中，記憶或其它認(rèn)知功能可能損傷，或可能出現(xiàn)皮質(zhì)/條紋狀體失衡，導(dǎo)致記憶喪失、癡呆、抑郁、注意力疾病、性功能障礙、運(yùn)動疾病、精神分裂癥或精神分裂癥樣行為。本發(fā)明可治療的記憶和學(xué)習(xí)疾病包括由年齡、損傷、中風(fēng)和神經(jīng)變性疾病引起的疾病。神經(jīng)變性疾病的例子包括但不限于，與藥物引起的狀態(tài)、毒害神經(jīng)藥物、早老性癡呆和老化有關(guān)的疾病。這些疾病容易地由本領(lǐng)域的技術(shù)人員識別和診斷，通過向患者給藥有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物治療。
在本發(fā)明中，治療方法包括向需要治療的患者給藥在可藥用的載體中的有效量的下式的化合物 其中Q和Q′分別是氫，-CH2-，-O-，-S-，烷基，或取代的烷基，R1是氫，烷基或與Q一起可以是環(huán)烷基環(huán)，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-，-CO-，-CH2CHC2-，-CH2CO-，-CH2O-，-CRR′-，或-CONR-，Y是氫或-OR3，或作為單鍵用于連接芳環(huán)與A，＝N-或-NR-，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基，例如亞甲基或亞乙基，或取代的低級亞烷基用于連接相連的氧與A，例如-CRR′-連接芳環(huán)與A以形成取代或未取代的5，6或，7-元環(huán)，或連接氧與A的鍵以形成5-或6-元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2個雜原子，例如O、N或S的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，R′是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4-至8-元環(huán)，它可以被R或X取代，或由R3連接至Y，它可以任選含有1或2個雜原子，例如O、N或S，X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明的方法治療患者用于提高AMPA受體活性，因此可用于促進(jìn)與AMPA受體有關(guān)的學(xué)習(xí)行為，和治療疾病，例如記憶損傷，其中AMPA受體或利用這些受體的突觸的數(shù)量或效力下降。該方法還用于提高激發(fā)突觸活性以恢復(fù)腦亞區(qū)域間的失衡，其本身會出現(xiàn)精神分裂癥或精神分裂癥樣行為或如上所述的其它行為。如下述體內(nèi)和體外試驗(yàn)所示，根據(jù)本發(fā)明方法給藥的化合物被發(fā)現(xiàn)在提高AMPA受體活性方面比先前描述的化合物更有效。
IV.生物活性A.增強(qiáng)AMPA受體功能根據(jù)本發(fā)明的方法，使用本文所述的化合物，增加AMPA受體傳遞的突觸響應(yīng)。在隨后的實(shí)施例中，這些化合物顯示出在培養(yǎng)的神經(jīng)元中增加AMPA介導(dǎo)的全細(xì)胞電流和在大鼠海馬薄片中AMPA受體功能方面比先前描述的化合物明顯更加有效。這些體外試驗(yàn)在如下和實(shí)施例64中描述。
域EPSP(激發(fā)突觸后電位)在已知由AMPA受體介導(dǎo)的存在于突觸中的CA3軸突刺激后記錄在域CAI中(Kessler等，Brain Res.560337-341(1991))。選擇性阻斷受體的藥物選擇性地阻斷域EPSP(Muller等，Science，同上)，已知增加AMPA受體通道的平均開放時間的茴拉西坦增加突觸電流的振幅和延長其持續(xù)時間(Tang等，Science，同上)。這些效果在域EPSP中反映(參見例如Staubli等，Psychobiology，supra；Xiao等，Hippocampus，supra；Staubli等，Hippocampus 24958(1992))。類似的結(jié)果已由先前描述的茴拉西坦的穩(wěn)定芐酰胺類似物報導(dǎo)(Lynch和Rogers，WO 94/02475)。
為得到表I中所示的數(shù)據(jù)，如實(shí)施例64中所述，將雙極鎳鉻合金刺激電極安置在接近亞域CA3邊界的海馬亞域CA1的樹突層(stratum radiatum)中。電流脈沖(0.1msec)通過刺激電極活化一組Schaffer-commissural(SC)纖維，其在亞分部CA3中電神經(jīng)元產(chǎn)生，在CA1神經(jīng)元的樹突上的突觸終止。這些突觸的活化導(dǎo)致它們釋放遞質(zhì)谷氨酸。谷氨酸結(jié)合至突觸后AMPA受體，隨后瞬間開放相關(guān)的離子通道，允許鈉電流進(jìn)入突觸后細(xì)胞。該電流在細(xì)胞外空間(域EPSP)產(chǎn)生電壓，被位于CA1的stratum radiatum中間的高阻抗記錄電極記錄。
刺激電流的強(qiáng)度調(diào)節(jié)到產(chǎn)生半最大EPSP(通常約1.5-2.0mV)，如實(shí)施例64是進(jìn)一步描述的那樣，以200msec的脈沖間隔每40秒得到一對刺激脈沖。
海馬薄片保持在用人工腦脊液(ACSF)連續(xù)灌注的記錄盒中，以15-30分鐘間隔，灌注的介質(zhì)切換至含有各種濃度的試驗(yàn)化合物的盒中。疊加藥物灌注前和結(jié)束時收集的響應(yīng)以計算EPSP振幅增加的百分?jǐn)?shù)。
發(fā)明化合物1A(如附圖1中所示的實(shí)施例1產(chǎn)物的最具活性的異構(gòu)體)和在US5,747,492中公開的參考化合物CX5 16在上述生理學(xué)試驗(yàn)系統(tǒng)中測試。下表1的第1數(shù)據(jù)欄顯示增加域EPSP的振幅至基準(zhǔn)水平以上10％值所需的每個測試化合物濃度的評估。
表1
*US5,747,492的實(shí)施例XIII1.在大鼠海馬薄片域CA1中引起域EPSP振幅增加10％的化合物濃度。
2.在原始培養(yǎng)物中產(chǎn)生由300μM谷氨酸引起的在皮層神經(jīng)元中至少雙倍的穩(wěn)定電流的化合物濃度。
3.為了認(rèn)知/記憶提高在8臂徑向迷宮中產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)上行為明顯改善的最小有效劑量。
未拆分的實(shí)施例1產(chǎn)物用于該試驗(yàn)。
ND＝未測如表1中所示數(shù)據(jù)，本發(fā)明化合物在海馬中產(chǎn)生fEPSP振幅的增加，在低達(dá)0.3μM濃度是有效的。還在初級神經(jīng)元培養(yǎng)物中評價本發(fā)明化合物對AMPA受體介導(dǎo)的細(xì)胞電流的效力，其中低達(dá)0.12μM的濃度在培養(yǎng)的神經(jīng)元中產(chǎn)生雙倍于由500μM谷氨酸產(chǎn)生的恒定狀態(tài)的電流。如表2中所示，在增加AMPA受體功能方面，大多數(shù)測試化合物與參考化合物CX516和雜原子取代的苯并噁嗪CX559等效或比后者更有效。
表2.
1增加fEPSP振幅10％的調(diào)節(jié)劑的濃度2在培養(yǎng)的神經(jīng)元中，雙倍于300μM谷氨酸引起的恒定電流所需的調(diào)節(jié)劑濃度。
*US5,747,492實(shí)施例XIII**US5,962,447的實(shí)施例4(示于附圖1中)實(shí)施例1的更大活性的對映體實(shí)施例1的更小活性的對映體比較AMPA調(diào)節(jié)劑對單突觸(如本文所報導(dǎo))和多突觸響應(yīng)的研究說明單突觸域EPSP的振幅增加10％放大為對三突觸響應(yīng)增加300％(Servio等，Neuroscience 741025-1035(1996))。此外，由行為相關(guān)的劑量在血漿中顯示存在引起這些響應(yīng)的調(diào)節(jié)劑的濃度(Granger等，Synapse，同上)。因此如表1和表2中所示，足以產(chǎn)生單突觸域RPSP振幅增加10％的化合物濃度同樣表示行為相關(guān)的血漿濃度。
B.行為試驗(yàn)本發(fā)明的化合物在顯示與治療各種疾病，例如精神分裂癥中和在認(rèn)知性能，例如在8-臂徑向迷宮性能模型中功效相關(guān)的相關(guān)動物行為任務(wù)也是有效的。
第三數(shù)據(jù)欄顯示MED對在測試改善的記憶和認(rèn)知的8-臂徑向迷宮任務(wù)中對改善性能的功效。該任務(wù)先前已描述(Staubli等，PNAS 91777-781(1994))和Lynch和Rogers，PCT Pubn.No.WO 94/02475)。在該試驗(yàn)中，實(shí)施例1的化合物比CX516有效250倍。
V.給藥方法，劑量和制劑如上所述，本發(fā)明的化合物和方法增加AMPA受體介導(dǎo)的響應(yīng)，用于治療低谷氨酸能病。它們還用于治療由激發(fā)突觸的數(shù)量或強(qiáng)度，或AMPA受體數(shù)量不足引起的疾病，例如記憶或其它認(rèn)知功能損傷。它們還可用于治療由于皮質(zhì)/條紋狀體失衡導(dǎo)致的精神分裂癥或精神分裂癥樣行為，和有利于與AMPA受體有關(guān)的行為的學(xué)習(xí)。
在用本發(fā)明的化合物、組合物和方法治療的患者中，記憶或其它認(rèn)知功能可能被損傷，或可能出現(xiàn)皮質(zhì)/條紋狀體失衡，導(dǎo)致記憶喪失、癡呆、抑郁、注意力疾病、性功能障礙、運(yùn)動疾病、精神分裂癥或精神分裂癥樣行為。本發(fā)明可治療的記憶疾病和學(xué)習(xí)疾病包括由衰老、損傷、中風(fēng)和神經(jīng)變性疾病引起的疾病。神經(jīng)變性疾病的實(shí)例包括，但不限于，與藥物引起的狀態(tài)、毒害神經(jīng)藥物、早老性癡呆和老化有關(guān)的疾病。這些疾病容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員識別和診斷，通過向患者給藥有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物治療。
通常，本發(fā)明化合物的給藥劑量和途徑將根據(jù)患者的大小和癥狀，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐確定。所采用的劑量水平可寬范圍地變化，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。通常采用毫克至克的數(shù)量。組合物可通過各種途徑，例如口服、經(jīng)皮、神經(jīng)周或腸胃外，即通過靜脈內(nèi)，皮下、腹膜內(nèi)的或肌內(nèi)注射，除此之外，包括口含、直腸和經(jīng)皮給藥。預(yù)期用本發(fā)明的方法治療的患者包括人體、陪伴動物、實(shí)驗(yàn)動物等。
含有本發(fā)明化合物的制劑可采用固體、半固體、凍干粉末形式或液體劑量形式，例如片劑、膠囊、粉末、緩釋制劑、溶液、懸浮劑、乳劑、栓劑、乳膏、軟膏、洗劑、氣溶膠、貼劑等，優(yōu)選為適用于精確劑量的簡單給藥的單位劑量形式。
通常本發(fā)明的藥物組合物包括常規(guī)藥物載體或賦形劑，還可包括其它藥物、載體、輔劑、添加劑等。組合物優(yōu)選含有按重量計約0.5-75％的本發(fā)明的化合物，其余主要包括合適的藥物賦形劑。對于口服給藥，該賦形劑包括藥物級甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等。如果需要，組合物還可含有少量無毒輔助物質(zhì)，例如增濕劑、乳化劑或緩沖劑。
液體組合物可通過將化合物(按重量計約0.5％-約20％或更多)和任選藥物輔劑溶解或分散在載體，例如鹽水、葡萄糖水溶液、甘油或乙醇以形成溶液或懸浮液制備。對于用于口服液體制劑，組合物可以作為溶液、懸浮液、乳液或糖漿制備，以液體形式或適合用于在水或標(biāo)準(zhǔn)鹽水中水合作用的干燥形式提供。
當(dāng)組合物以固體制劑形式用于口服給藥時，該制劑可以是片劑、粒劑、粉劑、膠囊等。在片劑制劑中，組合物通常用添加劑，例如賦形劑，如糖類或纖維素，粘合劑，例如淀粉漿料或甲基纖維素、填料、崩解劑和其它通常用于生產(chǎn)藥物制劑的添加劑配制。
通常，用于腸胃外給藥的可注射組合物將含有在合適的靜脈注射溶液，例如無菌生理鹽水中的化合物。組合物還可配制為在油脂或磷脂中，在脂質(zhì)體懸浮液或在含水乳液中的懸浮液。
制備該劑量形式的方法是已知的或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的，例如參見Remington′s Pharmaceutical Sciences(17th Ed.，Mack Pub.Co，1985)。給藥的組合物將含有增加患者AMPA受體電流的有效量的選擇的化合物。
如下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，但不是以任何方式限制本發(fā)明。除非另有說明，所有溫度為攝氏度，除非另有說明，所有NMR譜是1H NMR譜，在溶劑氘代氯仿或氘代DMSO中，使用四甲基甲硅烷作為內(nèi)標(biāo)得到。紅外(IR)光譜作為在Fresnel結(jié)晶，在NaCl結(jié)晶上的薄膜或在ATI Mattson Gemini系列FTIR中的KBr切片記錄。所有化合物的名稱符合ChemInnovationSoftware，Inc的計算機(jī)軟件Chemistry 4-D DrawTMPro3.0提供的IUPAC命名法。
實(shí)施例1(R，S)，(R，S)-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮雜全氫因(oxazaperhydroine)-6，12-二酮 方法A將2，5-二羥基對苯二甲酸(3.75g，18.9mmol)加入羰基二咪唑(6.20g，38.2mmol)在50mL無水二甲基甲酰胺中的溶液中。該溶液在室溫下攪拌24小時，此時，加入4-氨基丁醛縮二乙醇(6.30g，39.0mmol)。該溶液在室溫下再攪拌24小時，隨后簡單地加熱到80℃。通過真空蒸餾除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)快速色譜分離(己烷∶乙酸乙酯2∶1)純化得到4.0g粗雙乙縮醛/酰胺。將中間體溶解在125mL二氯甲烷中，向其中加入2.0mL三氟乙酸，20mg樟腦磺酸和活化4A分子篩。由tlc判斷反應(yīng)過夜完成。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜分離(己烷∶乙酸乙酯95∶5)得到1.9g固體，將其溶解在二氯甲烷(250mL)中并過濾。濃縮溶液至50mL，隨后用乙醚稀釋促進(jìn)結(jié)晶。將溶液冷卻到0℃，過濾收集1.06g(19％)白色固體。MP＝270-271℃。IR2977，2880，1667，1453，1422，1335，1181，1073，和780cm-1。1H NMR(500MHz)δ7.55(1H，s)7.53(1H，s)，5.47(2H，m)3.86(2H，m)，3.62(2H，m)，2.44(2H，m)，2.27(2H，m)，2.12(2H，m)和1.96ppm(2H，m)。
方法B將2，5-二羥基對苯二甲酸二乙酯(500mg，1.97mmol)和4-氨基丁醛縮二乙醇(≥90％)(1.30g，≥7.2mmol)混合，回流加熱90秒。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，隨后用10mL CH2Cl2稀釋。在反應(yīng)混合物中加入三氟乙酸(2.0mL)和5A分子篩，簡單回流加熱，靜置2小時?；旌衔镌诠枘z上減壓濃縮，用乙酸乙酯洗脫。餾分減壓濃縮，得到420mg(71％)產(chǎn)物，白色固體，其物理和光譜特征基本上與如上方法A得到的產(chǎn)物相同。
實(shí)施例2(R，S)，(R，S)-3aH，6aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[6′，5′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮雜全氫因-10，12-二酮 向加熱(40℃)的2，4-二羥基間苯二甲酸(500mg，2.5mmol)在SOCl2(8.0mL，100mmol)和2mL無水CHCl3溶液中的懸浮液中加入3滴DMF。反應(yīng)混合物加熱1.5h，此時變成透明。溶液減壓濃縮，用CH2Cl2稀釋，重新減壓濃縮。殘余物溶解在10mL無水CHCl3，向其中滴加4-氨基丁醛縮二乙醇(1.00g，6.2mmol)。在冷卻溶液至0℃后，向混合物加入2.0mL三乙胺，溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，溶液用CH2Cl2稀釋，依次用10％HCl，飽和NaHCO3，飽和NaCl洗滌，隨后用Na2SO4干燥。得到的油狀物減壓濃縮，重新溶解在10mL無水CHCl3中，向其中加入30mg樟腦磺酸。反應(yīng)混合物攪拌12小時，隨后在硅膠上減壓濃縮。用EtOAc/MeOH(99∶1)洗脫得到具有如下性質(zhì)的270mg(36％)白色結(jié)晶粉末MP＝248-252℃。IR1673，1432，1356和1138cm-1。1H NMR(500MHz)δ 8.58(0.5H，s)，8.52(0.5H，s)，6.51(1H，m)，5.50(2H，m)3.80-3.85(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，2.40-2.45(2H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)和1.90-2.00ppm(2H，m)。
實(shí)施例3(R，S)-甲基9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-6-羧酸酯
將三甲基鋁(2.0mL的2M甲苯溶液，4.0mmol)加入810mg羥基對苯二甲酸二甲基酯(3.85mmol)在15mL無水CHCl3中的溶液中，攪拌20分鐘。加入4-氨基丁醛縮二乙醇(750mg，4.65mmol)，反應(yīng)混合物回流加熱6小時。向冷卻的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)和5A分子篩，簡單地回流加熱，靜置30分鐘。反應(yīng)混合物在硅膠上減壓濃縮，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫得到387mg標(biāo)題苯并噁嗪白色固體MP＝76-78℃。IR1725，1672，1439，1291，1212和1088cm-1。1H NMR(200MHz)δ8.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，7.64(1H，d，J＝1.5Hz)，5.53(1H，t，J＝5.7Hz)，3.94(3H，s)，3.80-3.92(3H，m)和1.80-2.60ppm(3H，m)。
實(shí)施例4(R，S)-甲基9-氧代-3aH-苯并[3，4-e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-7-羧酸酯 將4-羥基間苯二甲酸二甲基酯(1.00g，4.8mmol)和4-氨基丁醛縮二乙醇(1.60g，10mmol)混合，回流加熱90秒。將混合物冷卻到室溫，溶解在10mLCHCl3。向溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)和5A分子篩，攪拌2小時。在硅膠上減壓濃縮，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脫得到500mg(42％)白色固體，MP＝164-166℃。IR1711，1669，1615，1445和1285cm-1。1H NMR(200MHz)δ8.62(1H，d，J＝2.2Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.7 & 2.2Hz)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，5.55(1H，t，J＝5.66Hz)，3.92(3H，s)，3.50-3.90(3H，m)和1.80-2.60ppm(3H，m)。
