專利名稱：作為ccr－3受體拮抗劑ⅷ的n－脲基－哌啶類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及屬于CCR-3受體拮抗劑的哌啶衍生物、含有這些衍生物的藥物組合物、其應用及其制備方法。
組織嗜曙紅細胞增多是許多病理情況的特征，諸如哮喘、鼻炎、濕疹和寄生蟲感染(參見Bousquet，J等《新英格蘭藥物雜志》(N.Eng.J.Med.)3231033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.《英國藥物簡報》(Br.Med.Bull)4851-64(1992))。在哮喘中，嗜酸性粒細胞累積和活化與支氣管上皮損害和對縮肌遞質的高反應性有關。已知諸如RANTES、eotaxin和MCP-3這樣的趨化因子激活嗜酸性粒細胞(參見Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.《今日免疫學》(Immunol.Today)15127-133(1994)；Rot，A.M.等《實驗藥物雜志》(J.Exp.Med.)176，1489-1495(1992)；和Ponath，P.D.《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)第97卷，#3604-612(1996))。然而，與還誘導其它白細胞類型遷移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin對嗜酸性粒細胞具有選擇趨化性(參見Griffith-Johnson，D.A.等《生物化學與生物物理學研究通訊》(Biochem.Biophy.Res.Commun.)207788(1994))。無論是通過經皮注射或腹膜內注射還是通過氣溶膠吸入均在eotaxin的給藥部位上觀察到了特定的嗜酸性粒細胞累積(參見Griffith-Johnson，D.A.等《生物化學與生物物理學研究通訊》(Biochem.Biophy.Res.Commun.)1971167(1993)；Jose，P.J.等《實驗藥物雜志》(J.Exp.Med.)179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等《實驗藥物雜志》(J.Exp.Med.)181，1211(1995)；和Ponath，P.D.《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)第97卷，#3604-612(1996))。
諸如地塞米松、甲潑尼龍(methprednisolone)和氫化可的松這樣的糖皮質激素已經用于治療許多與嗜酸性粒細胞相關的疾病，包括支氣管哮喘(R.P.Schleimer等《美國呼吸疾病回顧》(Am.Rev.Respir.Dis.)141，559(1990))。認為糖皮質激素抑制這些疾病中IL-5和IL-3介導的嗜酸性粒細胞存活。然而，延長使用糖皮質激素可以在患者中產生副作用，諸如青光眼、骨質疏松和生長阻滯(參見Hanania，N.A.等《變態(tài)反應與臨床免疫學雜志》(J.Allergy and Clin.Immunol.)第96卷，571-579(1995)和Saha，M.T.等《兒科學報》(Acta Paediatrica)第86卷，#2，138-142(1997))。因此，需要擁有另一種治療與嗜酸性粒細胞相關的疾病而不會導致這些不良的副作用的治療方式。
近來，將CCR-3受體鑒定為嗜酸性粒細胞用于其對eotaxin、RANTES和MCP-3產生反應的主要趨化因子受體。當轉染入鼠前-β淋巴瘤系中時，CCR-3結合的eotaxin、RANTES和MCP-3在這些細胞上產生了對eotaxin、RANTES和MCP-3的趨化反應(參見Ponath，P.D.《實驗藥物雜志》(J.Exp.Med.)183，2437-2448(1996))。在嗜酸性粒細胞、T-細胞(亞型Th-2)、嗜堿粒細胞和肥大細胞表面上表達CCR-3受體且該受體對eotaxin具有高度選擇性。研究證實用抗-CCR-3mAb預治療嗜酸性粒細胞完全抑制了嗜酸性粒細胞對eotaxin、RANTES和MCP-3的趨化性(參見heath，H.等《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)第99卷，#2178-184(1997))。申請人獲的受權的美國專利US 6,140,344和US 6,166,015以及于1999年3月24日公開的歐洲申請EP903349中均公開了抑制由諸如eotaxin這樣的趨化因子導致的嗜酸性粒細胞募集的CCR-3拮抗劑。
因此，阻斷CCR-3受體結合RANTES、MCP-3和eotaxin的能力且由此防止嗜酸性粒細胞募集應為嗜酸性粒細胞介導的炎性疾病提供治療手段。
本發(fā)明涉及能夠抑制eotaxin與CCR-3受體結合的新哌啶衍生物且由此提供了抗嗜酸性粒細胞誘發(fā)的疾病、諸如哮喘的手段。
本發(fā)明在第一個方面中提供了通式(I)的化合物或其前體藥物、各異構體、異構體的外消旋和非外消旋混合物及其藥物上可接受的鹽
其中R1是(C1-C2)亞烷基；R2是任選取代的苯基；R3是氫、烷基、?；?、芳基或芳烷基；環(huán)A是環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選取代的苯基；L是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-、-SO2N(Ra)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-S(＝O)2O-；其中Ra是氫、烷基、酰基、芳基、芳烷基、烷氧羰基或芐氧羰基；X不存在、為-(CR′R″)O-、-(CR′R″)S-、-(CR′R″)NRb-或亞烷基；其中R′和R″獨立為氫或烷基且Rb是氫或烷基；R4是芳基或雜芳基；且R5是氫或烷基；條件是當R1是-CH2-、R2是苯基、R3是氫、R5是氫、A是苯基、L是-C(＝O)NH-且X不存在時，則R4不是2，5-二氟苯基。
此外，在上述所定義的化合物中[將它們在下文中稱作(i)]，優(yōu)選下列化合物(ii)(i)的化合物，為通式(II)的化合物
其中R1-R5、A、L和X如(i)中所定義。
(iii)(i)的化合物，為通式(III)的化合物 其中R1-R5、A、L和X如(i)中所定義。
(iv)(i)-(iii)中任意一項的化合物，其中R1是亞甲基。
(v)(i)-(iii)中任意一項的化合物，其中R2是4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
(vi)(i)-(iii)中任意一項的化合物，其中R3是氫。
(vii)(i)-(iii)中任意一項的化合物，其中L是-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-或-C(＝O)O-。
(viii)(vii)的化合物，其中L是-C(＝O)-。
(ix)(i)的化合物，為通式(IV)的化合物 其中R3、R4、A、L和X如(i)中所定義。
(x)(i)的化合物，為通式(VI)的化合物
其中X和R4如(i)中所定義。
(xi)(vii)的化合物，其中X不存在、為亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基。
(xii)(xi)的化合物，其中R4是3，4-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-甲磺?；交?、3-甲磺?；交?-甲氧基萘-2-基、5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、苯基、3-氟苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、4-乙?；交?、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴苯基、4-氯-3-硝基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-雙-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-乙氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙?；交?-甲基苯基、吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、2-甲氧羰基苯基、3，5-二氯苯基、1-萘基、3-氯-2-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-噻吩基、3-乙氧基苯基、3-異喹啉基、2-甲基喹啉-6-基、3-甲氨基苯基、3-喹啉基、2-喹啉基、5-羥基萘-2-基、8-羥基喹啉-2-基、5，7-二甲基-[1，8]二氮雜萘-2-基、6-喹啉基、3-(乙酰氨基)苯基或2，3，4-三甲氧基苯基。
(xiii)(xii)的化合物，其中R4是3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙?；?苯基、3-氨基甲?；交?、4-氨基甲酰基苯基、3-甲磺?；交?-甲磺酰基-苯基。
(xiv)(viii)的化合物及其鹽，其中X是-CH2S-且R4是5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-嘧啶-2-基或5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基。
(xv)(i)的化合物，其中環(huán)A是環(huán)烷基或雜環(huán)基或取代的苯基。
(xvi)(xv)的化合物，其中環(huán)A是環(huán)烷基或雜環(huán)基。
(xvii)(i)的化合物，其中R2是取代的苯基。
本發(fā)明在第二個方面中提供了含有治療有效量的通式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明在第三個方面中提供了本文公開的通式(I)化合物的制備方法。
本發(fā)明在第四個方面中提供了本文公開的用于制備通式(I)化合物的新中間體。
本發(fā)明在第五個方面中提供了用于醫(yī)學治療或診斷(例如用于治療哮喘)中的通式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明在第六個方面中提供了通式(I)化合物或其藥物上可接受的鹽在制備用于治療可以通過給予CCR-3受體拮抗劑治療的哺乳動物疾病(例如哮喘)的藥物中的應用。
除非另有說明，本說明書和權利要求中所用的下列術語具有如下給出的含義。
″?；逯傅氖腔鶊F-C(O)R，其中R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和苯基烷基如本文所定義。有代表性的實例包括、但不限于甲?；⒁阴；?、環(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲酰基、芐基羰基。
″?；榛逯傅氖腔鶊F-亞烷基-C(O)R，其中R是氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基、任選取代的苯基、芐基、羥基、烷氧基、氨基、-烷氨基或二烷氨基。有代表性的實例包括甲基羰基-甲基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(甲氧羰基)乙基、2-羧乙基。
