專利名稱：紫杉烷衍生物的結(jié)晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤活性的紫杉烷衍生物的新型結(jié)晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇是具有抗腫瘤活性的化合物，其基于在細(xì)胞分裂過程中阻礙微管的解聚而發(fā)揮抗腫瘤活性，故期待其作為作用機(jī)制不同于現(xiàn)有抗腫瘤劑的抗腫瘤劑應(yīng)用于臨床。目前，公開了多種紫杉醇衍生物，例如公開了在13位側(cè)鏈的吡啶環(huán)上引入取代基來抑制代謝引起的化合物改變的化合物，(國際公開WO 01/27115)。特別是上述國際公開的實施例7中描述的化合物〔(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯〕不易受到人的肝的微粒體的代謝，其被期待用作可口服給藥的抗腫瘤劑。
對于上述國際公開的實施例7中描述的化合物，除上述公報的實施例7以外，在實施例9中還公開了其制備方法。實施例9中描述到“通過進(jìn)行與實施例8的工序4相同的操作”得到目的物。根據(jù)該說明可以認(rèn)為，將含有目的物的反應(yīng)液的提取物蒸餾除去溶劑的殘渣，用硅膠色譜分離法進(jìn)行精制，然后，用水和乙醇的混合物進(jìn)行重結(jié)晶操作，得到被認(rèn)為是目的物的結(jié)晶固體。但是，上述國際公開的實施例7和實施例9中，并沒有描述以結(jié)晶形式分離出的所述化合物的物理性質(zhì)的數(shù)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人等依照上述國際公開的實施例9的方法反復(fù)進(jìn)行試驗，以至得到如下結(jié)論即使用水和乙醇的混合物作為溶劑，也不能析出結(jié)晶物質(zhì)，而得到的目的物常常是油狀物或無定形的物質(zhì)。在這種情況下，本發(fā)明人等為了提供結(jié)晶物質(zhì)形式的所述化合物而進(jìn)行了認(rèn)真仔細(xì)的研究，通過使用水和乙醇的混合物以外的有機(jī)溶劑，首次成功得到了所述化合物的結(jié)晶。所述化合物的結(jié)晶是存在至少2種晶型的多晶型結(jié)晶，而根據(jù)析出結(jié)晶的溶劑的種類等條件，可以得到2種晶型的混合物。
從穩(wěn)定地供給品質(zhì)固定的制品等的觀點出發(fā)，作為藥物的有效成分優(yōu)選使用結(jié)晶物質(zhì)而不是無定形物質(zhì)，并且優(yōu)選結(jié)晶物質(zhì)是單一類型的結(jié)晶。因此，本發(fā)明人等為了得到所述化合物的單一類型的結(jié)晶，進(jìn)行了認(rèn)真仔細(xì)的研究，發(fā)現(xiàn)使所述化合物析出結(jié)晶時，通過使用丙酮等有機(jī)溶劑或丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物等作為溶劑，可以制備單一類型結(jié)晶的結(jié)晶物質(zhì)。基于這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
即本發(fā)明提供一種結(jié)晶，其為(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯的結(jié)晶，其粉末X射線衍射圖譜中，在衍射角(2θ)為6.2°、10.3°、10.7°、11.4°和12.0°處具有特征峰。
另外，本發(fā)明提供所述結(jié)晶的制備方法，該方法包括進(jìn)行晶析的步驟，在晶析步驟中使用選自由丙酮類溶劑、腈類溶劑和它們的混合物組成的組中的有機(jī)溶劑或者該有機(jī)溶劑和水的混合物。作為選自由丙酮類溶劑、腈類溶劑和它們的混合物組成的組中的有機(jī)溶劑優(yōu)選使用丙酮或乙腈，作為優(yōu)選的晶析溶劑可以使用丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物。當(dāng)所述有機(jī)溶劑和水的混合物用作溶劑時，所述混合物的含水率優(yōu)選小于等于60重量％，較優(yōu)選在40重量％～50重量％的范圍。
根據(jù)所述方法特別優(yōu)選的方式，提供如下方法相對于化合物的重量使用20～25重量份的晶析溶劑，所述溶劑使用水的含有比例為40重量％～50重量％的丙酮和水的混合物，或者水的含有比例為40重量％～50重量％的乙腈和水的混合物，在0～45℃的范圍進(jìn)行晶析，在30～60℃的范圍邊攪拌邊進(jìn)行減壓干燥。
通過本發(fā)明，可進(jìn)一步提供含有所述結(jié)晶作為有效成分的抗腫瘤劑；含有作為有效成分的所述結(jié)晶和一種或多種制劑用添加物的藥物組合物形式的抗腫瘤劑；所述結(jié)晶在所述抗腫瘤劑制備上的應(yīng)用；以及包括將治療有效量的所述結(jié)晶給患者用藥的步驟的腫瘤治療方法。另外，通過本發(fā)明可以提供用于藥物制備的所述結(jié)晶，所述藥物是含有(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲氨基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯作為有效成分的藥物。