實(shí)施例5(R，S)-6-(哌啶基羰基)-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-9-酮 將(R，S)-甲基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-6-羧酸酯(實(shí)施例3，如上)(387mg，1.56mmol)溶解在10mL無水CHCl3中，向其中加入三甲基鋁(2.0mL的2M甲苯溶液，4.0mmol)，隨后加入400mg哌啶(4.7mmol)。反應(yīng)混合物回流加熱3小時，冷卻到室溫，用乙酸猝滅。在硅膠上減壓濃縮，用EtOAc/MeOH(99∶1)洗脫得到300mg白色結(jié)晶固體MP＝149-151℃。IR1670，1632和1440cm-1。1H NMR(200MHz)δ7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.12(1H，d，J＝7.9Hz)，7.00(1H，s)，5.51(1H，t，J＝5.6Hz)，3.50-4.00(4H，m)，3.15-3.40(2H，m)，1.80-2.60(4H，m)和1.40-1.60ppm(6H，m)。
實(shí)施例6(R，S)-6a-氫-3aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2′，1′-2，3]喹唑啉并[7，6-e]1，3-氧氮雜全氫因-6，12-二酮 將羥基對苯二甲酸(4.0g，22mmol)溶解在200mLtHF中，加入過量在乙醚中的重氮甲烷。反應(yīng)混合物用乙酸猝滅，用CH2Cl2稀釋，在硅膠上減壓濃縮，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脫得到4.40g蠟狀固體，MP＝69-75℃。IR1720，1678，1436，1319，1212和1109cm-1。
將羥基對苯二甲酸二甲基酯(3.00g，14.3mmol)冷卻至5℃，與7mL發(fā)煙硝酸混合40分鐘。將反應(yīng)混合物傾在冰上，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用pH7磷酸鹽緩沖液、飽和NaCl洗滌，用無水Na2SO4干燥。減壓除去溶劑得到粗3.0g2-羥基-4-硝基對苯二甲酸二甲基酯。IR1739，1688，1549，1442，1338和1254cm-1。
將2-羥基-4-硝基對苯二甲酸二甲基酯(3.0g，11.8mmol)在25mL MeOH中在Parr氫化瓶中用90mg 10％Pd-C在氫(70psi)下還原3小時。過濾除去催化劑，溶液在硅膠上減壓濃縮，用己烷/EtOAc(2∶1)洗脫得到1.20g 2-氨基-4-羥基對苯二甲酸二甲基酯黃色固體，它無需進(jìn)一步純化而使用。
將POCl3(0.95g，6.2mmol)加入攪拌的2-吡咯烷酮(1.00g，11.8mmol)在10mL無水苯溶液中，2小時后，加入1.20g 2-氨基-4-羥基對苯二甲酸二甲基酯(5.3mmol)，混合物回流加熱5小時。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3洗滌，在硅膠上減壓濃縮。用EtOAc/MeOH(99∶1)洗脫得到537mg9-羧基甲基-8-羥基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-b][1，3]-喹唑啉-6-酮白色固體。IR1691，1678，1471，1440和1249cm-1。NMR(200MHz)δ10.60(1H，s)，8.21(1H，s)，7.80(1H，s)，4.19(2H，t，J＝7.2Hz)，4.02(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7.9Hz)和2.20-2.40ppm(2H，m)。
將9-羧基甲基-8-羥基-2，3-二氫-1H-吡咯并[2，1-b][1，3]-喹唑啉-6-酮(530mg，2.0mmol)和4-氨基丁醛縮二乙醇(1.00g，6.2mmol)混合，回流加熱90秒。冷卻的反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，向其中加入2.0mL三氟乙酸和5A分子篩。反應(yīng)混合物攪拌1小時，在硅膠上減壓濃縮，用EtOAc/MeOH(90∶10)洗脫。溶液用在CHCL3/MeOH中的炭脫色，減壓除去溶劑得到600mg產(chǎn)物(99％)白色固體MP＝245-250℃。IR1681，1660，1464，1209和1137cm-1。1H NMR(200MHz)δ8.21(1H，s)，7.80(1H，s)，5.58(1H，t，J＝5.8Hz)，4.20(2H，t，J＝7.3Hz)，3.75-3.95(1H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.19(2H，t，J＝8.0Hz)和1.90-2.60ppm(6H，m)。
實(shí)施例7(R，S)-乙基7-羥基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸酯 將2，5-二羥基對苯二甲酸二乙基酯(7.00g，27.5mmol)和4-氨基丁醛縮二乙醇(7.00g，43.4mmol)放在大試管中，沸騰5分鐘。反應(yīng)混合物傾入分液漏斗中，與800mL EtOAc和100mL 6 NHCl充分混合。在30分鐘后，有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)除去溶劑得到黃色油狀物，其用硅膠純化得到4.90g(64％)無色的標(biāo)題化合物絨毛狀結(jié)晶，MP＝139-141℃。IR1676，1454，1240和1200cm-1。1H NMR(200MHz)δ10.48，(1H，s)，7.54(1H，s)，7.47(1H，s)，5.46(1H，t，J＝5.6Hz)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，3.75-3.95(1H，m)，3.50-3.70(1H，m)，1.80-2.60(4H，m)和1.42ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例8(R，S)-7-(哌啶基羰基)-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-9-酮 將三甲基鋁(1.1mL的2M甲苯溶液，2.2mmol)和400mg哌啶(4.7mmol)加入500mg9-氧代-3aH-苯并[3，4-e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-7-羧酸甲基酯(2.0mmol)在10mL無水CHCl3中的溶液中。反應(yīng)混合物回流加熱4小時，冷卻到室溫，用乙酸猝滅?；旌衔镌诠枘z上減壓濃縮，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫得到537mg(90％)白色固體MP＝134-136℃。IR1673，1626，1434和1255cm-1。1H NMR(200MHz)δ7.96(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，5.52(1H，t，J＝5.7Hz)，3.20-4.00(6H，m)和1.40-2.60ppm(10H，m)。
實(shí)施例9(R，S)-(7-甲氧基-9-氧代(3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-基))-N，N-二甲基甲酰胺 在攪拌和氬氣中向在60mL無水CH2Cl2中的1.6g(5mmol)二甲胺鹽酸鹽中加入在甲苯中的10mL 2.0M ALMe3。加入在40mL CH2Cl2中的5mmol(1.4g)實(shí)施例7的酯，回流0.5h，同時蒸餾出CH2Cl2，用40mL無水甲苯代替。在再回流1小時后，混合物與50mL 3MHCl混合。在分層后，水層用3×50mL CH2Cl2提取，合并的有機(jī)層用NaSO4干燥，真空除去溶劑得到810mg粗酚酰胺(58％收率)。IR1652cm-1.CI-MS 277.2amu(M+H)。
在氬氣中向在40mL無水DMF中的上述酰胺產(chǎn)物(810mg，2.9mmol)中一次加入174mg(4.35mmol)60％NaH，同時良好攪拌。在室溫10分鐘后，浴溫上升到65℃，一次加入0.25mL MeI(11.6mmol)。2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用5mL水猝滅。隨后真空除去水和DMF，殘余物在150g硅膠上用EtOAc進(jìn)行色譜分離，合并餾分得到600mg(71％)。IR1666和1620cm-1。CI-MS 291.2(M+H)。1H NMR(500MHz)δ7.43(1H，s)，6.88(1H，s)，5.49(1H，m)，3.86(3H，s)，3.84(1H，m)，3.68(1H，m)，3.11(3H，s)，2.84(3H，s)，2.49(1H，m)，2.24(1H，m)，2.16(1H，m)和1.95ppm(1H，m)。
實(shí)施例10(R，S)-N-(2-羥基乙基)(7-羥基-9-氧代(3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-6-基))甲酰胺 7-羥基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸乙基酯(如上實(shí)施例7)(1.20g，4.83mmol)和乙醇胺(1.00g，16.3mmol)混合，回流加熱90秒。冷卻的反應(yīng)混合物用CHCl3稀釋，用乙酸酸化，在硅膠上減壓濃縮。用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脫得到1.50g羥基乙酰胺蠟狀固體。IR3000-3500，1650，1562，1470，1344，1264，1211和1066cm-1。
實(shí)施例11(R，S)，(R，S)-2H，3H，12aH，6aH-1，3-噁唑烷并[2，3-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮
將N-(2-羥基乙基)(7-羥基-9-氧代(3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-6-基))甲酰胺(實(shí)施例10的產(chǎn)物)(1.50g，5.13mmol)與4.6mL原甲酸三甲基酯(43mmol)和1.0mL 96％甲酸(21mmol)一起懸浮在20mL無水CHCl3中，回流加熱6小時。冷卻的反應(yīng)混合物用碳酸鉀中和，在硅膠上減壓濃縮。用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫和由乙酸乙酯中重結(jié)晶得到430mg白色固體MP＝285-287℃。IR1675，1458和1421cm-1。1H NMR(200MHz)δ7.66(0.5H，s)，7.64(0.5H，s)，7.54(0.5H，s)，7.51(0.5H，s)，6.22(0.5H，s)，6.21(0.5H，s)，5.45-5.53(1H，m)，4.20-4.40(3H，m)，3.75-3.95(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)和1.90-2.58ppm(4H，m)。
實(shí)施例12(R，S)，(R，S)-2H，3H，8H，9H，12aH，6aH-1，3-噁唑烷并[2，3-b]1，3-噁唑烷并[2″，3″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮 將2，5-二羥基對苯二甲酸二乙基酯和乙醇胺混合，回流加熱90秒。冷卻的混合物用氯仿、甲醇和乙酸稀釋，在硅膠上減壓濃縮。用CH2Cl2/MeOH(90∶10)洗脫得到1.20g粗二酰胺(bisamide)。將粗酰胺與4.6mL原甲酸三甲基酯(43mmol)和1.0mL 96％甲酸(21mmol)一起懸浮在20mL無水CHCl3中，回流6小時。冷卻的反應(yīng)混合物用碳酸鉀中和，在硅膠上減壓濃縮。產(chǎn)物洗脫和用乙酸乙酯結(jié)晶得到88mg(3.5％)白色粉末，MP＝305-306℃。IR1675，1458和1421cm-1。1H NMR(200MHz)δ7.62，(0.5H，s)，7.60(0.5H，s)，6.24(0.5H，s)，6.23(0.5H，s)，4.20-4.42(6H，m)和3.50-3.70ppm(2H，m)。
實(shí)施例13
(R，S)，(R，S)-11aH，4aH-哌啶并[2，1-b]哌啶并[2″，1″-2′，3′](1，3-氧氮雜全氫因并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-7，14-二酮 該合成方法基本上如實(shí)施例1，方法A進(jìn)行，只是用5-氨基戊醛縮二乙醇代替4-氨基丁醛縮二乙醇。1H NMR(200MHz)δ7.502(s)，7.493(s)，5.19(2H，dd，J＝4.18&9.6Hz)，4.47(2H，dm，J＝14Hz)，2.78(2H，tm，J＝13Hz)，2.24(2H，m)，1.85(6H，m)和1.51ppm(4H，m)。
實(shí)施例14(R，S)-6-(嗎啉-4-基羰基)-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮的制備 向在125-mL Erlenmeyer燒瓶中的9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-6-羧酸甲基酯(實(shí)施例3化合物)在20mL甲醇中的溶液中加入20mL 1N NaOH。在劇烈攪拌30分鐘后，溶液用1NHCl酸化至pH 2。過濾出得到的白色沉淀，用25mL水洗滌。固體重新溶解在乙酸乙酯/甲醇(1/1)中，用無水Na2SO4干燥。濃縮溶液得到703mg(81％)白色固體。IR1712和1637cm-1。
向在25mL圓底燒瓶中的9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸(300mg，1.29mmol)在CH2Cl2中的懸浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(209mg，1.29mmol)。2小時后，經(jīng)注射器加入嗎啉，得到的反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，用1NHCl，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到375mg泡沫。產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用乙酸乙酯洗脫得到330mg灰白色結(jié)晶(85％)，MP＝184-186℃。IR1669和1636cm-1。1HNMRδ7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10(1H，d，J＝8.9Hz)，6.99(1H，d，J＝1.4Hz)，5.51(1H，t，J＝6Hz)，3.85(1H，m)，3.78(4H，bs)，3.60(1H，m)，3.60(2H，bs)，3.40(2H，bs)，2.45(1H，m)，2.27(1H；m)，2.13(1H，m)和1.98ppm(1H，m)。
實(shí)施例15(R，S)-6-[(4-羥基哌啶基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮的制備 在梨形25mL燒瓶中，向9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸(160mg，0.689mmol)在2mL二氯甲烷中的懸浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(112mg，0.689mmol)。在正氬氣氣氛下保持?jǐn)嚢瑁?小時內(nèi)達(dá)到完全溶解。溶液再攪拌2小時，用注射器緩慢加入4-羥基哌啶(148mg，3.44mmol)在5mL CH2Cl2中的攪拌溶液中。得到的反應(yīng)混合物用1NHCl，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，有機(jī)層用無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到174mg白色泡沫。泡沫由CH2Cl2/Et2O結(jié)晶得到158mg白色固體(72％)，MP＝130-135℃。IR3400，1657和1619cm-1。1H NMRδ7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.10(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，s)，5.51(1H，t，J＝6.0Hz)，4.16(1H，bs)，3.99(1H，m)，3.86(1H，m)，3.63(1H，m)，3.60(1H，bs)，3.42(1H，bs)，3.17(1H，bs)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)，2.13(1H，m)，2.0(1H，bs)，1.99(1H，m)，1.61(2H，bs)和1.49ppm(1H，bs)。
實(shí)施例16(R，S)-6-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮制備 采用實(shí)施例14制備方法的方法，用1-甲基哌嗪代替嗎啉得到378mg(94％)。IR1666和1633cm-1。1H NMRδ7.97(1H，d)，7.10(1H，d)，7.00(1H，s)，5.51(1H，t)，3.86(1H，m)，3.79(2H，bs)，3.62(1H，m)，3.39(1H，bs)，2.48(4H，m)，2.32(3H，s)，2.25(2H，m)，2.13(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
實(shí)施例17(R，S)-6-[(4-氨基哌啶基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮的制備 在帶有溫度計的3頸圓底燒瓶中加入疊氮化鈉(3.25g，50.0mmol)和溫H2O(3.25mL)。在加入20mL苯過程中劇烈攪拌得到的漿狀物。得到的多相溶液冷卻到5℃，滴加H2SO4(1.34mL，25.0mmol)。溶液的溫度保持在低于10℃，再持續(xù)攪拌5分鐘。有機(jī)層化傾倒入Erlenmeyer燒瓶中，用無水Na2SO4干燥，用于下一步驟。
用注射器將偶氮二羧酸二異丙基酯加入4-羥基哌啶(2.0g，20mmol)和三苯基膦(6.75g，25.7mmol)在CH2Cl2中的溶液中。最初加入一部分的如上疊氮酸溶液產(chǎn)生劇烈沸騰，隨后在其余部分添加時，溶液在冰浴中冷卻。在冰浴中持續(xù)攪拌，隨后溫?zé)岬绞覝?。在室溫下攪?6小時后，溶液用水和1N鹽酸洗滌。酸性溶液用Et2O/EtOAc(2/1)洗滌，隨后用1N NaOH轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性至pH 9，得到的混濁水溶液用CH2Cl2提取，有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和濃縮得到1.05g黃色油狀物(42％)。IR2092cm-1。粗產(chǎn)物用于下一步驟，無需進(jìn)一步純化，隨后用4-疊氮基哌啶代替嗎啉進(jìn)行如上實(shí)施例14的過程。粗產(chǎn)物用硅膠色譜分離純化，用3/1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到304mg的6-[(4-疊氮基哌啶基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮泡沫(73％)。IR2095，1670和1636cm-1。