″酰氨基″指的是基團-NR′C(O)R，其中R′是氫或烷基且R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和苯基烷基如本文所定義。有代表性的實例包括、但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基-羰基氨基、苯甲酰氨基、芐基羰基氨基。
″烷氧基″指的是基團-OR，其中R是如本文所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。
″烷氧羰基″指的是基團-C(O)-R，其中R是如上述所定義的烷氧基。
″鏈烯基″指的是至少含有一個雙鍵的2-6個碳原子的直鏈一價烴基或3-6個碳原子的支鏈一價烴基，例如乙烯基、丙烯基。
″烷基″指的是1-6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或3-6個碳原子的支鏈飽和一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基。
″烷氨基″或″一烷氨基″指的是基團-NHR，其中R代表如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基。有代表性的實例包括、但不限于甲氨基、乙氨基、異丙氨基、環(huán)己氨基。
″亞烷基″指的是1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基。
″炔基″指的是含有至少一個三鍵的2-6個碳原子的直鏈一價烴基或3-6個碳原子的支鏈一價烴基。例如，乙炔基、丙炔基。
″烷基磺?；逯傅氖腔鶊F-S(O)2R，其中R是如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，例如甲磺?；⒁一酋；⒈酋；?、丁磺?；?、環(huán)己基磺酰基。
″烷基亞磺?；逯傅氖腔鶊F-S(O)R，其中R是如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基，例如甲亞磺?；?、乙亞磺酰基、丙亞磺酰基、丁亞磺酰基、環(huán)己基亞磺?；?br>
″烷硫基″指的是基團-SR，其中R是如上文所定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基。
″芳基″指的是優(yōu)選6-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳烴基團，它任選被一個或多個取代基個取代基、優(yōu)選1個、2個或3個取代基取代，所述的取代基優(yōu)選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、?；?、酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、-S(O)2NR′R″(其中R′和R″獨立為氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲?；⒘u基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基或亞乙二氧基組成的組。更具體的說，術語芳基包括、但不限于苯基、氯苯基、氟苯基、甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物。
″亞芳基″指的是如上文所定義的二價芳基。
″芳烷基″指的是如本文所定義的烷基，其中烷基的氫原子之一被芳基取代。典型的芳烷基包括、但不限于芐基、2-苯乙-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、萘并芐基、2-萘并苯乙-1-基。
″芳氧基″指的是基團-O-R-，其中R是如本文所定義的芳基。
″氨基甲?；逯傅氖腔鶊F-C(＝O)NH2。
″環(huán)烷基″指的是3-7個環(huán)碳的飽和一價環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基。
″環(huán)烷基-烷基″指的是基團-RxRy，其中Rx是亞烷基且Ry是如本文所定義的環(huán)烷基，例如環(huán)己基甲基。
″二烷氨基″指的是基團-NRR′，其中R和R′獨立地代表如本文所定義的烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基。有代表性的實例包括、但不限于二甲氨基、甲基乙氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(環(huán)己基)(甲基)氨基、(環(huán)己基)(乙基)氨基、(環(huán)己基)(丙基)氨基、(環(huán)己基甲基)(甲基)氨基、(環(huán)己基甲基)(乙基)氨基。
″鹵素″指的是氟、溴、氯或碘，優(yōu)選氟和氯。
″鹵代烷基″指的是被一個或多個相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3。
″雜芳基″指的是5-12個環(huán)原子的含有至少一個芳環(huán)的一價單環(huán)或二環(huán)基團，其中在所述的芳環(huán)上含有1個、2個或3個選自N、O或S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子為C，應理解所述雜芳基的連接點位于芳環(huán)上。該雜芳環(huán)任選獨立地被一個或多個取代基、優(yōu)選1個或2個取代基取代，所述的取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、?；?、酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、-SO2NR′R″(其中R′和R″獨立為氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲?；⒘u基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或任選取代的苯基。更具體的說，術語雜芳基包括、但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-嘧啶-2-基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基及其衍生物。
″亞雜芳基″指的是如上文所定義的二價雜芳基。
″雜芳烷基″指的是如本文所定義的烷基，其中烷基的氫因子之一被雜芳基取代。
″雜烷基″指的是如本文所定義的烷基，其中1個、2個或3個氫原子被獨立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數)組成的組的取代基取代，應理解所述雜烷基的連接點通過碳原子，其中Ra是氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨立為氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當n為0時，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；而當n為1或2時，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷氨基或二烷氨基。有代表性的實例包括、但不限于2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥丙基、1-羥甲基乙基、3-羥丁基、2，3-二羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺?；一?、氨基磺酰基甲基、氨基磺?；一?、氨基磺?；⒓装被酋；谆?、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺?；?。
″雜環(huán)基″指的是3-8個環(huán)原子的飽和或不飽和的非芳香環(huán)狀基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自NRx{其中Rx各自獨立為氫、烷基、?；⑼榛酋；?、氨基磺?；?烷氨基)磺?；?、(二烷氨基)磺?；被柞；?烷氨基)羰基、(二烷氨基)羰基、(氨基甲?；?烷基、(烷氨基)羰基烷基或二烷氨基羰基烷基}、O或S(O)n(其中n是0-2的整數)的雜原子，剩余的環(huán)原子是C。該雜環(huán)可以任選獨立地被1個、2個或3個取代基取代，所述的取代基選自烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵素、硝基、氰基烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基、芳烷基、-(X)n-COR(其中X是O或NR′，n是0或1，R是氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或任選取代的苯基，且R′是氫或烷基)、-亞烷基-COR(其中R是氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或任選取代的苯基)或-S(O)nRd(其中n是0-2的整數，且Rd是氫(條件是n為0)、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或羥基烷基)。更具體的說，術語雜環(huán)基包括、但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-1-氧化物(thiomorpholino-1-oxide)、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物(thiomorpholino-1，1-dioxide)、四氫噻吩基-S，S-二氧化物(tetrahydrothiophenyl-S，S-1，1-dioxide)、吡咯啉基、咪唑啉基及其衍生物。
″羥基烷基″指的是如上文所定義的被一個或多個、優(yōu)選1個、2個或3個羥基取代的烷基，條件是同一碳原子上不攜帶一個以上羥基。有代表性的實例包括、但不限于2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2，3-二羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥丁基、3，4-二羥丁基和2-(羥甲基)-3-羥丙基，優(yōu)選2-羥乙基、2，3-二羥丙基和1-(羥甲基)-2-羥乙基。因此，本文所用的術語″羥基烷基″用于定義雜烷基的子集。
″離去基″具有通常與其在合成有機化學中相關的含義，即能夠被親核體取代的原子或基團且包括鹵素(諸如氯、溴、碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基碳酰氧基(例如乙酰氧基)、芳基碳酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基。