圖1表示本發(fā)明結(jié)晶(β型結(jié)晶)的粉末X射線衍射圖譜。
圖2表示不同于本發(fā)明結(jié)晶的多晶型結(jié)晶(α型結(jié)晶)和本發(fā)明結(jié)晶(β型結(jié)晶)的混合物的粉末X射線衍射圖譜。
圖3表示本發(fā)明的結(jié)晶(β型結(jié)晶)的熱重/差熱(TG/DTA)曲線。
圖4表示不同于本發(fā)明結(jié)晶的多晶型結(jié)晶(α型結(jié)晶)與本發(fā)明結(jié)晶(β型結(jié)晶)的混合物的熱重/差熱(TG/DTA)曲線。
圖5表示無定形固體的熱重/差熱(TG/DTA)曲線。
圖6表示在相對濕度為30％～90％的條件下測定的本發(fā)明的結(jié)晶(β型結(jié)晶)和無定形物質(zhì)的吸濕情況的結(jié)果。
具體實施例方式
(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯是以如下結(jié)構(gòu)式表示的化合物，根據(jù)國際公開WO 01/27115的實施例7中描述的方法，技術(shù)人員可以容易地制備該化合物。
(式中，Me表示甲基，Ac表示乙酰基，Bz表示苯甲?；?，Boc表示叔丁氧羰基)本發(fā)明的結(jié)晶是(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲氨基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯的結(jié)晶，其粉末X射線衍射圖譜中，在衍射角(2θ)為6.2°、10.3°、10.7°、11.4°和12.0°處具有特征峰(在本說明書中該結(jié)晶有時被稱為“β型結(jié)晶”)。通常，粉末X射線衍射中的衍射角(2θ)有小于5％的誤差范圍，所以應(yīng)將所述衍射角理解為包括小于5％的數(shù)值范圍。因此，粉末X射線衍射中峰值的衍射角與上述結(jié)晶的衍射角完全一致的結(jié)晶，以及峰值的衍射角與上述結(jié)晶的衍射角一致但有小于5％的誤差的結(jié)晶均包含在本當(dāng)使通過國際公開WO 01/27115的實施例7中描述的方法制備的所述化合物從溶劑中析出結(jié)晶時，通過使用選自由丙酮類溶劑、腈類溶劑和它們的混合物組成的組中的有機(jī)溶劑或者該有機(jī)溶劑和水的混合物，可以制備本發(fā)明的結(jié)晶。作為丙酮類溶劑，可以使用丙酮、甲基乙基酮等，作為腈類溶劑，可以使用乙腈等。其中，優(yōu)選丙酮或乙腈。
作為晶析溶劑使用有機(jī)溶劑和水的混合物時，所述混合物中水的含量優(yōu)選小于等于60重量％，較優(yōu)選在40重量％～50重量％的范圍。作為有機(jī)溶劑和水的混合物，優(yōu)選丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物。作為晶析的溶劑特別優(yōu)選水的含有比例為40重量％～50重量％的丙酮和水的混合物，或者水的含有比例為40重量％～50重量％的乙腈和水的混合物。另外，當(dāng)進(jìn)行晶析時，可以將所述化合物直接溶解在丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物等中，也可以將所述化合物溶解在丙酮或乙腈等溶劑中，然后，加適量的水使結(jié)晶析出。
晶析中溶劑的使用量沒有特殊限定，通常相對于所述化合物的重量為5～50重量份，優(yōu)選為20～25重量份。晶析的溫度沒有特殊限定，例如優(yōu)選在0～45℃的范圍。晶析的時間通常為3小時～1天。對于晶析后的結(jié)晶，依照一般的方法，進(jìn)行過濾、干燥可以得到本發(fā)明的結(jié)晶。干燥時希望不使結(jié)晶的溫度急劇降低，優(yōu)選以室溫～60℃的溫度風(fēng)干或者邊攪拌邊進(jìn)行減壓干燥。優(yōu)選在30～60℃范圍的溫度進(jìn)行干燥。干燥溫度低有時會混入其他的晶型(α型結(jié)晶)。通過晶析和干燥工序是否能得到本發(fā)明的結(jié)晶，以得到的結(jié)晶的粉末X射線衍射中峰值的衍射角是否與所述衍射角一致可以容易地判定。圖1表示本發(fā)明的結(jié)晶(β型結(jié)晶)的X射線衍射圖，圖2表示α型結(jié)晶和β型結(jié)晶的混合物的X射線衍射圖。與無定形物質(zhì)相比，本發(fā)明的結(jié)晶物質(zhì)在穩(wěn)定性方面優(yōu)異。例如與無定形物質(zhì)相比，本發(fā)明的結(jié)晶物質(zhì)如實施例所示，吸濕性低所以穩(wěn)定性優(yōu)異。另外，本發(fā)明的結(jié)晶物質(zhì)的優(yōu)異穩(wěn)定性，還可以通過光照射試驗等方法來證實。