向用氬氣預(yù)沖洗的50-mL Parr燒瓶中，加入10％Pd/C(90mg)，隨后加入304mg 6-[(4-疊氮基哌啶基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮(0.891mmol)在5mL MeOH中的溶液。得到的溶液用氫氣在25psi處理2小時，通過塞利特硅藻土過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜分離純化，用15/1 CH2Cl2/MeOH，然后用15/1 CH2Cl2/MeOH(1％NH4OH)洗脫得到220mg純產(chǎn)物。1H NMR(500MHz)δ7.96(1H，d，J＝7.7Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H，s)，5.51(1H，t，J＝5.9Hz)，4.57(1H，bd)，3.85(1H，m)，3.67(1H，bs)，3.63(1H，m)，3.04(1H，bs)，2.98(1H，m)，2.94(1H，bs)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)，2.13(1H，m)，1.95(1H，m)，1.95(1H，bs)，1.77(1H，bs)，1.39(1H，bs)和1.26ppm(1H，bs)。
實(shí)施例18(R，S)-6-[(4-甲基哌啶基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮的制備 在氬氣氣氛中，向帶有回流冷凝器的2-頸，100-mL圓底燒瓶中加入9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-6-羧酸乙基酯(343mg，1.41mmol)和20mL CH2Cl2。向攪拌的溶液中加入三甲基鋁(1.5mL，3.0mmol)，30分鐘后，用注射器加入4-甲基哌啶(0.19mL，2.9mmol)。在溶液回流加熱24小時后，在室溫下靜置72小時，用水猝滅，隨后緩慢加入6 NHCl。分離有機(jī)層，水層用3份50mLCH2Cl2提取，與有機(jī)層合并，用水，鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。得到的油狀物用硅膠色譜分離純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫。濃縮純餾分得到323mg泡沫(54％)。IR1668和1625cm-1。1H NMR(500MHz)δ7.96(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(1H，d)，6.99(1H，s)，5.51(1H，t，J＝6.0Hz)，4.66(1H，bd)，3.86(1H，m)，3.62(2H，m)，2.96(1H，bt)，2.76(1H，bt)，2.44(1H，m)，2.27(1H，m)，2.12(1H，m)，1.94(1H，m)，1.77(1H，bd)，1.65(2H，m)，1.22(1H，m)，1.08(1H，m)和0.98ppm(3H，d，J＝6.3Hz)。
實(shí)施例19(R，S)-1-[(9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-yl)羰基]哌啶-4-甲腈
采用實(shí)施例14的方法，只是用4-氰基哌啶代替嗎啉得到1-[(9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-yl)羰基]哌啶-4-甲腈白色結(jié)晶固體(61％)。MP＝154-156℃。IR1667和1633cm-1。1H NMRδ7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.4Hz)，6.98(1H，s)，5.52(1H，t，J＝5.96Hz)，3.92(1H，bs)，3.86(1H，m)，2.27(1H，m)，2.14(1H，m)，1.96(1H，m)和1.85ppm(4H，bs)。
實(shí)施例20(R，S)，(R，S)-3-(羥基甲基)-6aH-苯并二氫吡喃并[7，6-e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-4，10-二酮制備 將實(shí)施例18的異噁唑啉(570mg，2.00mmol)溶解在100mL甲醇中，加入硼酸(1.00g)在20mL水中的溶液和1.00g阮內(nèi)鎳，得到的混合物用氫氣在1atm下室溫處理2小時。蒸發(fā)甲醇，殘余物用200mL EtOAc提取，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑得到420mg油狀物，它在硅膠上純化，用20％己烷/EtOAc洗脫。由洗脫溶劑中結(jié)晶得到202mg酮黃色固體，MP＝189-190℃。MS290.1(M+1)。IR1667和1450cm-1。1H NMR(500MHz)δ7.57(1H，s)，7.56(1H，s)，7.47，(2H，s)，5.43-5.46(2H，m)，4.39-4.62(4H，m)，3.99-4.06(4H，m)，3.60-3.88(4H，m)，3.00-3.05(2H，m)和1.92-2.47ppm(8H，m)，證實(shí)該化合物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例21
3，8-二乙基-2H，7H-1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，9-二酮制備 向840mg(3.0mmol)2，5-二羥基對苯二甲酸二乙基酯在100mL無水CHCl3中的溶液中在氬氣中在0℃在攪拌下加入在甲苯中的10mL(20mmol)2.0M AlMe3。隨后還加入5.0mL(77mmol)無水乙胺。在兩次加入中，氣體逸出多。緩慢溫?zé)岬交亓鳎跉鍤庀禄亓?小時。此時TLC(1∶1 EtOAc/己烷)不能檢測出原料。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入200mL的3MHCl中。分層，水層用3×100mL的EtOAc提取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到600mg二酰胺(diamide)(79％收率)。1HNMR(500MHz)δ11.61(2H，s)，6.94(2H，s)，6.28(2H，bs)，3.51(4H，q)和1.28ppm(6H，t)。
向4.9g(19.4mmol)累積的二酰胺，5.0g(56mmol)三噁烷和4.6g(20mmol)樟腦磺酸在340mL溶劑(17％tHF/CCl4)中的溶液中加入10滴濃H2SO4。在氬氣和攪拌下，將無色反應(yīng)混合物回流。在回流中，通過250mL側(cè)臂添加漏斗加入3A分子篩(100g)在蒸汽浴中由反應(yīng)混合物共沸除去水。18小時后，更換分子篩，加入附加的3.6g(40mmol)三噁烷，持續(xù)回流過夜。第二天，再次更換分子篩，加入3.8g(42mmol)三噁烷，反應(yīng)混合物再回流4小時。在咖啡色反應(yīng)混合物中未殘留原料，用冰浴冷卻到10-15℃，與冰冷卻的200mL 0.5M NaOH混合。分離的有機(jī)層用100mL H2O洗滌，用Na2SO4干燥。真空除去溶劑得到2.5g粗物料，其在150g硅膠上進(jìn)行色譜分離，使用2L EtOAc洗脫，得到1.5g(28％)產(chǎn)物，MP＝236-237℃。由3∶1 Et2O/CH2Cl2中重結(jié)晶得到1.09g(20％)3，8-二乙基-2H，7H-1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，9-二酮。CIMS m/z＝220.1和277.2amu。1HNMR(500MHz)δ7.57(1H，s)，5.16(2H，s)，3.60(2H，q，J＝7.23Hz)和1.25(3H，t，J＝7.23Hz)。
實(shí)施例22
(R，S)-3-甲基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 向在120mL無水CHCl3(0℃冰浴)中的1.4g(5.1mmol)7-羥基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸乙基酯(實(shí)施例7產(chǎn)物)加入在CH2Cl2中的5.0mL(10mmol)2.0M AlMe3和6.0mL(12mmol)的2.0M甲胺THF溶液。在氣體逸出穩(wěn)定后15分鐘，水浴被冰浴代替，反應(yīng)混合物回流1.5h，隨后在室溫下攪拌過夜。在附加的6.0mL(12mmol)AlMe3溶液和在THF中的6.0mL(12mmol)甲胺加入后，反應(yīng)混合物回流2小時，傾入200mL的3MHCl中，充分混合。分離的水層用3×100mL的CHCl3提取，合并的有機(jī)層用MgSO4干燥。真空除去溶劑以91％收率得到1.2g酚酰胺蠟狀固體。CIMS263.3amu(M+1)。IR3319，1652，1608和1455cm-1。
在氬氣中向在300mL無水CHCl3中的1.0g(3.8mmol)上述酚酰胺中在攪拌下加入900mg(10.0mmol)s-三噁烷，隨后加入2.0gH2SO4。反應(yīng)混合物回流過夜，冷卻到室溫，隨后用200mL飽和NaHCO3洗滌。水層用4×100mL的CH2Cl2反萃取，合并的有機(jī)層用MgSO4干燥。真空除去溶劑得到900mg淺黃色殘余物，它在400g硅膠(EtOAc)上進(jìn)行色譜分離得到800mg(77％)無色粉末。MP＝195-196℃。IR 1672和1454cm-1。CI-MS 275.3amu(M+1)。1H-NMR(500MHz)δ7.57(1H，s)，7.54(1H，s)，5.47(1H，t，J＝5.7Hz)，5.16(2H，m)，3.83(1H，m)，3.65(1H，m)，3.12(3H，s)，2.45(1H，m)，2.26(1H，m)，2.14(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
實(shí)施例23
(R，S)-3-乙基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 3-乙基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮的合成基本上如上述實(shí)施例22所述進(jìn)行，只是用無水乙胺代替甲胺溶液。粗物料加入50g硅膠，用EtOAc洗脫，以61％收率得到純產(chǎn)物，MP＝197-198℃。IR1667和1451cm-1。CI-MS 289.2amu(M+H)。
1H NMR(500MHz)δ7.57(1H，s)，7.54(1H，s)，5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，5.18(2H，m)，3.66(1H，m)，3.65(2H，m)，2.48(1H，m)，2.26(1H，m)，2.17(1H，m)，1.94(1H，m)和1.22ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例24(R，S)-3-丙基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 3-丙基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮的合成基本上如實(shí)施例22所述的方法進(jìn)行，只是用正丙基胺代替甲胺溶液，得到蠟狀殘余物，用硅膠色譜分離得到無色固體，MP＝153-154℃。IR(NaCl)1667和1454cm-1。CI-MS 303.1amu(M+1)。1HNMRδ7.58(1H，s)，7.54(1H，s)，5.45(1H，t，J＝6.1Hz)，5.17(2H，m)，3.87(1H，m)，3.65(1H，m)，3.52(2H，m)，2.48(1H，m)，2.30(1H，m)，2.15(1H，m)，1.97(1H，m)，1.69(1H，m)，1.68(2H，m)和0.99ppm(3H，t，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例25(R，S)-3-(甲基乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 3-(甲基乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮的合成基本上如實(shí)施例22中所述進(jìn)行，只是用異丙基胺代替甲胺溶液，最后用硅膠柱色譜分離純化(35％收率)。
MP＝204-205℃。IR1664和1452cm-1。CI-MS 303.3amu(M+1)。1HNMR(500MHz)δ7.58(1H，s)，7.53(1H，s)，5.49(1H，t，J＝5.9Hz)，5.14(2H，m)，4.87(1H，sept，J＝4.9Hz)，3.88(1H，dt，J＝11.6 & 7.3Hz)，3.65(1H，m)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)，2.13(1H，m)，1.96(1H，m)和1.26ppm(6H，m)。
實(shí)施例26(R，S)-3-環(huán)戊基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 (R，S)-3-環(huán)戊基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮的合成基本上如實(shí)施例22中所述進(jìn)行，只是用純環(huán)戊胺代替甲胺的THF溶液；甲苯用作反應(yīng)溶劑，溶液回流過夜用加熱到80℃代替。最終用硅膠柱色譜分離純化(56％收率)。MP＝184-188℃。CI-MS 329.1amu(M+1)。1H-NMR(500MHz)δ7.58(1H，s)，7.53(1H，s)，5.47(1H，t，J＝6Hz)，5.14(2H，s)，4.94(1H，p，J＝8.5Hz)3.85(1H，m)，3.63(1H，m)，2.45(1H，m)，2.26(1H，m)，2.13(1H，m)，1.99(1H，m)，1.75(1H，m)，1.66(1H，m)和1.53ppm(1H，m)。
實(shí)施例27(R，S)-3-[3-(2-氧代吡咯烷基)丙基]-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 合成方法基本上如實(shí)施例22進(jìn)行，只是在最后的環(huán)化步驟中采用5當(dāng)量的樟腦磺酸。MP＝189-190℃。IR1667cm-1。CI-MS 386.3amu(M+1)。1HNMR(500MHz)δ7.55(2H，s)，5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，5.22(2H，s)，3.85(1H，m)，3.64(1H，m)，3.52(2H，m)，3.42(2H，m)，3.37(2H，m)，2.46(1H，m)，2.41(2H，m)，2.26(1H，m)，2.14(1H，m)，2.05(2H，m)和1.87-2.0ppm(3H，m)。
實(shí)施例28(R，S)-3-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 3-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮的合成基本上如實(shí)施例22的方法進(jìn)行，只是用胡椒基胺代替甲胺。IR(NaCl)1680和1445cm-1。CI-MS 395.3amu，(M+H)。1H-NMR(500MHz)δ7.62(1H，s)，7.53(1H，s)，6.87(1H，s)，6.78(1H，s)，6.79(1H，s)，5.96(2H，s)，5.49(1H，m)，5.14(2H，m)，4.70(2H，dd)，3.88(1H，m)，3.65(1H，m)，2.48(1H，m)，2.24(1H，m)，2.15(1H，m)和1.97ppm(1H，m)。
實(shí)施例29(R，S)-3-(2，2，2-三氟乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 3-(2，2，2-三氟乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮的合成方法基本上與實(shí)施例22相同，只是用三氟乙胺代替甲胺。
三噁烷方法以5mmol規(guī)模進(jìn)行得到1.2g純化三氟乙基苯并噁嗪，70％收率，m.p.179-180。IR(NaCl)1672和1454cm-1。CI-MS，343.1(M+H).1H-NMR(500MHz)δ7.58(1H，s)，7.57(1H，s)，5.48(1H，m)，5.29(2H，m)，4.21(2H，m)，3.84(1H，m)，3.67(1H，m)，2.52(1H，m)，2.30(1H，m)，2.18(1H，m)和2.00ppm(1H，m)。
實(shí)施例30(R，S)-4-乙基-2H，3H，7aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[f]1，4-氧氮雜全氫庚因-5，11-二酮制備 商業(yè)得到的2，5-二羥基對苯二甲酸二乙酯(7.00g；27.5mmol)和4-氨基丁醛縮二乙醇(7.00g；43.4mmol)放置在試管中，回流加熱5分鐘。將反應(yīng)混合物與800mL EtOAc和100mL 6NHCl一起倒入分液漏斗中。30分鐘后，分離有機(jī)層，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑得到黃色油狀物。經(jīng)快速色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷80/20)得到4.90g(64％)無色絨毛狀結(jié)晶，具有如下性質(zhì)MP＝139-141℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.41(1H，s)，7.49(1H，s)，7.44(1H，s)，5.41(1H，t，J＝5.7Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，3.86-3.76(1H，m)，3.64-3.53(1H，m)，2.46-2.33(1H，m)，2.25-2.02(2H，m)，1.99-1.82(1H，m)，1.38ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
向2.0g(7.21mmol)中間體酚在50mL甲苯中的溶液中加入15mL 1，2-二溴乙烷和2.4g(17.4mmol)K2CO3。混合物回流48小時直到原料耗盡。蒸發(fā)溶劑，加入2O0mL EtOAc和100mL水，有機(jī)層用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠快速色譜分離(EtOAc/己烷60/40)得到無色油狀物，其在1小時后結(jié)晶(2.1g，76％)。MP＝98-99℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(1H，s)7.36(1H，s)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.45-4.30(4H，m)，3.89-3.79(1H，m)，3.66(2H，t，J＝6.0Hz)，3.69-3.57(1H，m)，2.50-2.38(1H，m)，2.31-2.06(2H，m)，2.05-1.87(1H，m)，1.39ppm(3H，t，J＝7.1Hz)。
將720mg(1.87mmol)中間體溴化物溶解在30mL乙醇中，加入350mgKOH(6.25mmol)在10mL水中的溶液。10分鐘后反應(yīng)完成，加入100mL水和200mL EtOAc，混合物用鹽酸酸化至pH2。有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到無色油狀物(700mg)。
將油狀物溶解在50mLTHF中和加入1mLH2Net，混合物在室溫下攪拌72小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物重新溶解在50mLTHF中，向溶液中加入253mg(1.87mmol)HOBT，228mg(1.87mmol)DMAP，189mg(1.87mmol)NEt3和1.08g(5.61mmol)EDCI，混合物攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，加入100mL EtOAc和100mLHCl水溶液(pH＝2)。有機(jī)相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠快速色譜分離(EtOAc/己烷75/25)得到335mg無色油狀物(59％)。由EtOAc/己烷中結(jié)晶得到283mg白色結(jié)晶，具有如下性質(zhì)MP＝180-181℃。IR1670，1631，1475，1443，1034cm-1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.58(1H，s)，7.36(1H，s)，5.47(1H，t，J＝6Hz)，4.36(1H，ddd，J＝10.9；8.5和4.1Hz)，4.29(1H，ddd，J＝10.9；4.6和4.2Hz)，3.88-3.81(1H，m)，3.66(2H，q，J＝7.1Hz)，3.65-3.58(1H，m)，3.52(1H，ddd，J＝15.8；8.5和4.2Hz)，3.40(1H，ddd，J＝15.8；4.6和4.1Hz)，2.48-2.41(1H，m)，2.30-2.22(1H，m)，2.17-2.08(1H，m)，2.00-1.90(1H，m)，1.26ppm(3H，t，J＝7.1Hz)。