″任選取代的苯基″指的是任選被一個或多個取代基、優(yōu)選1個、2個或3個取代基取代的苯基，所述的取代基優(yōu)選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、?；?、酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、-SO2NR′R″(其中R′和R″獨立為氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲?；⒘u基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基或亞乙二氧基組成的組。更具體的說，該術語包括、但不限于苯基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基及其衍生物。
″任選″或″任選地″指的是后面所述的結果或情況可以發(fā)生但并非必需要發(fā)生且該描述包括所述結果或情況發(fā)生的例子和它們不發(fā)生的例子。例如，″任選被烷基單取代或二取代的芳基″指的是烷基可以存在但并非必需存在且該描述包括芳基被烷基單取代或二取代的情況和芳基不被烷基取代的情況。
″藥物上可接受的賦形劑″指的是用于制備藥物組合物的賦形劑，它一般是安全、無毒性的且既非生物上也非其它方面的不需要的且包括對獸藥應用和人藥應用而言可接受的賦形劑。在本說明書和權利要求所用的″藥物上可接受的賦形劑″包括一種或一種以上的這類賦形劑。
化合物的″藥物上可接受的鹽″指的是藥物上可接受的且具有所需母體化合物的藥理活性的鹽。這類鹽包括(1)與無機酸形成的酸加成的鹽，所述的無機酸諸如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的酸加成的鹽，所述的有機酸諸如有乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、四丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當母體化合物上存在的酸性質子被金屬離子、例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機堿、諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺形成的配位體。
″苯基烷基″指的是如本文所定義的烷基，其中烷基的氫原子之一被任選取代的苯基取代。
″保護基″指的是當與分子上的反應基連接時掩蓋、降低或阻止其反應性的原子團。保護基的實例可以在T.W.Greene和P.G.Futs的《有機化學中的保護基》(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley，第2版1999)以及Harrison和Harrison等的《合成有機方法概要》(Compendium of SyntheticOrganic Methods)第1-8卷(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到。有代表性的氨基保護基包括甲?；?、乙?；⑷阴；?、芐基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羥基保護基包括那些羥基酰化或烷基化的基團，諸如芐基和三苯甲基醚類以及烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。
疾病的″治療″或″療法″包括(1)預防疾病，即使可能接觸或易感疾病、但尚未發(fā)生或顯示出疾病癥狀的哺乳動物的疾病臨床癥狀不發(fā)生；(2)抑制疾病，即阻止或減緩疾病或其臨床癥狀發(fā)展；或(3)減輕疾病，即使疾病或其臨床癥狀消退。
″治療有效量″指的是當對哺乳動物給藥以治療疾病時足以進行這類對疾病的治療的化合物用量?！逯委熡行Я俊咫S化合物、疾病及其嚴重程度和所治療哺乳動物的年齡、體重等的不同而改變。
″前體藥物″指的是當將這類前體藥物給予哺乳動物受試者時在體內釋放通式(I)的活性母體藥物的任意化合物。通過修飾存在于通式(I)化合物上的官能基來制備通式(I)化合物的前體藥物，按照這類方式可以使修飾物在體內被裂解而釋放母體化合物。前體藥物包括通式(I)的化合物，其中通式(I)化合物上的羥基、氨基、或硫氫基與可以在體內裂解的任意基團連接而分別重新生成游離羥基、氨基或硫氫基。前體藥物的實例包括、但不限于通式(I)化合物上的羥基官能基的酯類(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯類(例如N，N-二甲氨基羰基)。
具有相同分子式、但性質或其原子的連接順序或其原子的空間排列不同的化合物稱作″異構體″。原子空間排列不同的異構體稱作″立體異構體″。彼此為非鏡像的立體異構體稱作″非對映體″，而那些彼此為不能重疊的鏡像的稱作″對映體″。當化合物帶有不對稱中心時，例如如果碳原子與4個不同基團連接，則可能形成對映體對。對映體的特征在于其不對稱中心的絕對構型且通過Cahn和Prelog的R-和S-順序法則或通過分子圍繞偏振光面旋轉的方式描述并命名為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構體)。手性化合物可以作為各對映體或其混合物的形式存在。含有等比例對映體的混合物稱作″外消旋混合物″。
本發(fā)明的化合物可以帶有一個或多個不對稱中心；這類化合物由此可以作為各(R)-和(S)-立體異構體或作為其混合物產生。除非另有說明，本說明書和權利要求中對特定化合物的描述或命名用以包括各個對映體和混合物，否則就是其外消旋物。立體異構體的立體化學的測定和分離方法在本領域中是眾所周知的(參見《高級有機化學》(″Advanced Organic Chemistry″)第4版第4章中的討論，J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。本申請中所用的命名法一般基于IUPA推薦的命名法。例如，將其中R1是亞甲基，R2是4-氯苯基；L是C(＝O)NH；X不存在；A是環(huán)戊基；R3是氫；且R4是2-喹啉基(表1中的化合物)的通式(I)的化合物命名為(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]環(huán)戊基}-3-喹啉-2-基-脲，。
有代表性的通式(I)化合物如下表中所示。
表I
盡管上文描述了本發(fā)明的廣泛定義，但是優(yōu)選通式(I)的化合物中的某些。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中R1是亞甲基。
本發(fā)明的一個方面涉及通式(I)的化合物，其中環(huán)A是環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的苯基。本發(fā)明的另一種優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中環(huán)A是環(huán)戊基。環(huán)A是環(huán)戊基的化合物令人意外地強有力地與CCR-3受體結合。本發(fā)明其它優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中環(huán)A是雜環(huán)基(特別是四氫吡喃基、S，S-二氧代-四氫噻吩基、四氫噻吩基或吡咯烷基)；或通式(I)的化合物，其中環(huán)A是取代的苯基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是通式(I)的化合物，其中R2是被1個或2個取代基取代的苯環(huán)，所述的取代基選自烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵素、氰基或硝基；優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟或溴；最優(yōu)選4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4-硝基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基。特別優(yōu)選的是4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中R3是氫或甲基，優(yōu)選氫。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中L是-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-或-C(＝O)O-。更優(yōu)選其中L是-C(＝)O-、-C(＝O)N(Ra)-的化合物；最優(yōu)選L是-C(＝O)N(Ra)-的化合物。在上文中，Ra優(yōu)選是氫或甲基，最優(yōu)選氫。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中X不存在、為亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是通式(I)的化合物，其中R4是任選取代的苯基、任選取代的雜芳基，其中所述的雜芳環(huán)是吲哚基、噻吩基、喹啉基、取代的嘧啶-2-基，例如(5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、5-(3，4-亞甲二氧基)嘧啶-2-基或5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)或1，8-二氮雜萘基。優(yōu)選R4選自3，4-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-甲磺?；?苯基、3-甲磺?；交?-甲氧基萘-2-基、5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、苯基、3-氟苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-甲酰氨基苯基、4-乙酰基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴苯基、4-氯-3-硝基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-雙-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-乙氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙?；交?、2-甲基苯基、吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、2-甲氧羰基苯基、3，5-二氯苯基、1-萘基、3-氯-2-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-噻吩基、3-乙氧基苯基、3-異喹啉基、2-甲基喹啉-6-基、3-甲氨基苯基、3-喹啉基、2-喹啉基、5-羥基萘-2-基、8-羥基喹啉-2-基、5，7-二甲基-[1，8]二氮雜萘-2-基、6-喹啉基、3-(乙酰氨基)苯基或2，3，4-三甲氧基苯基。特別優(yōu)選R4是三甲氧基苯基，例如3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙?；?苯基、4-甲酰氨基-苯基和4-甲磺?；?苯基。