國際公開WO 01/27115中詳細(xì)描述了(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯作為抗腫瘤劑的應(yīng)用，所以本發(fā)明的結(jié)晶可以用作所述抗腫瘤劑的有效成分。國際公開WO 01/27115公開的全部內(nèi)容可以作為參考含在本說明書的公開中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員參照所述國際公開的內(nèi)容，可以使用有效成分為本發(fā)明結(jié)晶的藥物作為抗腫瘤劑。另外，本發(fā)明的結(jié)晶可以作為有效成分用于藥物的制備。例如以溶液形式供給的注射劑和溶液劑等的制備中可以使用本發(fā)明的結(jié)晶。
對于有效成分為本發(fā)明的結(jié)晶的藥物，優(yōu)選以含有作為有效成分的本發(fā)明的結(jié)晶和一種或多種制劑用添加物的藥物組合物的形式供給。對本發(fā)明的藥物的給藥方式?jīng)]有特殊限定，可以口服或非口服給藥，由于作為本發(fā)明藥物的有效成分的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯具有口服給藥也可以發(fā)揮抗腫瘤作用的特征，所以口服給藥是優(yōu)選的給藥途徑。作為所述藥物組合物的制備中使用的藥理學(xué)、制劑學(xué)允許的添加物，可舉出例如賦形劑、崩解劑或崩解助劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基質(zhì)、溶解劑或溶解助劑、等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、拋射劑和粘著劑等，對這些添加劑沒有限定。
作為適于口服給藥的制劑的例子，可舉出例如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等。作為適于非口服給藥的制劑，例如可舉出注射劑、點滴劑、栓劑、吸入劑或貼附劑等。其中優(yōu)選膠囊劑或片劑等。適于口服給藥的制劑中，作為藥理學(xué)、制劑學(xué)允許的添加物，可以使用例如葡萄糖、乳糖、D-甘露糖醇、淀粉或結(jié)晶纖維素等賦形劑；羧甲基纖維素、淀粉或羧甲基纖維素鈣等崩解劑或崩解助劑；羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠等粘合劑；硬脂酸鎂或滑石等潤滑劑；羥丙甲基纖維素、蔗糖、聚乙二醇或氧化鈦等包衣劑；凡士林、液體石蠟、聚乙二醇、明膠、高嶺土、甘油、精制水或半合成脂肪酸等基質(zhì)。
對本發(fā)明的藥物的給藥量沒有特殊限定，可以根據(jù)腫瘤的種類和患者的年齡、體重、癥狀等各種條件適宜選擇。典型的給藥劑量為，每1m2的體表面積給藥約0.5mg至50mg，優(yōu)選其在約1mg到20mg的范圍。
實施例下面，通過實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于下述實施例。
實施例1向30.0g(34mmol)的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯中添加45mL丙酮，在約45℃的水浴中攪拌使其溶解。攪拌的同時滴加30mL約45℃的水，滴加結(jié)束后攪拌約2小時。然后，將水浴冷卻到約23℃，攪拌過夜。過濾收集析出的結(jié)晶，用30mL含水率為60％的丙酮和水的混合物清洗結(jié)晶。攪拌的同時將該結(jié)晶在約60℃、約600mmHg的條件下減壓干燥3小時。然后，在約150mmHg減壓干燥1.5小時，在30mmHg減壓干燥1小時，得到27g(90％)白色結(jié)晶。
對得到的結(jié)晶進(jìn)行粉末X射線衍射分析，證實所得到的結(jié)晶在衍射角(2θ)為6.18°、10.30°、10.68°、11.38°和11.96°處具有特征峰。粉末X射線衍射的結(jié)果示于圖1。另外，該結(jié)晶的熱重分析和差熱分析(TG/DTA)的結(jié)果示于圖3。
實施例2向30.0g(34mmol)的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯中添加45mL丙酮，在約45℃的水浴中攪拌使其溶解。攪拌的同時滴加30mL約45℃的水，滴加結(jié)束后攪拌約2小時。然后，將水浴冷卻到約23℃，攪拌過夜。過濾收集析出的結(jié)晶，用30mL含水率為60％的丙酮和水的混合物清洗結(jié)晶。將該結(jié)晶在60℃的溫度、60mmHg的條件下減壓干燥，得到27g(90％)白色結(jié)晶。對得到的結(jié)晶進(jìn)行粉末X射線衍射分析，證實與實施例1得到的結(jié)晶具有同樣的特征峰。
實施例3向2.5g(2.8mmol)的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1 S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯中添加38mL丙酮，在約45℃的水浴中攪拌使其溶解。攪拌的同時滴加25mL約45℃的水，滴加結(jié)束后攪拌約2小時。然后，將水浴冷卻到約23℃，攪拌過夜。過濾收集析出的結(jié)晶，用25mL含水率為60％的丙酮和水的混合物清洗結(jié)晶。在室溫(約19℃)風(fēng)干該結(jié)晶，得到2.3g(92％)白色結(jié)晶。對得到的結(jié)晶進(jìn)行粉末X射線衍射分析，證實與實施例1得到的結(jié)晶具有同樣的特征峰。