實(shí)施例31(R，S)-3-(4-氧代-4-吡咯烷基丁基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 在氬氣氣氛和攪拌下，向4.8g(20mmol)CBZ-GABA(Org.syn.Vol.III，167頁)在50mLCHCl3中的溶液中加入3.5g(22mmol)CDI。1小時后，加入5mL(過量)吡咯烷。反應(yīng)混合物再攪拌1小時，隨后用100mL的1M HCl水溶液，100mL飽和NaHCO3水溶液，洗滌，用Na2SO4干燥。真空濃縮得到6.0g中間體酰胺(TLC一個斑點(diǎn)，EtOAc)。酰胺溶解在50mL EtOH中，在30psi用800mg的10％Pd/C氫化過夜。除去溶劑得到3.5g中間體胺，為淺黃色蠟狀液體。
向懸浮在40mL DMF中的1.3g(5.22mmol)水楊酸中間體(其合成方法參見如下實(shí)施例33)中加入930mg(5.74mmol)CDI。10分鐘后，懸浮液變成透明棕色溶液，在60-80℃下加熱4小時。溶液隨后冷卻到室溫，隨后加入1.5g(10mmol)中間體胺。反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后在油泵壓力下(40℃)除去溶劑。殘余物溶解在200mL CH2Cl2中，用50mL 1MHCl和50mL飽和NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到1.1g酰胺中間體(TLC一個斑點(diǎn))。
在攪拌和氬氣氣氛下，向在150mL33％CH2Cl2/CHCl3中的1.1g(2.9mmol)酰胺中間體中加入5.4g(60mmol)三噁烷，2.3g(100mmol)樟腦磺酸和10滴H2SO4。得到的兩相體系回流加熱，用在125mL側(cè)臂添加漏斗中的50g 4分子篩除去水。在混合物回流過夜后，更換分子篩，再回流3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，與100mL的1M NaOH一起振蕩。水層用3×100mLCH2Cl2提取，合并的有機(jī)層用200mL水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到1.5g粗產(chǎn)物。經(jīng)150g硅膠色譜分離，用在EtOAc中的20％EtOH洗脫得到750mg產(chǎn)物(63％)，淺綠色結(jié)晶固體，98％純度(用LC-MS)(M+H)＝400amu，具有如下性質(zhì)IR1666，1638，1454，1428cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.53(1H，s)，5.46(1H，t，J＝5.6Hz)，5.21(2H，s)，3.85(1H，m)，3.62(1H，m)，3.61(2H，t，J＝7.0Hz)，3.40(4H，m)，2.44(1H，m)，2.33(2H，t，J＝6.9Hz)，2.26(1H，m)，2.13(1H，m)，2.0(4H，m)，1.96(1H，m)和1.85ppm(2H，m)。
實(shí)施例32(R，S)-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 3-(3-嗎啉-4-基丙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮的合成如以上實(shí)施例22中一般所述進(jìn)行。更具體地，在氬氣中向在30mL CH2Cl2中的1.15g(4.0mmol)7-羥基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸乙基酯(實(shí)施例7產(chǎn)物)在攪拌下加入3.0mL(6.0mmol)AlMe3。加入1-(3-氨基丙基)-嗎啉(0.45mL；3.0mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。在混合物回流下，在3.5小時內(nèi)加入0.6mL1-(3-氨基丙基)-嗎啉。如TLC所示反應(yīng)不完全，因此，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入在甲苯中的1.0mL(2.0mmol)2.0M AlMe3?；旌衔镌倩亓?小時，此時TLC顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻到5℃，經(jīng)在攪拌下仔細(xì)加入12M HCl猝滅?；旌衔镉?0M NaOH調(diào)節(jié)至pH7，用2×250mL的THF提取。溶液用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到1.8g粗酚酰胺，僅含有痕量伯胺。
向在75mL 88％甲酸中的1.8g粗中間體中加入400mL苯，得到的兩相體系在氬氣中回流。在通過蒸餾除去350mL苯后，加入附加的400mL苯，反應(yīng)混合物在攪拌和氬氣中回流過夜。在常壓下蒸餾除去所有苯，隨后加入2×200mL苯，隨后真空除去得到2.2g油狀殘余物。殘余物用50mL三乙胺處理，隨后真空除去。此操作得到的殘余物通過短柱(50g栲膠，50％EtOH/EtOAc)以除去任何伯胺。在由色譜分離餾分真空除去溶劑后，將1.5g殘余物溶解在1.0L EtOAc中，隨后用2×50mL的1.0M NaOH，2×50mL鹽水洗滌，隨后用Na2SO4干燥，真空除去溶劑得到700mg粘稠棕色殘余物，經(jīng)75g硅膠(EtOH/EtOAc，2∶3)色譜分離得到無色固體，m.p.＝153-155℃。IR光譜(NaCl)1665和1454cm-1。CI-MS 388amu(M+1)。1HNMR(500MHz)δ7.56(1H，s)；7.54(1H，s)；5.47(1H，m)；5.22(2H，dd)；3.85(1H，s)，3.71(5H，m)，3.66(3H，m)，2.50(6H，m)，2.28(1H，m)，2.18(1H，m)，2.01(1H，m)和1.87ppm(2H，m)。
實(shí)施例33(R，S)-甲基2-(4，10-二氧代-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-3-基)乙酸酯制備 向在50mL THF/MeOH，1∶1中的2.5g(9.0mmol)酯(實(shí)施例7的產(chǎn)物)中加入50mL的1.0MNaOH水溶液。得到的黃色溶液在40℃下在氬氣下攪拌加熱1小時，TLC顯示未殘留原料酯。將反應(yīng)混合物真空濃縮至20mL，隨后在冰浴中冷卻到4℃，用濃鹽酸調(diào)節(jié)到pH4。在Buchner漏斗中收集大量白色沉淀，用少量冷水洗滌幾次，真空干燥過夜。得到1.3g(54％)水楊酸中間體細(xì)無色固體。
在氬氣氣氛中在攪拌下將上述水楊酸懸浮在20mL無水DMF中，向干燥的懸浮液中加入0.92g(5.7mmol)CDI，攪拌的混合物在50℃加熱1小時，此時形成黃色溶液。在42℃和攪拌下向溶液中加入1.0g(8.0mmol)甘氨酸甲酯鹽酸鹽和5mL(28.7mmol)二異丙基乙胺。在氬氣中反應(yīng)混合物在40-45℃下攪拌過夜，濃縮溶液得到殘余物，在0.1mmHg真空下放置16小時。將無水殘余物(5.8g)溶解在500mL EtOAc中，用100mL 3M HCl，2×100mL水洗滌，用Na2SO4干燥，隨后通過200g硅膠過濾。硅膠用1500mL的EtOAc洗滌，由純酚酰胺中間體蒸發(fā)EtOAc得到1.2g(72％)白色固體。CI-MS321，(M+1)；362amu，(M+CH3CN+H)。
向在300mL的33％CH2Cl2/CHCl3中的2.0g酚酰胺(由兩批產(chǎn)物合并得到)中加入4.6g(20mmol)樟腦磺酸和2.0g(22mmol)三噁烷。得到的溶液回流3小時，向反應(yīng)混合物中加入5滴濃H2SO4，隨后再回流2小時。將反應(yīng)混合物用冰浴冷卻到10℃，在攪拌下傾入100mL 1M NaOH中。分離水層，用3×50mL的CH2Cl2提取。合并的有機(jī)層用100mL水洗滌，用MgSO4干燥，真空除去溶劑得到1.1g粗雙-苯并噁嗪蠟狀固體。粗產(chǎn)物經(jīng)150g硅膠色譜分離，用EtOAc作洗脫劑得到650mg(31％)結(jié)晶物質(zhì)，MP＝161-162℃。IR(NaCl)1748，酯羰基；1665，酰胺羰基和1453cm-1C-O。CI-MS 333amu，(M+1)。1H-NMR(CDCl3)δ7.60(1H，s)，7.58(1H，s)，5.5(1H，m)，5.30(2H，m)，4.35(2H，m)，4.89(1H，m)，3.78(3H，s)，3.68(1H，s)，2.50(1H，m)，2.39(1H，m)，2.15(1H，m)和1.90ppm(1H，m)。
實(shí)施例34(R，S)-3-(2-氧代-2-吡咯烷基乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 向在80mL無水CHCl3中的450mg(1.2mmol)(R，S)-甲基2-(4，10-二氧代-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-3-基)乙酸酯(實(shí)施例33)中加入0.15mL(1.8mmol)吡咯烷，隨后加入0.9mL(1.8mmol)在甲苯中的2.0M ALMe3。加入過程在室溫和氬氣中進(jìn)行，并劇烈攪拌。反應(yīng)混合物回流1小時，隨后在室溫下攪拌過夜。加入吡咯烷(0.3mL；3.6mmol)，隨后加入1.8mL(3.6mmol)在甲苯中的2.0M ALMe3。反應(yīng)混合物回流5小時，此時，由TLC中觀察至沒有原料。將反應(yīng)混合物冷卻到5℃，與50mL 1MHCl一起攪拌。分離出水層，用3×50mL CH2Cl2提取。合并的有機(jī)層用50mL飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。粗酰胺(600mg)在150g硅膠進(jìn)行色譜分離，用在EtOAc中的10％EtOH洗脫，隨后由10mL EtOAc結(jié)晶得到458mg(99％)結(jié)晶粉末，MP＝257-259℃。IR(NaCl)1748羰基，1665，酰胺羰基和1453cm-1C-O。CI-MS 372，(M+H)；394，(M+Na)，435amu，(M+Na+CH3CN)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.56(1H，s)，7.55(1H，s)，5.50(1H，m)，5.41(2H，m)，4.38(2H，m)，3.87(1H，m)，3.68(1H，m)，3.52(4H，m)，2.49(1H，m)，2.28(1H，m)，2.18(1H，m)，2.08(2H，m)，2.03(1H，m)和1.95ppm(1H，m)。
實(shí)施例357-(環(huán)己基羰基)-3-(2-甲氧基乙基)-2H-苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4-酮制備 將商業(yè)得到的3-羥基苯甲醛(10.0g；81.9mmol)在室溫下溶解在40mLCH2Cl2和40mLHC(OEt)3中，隨后加入3.0mL BCl3在己烷中的1M溶液。在混合物攪拌30分鐘后，通過3cm硅膠過濾，硅膠用150mL己烷和250mLEtOAc的混合物洗滌。除去溶劑后得到的橙色油溶解在40mLtHF中，分批加入3.5gNaH(～87mmol，～60％礦物油分散體)。混合物在鋼圓筒中在CO2(600psi)存在下加熱至170℃2小時。在冷卻和排出過量CO2后，混合物在150mLEtOAc和200mL水間分配。水相用H2SO4處理(pH 2)，用250mL EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到9.2g深棕色油狀物。
將深棕色油狀物(9.2g；～38mmol)溶解在80mL CH2Cl2中，分批加入9.2g(56.7mmol)CDI。在室溫攪拌溶液90分鐘后，加入6.8g(90.5mmol)H2N(CH2)2OMe，混合物再攪拌10小時?；旌衔镌?00mL水和200mL EtOAc間分配，有機(jī)相用Na2SO4干燥，除去溶劑得到嚓棕色油狀物。經(jīng)硅膠快速色譜分離(EtOAc/己烷 30/70)得到5.0g(21％)幾乎無色油狀物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.30(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.10(1H，d，J＝1.5Hz)，6.97(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，6.67(1H，bs)，5.44(1H，s)，3.69-3.35(8H，m)，3.40(3H，s)和1.28-1.20ppm(6H，m)。
將保護(hù)的醛(5.0g/16.8mmol)溶解在100mL乙醇中，加入40mL水和1mL12 NHCl，在30分鐘后完全除去溶劑，得到醛微紅/米色固體(3.6g)。將粗醛溶解在60mL CH2Cl2中，隨后加入10g(111mmol)三噁烷和10g CuSO4。在劇烈攪拌下滴加1.3mL濃H2SO4，30分鐘后，產(chǎn)物混合物通過硅膠過濾，硅膠用300mL EtOAc洗滌。合并的有機(jī)溶液用30mL1MnaOH洗滌，用Na2SO4干燥，除去溶劑，經(jīng)硅膠快速色譜提純(EtOAc/己烷40/60→60/40)得到1.7g(43％)無色結(jié)晶，具有如下性質(zhì)MP＝71-73℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.01(1H，s)，8.12(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.46(1H，d，J＝1.5Hz)，5.31(2H，s)，3.76(2H，t，J＝4.8Hz)，3.60(2H，t，J＝4.8Hz)和3.36ppm(3H，s)。
在氮?dú)鈿夥罩邢蛟?0mLTHF中的500mg(20.6mmol)鎂中加入結(jié)晶I2，0.2mL 1，2-二溴乙烷和1mL 2.45g(15mmol)溴環(huán)己烷在10mLTHF中的溶液。在格利雅反應(yīng)開始后5分鐘，分批加入其余的溴環(huán)己烷溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘，此時沉淀出部分鎂鹽，上清液加入中間體醛(1.7g；7.22mmol)在20mLtHF中的溶液中。產(chǎn)生黃色溶液，再攪拌5分鐘，緩慢加入20mL水，隨后加入200mL EtOAc和少量HCl(足以溶解鎂鹽)。有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮得到黃色油狀物。經(jīng)硅膠快速色譜分離(丙酮/甲苯20/80)得到1.3g(56％)淺黃色油狀物(在幾天后結(jié)晶)，具有如下性質(zhì)MP＝78-79℃。IR3431，2926，2852，1657，1620，1438，1117，780cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝7.8和1.5Hz)，6.91(1H，d，J＝1.5Hz)，5.24(2H，s)，4.39(1H，d，J＝6.6Hz)，3.74-3.68(2H，m)，3.58(2H，t，J＝4.8Hz)，3.35(3H，s)，2.28(1H，bs)，1.94-0.90ppm(11H，m)。
將中間體醇(1.0g/3.1mmol)溶解在在50mL CH2Cl2中，加入1.6g(7.4mmol)PCC。50分鐘后，混合物通過3cm硅膠過濾，硅膠用175mL EtOAc/75mL己烷洗滌。濃縮和快速硅膠色譜分離(EtOAc/己烷40/60→50/50)得到700mg(70％)無色油狀物，具有如下性質(zhì)IR2930，2854，1677，1449，1427，1314，986cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝7.8和1.5Hz)，7.49(1H，d，J＝1.5Hz)，5.28(2H，s)，3.75(2H，t，J＝5.0Hz)，3.59(2H，t，J＝5.0Hz)，3.35(3H，s)，3.27-3.15(1H，m)和1.95-1.25ppm(10H，m)。
實(shí)施例367-(環(huán)戊基羰基)-3-乙基-2H-苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4-酮制備 合成方法基本上如實(shí)施例35所進(jìn)行，只是用乙胺代替2-甲氧基乙胺，用溴環(huán)戊烷代替溴環(huán)己烷。經(jīng)硅膠快速色譜分離(EtOAc/己烷40/60)得到無色油狀物，由MTBE/己烷結(jié)晶得到白色結(jié)晶，具有如下性質(zhì)MP＝53-54℃。IR1677，1664，1491，1427，1316cm-1。NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.3和1.5Hz)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)，5.23(2H，s)，3.72-3.58(1H，m)，3.62(2H，q，J＝7.2Hz)，1.98-1.60(8H，m)和1.26ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例373-乙基-7-(全氫-2H-吡喃-4-基羰基)-2H-苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4-酮制備 合成方法基本上如實(shí)施例36進(jìn)行，只是用4-氯四氫吡喃代替溴環(huán)戊烷。MP＝93-94℃。IR1682，1663，1430，1311cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.50(1H，d，J＝1.5Hz)，5.23(2H，s)，4.10-4.00(2H，m)，3.62(2H，q，J＝7.2Hz)，3.60-3.38(3H，m)，1.94-1.73(4H，m)和1.26ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例387-(環(huán)己基羰基)-3-乙基-2H-苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4-酮制備 合成方法基本上如實(shí)施例36進(jìn)行，只是用溴環(huán)己烷代替溴環(huán)戊烷。由EtOAc/己烷中結(jié)晶得到白色結(jié)晶，具有如下性質(zhì)MP＝69-70℃。IR2932，1678，1667，1427，1316cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，ddJ＝8.1和1.8Hz)，7.49(1H，d，J＝1.8Hz)，5.22(2H，s)，3.62(2H，q，J＝7.2Hz)，3.25-3.14(1H，m)，1.94-1.25(10H，m)和1.26ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例397-(2-環(huán)己基乙?；?-3-乙基-2H-苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4-酮制備 合成方法基本上如實(shí)施例36進(jìn)行，只是用溴甲基環(huán)己烷代替溴環(huán)戊烷，由MTBE/己烷中結(jié)晶得到白色晶體，具有如下性質(zhì)Mp＝55-58℃。IR2924，2851，1670，1667，1428，1317，894cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，ddJ＝8.1和1.5Hz)，7.50(1H，d，J＝1.5Hz)，5.22(2H，s)，3.62(2H，q，J＝7.5Hz)，2.80(2H，d，J＝6.6Hz)，2.03-1.88(1H，m)，1.80-0.92(10H，m)和1.26ppm(3H，t，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例40(R，S)，(R，S)-3-乙基-7-[(2-羥基環(huán)己基)羰基]-2H-苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4-酮制備 中間體醛如實(shí)施例36合成。向在40mL乙醇中的1.2g(5.85mmol)醛中加入1.04g(15mmol)H2NOH*HCl和1.59g Na2CO3(15mmol)在50mL水中的溶液。溶液在室溫下攪拌30分鐘，形成的白色沉淀通過加熱溶液到50℃重新溶解。在室溫下另外30分鐘后，經(jīng)蒸發(fā)除去含水乙醇，加入50mL水。混合物用1×200mL和1×100mL EtOAc提取，有機(jī)相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑得到肟淺黃色固體。