另外優(yōu)選的是這樣一些化合物，其中X是-CH2S-、-CH2O-、-CH2CH2-且R4是雜芳基，優(yōu)選任選取代的嘧啶基、吡唑基或噻吩基。特別優(yōu)選這樣一些化合物，其中X是-CH2S-且R4是5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、5-(3，4-亞甲二氧基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基。
通式(I)的特定的化合物為通式(II)的化合物 其中R1-R5、A、L和X具有如本文所述的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(III)的化合物
其中R1-R5、A、L和X具有如本文所述的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(IV)的化合物 其中R3、R4、A、L和X具有如本文所述的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(V)的化合物 其中X和R4具有如本文定義的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(VI)的化合物
其中X和R4具有本文定義的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(VII)的化合物 其中X和R4具有本文定義的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(VIII)的化合物 其中X和R4具有本文定義的任意含義；且Rx為氫、烷基、?；?、烷基磺?；被酋；?烷氨基)磺?；?、(二烷氨基)磺?；被柞；?、(烷氨基)羰基、(二烷氨基)羰基、(氨基甲?；?烷基、(烷氨基)羰基烷基或二烷氨基羰基烷基。
通式(I)的特定的化合物為通式(IX)的化合物
其中X和R4具有本文定義的任意含義。
通式(I)的特定的化合物為通式(X)的化合物 其中X和R4具有本文定義的任意含義。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲鹽酸鹽；反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-四氫-呋喃-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲；(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥甲基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲；和(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-甲氧基甲基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲；或其前體藥物、各異構體、異構體的外消旋和非外消旋混合物及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物是CCR-3受體拮抗劑且抑制由CCR-3趨化因子、諸如RANTES、eotaxin、MCP-2、MCP-3和MCP-4導致的嗜酸性粒細胞募集。本發(fā)明的化合物和含有它們的組合物用于治療嗜酸性粒細胞誘發(fā)的疾病，諸如炎性疾病或過敏性疾病且包括呼吸道過敏性疾病，諸如哮喘、過敏性鼻炎、超敏性肺病、過敏性肺炎、嗜酸細胞性肺炎(例如慢性嗜酸性肺炎)；炎性腸病(例如局限性回腸炎和潰瘍性結腸炎)；以及銀屑病和炎性皮膚病，諸如皮炎和濕疹。
可以通過體外試驗，諸如如實施例45、46和47中更具體描述的配體結合試驗和趨化性試驗測定本發(fā)明化合物的CCR-3拮抗活性。如實施例48中更具體描述的在卵清蛋白誘發(fā)的哮喘Balb/c小鼠模型測試體內活性。
一般來說，可以通過任何可接受的給予用于類似應用的活性劑的方式給予治療有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物、即活性組分的實際用量取決于許多因素，諸如所治療疾病的嚴重程度、受試者的年齡和相對健康情況、所用化合物的功效、給藥途徑和方式和其它因素。
通式(I)化合物的治療有效量可以在約0.01-20mg/千克體重接受者/天、優(yōu)選約0.1-10mg/kg/天的范圍。因此，就對70kg的人給藥而言，劑量范圍最優(yōu)選在約7mg-0.7g/天的范圍。
一般來說，可以將本發(fā)明的化合物作為藥物組合物通過下列任意給藥途徑之一給藥口服、經皮、吸入(例如鼻內或口腔吸入)或非腸道(例如肌內、靜脈內或皮下)給藥。優(yōu)選的給藥方式是使用便利的每日劑量方案口服，該劑量方案可以根據病患的程度進行調整。這些組合物可以采用片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉劑、緩釋制劑、溶液、混懸劑、脂質體、酏劑或任意其它適宜的組合物形式。本發(fā)明化合物的另一種優(yōu)選的給藥方式是吸入。這是一種將活性劑直接轉運至呼吸道以治療諸如哮喘和其它與呼吸道疾患類似或相關樣疾病的有效方式(參見美國專利US 5,607,915)。
對制劑的選擇取決于各種因素，諸如給藥方式和藥物物質的生物利用度。為了通過吸入進行轉運，將所述化合物配制成液體溶液或混懸液、氣溶膠拋射劑或干粉并裝入適宜的給藥用配藥器。有三種類型的藥物吸入裝置一霧化吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。霧化吸入器裝置產生高速氣流，這種氣流使治療劑(已經配制成液體形式)呈霧化噴出而攜帶入患者的呼吸道。MDI’s一般帶有用壓縮氣體包裝的制劑。在開啟時，該裝置通過壓縮氣體釋放出定量的治療劑，由此提供可給予定量活性劑的可靠方法。DPI’s以自由流動的粉末形式給予治療劑，這種粉末可以由所述裝置在呼吸過程中分散在患者吸入的氣流中。為了獲得自由流動的粉末，用賦形劑、諸如乳糖配制治療劑。將定量的治療劑儲存在膠囊中并在每次啟動時分配給患者。近來，尤其對生物利用度極差的藥物基于可以通過增加表面積、即減小顆粒大小增加生物利用度的原理研發(fā)了藥物制劑。例如，美國專利US4,107,288中描述了具有10-1,000nm大小范圍的藥物制劑，其中使活性物質固定在交聯(lián)大分子基質上。美國專利US 5,154,684中描述了藥物制劑的生產方法，其中在有表面改性劑存在的情況下將藥物物質粉碎成納米顆粒(平均顆粒大小為400nm)且然后使它們分散入液體介質而得到表現(xiàn)出極高生物利用度的藥物制劑。
組合物一般由通式(I)的化合物與至少一種藥物上可接受的賦形劑組成?？山邮艿馁x形劑是無毒性的、輔助給藥且不會對通式(I)化合物的治療有益作用產生不良影響。這類賦形劑可以是任意的固體、液體、半固體或就氣溶膠組合物而言為本領域技術人員一般可得到的氣態(tài)賦形劑。
固體藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇和各種油，包括來源于石油、動物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選的液體載體、特別是應用可注射溶液的液體載體包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和乙二醇類。
可壓縮氣體可以用于分散氣溶膠形式的本發(fā)明化合物。適合于該目的的惰性氣體是氮氣、二氧化碳等。
就用于非腸道或口服轉運的脂質體藥物制劑而言，將藥物和脂類溶于合適的有機溶劑，例如叔丁醇、環(huán)己烷(1％乙醇溶液)。將該溶液凍干并使脂類混合物懸浮于含水緩沖液中且使之形成脂質體。如果必要，可以通過聲處理減小脂質體大小。(參見Frank Szoka，Jr.和Demetrios Papahadjopoulos，“脂小泡(脂質體)的相對特性和制備方法”(“Comparative Properties andMethods of Preparation of Lipid Vescles(Liposomes)”)-《生物物理學于生物工程年鑒回顧》(Ann.Rev.Biophys Bioeng)，9467-508(1980)；和D.D.Lasic，“脂質體的新應用”(“Novel Applications of Liposomes”)-《生物技術趨勢》(Trends in Biotech)，16467-608(1998))。
其它合適的藥物賦形劑及其制劑描述在E.W.Martin編輯的《Remington氏藥物科學》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Mack PublishingCompany，第18版，1990)中。
化合物在制劑中的濃度可以在本領域技術人員使用的寬范圍內改變。一般來說，制劑含有按重量計(wt％)約占總制劑重量0.01-99.99％的通式(I)化合物，平衡物為一種或多種合適的藥物賦形劑。優(yōu)選所述化合物的含量約為1-80％的水平。有代表性的含有通式(I)化合物的藥物制劑描述在實施例44中。
可以按照本領域技術人員所公知的許多方式制備本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括、但不限于下述的一般合成步驟。
用于制備這些化合物的原料和試劑商夠自商品供應商，諸如AldrichChemical Co.，(Milwaukee，Wis.，USA)、Bachem(Torrance，CA)、EnikaChemie或Sigma(St.Louis，MO，USA)、Maybridge(DistRyan Scientific，P.O.Box 6496，Columbia，S.C.92960)、Bionet Research Ltd.，(Comwall PL32 9QZ，UK)、Menai Organics Ltd.，(Gwynedd，N.Wales，UK)、Butt Park Ltd.，(Dist.Interchim，Montlucon Cedex，F(xiàn)rance)或通過本領域技術人員所公知的方法、按照下列參考文獻中所述的步驟制備諸如Fieser和Fieser的《有機合成試劑》(Reagents for Organic Synthesis)，第1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；Rodd的《碳化合物化學》(Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；《有機反應》(Organic Reactions)，第1-40卷(John Wiley和Sons，1991)；March的《高級有機化學》(AdvancedOrganic Chemistry)，(John Wiley和Sons，1992)；和Larock的《綜合有機轉化》(Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.，1989)。這些合成方案僅是對某些可以合成本發(fā)明化合物的方法的舉例說明且對于參照本說明書的公開內容本領域技術人員來說，可以對這些合成方案進行各種改進并且可以想到這些改進。