實施例4向2.5g(2.8mmol)的(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯中添加5mL乙腈，在約45℃的水浴中攪拌后，滴加3mL約45℃的水，在室溫放置1小時。然后，在約5℃的溫度放置22小時，過濾收集析出的結(jié)晶，用5mL冷乙腈和水(冷乙腈∶水＝1∶2)的混合物清洗結(jié)晶。于40℃、減壓條件下，將該結(jié)晶干燥22小時，得到0.37g(74％)白色針狀結(jié)晶。對得到的結(jié)晶進(jìn)行粉末X射線衍射分析，證實與實施例1得到的結(jié)晶具有同樣的特征峰。
實施例5在相對濕度為30％～90％的條件下，測定本發(fā)明的結(jié)晶(β型結(jié)晶)和無定形物質(zhì)的吸濕情況。使用約20mg的樣品，通過微量天平(水蒸汽自動吸收裝置)從30％的相對濕度開始以10％的增量改變相對濕度，測定溫度為25℃，當(dāng)樣品的變化量小于等于0.03％保持30分鐘(最大保持時間為180分鐘)時，測定變化量。結(jié)果示于圖6。在高濕度下無定形物質(zhì)比本發(fā)明的結(jié)晶多吸濕約1％。
通過本發(fā)明，可以提供有效用作抗腫瘤劑的化合物的單一晶型形成的結(jié)晶物質(zhì)。通過使用本發(fā)明的結(jié)晶，可以穩(wěn)定地供給具有固定品質(zhì)的藥物。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)晶，其為(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯的結(jié)晶，其粉末X射線衍射圖譜中，在衍射角(2θ)為6.2°、10.3°、10.7°、11.4°和12.0°處具有特征峰。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的方法，該方法包括進(jìn)行晶析的步驟，在所述晶析步驟中使用選自由丙酮類溶劑、腈類溶劑和它們的混合物組成的組中的有機(jī)溶劑或者所述有機(jī)溶劑和水的混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，選自由丙酮類溶劑、腈類溶劑和它們的混合物組成的組中的有機(jī)溶劑為選自由丙酮、乙腈和它們的混合物組成的組中的有機(jī)溶劑。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，利用丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物進(jìn)行晶析。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述丙酮和水的混合物或乙腈和水的混合物中的含水率在40重量％～50重量％的范圍。
6.如權(quán)利要求2至5任一項所述的方法，其中，還包括在30～60℃的溫度對晶析得到的結(jié)晶進(jìn)行干燥的工序。
7.以權(quán)利要求1所述的結(jié)晶為有效成分的抗腫瘤劑。
8.如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶的用途，其用于制備含有(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)-4-乙酰氧基-2-苯甲酰氧基-9，10-[(1S)-2-(二甲胺基)乙叉二氧基]-5，20-環(huán)氧-1-羥基紫杉烷-11-烯-13-基(2R，3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-3-(3-氟-2-吡啶基)-2-羥基丙酸酯作為有效成分的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種結(jié)晶及所述結(jié)晶的制備方法。所述結(jié)晶為(1S，2S，3R，4S，5R，8R，9S，10R，13S)－4－乙酰氧基－2－苯甲酰氧基－9，10－[(1S)－2－(二甲胺基)乙叉二氧基]－5，20－環(huán)氧－1－羥基紫杉烷－11－烯－13－基(2R，3S)－3－(叔丁氧羰基氨基)－3－(3－氟－2－吡啶基)－2－羥基丙酸酯的結(jié)晶，其粉末X射線衍射圖譜中，在衍射角(2θ)為6.2°、10.3°、10.7°、11.4°和12.0°處具有特征峰。所述結(jié)晶的制備方法包括進(jìn)行晶析的步驟，在所述晶析步驟中使用選自由丙酮類溶劑、腈類溶劑和它們的混合物組成的組中的有機(jī)溶劑或者該有機(jī)溶劑和水的混合物。
文檔編號C07D493/04GK1596259SQ0282381
公開日2005年3月16日 申請日期2002年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月29日
發(fā)明者內(nèi)田誠士郎, 高柳佳弘, 小野誠 申請人:第一制藥株式會社