將肟(1.2g；5.45mmol)溶解在30mL DMF中，向其中加入800mg(6.0mmol)NCS和30mLHCl氣體?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘直到原料耗盡?；旌衔镉?00mL EtOAc稀釋，用2×150mL水提取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，體積減少到100mL。向混合物中加入5mL DMF，25mL環(huán)己烷，和1.5mL NEt3在25mL CH2Cl2(滴加過夜)中的溶液。蒸發(fā)溶劑，加入150mL水。混合物用250mL EtOAc提取，有機(jī)相在用Na2SO4干燥后濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜分離(EtOAc/己烷50/50)得到無色油狀物(800mg，49％)，由EtOAc/己烷結(jié)晶。MP＝102-104℃。IR2934，1664，1621，1432，1314，838cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42(1H，ddJ＝8.1和1.5Hz)，7.31(1H，d，J＝1.5Hz)，5.21(2H，s)，4.55-4.50(1H，m)，3.61(2H，q，J＝6.9Hz)，3.27-3.20(1H，m)，2.31-1.20(8H，m)和1.25ppm(3H，t，J＝6.9Hz)。
向在100mL甲醇中的如上異噁唑啉(749mg；2.49mmol)的溶液中加入在70mL水中的1.2g B(OH)3和1g阮內(nèi)鎳。在氫化4小時后，混合物過濾，濃縮和在50mL鹽水和200mL EtOAc間分配。兩相分離，有機(jī)層用附加的200mL EtOAc提取。合并的有機(jī)層Na2SO4用干燥并濃縮。經(jīng)用EtOAc/己烷(50/50)洗脫的硅膠色譜分離，得到522mg(69％)無色油狀物。由EtOAc/己烷中結(jié)晶得到250mg白色固體，具有如下性質(zhì)MP＝106-108℃。IR3460，2933，1661，1431，1319，988cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.48(1H，d，J＝1.5Hz)，5.23(2H，s)，4.30-4.25(1H，m)，3.62(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33-4.27(1H，m)，2.05-1.35(8H，m)和1.26ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例417-(環(huán)己基羰基)-3-甲基-2H-苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4-酮制備 合成方法基本上如實(shí)施例38進(jìn)行，只是用甲胺代替乙胺。MP＝99-101℃。IR2934，2855，1676，1665，1574，1497，1426，1350，1263，984cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.49(1H，d，J＝1.5Hz)，5.21(2H，s)，3.23-3.15(1H，m)，3.15(3H，s)和1.93-1.20ppm(10H，m)。
實(shí)施例427-(環(huán)己基羰基)-3-(甲基乙基)-2H-苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4-酮制備 合成方法基本上如實(shí)施例38進(jìn)行，只是用異丙基胺代替乙胺。由MTBE/己烷中結(jié)晶得到白色結(jié)晶，具有如下性質(zhì)MP＝88-90℃。IR2931，2854，1676，1654，1450，1427，1335，1218，991cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.49(1H，d，J＝1.5Hz)，5.19(2H，s)，4.96-4.82(1H，m)，3.25-3.14(1H，m)，1.95-1.20(10H，m)和1.26ppm(6H，d，J＝6.9Hz)。
實(shí)施例43(R，S)-6-(環(huán)己基羰基)-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-9-酮制備 合成方法基本上如實(shí)施例38進(jìn)行，只是用4-氨基丁醛代替乙胺得到油狀物，它用在二氯甲烷中的HBr/HOAc處理形成中間體醛。最終產(chǎn)物具有如下性質(zhì)MP＝110-111℃。IR2927，2855，1676，1665，1439，1078cm-1。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(1H，d，J＝7.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝7.8和1.5Hz)，7.50(1H，d，J＝1.5Hz)，5.52(1H，t，J＝6.0Hz)，3.91-3.82(1H，m)，3.67-3.59(1H，m)，3.23-3.13(1H，m)，2.53-2.42(1H，m)，2.35-2.22(1H，m)，2.20-2.07(1H，m)和2.05-1.20ppm(12H，m)。
實(shí)施例446-(環(huán)己基羰基)-3-乙基-2H-苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4-酮制備
將5-甲酰基水楊酸(2.8g；16.8mmol)溶解在150mL甲醇中，滴加10mL亞硫酰氯，在室溫下攪拌18小時后，滴加另外的5mL亞硫酰氯，混合物回流5小時。蒸發(fā)溶劑，殘余的混合物通過硅膠過濾，硅膠用300mL EtOAc/己烷(1∶1)洗滌。濃縮合適的餾分得到3.0g橙色固體，將其溶解在30mLCH2Cl2中，加入乙胺(5.0g)，溶液在室溫下攪拌3天。蒸發(fā)溶劑，加入100mLHCl水溶液直到pH＝1?；旌衔镉肊tOAc(250mL和100mL)提取，用Na2SO4干燥，濃縮得到1.4g黃色酰胺。
將粗酰胺溶解在含有6.0g三噁烷(67mmol)和5.0g CuSO4的40mLCH2Cl2中，得到的混合物在滴加1.0mL濃H2SO4時劇烈攪拌。30分鐘后，混合物通過硅膠過濾，硅膠用250mL EtOAc洗滌。有機(jī)相濃縮，得到米色固體。經(jīng)硅膠快速色譜分離(EtOAc/己烷50/50)得到550mg無色油狀物，其在1小時后固化。中間體醛具有如下性質(zhì)MP＝47-50℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.97(1H，s)，8.47(1H，d，J＝1.8Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.4和1.8Hz)，7.09(1H，d，J＝1.8Hz)，5.28(2H，s)，3.63(2H，q，J＝7.2Hz)和1.27ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
醛轉(zhuǎn)化為環(huán)己基酮的過程基本上如實(shí)施例38的方法進(jìn)行。IR2933，2855，1683，1614，1494，1463，1372，1311，1247，1209，978cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(1H，d，J＝2.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.7和2.1Hz)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，5.25(2H，s)，3.63(2H，q，J＝7.2Hz)，3.37-3.25(1H，m)，1.92-1.20(10H，m)和1.27ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
實(shí)施例45(3S)-3-芐基-(R，S)-2H，3H，4H，7aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-5，4]苯并[f]1，4-氧氮雜庚因-5，11-二酮制備
商業(yè)得到的羰基芐氧基苯基丙氨酸(10.0g；33.4mmol)溶解在150mLCH2Cl2中，加入CDI(8.0g 49.3mmol)，混合物在室溫下攪拌60分鐘。加入甲醇(25mL)，混合物在室溫下再攪拌60分鐘。蒸發(fā)溶劑，加入150mL水，混合物用250mL EtOAc提取，有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮，得到無色油狀物(10.1g)。
將羰基芐氧基苯基丙氨酸甲酯溶解在120mLtHF中，加入1.2g(55mmol)LiBH4，使混合物溫?zé)岬?0℃?；旌衔锘亓?分鐘直到原料耗盡。反應(yīng)通過緩慢加入25mL 2NHCl，隨后加入100mL甲醇猝滅。在溶液濃縮后加入100mL鹽水，混合物用2×200mL EtOAc/己烷(1∶1)提取。有機(jī)相用Na2SO4干燥并濃縮得到9.1g(31.9mmol)白色固體，具有如下性質(zhì)MP85-87℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.15(10H，m)，5.07(2H，s)，5.02-4.93(1H，m)，4.00-3.89(1H，m)，3.74-3.54(2H，m)和2.86ppm(2H，d，J＝6.9Hz)。
上述的醇溶解在80mL吡啶中，隨后在0℃加入400mg DMAP和4.6g(40.1mmol)CH3SO2Cl?；旌衔镌谑覝財嚢?8小時后，加入700mLEtOAc，用3×200mL 2NHCl提取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，并濃縮得到9.7g米色固體，具有如下性質(zhì)MP82-85℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.18(10H，m)，5.08(2H，s)，5.00-4.94(1H，m)，4.29-4.10(3H，m)，2.96(3H，s)和2.95-2.84ppm(2H，m)。
向1.5g(5.4mmol)酚(如在實(shí)施例30合成)在100mL甲苯中的溶液加入2.0g K2CO3和1.0g甲磺酸酯?；旌衔锘亓?小時，加入2.0g K2CO3和2.5g甲磺酸酯。混合物回流18小時，隨后加入2.0g K2CO3和5.0g甲磺酸酯，混合物再回流24小時。加入水(100mL)，混合物用EtOAc(250mL和150mL)提取，有機(jī)相用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠快速色譜分離(EtOAc/己烷45/55，隨后66/34)得到1.6g淺黃色油狀物，具有如下性質(zhì)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.18(12H，m)，5.88-5.80(1H，m)，5.46(0.5H，t，J＝6Hz)，5.44(0.5H，t，J＝6Hz)，5.10(2H，s)，4.39(2H，q，J＝6.9Hz)，4.29-4.00(2H，m)，3.96-3.77(2H，m)，3.65-3.56(1H，m)，3.13-2.96(2H，m)，2.50-2.37(1H，m)，2.30-1.86(3H，m)和1.38ppm(3H，t，J＝6.9Hz)。
將油狀物溶解在100mL甲醇中，加入Pd/C(600mg)，混合物氫化2小時。過濾混合物，蒸發(fā)溶劑。得到的油加熱到150℃5分鐘，得到的油經(jīng)硅膠快速色譜分離(EtOAc/己烷85/15)得到黃色油狀物(250mg)。由EtOAc/MTBE結(jié)晶得到175mg白色晶體，具有如下性質(zhì)MP＝159-162℃。IR1670，1442cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64-7.13(7H，m)，6.28-6.20(1H，m)，5.46(1H，t，J＝6Hz)，4.29-4.14(2H，m)，3.90-3.77(2H，m)，3.66-3.58(1H，m)，2.96-2.76(2H，m)，2.50-2.39(1H，m)，2.3-2.06(2H，m)和2.03-1.87ppm(1H，m)。
實(shí)施例46(R，S)，(R，S)-2H，3H，3aH，9aH-1，2-噁唑烷并[3，2-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-6，12-二酮制備 向氬氣吹掃的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(7.5g，44.6mmol)在200mL DMF中的溶液中在1小時內(nèi)分批加入2.14g 60％氫化鈉(53.5mmol)。得到的溶液加熱到80℃3小時，冷卻到室溫。向溶液中加入氯丙醛縮二乙醇(11.2mL，66.9mmol)和碘化鈉(10.0g，66.9mmol)。得到的懸浮液加熱至80℃4小時。溶液冷卻到室溫，隨后在1.5LH2O/0.5L Et2O間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜分離(EtOAc∶己烷s 1∶4)得到9.3g(71％)白色固體。中間體溶解在250mL無水乙醇中，加入無水肼(1.99mL，63.4mmol)，觀察到絨毛狀白色固體的中間體沉淀。2小時后，過濾混合物除去沉淀物，用乙醇洗滌。合并的乙醇溶液真空蒸發(fā)，殘余物在CH2Cl2/H2O間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。得到的油真空(2mmHg，65℃)蒸餾得到3.25g(63％)中間體胺。IR2974，2930，2876，1126和1059cm-1。1H NMR(500MHz)δ5.37(2H，s)，4.63(1H，t，J＝6.0Hz)，3.74(2H，t，J＝6.5Hz)，3.65(2H，m)，3.51(2H，m)，1.91(2H，q，J＝6.2Hz)和1.21ppm(6H，t，J＝7.1Hz)。
將氬氣鼓泡入7.5g(27mmol)7-羥基-9-氧代-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-6-羧酸乙基酯(實(shí)施例7化合物)在75mL 1∶1MeOH∶1MNaOH中的溶液。得到的溶液攪拌過夜，隨后真空除去甲醇。淺黃色溶液的pH用濃鹽酸調(diào)節(jié)到4.0。重白色沉淀用Buchner漏斗收集，用少量水洗滌，在0.2mmHg干燥幾小時后得到6.6g中間體水楊酸(98％)。
向中間體水楊酸(400mg，1.59mmol)在10mL無水DMF中的懸浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(257mg，1.59mmol)，5分鐘后，反應(yīng)混合物變成均勻。在室溫攪拌18小時后，向溶液中加入胺(0.45mL，2.7mmol)，反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時，隨后用EtOAc/H2O洗滌。有機(jī)層用5份50mL EtOAc洗滌，合并的有機(jī)相用1 NHCl，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。在減壓干燥1小時后，殘余物經(jīng)快速色譜分離(EtOAc∶己烷，1∶1)得到純物質(zhì)。該中間體溶解在5mL CH2Cl2中，用3滴硫酸處理，在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)混合物隨后用飽和NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和真空蒸發(fā)。固體由CH2Cl2/Et2O結(jié)晶得到240mg(32％)灰白色粉末。MP245-250℃。IR1666和1458cm-1。1H NMR(500MHz)δ7.58(0.5H，s)，7.56(0.5H，s)，7.54(0.5H，s)，7.52(0.5H，m)，5.76(1H，m)，5.47(1H，q，J＝5.7Hz)，4.31(1H，m)，4.24(1H，m)，3.85(1H，m)，3.62(1H，m)，2.80(1H，m)，2.71(1H，m)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)，2.14(1H，m)和1.96 ppm(1H，m)。
實(shí)施例47(R，S)，(R，S)-6-[(2-乙氧基吡咯烷基)羰基]-7-羥基-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-9-酮制備 向中間體水楊酸(參見實(shí)施例46)(411mg，1.65mmol)在10mL無水DMF中的懸浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(267mg，1.65mmol)，反應(yīng)混合物立即變得均勻。在室溫攪拌16小時后，向溶液中加入O-3，3-二乙氧基丙基羥胺(344μL，2.06mmol)。1小時后，反應(yīng)溶液用1N HCl，飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。中間體溶解在15mL無水CH2Cl2中，用樟腦磺酸(100mg，0.430mmol)處理。0.5小時后，反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。油質(zhì)殘余物經(jīng)快速色譜分離(CH2Cl2∶MeOH，50∶1)得到220mg(38％)黃色固體。MP138-140℃。IR1667和1451cm-1。1H NMR(500MHz)δ10.83(0.5H，s)，10.79(0.5H，s)，7.78(0.5H，s)，7.76(0.5H，s)，7.52(0.5H，s)，7.50(0.5H，m)，6.02(1H，m)，5.46(1H，m)，4.34(1H，m)，3.99(0.5H，m)，3.93(0.5H，m)，3.84(1H，m)，3.78(1H，m)，3.70(1H，m)，3.63(1H，m)，2.51(1H，m)，2.43(1H，m)，2.38(1H，m)，2.23(1H，m)，2.12(1H，m)，1.93(1H，m)和1.25ppm(3H，m)。