如果需要，可以使用常規(guī)技術、包括、但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜來分離和純化反應的原料和中間體。使用常規(guī)方式、包括物理常數和光譜數據表征這類原料。
通式(I)化合物的合成如下所示一般由通式(Ia)的前體胺制備通式(I)的化合物。
下面的合成方案1-8中距離說明了通式(Ia)化合物的制備及其向通式I化合物的轉化。
合成方案1-5表示帶有不同環(huán)A的通式I化合物的制備方法。在制備1-6中提供了具體典型的實例，其中R1-R2是4-氯芐基。本領域技術人員易于根據本說明書和引入的參考文獻制備類似的化合物，其中R1和R2在本發(fā)明全部范圍內改變。
合成方案1.環(huán)丁胺類的合成-環(huán)A＝苯基
合成方案2.順式二胺類的合成-環(huán)A＝環(huán)戊基和環(huán)己基 合成方案3.反式二胺類的合成-環(huán)A＝環(huán)戊基、四氫呋喃基、吡咯烷基或四氫噻吩基
一般方法A(使用環(huán)氧化物進行的胺烷基化)在80-95℃下將胺R2NH(1當量)和具體的環(huán)氧化物3a(1.1-10定量)溶于乙醇所得到的0.5-1.5M溶液攪拌2-4.5天，將該體系冷卻至室溫并濃縮。通過色譜法或重結晶法純化粗氨基醇。
一般方法B(使用甲磺酰氯和氫氧化銨形成胺)在0℃下用Et3N(2當量)和MeSO2Cl(2當量)依次處理所述氨基醇(1當量)溶于CH2Cl2所得到的0.2-0.3M溶液、將該體系在0℃下攪拌1-2小時并使其分配在CH2Cl2與10-15％NH4OH之間。用CH2Cl2提取水相并干燥且濃縮提取物。在70-80℃下將殘余物溶于2.5∶1二噁烷28-30wt％NH4OH所得到的0.13M溶液攪拌2.5-18小時，將該體系冷卻至室溫并濃縮。使殘余物分配在EtOAc與1N NaOH之間，用EtOAc提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥并濃縮。通過色譜法純化粗產物或不經進一步純化使用。合成方案4.砜的合成-環(huán)A＝環(huán)丁砜(這正確嗎？？) 合成方案5.苯胺的合成-環(huán)A＝苯基
R2NH＝4-(4-氯芐基)哌啶基合成方案6和7表示環(huán)A被取代的通式Ia化合物的制備方法。合成方案6表示含有取代的環(huán)戊基環(huán)A的通式Ia化合物的制備方法。合成方案7表示通過用適宜的試劑處理未取代的吡咯烷7a(R＝H)而產生取代的吡咯烷7b制備含有取代的吡咯烷環(huán)A的通式Ia化合物。
合成方案6.環(huán)烷基衍生物的合成 合成方案7.吡咯烷衍生物的合成
合成方案8和9表示將通式(Ia)的化合物轉化成通式(I)的化合物的方法，其中L和A可變。
合成方案8.伯胺類向脲類和苯甲酰胺類的轉化用如下所示的合成方案8(典型的情況為R4是3，4，5-三甲氧基苯基)和一般方法C和D制備通式(I)的化合物，其中L是-C(＝O)NRa且X不存在。用如下所示的合成方案8(典型的情況為R4是3，4，5-三甲氧基苯基)和一般方法E和F制備通式(I)的化合物，其中L是-C(＝O)-且X不存在。
一般方法C(使用異氰酸酯類形成脲)用具體的異氰酸酯(1.1-2當量)處理在0-20℃下所述胺(1當量)溶于CH2Cl2或CH2Cl2與DMF所得到的0.1-0.6M溶液，將該體系攪拌0.5-1.5小時并使其分配在CH2Cl2與NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過柱色譜法或制備型TLC純化脲粗品或不經進一步純化用于下一步。
一般方法D(使用異氰酸酯類形成脲、隨后成鹽)用具體的異氰酸酯(1.1-2當量)處理在0-20℃下所述胺(1當量)溶于CH2Cl2或CH2Cl2與DMF所得到的0.1-0.6M溶液，將該體系攪拌0.5-1.5小時并使其分配在CH2Cl2與NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過柱色譜法或制備型TLC純化脲粗品或不經進一步純化用于下一步。用1N HCl的Et2O溶液處理所述游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到鹽酸鹽。
一般方法E(使用1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽形成酰胺)用1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.2-0.5當量)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)(1.3-2當量)依次處理在0℃下所述胺(1當量)和具體的羧酸(1.2-1.5當量)溶于CH2Cl2所得到的0.1-0.4M溶液，將該體系在0-20℃下攪拌2-72小時并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過柱色譜法和/或制備型TLC純化所述酰胺粗品。
一般方法F(使用1-羥基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽形成酰胺，隨后成鹽)用1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.2-0.5當量)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)(1.3-2當量)依次處理在0℃下所述胺(1當量)和具體的羧酸(1.2-1.5當量)溶于CH2Cl2所得到的0.1-0.4M溶液，將該體系在0-20℃下攪拌2-72小時并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過柱色譜法和/或制備型TLC純化所述酰胺粗品。用1N HCl的Et2O溶液處理所述游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到鹽酸鹽。
合成方案9和下列步驟G-O描述了用于將通式(Ia)的化合物轉化成通式(I)的化合物的不同方法，其中L可變。
一般方法G(磺酰胺類的平行合成)將所需要的胺Ia(1當量)、適宜的磺酰氯(1.5當量)和Amberlite IRA67(2當量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋轉過夜。用PS-三胺(1.2當量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA，USA)處理該混合物并旋轉過夜。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到產物。
一般方法H(由?；阮惼叫泻铣甚０奉?
將所需要的胺Ia(1當量)、適宜的酰基氯(1.5當量)和Amberlite IRA67(2當量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋轉過夜。用PS-三胺(1.2當量)和MP-碳酸酯(2當量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA，USA)處理該混合物并旋轉過夜。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到產物。
一般方法I(由羧酸類平行合成酰胺類)將所需要的胺Ia(1當量)、適宜的羧酸(1.5當量)和PS-碳化二亞胺(2當量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA，USA)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋轉過夜。用MP-碳酸酯(2當量)處理該混合物并旋轉過夜。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到產物。
一般方法J(由異氰酸酯類平行合成脲類并通過平行色譜法純化)將所需要的胺Ia(1當量)和適宜的異氰酸酯(1.2當量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物攪拌過夜。濃縮該化合物至得到粗產物，通過使用步驟梯度(2.5％MeOH/CH2Cl2、10％MeOH/CH2Cl2)的平行色譜法純化該粗產物。
一般方法K(由異氰酸酯類平行合成脲類并用捕集和釋放清除劑純化(Catch and Release Scavenger))將所需要的胺Ia(1當量)和適宜的異氰酸酯(1.2當量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物攪拌過夜。用MP-TsOH處理該混合物并旋轉3小時。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。將該固體與2M NH3的MeOH溶液一起旋轉2小時。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到純化的產物。
一般方法L(使用Phoxime樹脂由苯胺類平行合成脲類)
將適宜的苯胺(3當量)和Phoxime樹脂(1當量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋轉3小時。如果苯胺不溶解，則加入三乙胺(3.5當量)。將該混合物旋轉過夜。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。將該固體和所需要的胺IA(1.1當量)溶于CH2Cl2(0.5ml)和甲苯(1.5ml)所得到的混合物在80℃下加熱，同時振搖過夜且將該體系冷卻至室溫。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到產物。
一般方法M(使用三光氣由苯胺類平行合成脲類)將適宜的苯胺(1.2當量)、三光氣(0.4當量)和三乙胺(1.4當量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物在35℃下加熱1小時。在冷卻至室溫后，加入所需要的胺Ia(1當量)。將該混合物攪拌過夜、用H2O和鹽水洗滌、使該體系通過Na2SO4并濃縮至得到粗產物，將其通過平行色譜法純化。
一般方法N(由硫代異氰酸酯類平行合成硫脲類)將所需要的胺Ia(1當量)和適宜的硫代異氰酸酯(1.2當量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物攪拌過夜。用MP-TsOH處理該混合物并旋轉3小時。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。將該固體與2M NH3的MeOH溶液一起旋轉2小時。通過過濾收集固體并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌。濃縮濾液至得到純化的產物。
一般方法O(氨基甲酸酯類的平行合成)將所需要的胺Ia(1當量)和適宜的琥珀酰亞胺(1.5當量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物攪拌過夜。如果反應不完全，則將該體系在38℃下加熱1小時。用H2O和鹽水洗滌該混合物、使該體系通過Na2SO4并濃縮至得到粗產物，將其通過平行純化法進行純化(步驟梯度5％MeOH/CH2Cl2、10％MeOH/CH2Cl2)。