實(shí)施例48(R，S)，(R，S)-6-[(3-羥基吡咯烷基)羰基]-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-9-酮制備 在配備溫度計的三頸100mL燒瓶中制備3-羥基吡咯烷(1.0g，11.5mmol)和咪唑(1.72g，25.2mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液，冷卻到0℃。經(jīng)注射器泵在1小時內(nèi)加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.80g，25.2mmol)在15mLCH2Cl2中的溶液。溶液在室溫下攪拌，觀察到白色固體的緩慢沉淀(咪唑鹽酸鹽)。18小時后，過濾出沉淀，用CH2Cl2洗滌，溶液真空濃縮，得到的橙色油狀物重新溶解在甲醇中。在攪拌醇溶液2小時后，再次真空蒸發(fā)溶液，隨后在CH2Cl2/H2O間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。殘余物真空干燥幾小時得到1.9g(83％)3-羥基吡咯烷叔丁基二甲基甲硅烷基醚粘稠油狀物。IR3150，2953，2928，2888，1413和1255cm-1。
向中間體水楊酸(其合成參見實(shí)施例46)(430mg，1.84mmol)在10mL無水CH2Cl2中的懸浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(373mg，2.30mmol)。反應(yīng)混合物緩慢地變成均勻，CO2氣體釋放緩慢，在室溫1小時后，加入3-羥基吡咯烷叔丁基二甲基甲硅烷基醚(556mg，2.76mmol)在3mL CH2Cl2中的溶液。在室溫16小時后，反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物在EtOAc/1N HCl間分配，有機(jī)層用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜分離(EtOAc∶己烷1∶1-1.5)得到648mg(84％)甲硅烷基醚純油狀物。IR1671，1630和1434cm-1。
向甲硅烷基醚(598mg，1.43mmol)在10mLtHF中的溶液加入四乙基氟化銨水合物(321mg，2.15mmol)。1小時后，反應(yīng)溶液真空蒸發(fā)，得到的殘余物在CH2Cl2/H2O間分配，有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜分離(CH2Cl2∶MeOH，30∶1)得到323mg(75％)產(chǎn)物醇白色固體。MP187-188℃。IR3400，1668，1620和1430cm-1。1HNMR7.98(1H，m)，7.20(1H，m)，7.10(1H，m)，5.50(1H，m)，4.60(0.5H，s)，4.47(0.5H，s)，3.86-3.38(7H，m)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)和2.15-1.92ppm(4H，m)。
實(shí)施例49(R，S)，(R，S)-2-甲基-13aH，7aH-哌嗪并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-氧氮雜全氫因并)[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-3，5，11-三酮制備 將乙基水楊酸酯(實(shí)施例7)(632mg，2.28mmol)和N-2，2-二甲氧基-甲基-N-甲基甘氨酸酰胺(2.0g，11.3mmol)的純混合物加熱到130℃，加熱10分鐘，混合物形成均勻熔融物。殘余物經(jīng)色譜分離(EtOAc)，中間體溶解在20mLCH2Cl2，用6滴濃硫酸處理。6小時后，反應(yīng)物用飽和NaHCO3中和，用CH2Cl2提取，用Na2SO4干燥，過濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速色譜分離(EtOAc)得到325mg(42％)白色固體。MP253-256℃。IR1660和1459cm-1。1HNMR(500MHz)δ7.57(0.5H，s)，7.56(0.5H，s)，7.56(0.5H，s)，7.54(0.5H，m)，5.57(1H，dd，J＝4.2/6.8Hz)，5.48(1H，q，J＝6.1Hz)，4.45(1H，dd，J＝6.1/17Hz)，4.26(1H，d，J＝17Hz)，4.23(1H，d，J＝17Hz)，3.86(2H，m)，3.76(1H，m)，3.62(1H，m)，3.10(1.5H，s)，3.10(1.5H，s)，2.45(1H，m)，2.27(1H，m)，2.14(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
實(shí)施例50(R，S)，(R，S)-5-硝基-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-氧氮雜全氫因并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-噁嗪-6，12-二酮制備 方法A在室溫下10分鐘內(nèi)，向在30mL乙酸酐中的300mg(1mmol)(R，S)，(R，S)-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-2′，3′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-氧氮雜全氫因-6，12-二酮(實(shí)施例1產(chǎn)物)中滴加3.5mL(43mmol)90％硝酸。30分鐘后，反應(yīng)混合物在100mLCH2Cl2和200mL飽和NaHCO3水溶液間分配。水相用3×100mL CH2Cl2提取，合并的有機(jī)層用MgSO4干燥。在0.1mmHg真空濃縮4小時溶液得到408mg棕色泡沫。在200g上進(jìn)行硅膠色譜分離(EtOAc洗脫)得到220mg產(chǎn)物，在使用EtOAc的TLC實(shí)驗(yàn)中，其拆分成具有類似Rf值的兩個斑點(diǎn)。LC/MS分析(C-18顯示含有物質(zhì)的95.5％的兩個峰346(M+1)。IR1778，1548，1463和1426cm-1。
方法B在10分鐘內(nèi)向在20mL的0℃H2SO4中的900mg(3.0mmol)實(shí)施例1的產(chǎn)物中滴加2mL 90％HNO3。30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入200mL冷水中，有機(jī)產(chǎn)物用3×50mL CH2Cl2提取。合并的有機(jī)層用100mL水洗滌，用MgSO4干燥，真空除去溶劑得到1.1g 5-硝基-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-氧氮雜全氫因并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-噁嗪-6，12-二酮。
該硫酸基硝化過程得到硝化產(chǎn)物，其主要含有不太流動的TLC斑點(diǎn)，即四個可能的非對映體的更加極性的兩個。上述方法用800mg(2.7mmol)原料重復(fù)得到附加的1.0g產(chǎn)物。合并的粗硝基化合物(2.1g)通過在50mL EtOAc中的40g硅膠，隨后用在300mL EtOAc中的硅膠過濾，得到1.9g無色物質(zhì)，其在干燥時產(chǎn)生泡沫。由最少體積的EtOAc結(jié)晶得到450mg純化的，更極性異構(gòu)體(86％)。由NMR鑒定。靜置過夜后，母液得到低極性異構(gòu)體(2∶1)無色固體。
實(shí)施例51(R，S)，(R，S)-5-氨基-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-6，12-二酮制備 向在40mL EtOAc中的400mg(1.15mmol)(R，S)，(R，S)-5-硝基-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-氧氮雜全氫因并)[5′，6′-2，1]苯并[4，5-e]1，3-噁嗪-6，12-二酮(實(shí)施例50方法A產(chǎn)物)中加入200mg 10％Pd/C，同時用氬氣吹掃。得到的懸浮液在Parr氫化反應(yīng)器中用氫氣在50-60psi下處理過夜。用酸性塞利特硅藻土真空過濾除去催化劑，濾液真空濃縮至固體。殘余物經(jīng)硅膠色譜分離，用CH2Cl2中的25％EtOAc洗脫得到253mg(70％收率)無色固體，具有如下性質(zhì)IR3447，3333，1670，1654，1595，1431，1388，1341，1079和775cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(1H，s)，6.72(1H，s)，6.04(2H，brs)，5.46(1H，t，J＝6.0Hz)，5.38(1H，t，J＝6.0)，3.81(2H，m)，3.58(2H，m)，2.43(2H，m)，2.29(2H，m)2.15(2H，m)和1.94ppm(2H，m)。
實(shí)施例52(R，S)，(R，S)-5-氨基-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-6，12-二酮制備 在氬氣中向在80mL CH2Cl2中的450mg(1.30mmol)實(shí)施例50方法B的產(chǎn)物中加入180mg 10％Pd/C。得到的懸浮液在Parr氫化反應(yīng)器中在50-60psi氫化過夜。通過塞利特硅藻土填料過濾除去催化劑，濃縮溶液得到470mg粗產(chǎn)物。經(jīng)使用CH2Cl2中的25％EtOAc的硅膠色譜分離得到380mg(93％)無色固體，具有如下性質(zhì)。IR3470，3329，1673，1650，1592，1542，1429，1388，1340，1224，1098，1079和775cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.72(1H，s)，6.05(2H，brs)，5.46(1H，t，J＝6.0Hz)，5.38(1H，t，J＝6.0Hz)，3.80(2H，m)，3.61(2H，m)，2.42(2H，m)，2.23(2H，m)，2.10(2H，m)和1.96ppm(2H，m)。
實(shí)施例53(R，S)，(R，S)-5-氨基-11-溴-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-6，12-二酮制備 在氬氣中向在60mL CH2Cl2中的450mg(1.5mmol)實(shí)施例50的產(chǎn)物中加入200mg 10％Pd/C。得到的懸浮液在Parr氫化反應(yīng)器中在50-60psi氫化18小時。過濾反應(yīng)混合物，真空除去溶劑得到212mg(0.67mmol，45％)苯胺中間體結(jié)晶黃色固體。薄層色譜分離(EtOAc)顯示完全轉(zhuǎn)化。NMR顯示非對映體的(1∶1∶1∶1)混合物。通過總離子電流LC-MS分析顯示98.2％純度，(M+H)＝315.9為主要峰，與結(jié)構(gòu)一致。
將苯胺溶解在25mL CH2Cl2(無水)中，在0℃和氬氣中，加入450mg(2.8mmol)Br2。第一滴Br2立即脫色。在0-5℃15分鐘后，反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋至50mL。有機(jī)相用20mL 10％亞硫酸鈉水溶液和30mL飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到240mg(91％)淺綠色固體，具有如下性質(zhì)IR3473，3333，2977，2883，1652，1591，1527，1451，和1386.cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.1(2H，brs)，3.94(1H，m)，3.83(1H，m)，3.53(2H，m)，2.42(2H，m)，2.28(2H，m)，2.11(2H，m)和1.99ppm(2H，m)。
實(shí)施例54(R，S)，(R，S)-N-(6，12-二氧代-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-5-基)乙酰胺制備
向在20mLAc2O中的850mg苯胺(實(shí)施例53中間體)中加入1滴硫酸。1小時后，反應(yīng)混合物與50mL冰水一起攪拌，過濾回收形成的固體，用幾小部分的水洗滌，空氣干燥得到700mg粗乙酰胺。該粗乙酰胺由在EtOAc中的10％EtOH結(jié)晶得到400mg無色固體(LC-MS顯示1∶1異構(gòu)體混合物)，具有如下性質(zhì)IR3279，2983，1651，1464，1428，1391，1246，1080和777cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.76(0.5H，s)，9.67(0.5H，s)，7.40(0.5H，s)，7.38(0.5H，s)，5.63(0.5H，t，J＝6.0Hz)，5.46(1H，m)，5.40(0.5H，t，J＝6.0Hz)，3.84(2H，m)，3.60(2H，m)，2.41(2H，m)，2.22(2H，m)，2.20(3H，s)，2.15(2H，m)和1.96ppm(2H，m)。
將乙酸乙酯結(jié)晶的母液真空濃縮，殘余物在100g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用在EtOAc中的10％EtOH洗脫得到160mg更流動的異構(gòu)體。物質(zhì)具有如下性質(zhì)純度98.8％，50∶1的異構(gòu)體混合物，C-18 LC/MS；(M+H)＝357.9。IR3272，1656，1466，1421，1367，1243，1080和779cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.76(1H，s)，7.38(1H，s)，5.63(1H，t，J＝5.4Hz)，5.46(1H，t，J＝6.0Hz)，3.86(2H，m)，3.60(2H，m)，2.46(2H，m)，2.27(2H，m)，2.20(3H，s)，2.05(2H，m)和1.91ppm(2H，m)。
實(shí)施例55(R，S)，(R，S)-N-(11-氯-6，12-二氧代-3aH，9aH-吡咯烷并[2，1-b]吡咯烷并[2″，1″-3′，2′](1，3-噁嗪并)[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-5-基)乙酰胺制備
向250mg(0.70mmol)實(shí)施例54的產(chǎn)物在50mL CH2Cl2中的溶液中由演示瓶鼓泡Cl22秒，反應(yīng)混合物用50mL 20％NaHSO3水溶液和50mL飽和NaHCO3水溶液，用MgSO4干燥和真空濃縮。在由乙酸乙酯結(jié)晶后，得到250mg(64％)無色固體，具有如下性質(zhì)LC-MS(C-18)顯示96.3％純度(M(35Cl)+H)＝391.8，(M(37Cl)+H)＝393.8。IR3272，1673，1458，1422，1246，1064和732cm-1。
實(shí)施例56(R，S)-3-(3-氧代-3-吡咯烷基丙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備 向在40mL DMF中的2.5g(10mmol)水楊酸中間體(參見實(shí)施例46的實(shí)施例7的水楊酸乙酯的水解)中在氬氣中攪拌下加入1.8g(11mmol)CDI。得到的懸浮液加熱到85-100℃，此時它變成均勻棕色溶液。在相同溫度5小時后，加入3.0g β-丙氨酸HCl，隨后加入5mL二異丙基乙胺，得到的溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在1mmHg/40℃濃縮，殘余物在200mLCH2Cl2和100mL的1MHCl水溶液間分配。水層用3×50mL CH2Cl2洗滌，合并的有機(jī)層用100mL水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到3.8g棕色油狀物。在75g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用1L EtOAc洗脫得到1.2g(34％)酯中間體無色固體，具有如下性質(zhì)CI-MS，m+1＝390amu。
向懸浮在90mL EtOH中的1.2g(3.5mmol)酯中加入10mL EtOH，隨后加入10mL水和1.0mL(10mmol)10N NaOH。5分鐘后，產(chǎn)生淺黃色溶液，30分鐘后，沒有殘余原料(TLC，EtOAc)。反應(yīng)混合物真空濃縮，含水殘余物用100mL EtOAc提取，用6N HCl酸化至pH3.0，隨后用3×100mL EtOAc提取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，真空濃縮得到1.0g羧酸中間體(91％)。
在氬氣氣氛和攪拌下，向在20mL DMF中的1.0g(3.1mmol)羧酸中加入0.55g(3.4mmol)CDI，隨后加入12mg(0.1mmol)DMAP。4小時后，加入2mL吡咯烷，使反應(yīng)持續(xù)過夜。真空除去DMF，殘余物在100mL CH2Cl2和50mL1M HCl間分配。在用MgSO4干燥后，真空除去溶劑得到1.2g粗酰胺中間體。在50g硅膠上進(jìn)行柱色譜分離(EtOAc)得到700mg純酰胺中間體(54％)。
向在200mL 40％CH2Cl2/CHCl3(無水)中的0.60g(1.9mmol)酰胺中加入11g三噁烷(122mmol)，隨后加入4.6g(20mmol)樟腦磺酸和18滴硫酸。反應(yīng)混合物在氬氣氣氛下回流攪拌，在反應(yīng)中形成的水用包含在側(cè)臂添加漏斗中的100g 3A分子篩除去。4小時后，反應(yīng)完成(TLC，在EtOAc中的10％EtOH)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用100mL冰冷的1M NaOH洗滌。水層用2×100mL CHCl3洗滌，合并的有機(jī)層用100mL水洗滌，用NaSO4干燥，真空濃縮。真空(0.1mmHg)干燥樣品過夜得到600mg粗雙苯并噁嗪。在75g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用EtOAc洗脫得到360mg無色固體。固體通過將其溶解在1mL CHCl3中，緩慢加入30mL醚而重結(jié)晶，得到260mg(36％)無色結(jié)晶，具有如下性質(zhì)MP＝170-171℃。IR(thin film)1665，1638和1453，cm-1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)7.52(1H，s)，5.34(1H，t，J＝6.0Hz)，5.33(2H，m)，3.84(1H，m)3.85(2H，m)3.63(1H，m)3.45(2H，t，J＝6.7Hz)3.38(2H，t，J＝6.6Hz)2.71(2H，m)2.42(1H，m)2.23(1H，m)2.14(1H，m)1.97(2H，m)，1.95(1H，m)和1.85ppm(2H，m)。
實(shí)施例57(R，S)-3-(羥基甲基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備
在氬氣氣氛和攪拌下，將實(shí)施例7的產(chǎn)物(2.7g；10mmol)與8.0g(48.4mmol)2，4-二甲氧基芐胺一起加熱至180-200℃3分鐘。在反應(yīng)混合物冷卻到100℃后，將其溶解在100mL CHCl3中，用100mL 3M HCl和100mL水洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮得到10g粗中間體(TLC上一個斑點(diǎn)，EtOAc)。粗中間體在氬氣氣氛下溶解在50mLTFA中，2小時后，由TLC未觀察到原料，將TFA溶液緩慢傾入300mL飽和NaHCO3水溶液中，過濾收集沉淀。在真空管線上干燥過夜后得到3.0g水楊酰胺中間體。
在氬氣氣氛下，向在20ml 37％甲醛水溶液中的3.0g水楊酰胺中加入20mL甲酸，得到的懸浮液回流。得到的溶液回流3小時，隨后蒸餾出幾乎大部分溶劑。在得到的殘余物冷卻到室溫后，將其懸浮在200mL冷1MNaOH中。產(chǎn)物用5×150mL CHCl3由水溶液中提取，合并的有機(jī)餾分用Na2SO4干燥，真空濃縮得到1.7g粗產(chǎn)物(TLC上主要一個斑點(diǎn)，EtOAc)。在200g硅膠上進(jìn)行色譜分離，用1∶1 CHCl3/EtOAc洗脫得到1.1g產(chǎn)物(TLC上一個斑點(diǎn))，其由CHCl3/乙醚中結(jié)晶得到900mg產(chǎn)物，具有如下性質(zhì)MP＝194-196℃。IR(KBr)3373，1677，1485，1454和1291cm-1。1HNMR(500MHz CDCl3)，δ7.49(1H，s)7.45(1H，s)5.46(1H，t，J＝6.0)5.32(2H，s)5.04(2H，s)4.05(1H，brs)3.84(1H，m)3.62(1H，m)2.44(1H，m)2.26(1H，m)2.14(1H，m)和1.95(1H，m)ppm。
實(shí)施例58(R，S)-2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-噁嗪并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮制備
在氬氣氣氛和攪拌下，在40ml無水甲苯中懸浮158mg(0.54mmol)實(shí)施例58的產(chǎn)物，在回流1小時后，反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮。殘余物懸浮在20mL己烷中，真空過濾回收得到135mg(95％)產(chǎn)物，具有如下性質(zhì)MP＝270-275℃。IR(KBr)3183，3055，1695，1677，1664，1454和1069cm-1。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，s)，7.56，(1H，s)，6.42(1H，brs)，5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，5.22(1H，s)，5.21(1H，s)，3.83(1H，m)3.63(1H，m)2.45(1H，s)2.25(1H，s)2.14(1H，s)和1.96ppm(1H，s)。LC-MS(C-18)顯示單峰(M+H)261。
實(shí)施例593，8-雙(2-羥基乙基)-2H，7H-1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，9-二酮制備 向40mL無水乙醇胺中加入4.0g(15.7mmol)(2，5)-二羥基對苯二甲酸二乙基酯。得到的溶液在氬氣氣氛下回流18小時。將反應(yīng)混合物冷卻到100℃，傾入200mL 3N HCl中。將熱的酸性溶液緩慢冷卻到室溫，形成大量淺黃色結(jié)晶。經(jīng)真空過濾收集固體，用3×50mL冷水洗滌，真空(200μmHg)干燥過夜得到2.5g(56％)二酰胺中間體淺黃色固體，具有如下性質(zhì)CI-MS(m+1)，285.1amu；LC-MS(TIC)顯示100％純度。
將二酰胺溶解在20mL回流無水HCO2H中，溶液用40mL CH2Cl2，6.0g(66.7mmol)三噁烷，1.0g CuSO4，和5滴H2SO4處理。得到的懸浮液在氬氣氣氛下貯存和回流過夜。在冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用塞利特硅藻土處理，用CH2Cl2稀釋至300mL，隨后過濾。濾液用3×100mL飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，真空干燥得到固化的殘余物。殘余物在EtOAc中經(jīng)硅膠色譜分離得到1.9g(33％)上述雙-苯并噁嗪的二甲酸酯無色結(jié)晶，具有如下性質(zhì)CI-MS(m+1)364.9amu。
向在200mL熱MeOH中的1.9g(5.2mmol)二甲酸酯中加入12滴10NNaOH水溶液，得到的溶液在氬氣氣氛攪拌和回流6小時，隨后冷卻到室溫。收集冷卻時形成的固體，用3×20mL冷MeOH洗滌，在室溫下真空(200μmHg)干燥18小時，得到580mg雙-苯并噁嗪二醇(36％)。白色纖維針狀物具有如下性質(zhì)MP＝237-238℃。IR3443，2953，1659，1494，1452，1299，1167，1050，1028，906，770，748LC-MS(CI)顯示100％純度(TIC)m+1在309.0amu1H NMR(300MHz，DMSOd6)，δ7.37(1H，s)，5.32(4H，s)，4.86(2H，s)，和3.55ppm(8H，s).13C NMR(75.45MHz)DMSOd6δ159.81，152.00，123.15，114.72，78.95，59.07和47.21ppm。另外450mg不太純的二醇經(jīng)母液濃縮回收，將水解收率上升至83％。
實(shí)施例603，8-雙(2-甲氧基乙基)-2H，7H-1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，9-二酮制備 向在15mL無水DMF中的405mg(1.31mmol)二醇(實(shí)施例59產(chǎn)物)中加入120mg(3mmol)的60％油分散的NaH，隨后加入5mL(81mmol)MeI，發(fā)生明顯的氣體逸出，隨后形成大量沉淀。固體在20分鐘內(nèi)重新溶解以形成透明黃色溶液，TLC(1∶1，己烷∶EtOAc)顯示沒有原料，真空除去溶劑，殘余物由15mL甲苯中重結(jié)晶得到250mg(57％)產(chǎn)物，具有如下性質(zhì)MP＝149-150℃FTIR 2922，1672，1487，1455，1305，1103，1019，747cm-1CI-MS(m+1)336.9amu。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56(2H，s)5.23(4H，s)，3.74(4H，t，J＝5.1Hz)，3.58(4H，t，J＝5.1Hz)和3.35ppm(6H，s)。
實(shí)施例613-乙基-9a-氫-2H-1，3-氧氮雜全氫因并[6，5-g]吡咯烷并[2，1-b]喹唑啉-4，10-二酮制備
向充分?jǐn)嚢璧脑?0g(84mmol)羥基對苯二甲酸二乙基酯在200mL無水CHCl3中的溶液中加入80mL(160mmol)2.0M AlMe3在甲苯中的溶液。添加過程在氬氣氣氛中。在室溫下緩慢進(jìn)行，用硅氧烷油浴控制溫度。當(dāng)相當(dāng)劇烈的氣體(CH4)逸出停止后，反應(yīng)混合物回流加熱。在回流18小時，冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物傾入500mL冰冷的3N HCl中，得到的懸浮液攪拌30分鐘。分層后，水層用3×200mL EtOAc提取，合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，真空濃縮得到17g(86％)酚二酰胺中間體。該物質(zhì)對TLC(EtOAc)是一個斑點(diǎn)，具有如下性質(zhì)FTIR 3283，1638，1598，1552cm-1，KBr。
向在200mL無水CH2Cl2中的6.5g(27mmol)酚二酰胺中在快速攪拌下加入6.5g CuSO4，2.3g(10mmol)樟腦磺酸，36g(400mmol)三噁烷和10滴H2SO4。得到的懸浮液在氬氣氣氛下回流加熱，回流72小時。經(jīng)簡單蒸餾反應(yīng)混合物濃縮至100mL，此時由TLC(EtOAc)看出沒有原料。反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋至400mL，通過塞利特硅藻土過濾。濾液用100mL的1N NaOH洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到6.0g粗苯并噁嗪中間體。該粗苯并噁嗪用200g硅膠(EtOAc)進(jìn)行色譜分離得到4.0g(59％)中間體，對TLC具有一上斑點(diǎn)，具有如下性質(zhì)FTIR 3327，1664，1641，1552，1428，1329。
苯并噁嗪中間體的硝化過程如下進(jìn)行。在10℃向50mLH2SO4中在攪拌和氬氣氣氛下加入2.5g(10mmol)苯并噁嗪，在10℃下30分鐘后，得到均勻溶液，滴加20mL(443mmol)90％HNO3。在相同溫度下45分鐘后，由TLC(1∶1，己烷/EtOAc)檢測未殘余原料，在反應(yīng)混合物形成細(xì)固體。將反應(yīng)混合物傾入200mL碎冰中，在冰熔化后，混合物用4×100mL CHCl3提取。氯仿層隨后用200mLNaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到2.8g淺黃色固體。該固體通過溶解在30mL熱氯仿，用乙醚稀釋至150mL重結(jié)晶。在冷卻到室溫后，真空過濾收集2.3g(78％)固體硝基-苯并噁嗪中間體。具有如下性質(zhì)在TLC(1∶1己烷/EtOAc)上一個斑點(diǎn)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(1H，s)，7.06(1H，s)，6.33(1H，m)5.30(2H，s)3.59(2H，q，J＝4.32Hz)，3.50(2H，q，J＝4.22Hz)1.28(3H，t，J＝4.62Hz)和1.26ppm(3H，t，J＝4.35Hz)。
向在60mL 20％HOAc/OAc2中的2.0g(6.6mmol)硝基-苯并噁嗪中緩慢加入15g(220mmol)NaNO2。添加過程在充分?jǐn)嚢柘略?-10℃下分小批在2小時后完成，使反應(yīng)混合物在0℃保持18小時，此時TLC(1％EtOH/EtOAc)顯示原料完全消耗。將混合物用飽和NaHCO3水溶液稀釋至500mL，隨后用4×100mL CH2Cl2提取，其用Na2SO4干燥，真空濃縮得到1.9g(98％)固體硝基-苯并噁嗪酯。該物質(zhì)具有如下性質(zhì)FTIR 1725，1679，1532，1342cm-1。CI-MS(m+1)295amu。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.90(1H，s)，7.14(1H，s)，5.35(2H，s)，3.99(2H，q，J＝4.2Hz)，3.66(2H，q，J＝4.3Hz)1.27(3H，t，J＝4.4Hz)和1.12ppm(3H，t，J＝4.3Hz)。
向在40mL氬氣吹掃的EtOAc中的1.0g(3.4mmol)硝基苯并噁嗪酯中加入500mg10％Pd/C催化劑，得到的懸浮液在50-60psi氫化2小時。過濾除去催化劑，真空除去溶劑，此時TLC顯示沒有原料。得到900mg(100％)無色固體苯胺中間體，由LC-MS(TIC)純度91％和TLC上一個斑點(diǎn)。
在氬氣氣氛下向在15mL無水甲苯中的400μL(5mmol)2-吡咯烷酮中在攪拌下滴加250μL POCl3。在室溫1小時后，加入1.1g(4.2mmol)苯胺(匯集的)，反應(yīng)混合物在氬氣氣氛下回流6小時，此時，經(jīng)TLC(EtOAc)檢測未存在原料。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用50mL飽和NaHCO3處理，水層用5×50mL CHCl3提取，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，真空濃縮得到1.3g半固體粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物在50g硅膠上進(jìn)行色譜分離得到400mg(33％)淺棕色產(chǎn)物，具有如下性質(zhì)MP＝252-253℃FTIR 1659，1453和1294cm-1。CI-MS(m+1)286amu1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(1H，s)，7.80(1H，s)，5.26(2H，s)，4.19(2H，t，J＝7.3Hz)，3.65(2H，q，J＝7.2Hz)，3.18(2H，t，J＝7.6Hz)，2.30(2H，m，J＝7.6)和1.28ppm(3H，t，J＝7.2)。
實(shí)施例62(R，S)-6-(吡咯烷基羰基)-3aH-苯并[e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-噁嗪-9-酮制備 在氬氣氣氛下，向在40mL無水的室溫的甲苯中的1.5g(6mmol)實(shí)施例3產(chǎn)物中加入0.75mL吡咯烷(9mmol)，隨后加入在己烷中的4.5mL 2.0MMe3Al(9.0mmol)。在攪拌0.5小時后，反應(yīng)混合物回流加熱3小時，此時未殘余原料(TLC，EtOAc)。將反應(yīng)混合物冷卻到10℃，與50mL 1M HCl和200mL EtOAc一起攪拌。水層用3×100mL EtOAc提取，合并的有機(jī)層用50mL鹽水，50mL 1MNaOH水溶液，2×50mL鹽水洗滌，用MgSO4干燥，在除去溶劑后，在100g硅膠上進(jìn)行色譜分離，產(chǎn)物產(chǎn)量是0.700g(70％)。
實(shí)施例63-76如下化合物通過基本上類似于上述實(shí)施例中同種類的相似方法，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)和方法合成。所有產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)在如上所述的用于對AMPA受體活性的電生理學(xué)篩選中顯示所需活性。在所有情況下，EC2x的相關(guān)數(shù)值(如上述表2中所述)小于10μM。
實(shí)施例63(R，S)-2，2，3-三甲基-6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(1H，s)，7.46(1H，s)，5.47(1H，t，J＝5.8Hz)，3.83(1H，m)，3.61(1H，m)，3.07(3H，s)，2.45(1H，m)，2.26(1H，m)，2.14(1H，m)1.96(1H，m)，1.65(3H，s)和1.59ppm(3H，s)。
實(shí)施例64(R，S)-3-環(huán)丙基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，s)，7.51(1H，s)，5.45(1H，t，J＝5.8Hz)，5.17(2H，s)，3.83(1H，m)，3.62(1H，m)，2.69(1H，m)，2.44(1H，m)，2.27(1H，m)，2.13(1H，m)，1.95(1H，m)，0.95(2H，m)和0.81ppm(2H，m)。
實(shí)施例65(R，S)，(R，S)-8-羥基-3-甲基-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(1H，s)，7.49(1H，s)，5.51(1H，dd，J＝3Hz和6.6Hz)，5.16(2H，m)，4.54(1H，m)，4.05(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝4.5Hz和12.6Hz)，3.12(3H，s)和2.42-2.66ppm(2H，m)。
實(shí)施例66(R，S)，(R，S)-2-[(2-氧代吡咯烷基)甲基]-2H，3H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-4，5]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.553(0.5H，5)，7.543(0.5H，s)，7.540(0.5H，s)，7.524(0.5H，s)，7.120(0.5H，brs)，7.084(0.5H，br，s)，5.464(1H，td，J＝6.3Hz，J＝1.2Hz)，5.40(1H，m)，3.5-4.0(6H，m)，2.4-2.55(3H，m)和1.90-2.34ppm(5H，m)。
實(shí)施例67(3R)，(R，S)-3-芐基-2H，7aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-5，4]苯并[f]1，4-氧氮雜庚因-5，11-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.63-7.15(7H，m)，6.23(1H，NH)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.28-4.16(2H，m)，3.88-3.80(2H，m)，3.66-3.58(1H，m)，2.96-2.76(2H，m)，2.48-2.39(1H，m)和2.31-1.90ppm(3H，m)。
實(shí)施例68(R，S)-4-甲基-2H，3H，7aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-4，5]苯并[f]1，4-氧氮雜庚因-5，11-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(1H，s)，7.35(1H，s)，5.47(1H，t，J＝5.9Hz)，4.43-4.27(2H，m)，3.88-3.80(1H，m)，3.66-3.52(2H，m)，3.44-3.36(1H，m)，3.22(3H，s)，2.50-2.40(1H，m)和2.32-1.87ppm(3H，m)。
實(shí)施例69(R，S)-2H，3H，4H，7aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-4，5]苯并[f]1，4-氧氮雜庚因-5，11-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(1H，s)，7.46(1H，s)，6.81(1H，NH)，5.47(1H，t，J＝5.7Hz)，4.40-4.27(2H，m)，3.89-3.80(1H，m)，3.66-3.58(1H，m)，3.51-3.38(2H，m)，2.49-2.40(1H，m)和2.32-1.88ppm(3H，m)。
實(shí)施例70(3R)，(R，S)-3-((1S)-1-羥基-2-甲氧基乙基)-6aH-苯并二氫吡喃并[7，6-e]吡咯烷并[2，1-b]1，3-氧氮雜全氫因-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(1H，s)，7.46(1H，s)，5.44(1H，t，J＝5.7Hz)，4.62-4.57(1H，m)，4.42-4.34(1H，m)，4.23-4.15(1H，m)，3.89-3.80(1H，m)，3.66-3.55(2H，m)，3.40(3H，s)，3.24-3.04(2H，m)，2.50-2.40(1H，m)和2.30-1.87ppm(3H，m)。
實(shí)施例71(R，S)-3-(2-甲氧基乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(1H，s)，7.52(1H，s)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，5.23(2H，s)，3.84(1H，dt，J＝12.1和7.0Hz)，3.73(2H，m)，3.63(1H，m)，3.57(2H，t，J＝4.8Hz)，3.35(3H，s)，2.44(1H，m)，2.25(1H，m)，2.14(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
實(shí)施例72(R，S)-3-(2-苯基乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.55(1H，s)，7.48(1H，s)，7.23(5H，m)，5.45(1H，t，J＝5.9Hz)，4.87(2H，s)，3.83(1H，m)，3.78(2H，t，J＝7.3Hz)，3.61(1H，m)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，2.44(1H，m)，2.24(1H，m)，2.12(1H，m)和1.95ppm(1H，m)。
實(shí)施例73(R，S)-3-(3-咪唑基丙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.56(1H，s)，7.55(1H，s)，7.53(1H，s)，7.08(1H，s)，6.98(1H，s)，5.47(1H，t，J＝5.9Hz)，5.11(1H，d，J＝11.4Hz)，5.08(1H，d，J＝11.0Hz)，4.04(2H，t，J＝7.0Hz)，3.85(1H，dt，J＝11.7和7.3Hz)，3.62(1H，m)，3.53(2H，m)，2.45(1H，m)，2.26(1H，m)，2.14(2H，t，J＝7.0Hz)，2.13(1H，m)和1.95ppm(1H，m)。