實驗部分一般說明除非另有說明，所有的非水反應均在氮氣環(huán)境中進行并將Na2SO4用于干燥所有的有機層。一般通過硅膠(230-400目)急驟色譜法或使用來自Analtech，Inc.，Newark，DE的Uniplate Silica Gel GF PLC Plates(20×20cm，1000微米)的制備型TLC進行純化。所用的氧化鋁為含有6wt％H2O的堿(Brockmann III)。用毛細管取得的熔點未校準。用KBr測定IR光譜。除非另有說明，均在CDCl3中測試NMR光譜。在300MHz儀器上記錄1H NMR光譜并在75.5MHz下記錄13C NMR光譜。使用電霧化電離進行質譜分析。使用安裝了二極管陣列分光計(范圍190-300nm；Hewlett Packard)的Shimadzu系統(tǒng)進行分析型反相HPLC。固定相為Zorbax SB-Phenyl快速分辨柱(4.6mm×50mm；Hewlett Packard)，流動相A為0.1％三氟乙酸且流動相B為CH3CN。使用的流速為2.5ml/分鐘，線性梯度為20-55％B5分鐘，且然后是55-20％B5分鐘。由在Roche Bioscience的物理和分析組獲得其它物理和分析數據。所有的平行合成反應均在密封管內進行，且在旋轉過夜前排空氣體。連續(xù)用CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗滌AmberliteIRA67(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wis.，USA)且然后在真空中干燥后應用。通過HPLC-MS表征來源于平行合成反應(parallel synthesis reaction)的所有產物。
實施例下列制備方法(1-6)用于制備可以制備如下列實施例中所述的本發(fā)明化合物的合成中間體。
制備1(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺的制備
步驟A(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己醇的制備 步驟A后，在80℃下和EtOH(0.5ml)中用7-氧雜-二環(huán)[4.1.0]庚烷(0.25ml，2.5mmol)使4-(4-氯芐基)-哌啶(參見制備7)(52mg，0.25mmol)烷基化3天。對粗產物進行使用90∶9.5∶0.5-80∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法得到產物(68mg，88％)，為黃褐色油狀物，靜置固化成奶油樣固體mp 100-101.3℃；IR 3379，2929cm-1；1H NMRδ1.05-1.76(m，12H)，2.02(dt，J＝2.4，11.6Hz，1H)，2.06-2.20(m，2H)，2.49(d，J＝7.0Hz，2H)，2.51-2.64(m，2H)，2.79(m，1H)，3.34(m，1H)，4.05(m，1H)，7.06(m，2H)，7.24(m，2H)；MS m/z308(M+H)+.分析.(C18H26ClNO)C，H，N.
步驟B(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺的制備
用Et3N(350μl，2.53mmol)和MeSOCl2(194μl，2.53mmol)依次處理在0℃下(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己醇(390mg，1.27mmol)溶于CH2Cl2(6ml)所得到的溶液、將該體系在0℃下攪拌2小時并使其分配在CH2Cl2與10％NH4OH之間。用CH2Cl2提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥并濃縮。在70℃下將殘余物溶于THF(3ml)和28-30wt％NH4OH(1.2ml)所得到的溶液攪拌24小時、使其冷卻至室溫并分配在EtOAc與1N NaOH之間。用EtOAc提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥并濃縮。對殘余物進行使用1∶3 EtOAc∶MeOH-100％MeOH的氧化鋁色譜法且隨后進行使用20∶1己烷∶EtOAc-100％MeOH、隨后是3∶1 EtOAc∶MeOH-100％MeOH的氧化鋁色譜法而得到產物(260mg，67％)，為黃褐色油狀物，靜置固化mp 69.1-70.4℃；1H NMRδ1.03-1.34(m，6H)，1.37-1.52(m，1H)，1.57-1.77(m，5H)，1.92-2.05(m，3H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，2.45-2.64(m，3H)，2.73(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 307(M+H)+.
制備2(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺的制備 步驟A(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊醇的制備
按一般方法A，在95℃下將4-(4-氯芐基)-哌啶(17.86g，85.05mmol)和6-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己烷(50g，0.6mol)溶于EtOH(170ml)所得到的溶液攪拌40小時，將該體系冷卻至室溫并濃縮。使殘余物在熱CH2Cl2(80ml)中結晶，將該結晶混合物濃縮至一半體積并用保持在0℃下過夜且過濾并用冷己烷沖洗沉淀至得到產物(18.2g，73％)，為黃褐色固體。將母液濃縮至一半體積、用CH2Cl2稀釋并在-10℃下保持1小時且用冷CH2Cl2和己烷沖洗沉淀而又得到產物(1.8g，7％)，為黃褐色固體mp 104.1-105.5℃；IR 3436，2928cm-1；1H NMRδ1.19-1.75(m，8H)，1.81-1.99(m，4H)，2.06(dt，J＝2.5，11.7Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.90(m，1H)，3.07(m，1H)，4.10(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；13CNMRδ21.63，27.35，32.01，32.15，34.31，37.87，42.47，50.47，52.97，75.15，75.22，128.27，130.43，131.55，139.04；MS m/z 294(M+H)+.Anal.(C17H24ClNO·0.1H2O)C，H，N.
步驟B(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺的制備 按一般方法B，用Et3N(190μl，1.4mmol)和MeSOCl2(110μl，1.4mmol)依次處理在0℃下(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊醇(205mg，0.697mmol)溶于CH2Cl2(2.8ml)所得到的溶液、將該體系在0℃下攪拌1小時并使其分配在CH2Cl2與10％NH4OH之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮至得到220mg油狀物。在70-80℃下將殘余物(110mg)溶于二噁烷(2ml)和28-30wt％NH4OH(0.8ml)所得到的溶液攪拌過夜、使其冷卻至室溫濃縮。使殘余物分配在EtOAc與1N NaOH之間，用EtOAc提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥并濃縮。對殘余物進行使用10∶1己烷∶EtOAc-100％EtOAc、隨后是95∶4.75∶0.25-60∶38∶2的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的氧化鋁色譜法而得到產物(87mg，85％)，為油狀物(插入光譜數據)1H NMRδ1.18-1.71(m，9H)，1.76-2.00(m，3H)，2.07(dt，J＝2.4，11.5Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.50(d，J＝6.9Hz，2H)，2.86-2.99(m，2H)，3.19(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z293.2(M+H)+.
制備3(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺的制備 步驟A(±)-反式-4-硝基-苯磺酸2-疊氮基-環(huán)戊酯的制備 用吡啶(0.88ml，10.9mmol)和4-硝基-苯磺酰氯(2.22g，10.0mmol)依次處理在0℃下(±)-反式-2-疊氮基-環(huán)戊醇(1.27g，10.0mmol)(Zhang，Z.da；Scheffold，R.Helv.Chim.Acta 1993，76，2602)溶于CH2Cl2(14ml)所得到的溶液并使該體系緩慢溫至室溫。將該反應體系攪拌4天，在此過程中再加入吡啶(0.9ml，11mmol)和4-硝基-苯磺酸(2.2g，10mmol)并使該體系分配在CH2Cl2與1N HCl之間。用CH2Cl2提取水相并用飽和NaHCO3洗滌提取物、干燥并濃縮。對殘余物進行使用10∶1-4∶1己烷∶EtOAc的色譜法而得到產物(2.63g，84％)，為黃色油狀物1H NMRδ1.61-1.90(m，4H)，2.00-2.16(m，2H)，3.96(m，1H)，4.72(m，1H)，8.14(m，2H)，8.43(m，2H).
步驟B(±)-順式-1-(2-疊氮基-環(huán)戊基)-4-(4-氯芐基)-哌啶的制備 在室溫下將(±)-反式-4-硝基-苯磺酸2-疊氮基-環(huán)戊酯(630mg，2.0mmol)、4-(4-氯芐基)-哌啶(420mg，2.0mmol)和Et3N(280μl，2.0mmol)溶于CH3CN(4ml)所得到的渾濁溶液攪拌l0天并在65℃下攪拌2天，將該體系冷卻至室溫并濃縮。使殘余物分配在CH2Cl2與1N NaOH之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。對殘余物進行使用20∶1-1∶1己烷∶EtOAc的色譜法，隨后進行使用100％CH2Cl2-95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(145mg，22％)，為黃褐色油狀物1H NMRδ1.32-1.90(m，13H)，2.33(m，1H)，2.49(d，J＝6.4Hz，2H)，2.96(m，1H)，3.06(m，1H)，4.04(t，J＝4.0Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 319.2(M-H)-.
步驟C(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺的制備
用PPh3(514mg，1.96mmol)和H2O(141μl，7.83mmol)依次處理(±)-順式-1-(2-疊氮基-環(huán)戊基)-4-(4-氯芐基)-哌啶(210mg，0.65mmol)溶于THF(2.5ml)所得到的溶液，將該體系回流3小時，使之冷卻至室溫并濃縮。對殘余物進行使用90∶9.5∶0.5-75∶23.75∶1.25 CH2Cl2∶∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(183mg，95％)，為無色油狀物，靜置固化成奶油樣固體mp 69.6-71.3℃；1H NMRδ1.20-1.35(m，2H)，1.43-1.93(m，11H)，2.17(m，1H)，2.49(d，J＝6.9Hz，2H)，2.89-3.02(m，2H)，3.34(t，J＝4.4Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；13C NMRδ20.72，27.08，32.48，32.61，38.32，42.95，52.14，53.09，53.61，71.49，128.63，130.80，131.88，139.58；MS m/z 293.2(M+H)+.
制備4(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺的制備 步驟A(±)-反式-4-硝基-苯磺酸2-疊氮基-環(huán)己酯的制備
用吡啶(14.2ml，176mmol)和4-硝基-苯磺酰氯(35.6g，160mmol)依次處理在0℃下(±)-反式-2-疊氮基環(huán)己-1-醇(11.3g，80.0mmol)(Zhang，Z.da；Scheffold，R.Helv.Chim.Acta 1993，76，2602)溶于CH2Cl2(110ml)所得到的溶液，使該體系緩慢溫至室溫，將該反應體系攪拌4天并使該體系分配在CH2Cl2與1N HCl之間。用CH2Cl2提取水相并用飽和NaHCO3洗滌提取物、干燥并濃縮。對殘余物進行使用10∶1-1∶1己烷∶EtOAc的色譜法而得到產物(19g，72％)，為奶油樣固體1H NMRδ1.19-1.39(m，3H)，1.53-1.82(m，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.26(m，1H)，3.36(m，1H)，4.35(ddd，J＝4.7，9.2，10.8Hz，1H)，8.17(m，2H)，8.41(m，2H).
步驟B(±)-順式-1-(2-疊氮基-環(huán)己基)-4-(4-氯芐基)-哌啶的制備 在室溫下將(±)-反式-4-硝基-苯磺酸2-疊氮基-環(huán)己酯(1.77g，5.41mmol)、4-(4-氯芐基)-哌啶(1.14g，5.43mmol)和Et3N(0.75ml，5.4mmol)溶于CH3CN(11.2ml)所得到的渾濁溶液攪拌17小時、在65℃下攪拌31小時并在80℃下攪拌5天，將該體系冷卻至室溫并濃縮。使殘余物分配在CH2Cl2與1NNaOH之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。對殘余物進行使用98∶1.9∶0.1-95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH-100％EtOAc的色譜法且隨后進行使用95∶5的EtOAc∶MeOH的色譜法，按照洗脫順序得到原料(±)-反式-4-硝基-苯磺酸2-疊氮基-環(huán)己酯(1.2g，68％)、所需產物(155mg，9％)和原料4-(4-氯芐基)-哌啶(810mg，71％)。產物1H NMRδ1.19-1.81(m，12H)，1.92-2.08(m，3H)，2.22(m，1H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，3.02(m，2H)，4.05(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 333.2(M+H)+.
步驟C(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺的制備 用PPh3(364mg，1.39mmol)和H2O(141μl，5.56mmol)依次處理(±)-順式-1-(2-疊氮基-環(huán)己基)-4-(4-氯芐基)-哌啶(155mg，0.463mmol)溶于THF(1.8ml)所得到的溶液，將該體系回流3小時，使之冷卻至室溫并濃縮。對殘余物進行使用95∶4.75∶0.25-75∶23.75∶1.25 CH2Cl2∶∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(121mg，85％)，為奶油樣固體1H NMRδ1.14-1.93(m，15H)，1.96(dt，J＝11.8，3.5Hz，1H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，3.03-3.13(m，2H)，3.30(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 307.2(M+H)+.
制備5(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁胺的制備
步驟A(±)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮的制備 在15分鐘內用4-(4-氯芐基)哌啶(4.56g，21.7mmol)溶于MeOH(10.9ml)所得到的溶液逐滴處理處于0℃下和Ar環(huán)境中的1，2-雙(三甲代甲硅烷氧基)環(huán)丁烯(5.0g，22mmol)并將該體系溫至室溫。將該反應體系攪拌5小時期限，在此過程中再加入1，2-雙(三甲代甲硅烷氧基)環(huán)丁烯(0.99g，4.3mmol)并濃縮。對殘余物進行使用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(4.8g，80％)，為黃色油狀物1H NMRδ1.20-1.35(m，2H)，1.43-1.64(m，3H)，1.93-2.18(m，4H)，2.49(d，J＝6.9Hz，2H)，2.64-2.91(m，3H)，3.14(m，1H)，3.90(m，1H)，7.05(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 278.1(M+H)+.
步驟B(±)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮O-甲基-肟的制備
在65℃下和Ar環(huán)境中將(±)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮(1.74g，6.26mmol)和MeONH2·HCl(2.63g，31.3mmol)溶于MeOH(20ml)所得到的溶液攪拌3小時，將該體系冷卻至室溫并濃縮。使殘余物分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間，用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。對殘余物進行使用95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(1.5g，78％)，為棕色油狀物且主要為一種立體異構體1H NMRδ1.05-1.65(m，4.5H)，1.92-2.11(m，4H)，2.45-2.65(m，3H)，2.73-2.96(m，2H)，3.22(m，1H)，3.73(m，1H)，3.82(m，3H)，4.57(m，0.5H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z307.1(M+H)+.
步驟C(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁胺的制備 用三氟乙酸(1.23ml，16.0mmol)逐滴處理處于Ar環(huán)境中的NaBH4(604mg，16.0mmol)溶于THF(13ml)所得到的混合物，將該混合物攪拌5分鐘、用(±)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮O-甲基-肟(985mg，3.21mmol)溶于THF(35ml)所得到的溶液逐滴處理并在室溫下攪拌5小時。將該混合物用6N HCl(1.5ml)謹慎處理至pH～2、攪拌10分鐘、用8N NaOH堿化至pH～10并使其分配在EtOAc與1N NaOH之間。用EtOAc提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物溶于MeOH(30ml)和1N HCl(3ml)所得到的溶液在50℃下攪拌1小時并在75℃下攪拌5小時，將該體系冷卻至室溫并濃縮。使殘余物分配在CH2Cl2與1N NaOH之間，用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。對殘余物進行使用10∶1己烷∶EtOAc-100％EtOAc、隨后進行使用98∶1.9∶0.1-95∶9.5∶0.5的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的的氧化鋁色譜法而得到400mg產物(根據1H NMR測定純度為80％)，為黃色油狀物，將其不經純化使用1H NMRδ1.19-1.90(m，9H)，2.11(m，1H)，2.28(m，1H)，2.44-2.59(m，3H)，2.80(m，1H)，3.05(m，1H)，3.22(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 279.2(M+H)+.
制備6(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁胺的制備 用溶于THF所得到的1M BH3·THF復合物(8.6ml，8.6mmol)逐滴處理處于Ar環(huán)境的(±)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮O-甲基-肟(438mg，1.43mmol)溶于THF(13ml)所得到的溶液并將該體系在室溫下攪拌3小時且在75℃下攪拌20小時。將該反應體系冷卻至0℃并用6N HCl(1ml)謹慎處理至pH～2。蒸發(fā)THF并將殘余物溶于EtOH(9ml)和6N HCl(1ml)所得到的溶液在75℃下攪拌1小時。然后將該體系冷卻至室溫、用8N NaOH(4ml)堿化至pH～10、用H2O(5ml)稀釋以溶解所得白色沉淀并濃縮。使殘余物分配在CH2Cl2與1N NaOH之間，用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。對殘余物進行使用90∶9.5∶0.5-60∶38∶2的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法，按照洗脫順序得到70mg所需產物(根據1H NMR測定純度為80％)，為無色油狀物；48mg(12％)的所需產物，為無色油狀物；和125mg所需產物、立體異構體(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁胺和未鑒定的雜質的混合物。產物1H NMRδ1.19-1.70(m，8H)，1.89-2.05(m，3H)，2.50(d，J＝6.9Hz，2H)，2.56 (m，1H)，2.78(m，2H)，3.44(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；13C NMRδ24.39，25.56，31.63，31.76，38.01，42.61，49.17，49.63，51.74，62.51，128.25，130.42，131.50，139.16；MS m/z 279.2(M+1)+.