實(shí)施例74(R，S)-3-(2-(2-吡啶基)乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝4.4Hz)，7.60(1H，td，J＝7.3和1.5Hz)，7.54(1H，s)，7.47(1H，s)，7.17(2H，m)，5.45(1H，t，J＝5.9Hz)，4.97(2H，s)，3.97(2H，t，J＝7.0Hz)，3.84(1H，dt，J＝11.7和7.3Hz)，3.61(1H，m)，3.15(2H，t，J＝7.0Hz)，2.44(1H，m)，2.27(1H，m)，2.13(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
實(shí)施例75(R，S)-3-(2-(2-噻吩基)乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-3′，2′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(1H，s)，7.50(1H，s)，7.16(1H，d，J＝5.1Hz)，6.92(1H，m)，6.86(1H，d，J＝3.7Hz)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.93(2H，s)，3.84(1H，m)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，3.62(1H，m)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz)，2.44(1H，m)，2.27(1H，m)，2.12(1H，m)和1.96ppm(1H，m)。
實(shí)施例76(R，S)-3-(2-(3-吡啶基)乙基)-2H，6aH-吡咯烷并[2″，1″-2′，3′]1，3-氧氮雜全氫因并[5′，6′-5，4]苯并[e]1，3-噁嗪-4，10-二酮1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(2H，m)，7.58(1H，ddd，J＝7.7，2.2，和1.6Hz)，7.55(1H，s)，7.51(1H，s)，7.24(1H，ddd，J＝7.9，4.9，和0.9Hz)，5.46(1H，t，J＝5.9Hz)，4.98(1H，d，J＝10.2Hz)，4.96(1H，d，J＝10.2Hz)，3.80(3H，m)，3.62(1H，m)，2.97(2H，t，J＝7.0Hz)，2.44(1H，m)，2.28(1H，m)，2.13(1H，m)和1.97ppm(1H，m)。
實(shí)施例77實(shí)施例1化合物的對映體拆分實(shí)施例1的三個組分的拆分通過將分餾結(jié)晶和手性載體上的柱色譜法合并實(shí)現(xiàn)。將0.7g試樣溶解在20mL CH2Cl2中，用7mL CCl4稀釋。通過加溫將體積下降到25mL，再用4mL CCl4稀釋。通過加溫蒸發(fā)溶液直到結(jié)晶開始，隨后冷卻到室溫。收集的結(jié)晶用CCl4/CH2Cl2和CCl4洗滌。主要是內(nèi)消旋形式的重量是165mg。母液進(jìn)一步濃縮，用CCl4稀釋以引起第二批物質(zhì)的結(jié)晶，它被收集，用CCl4洗滌得到178mg物質(zhì)，僅含有約8％的內(nèi)消旋物質(zhì)。
將上述第二批產(chǎn)物(19.8mg)溶解在2mL熱乙醇中，將其中0.5mL注射到Chiralpak AD(Daicel)柱(20mm×250cm)，用25-40％乙醇/己烷的梯度以3mL/min洗脫。匯集來自多次注射的餾分，結(jié)晶得到5.84mg第一對映體(1A)，經(jīng)電生理學(xué)分析，它對AMPA受體是活性的，和3.51mg第二對映體(1B)，與第一洗脫的對映體相比，它顯示明顯低的活性。
實(shí)施例78體外生理學(xué)試驗(yàn)本發(fā)明化合物的生理學(xué)效果如Hamill，OP，等在Pflügers Arch 39185-100(1981)中所述用大鼠皮層神經(jīng)元的初級培養(yǎng)物中或根據(jù)如下方法在大鼠海馬薄片中在體外測試。激發(fā)響應(yīng)(域EPSP)在海馬薄片中測量，海馬薄片保持在用人工腦脊髓液(ACSF)連續(xù)灌注的記錄盒中，以15-30分鐘間隔，灌注的介質(zhì)切換至含有各種濃度的試驗(yàn)化合物的盒中。疊加藥物灌注前和結(jié)束時收集的響應(yīng)以計算EPSP振幅增加的百分?jǐn)?shù)。
為進(jìn)行這些試驗(yàn)，將海馬由麻醉的，2月齡Sprague-Dawley大鼠中取出，體外制備薄片(400μm厚)，使用常規(guī)技術(shù)[參見例如Dunwiddie和Lynch，J.Physiol.276353-367(1978)]在35℃下保持在界面室中。該盒以0.5mL/min流量恒定灌注含有(mM)NaCl 124，KCl 3，KH2PO41.25，MgSO42.5，CaCl23.4，NaHCO326，葡萄糖10和L-抗壞血酸鹽2的ACSF。將有兩極的鎳鉻合金安置在接近亞域CA3邊界的海馬亞域CA1的樹突層(stratum radiatum)中。
電流脈沖(0.1msec)通過刺激電極活化一組Schaffer-commissural(SC)纖維，其在亞分部CA3中由神經(jīng)元產(chǎn)生，在CA1神經(jīng)元的樹突上的突觸終止。這些突觸的活化導(dǎo)致它們釋放遞質(zhì)谷氨酸。谷氨酸結(jié)合至突觸后AMPA受體，隨后瞬間開放相關(guān)的離子通道，允許鈉電流進(jìn)入突觸后細(xì)胞。該電流在細(xì)胞外空間(域EPSP)產(chǎn)生電壓，被位于CA1的stratum radiatum中間的高阻抗記錄電極記錄。
對表格中概括的實(shí)驗(yàn)，刺激電流的強(qiáng)度調(diào)節(jié)到產(chǎn)生半最大EPSP(通常約1.5-2.0mV)。以200msec的脈沖間隔每40秒得到一對刺激脈沖(參見如下)。第二響應(yīng)的域EPSP被數(shù)字化和分析確定振幅。如果響應(yīng)穩(wěn)定15-30分鐘(基線)，測試化合物加入灌注線約15分鐘，灌注隨后改變回規(guī)則ACSF。
使用一對脈沖刺激，因?yàn)镾C纖維的刺激部分活化中間神經(jīng)元，它在CA1的錐體細(xì)胞中產(chǎn)生抑制突觸后電位(IPSP)。該進(jìn)料前IPSP通常設(shè)置在EPSP達(dá)到其峰值后。它加速再極化，縮短EPSP的衰減階段，因此能夠部分掩飾試驗(yàn)化合物的效果。進(jìn)料前IPSP的相關(guān)特征之一是在刺激脈沖之后它不能再活化幾百毫秒。該現(xiàn)象可通過提供以200ms間隔的成對脈沖和使用進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的第二(“主要的”)響應(yīng)有益于消除IPSP。
表I的第1數(shù)據(jù)欄顯示每個測試化合物濃度的評估將需要增加域EPSP的振幅至基準(zhǔn)水平以上10％數(shù)值。在多數(shù)情況下，數(shù)值通過內(nèi)插法確定，但對于其它則由外推法確定。
實(shí)施例79行為測試表1第3數(shù)據(jù)欄顯示MED對在測試改善的記憶和認(rèn)知(MEDC)的8-臂徑向迷宮任務(wù)中對改善性能的功效。該試驗(yàn)先前已由Staubli等，PNAS91777-781(1994)和Lynch和Rogers，US5,747,492描述。
盡管本發(fā)明參照特定方法和實(shí)施方案描述，但顯然可以進(jìn)行各種改進(jìn)而不背離本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.具有結(jié)構(gòu)式Ia或Ib的化合物 其中Q和Q′分別是氫，-CH2-，-O-，-S-，烷基，或取代的烷基，R1是氫，烷基或與Q一起可以是環(huán)烷基環(huán)，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-，-CO-，-CH2CH2-，-CH2CO-，-CH2O-，-CRR′-，或-CONR-，Y是氫或-OR3，或作為單鍵用于連接芳環(huán)與A，＝N-或-NR-，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基，例如亞甲基或亞乙基，或取代的低級亞烷基用于連接相連的氧與A，例如-CRR′-連接芳環(huán)與A以形成取代或未取代的6，7或8-元環(huán)，或連接氧與A的鍵以形成5-或6-元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2個雜原子，例如O、N或S的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，R′是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4-8元環(huán)，它可以被X取代和可連接至Y形成6-元環(huán)和它可以任選含有1或2個雜原子，例如O、N或S，X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
2.權(quán)利要求1的如上結(jié)構(gòu)Ia的化合物，其中Q和Q′分別是氫，-CH2-，-O-，-S-，烷基，或取代的烷基，R1是氫，烷基或與Q一起可以是環(huán)烷基環(huán)，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-，-CO-，-CH2CH2-，-CH2CO-，-CH2O-，或-CONR-，Y是氫或-OR3，或作為單鍵用于連接芳環(huán)與A，＝N-或-NR-，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基，例如亞甲基或亞乙基，或取代的低級亞烷基用于連接相連的氧與A，例如-CRR′-連接芳環(huán)與A以形成取代或未取代的6，7或8-元環(huán)，或一個鍵連接氧與A以形成5-或6-元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2個雜原子，例如O、N或S的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，R′是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4-8元環(huán)，它可以被X取代，或連接至Y，它可以任選含有1或2個雜原子，例如O、N或S，X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
3.權(quán)利要求1的具有如上結(jié)構(gòu)Ib的化合物，其中Q和Q′分別是氫，-CH2-，-O-，-S-，烷基，或取代的烷基，R1是氫，烷基或與Q一起可以是環(huán)烷基環(huán)，R2可以不存在，或如果存在可以是-CH2-，-CO-，-CH2CH2-，-CH2CO-，-CH2O-，或-CONR-，Y是氫或-OR3，或作為單鍵用于連接芳環(huán)與A，＝N-或-NR-，R3是氫，烷基，取代的烷基，或作為低級亞烷基，例如亞甲基或亞乙基，或取代的低級亞烷基用于連接相連的氧與A，例如-CRR′-連接芳環(huán)與A以形成取代或未取代的6，7或8-元環(huán)，或一個鍵連接氧與A以形成5-或6-元環(huán)，A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2個雜原子，例如O、N或S的雜環(huán)或取代的雜環(huán)，R是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，R′是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4-8元環(huán)，它可以被X取代，或連接至Y形成6元環(huán)，它可以任選含有1或2個雜原子，例如O、N或S，X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
4.權(quán)利要求1-3任一的化合物，其中Q和Q′是-CH2-和R2是-CH2-。
5.權(quán)利要求1-4任一的化合物，其中R1是氫。
6.權(quán)利要求1-3或5任一的化合物，其中Q和Q′是-CH2-和R2是-CH2CH2-。
7.權(quán)利要求1-3或5任一的化合物，其中Q′是-CH2-，R2是-CH2-和Q是-O-或-S-。
8.權(quán)利要求1-3，5和7任一的化合物，其中Q是-O-。
9.權(quán)利要求1-3任一的化合物，其中Q和Q′是烷基和R2不存在。
10.權(quán)利要求1-3任一的化合物，其中Q和Q′是烷基，R2不存在和R1是氫。
11.權(quán)利要求1-3或10任一的化合物，其中Y是-OR3和A是-NRR′，-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2個雜原子，例如O、N或S的雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
12.權(quán)利要求1-3或11任一的化合物，其中A是烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，取代的芳基，含有1或2個雜原子，例如O、N或S的雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
13.權(quán)利要求1-3或12任一的化合物，其中A是烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，含有一個雜原子，例如O、N或S的雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
14.權(quán)利要求1-13任一的化合物，其中A是-NRR′，R是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，R′是氫，芳基，芳烷基，取代的芳基，取代的芳烷基，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4-8元環(huán)，它可以被X取代和由R3連接Y，它可任選含有一個附加的雜原子，例如O、N或S，和X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
15.權(quán)利要求1-13任一的化合物，其中A是-NRR′，R是烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，或雜環(huán)烷基，R′是氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基或可與R相連形成4-至8-元環(huán)，它可以被X取代和由R3連接Y，它可任選含有一個附加的雜原子，例如O、N或S，和X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中A是-NRR′和R′連接R形成4-至8-元環(huán)，它可以被X取代和由R3連接Y，它可任選含有一個附加的雜原子，例如O、N或S，和X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中A是-NRR′，和R′連接R形成5元環(huán)，它可以被X取代和由R3連接Y，它可任選含有一個附加的雜原子，例如O、N或S，和X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中A是-NRR′，和R′連接R形成5-元環(huán)，它可以被X取代和由R3連接Y，它可任選含有一個附加的雜原子，例如O、N或S，和X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
19.權(quán)利要求19的化合物，其中A是-NRR′，和R′連接R形成5-元環(huán)，它由R3連接Y。
20.權(quán)利要求16的化合物，其中A是-NRR′，和R′連接R形成6-元環(huán)，它可以被X取代和由R3連接Y，它可任選含有一個附加的雜原子，例如O、N或S，和X和X′分別是R，鹵素，-CO2R，-CN，-NRR′，-NRCOR′，-NO2，-N3或-OR。
21.權(quán)利要求1-10任一的化合物，其中Y是-OR3。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R3是氫。
23.權(quán)利要求1-3任一的化合物，其中Y是氫。
24.權(quán)利要求1-3任一的化合物，其中Y是＝N-或-NR-。
25.權(quán)利要求1-3任一的化合物，其中Y是＝N-。
26.權(quán)利要求23的化合物，其中A是-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，含有1或2個雜原子，例如O、N或S的雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
27.權(quán)利要求23的化合物，其中A是-NRR′。
28.權(quán)利要求21的化合物，其中A是-OR，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，含有1或2個雜原子，例如O、N或S的雜環(huán)或取代的雜環(huán)。
29.權(quán)利要求21的化合物，其中A是-NRR′。
30.權(quán)利要求4的化合物，其中Y是-OR3和A是-NRR′。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中R1是氫。
32.一種治療哺乳動物患者的方法，其中所述患者患有低谷氨酸能病或激發(fā)突觸的數(shù)量或強(qiáng)度或AMPA受體的數(shù)量不足，從而記憶或其它認(rèn)知功能損傷，所述方法包括向所述患者給藥在可藥用的載體中的有效量的權(quán)利要求1-31任一的化合物。
33.一種治療哺乳動物的方法，其中所述患者患有低谷氨酸癥狀或激發(fā)突觸的數(shù)量或強(qiáng)度或AMPA受體數(shù)量不足，從而出現(xiàn)皮層/紋狀體不平衡，導(dǎo)致精神分裂癥或精神分裂癥樣行為，所述方法包括向所述患者給藥在可藥用的載體中的有效量的權(quán)利要求1-31任一的化合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述疾病是精神分裂癥。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述疾病是帕金森疾病。
36.藥物組合物，其含有與可藥用的載體、添加劑或賦形劑混合的有效量的權(quán)利要求1-31任一的化合物。
37.權(quán)利要求35的組合物，其中所述化合物占所述組合物重量的約0.5％至約75％，所述載體、添加劑或賦形劑占所述組合物的約25％至約95.5％。
38.權(quán)利要求1-31任一的化合物在制備用于治療哺乳動物患者的藥物中的用途，所述患者患有低谷氨酸能病或激發(fā)突觸的數(shù)量或強(qiáng)度或AMPA受體的數(shù)量不足，從而記憶或其它認(rèn)知功能損傷。
39.權(quán)利要求1-31任一的化合物在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。
40.權(quán)利要求1-31任一的化合物在制備用于治療帕金森疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療大腦機(jī)能不全，包括提高在負(fù)責(zé)更高指令行為的腦網(wǎng)絡(luò)中在突觸中的受體功能。這些腦網(wǎng)絡(luò)與記憶損傷的認(rèn)知能力有關(guān)，例如在各種癡呆中和在不同腦區(qū)域之間的神經(jīng)元活性的失衡中所觀察到的，如在疾病，例如帕金森病、精神分裂癥和情感疾病中所觀察到的。在具體方面，本發(fā)明涉及用于治療該疾病的化合物和使用這些化合物用于該治療的方法。
文檔編號C07D413/06GK1620440SQ02823450
公開日2005年5月25日 申請日期2002年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月26日
發(fā)明者加里·A·羅杰斯, 馬修·阿倫, 克萊頓·哈里斯, 黃建杰, 克里斯托弗·M·馬爾斯, 魯?shù)婪颉っ桌? 斯坦尼斯勞·拉克沃爾 申請人:科泰克斯藥品公司