制備74-(4-氯芐基)哌啶的制備 步驟A4-(4-氯-亞芐基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備 將鏻鹽(phosphorium salt)(10g)溶于THF并置于冰浴中。緩慢加入KHMDS(42ml)，除去冰浴冰將該反應體系在室溫下攪拌45分鐘。然后將該反應溶液冷卻至-78℃并緩慢加入酮(4.2g)。將該反應體系攪拌30分鐘，除去冷卻浴冰并將該反應體系在室溫下攪拌過夜。將該反應溶液傾入飽和NH4Cl(100ml)溶液，分離各層，用EtOAc將水層洗滌兩次，合并有機層、干燥(MgSO4)并濃縮至～40ml。用己烷稀釋該溶液并過濾以除去大部分Ph3PO。對粗產物進行使用20∶1-10∶1己烷∶EtOAc的色譜法而得到產物，為無色油狀物(4.7g)。
步驟B4-(4-氯-芐基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備
將保護的哌啶(10g)溶于EtOAc(100ml)，加入PtO2并將該混合物在H2環(huán)境中快速攪拌3小時。將該混合物通過C鹽過濾并濃縮。將粗產物溶于熱己烷、過濾并使之結晶。用熱己烷使產物重結晶而得到純產物(8.0g)。再從母液中分離產物。
步驟C4-(4-氯-芐基)-哌啶的制備 將甲醇(400ml)置于冰浴中并加入AcCl(60ml)。在添加完成后，將該溶液在室溫下攪拌1小時。加入保護的哌啶(62.8g)并將該溶液在室溫下攪拌過夜。將該反應溶液濃縮至～70ml(此時產物首次開始沉淀出來)、用乙醚(500ml)稀釋并通過過濾收集產物(44.9g)。再從母液中收集到3.1g產物。
實施例1(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲的制備 按照一般方法C，在室溫下使(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺(56mg，0.18mmol)和5-異氰?；?1，2，3-三甲氧基苯(76mg，0.36mmol)在CH2Cl2(1ml)和DMF(1ml)中偶聯(lián)1.5小時。在用H2O洗滌合并的提取物、干燥并濃縮后，使用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH、然后是90∶9.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH進行制備型TLC且隨后使用93∶6.65∶0.35CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH進行制備型TLC，從而得到產物(52mg，55％)，為灰色固體 mp 196.9-200.0℃；IR 1670，1606，1545，1505cm-1；1H NMR[(CD3)2SO，87℃]δ1.00-1.25(m，6H)，1.38-1.63(m，4H)，1.70(m，1H)，1.78(m，1H)，2.06(m，1H)，2.13-2.27(m，2H)，2.43(d，J＝6.8Hz，2H)，2.44(m，1H)，2.59(m，1H)，2.74(m，1H)，3.39(m，1H)，3.63(s，3H)，3.73(s，6H)，5.69(d，J＝5.3Hz，1H)，6.75(s，2H)，7.12(m，2H)，7.24(m，2H)，8.28(s，1H)；MS m/z516(M+H)+.
實施例2(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-4-甲磺?；?苯甲酰胺的制備 按照一般方法E，在室溫下使用HOBt(8mg，0.06mmol)和DEC(86mg，0.45mmol)使(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺(92mg，0.30mmol)和4-甲磺?；?苯甲酸(72mg，0.36mmol)在CH2Cl2(2ml)中偶聯(lián)16小時。通過使用93∶6.65∶0.35 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化粗產物而得到產物(105mg，72％)，為黃褐色固體mp 184.5-186.7℃；IR 1637cm-1；1H NMRδ0.94(ddd，J＝3.9，11.7，23.9Hz，1H)，1.09-1.93(m，12H)，2.05(dt，J＝2.4，11.5Hz，1H)，2.35-2.74(m，6H)，3.10(m，3H)，3.55-3.66(m，1H)，7.04(m，2H)，7.16(m，1H)，7.23(m，2H)，7.95(m，2H)，8.04(m，2H)；MS m/z 489(M+H)+.分析.(C26H33ClN2O3S)H，N；C理論，63.85；實測，60.83.HPLC 純度99.4％.
實施例3(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3-(3-甲磺?；?苯基)脲鹽酸鹽的制備 用3-甲磺?；?苯胺(120mg，0.7mmol)和Et3N(125μl，0.90mmol)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的溶液處理三光氣(60mg，0.2mmol)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的溶液，將該體系在4℃下攪拌1.5小時、使其冷卻至室溫并將該體系在30分鐘內分兩部分加入到(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺(88mg，0.29mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液中。將該反應體系攪拌1小時并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過使用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿(140mg，0.28mmol)，為奶油樣固體。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)和EtOAc溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液，使該體系在室溫下保持穩(wěn)定3天、在0℃下穩(wěn)定過夜并在-20℃下穩(wěn)定過夜且過濾而得到產物(80mg，50％)，為白色固體mp150.2-151.6℃；MS m/z 504(M+H)+.
實施例4(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲鹽酸鹽的制備 按照一般方法D，在室溫下使(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺(250mg，0.85mmol)和5-異氰?；?1，2，3-三甲氧基苯(355mg，1.70mmol)在CH2Cl2(5ml)中偶聯(lián)1小時。在干燥(MgSO4)并濃縮合并的提取物后，對殘余物進行使用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法且隨后使用98∶1.9∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶Et3N的色譜法而得到游離堿(248mg，0.494mmol)，為白色泡沫。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液處理該游離堿(100mg，0.2mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(104mg，56％)，為黃褐色粉末136.1-138.0℃；IR 1690，1607，1555，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.40-2.15(m，11H)，2.53(m，1.6H)，2.70(m，0.4H)，2.80-2.95(m，2H)，3.33-3.60(m，3H)，3.59(s，3H)，3.71(s，6H)，4.24-4.38(m，1H)，6.74(s，1.6H)，6.77(s，0.4H)，6.85(d，J＝8.2Hz，0.8H)，6.91(m，0.2H)，7.21(m，2H)，7.33(m，2H)，8.77(s，0.8H)，8.86(s，0.2H)，10.10-10.23(m，0.8H)，10.45(m，0.2H)；13C NMR[(CD3)2SO]δ21.82，26.88，29.06，32.57，34.82，40.68，50.73，51.01，51.82，56.02，60.52，71.47，96.26，128.51，131.07，131.27，132.61，136.25，138.62，153.10，155.10；MS m/z 502(M+H)+.
實施例5(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-四氫-呋喃-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲鹽酸鹽的制備
按照一般方法D，在0℃下使(±)-反式-4-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-四氫呋喃-3-基胺(3.03g，10.3mmol)和5-異氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(2.37g，11.3mmol)在CH2Cl2(60ml)中偶聯(lián)1小時。對粗產物進行使用1∶1己烷∶EtOAc-100％EtOAc、隨后進行使用50∶0.9∶0.05-10∶0.95∶0.05CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到游離堿(4.62g，9.2mmol)，為白色泡沫。用1N HCl的Et2O(10ml，10mmol)溶液處理該游離堿(3.62g，7.2mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(3.61g，83％)，為白色固體mp 229.2-230.9℃；IR 3273(br)，2937，1690，1606，1554，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.54-1.74(m，7H)，2.52(m，2H)，2.97(m，2H)，3.49-3.71(m，11H)，4.06(m，3H)，4.59(m，1H)，6.74(s，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.35(m，2H)，8.85(s，1H)，10.8(br s，1H)；MS m/z 504(M+H)+.
步驟A(±)-反式-4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-四氫-呋喃-3-醇的制備 按照一般方法A，在90-95℃下和EtOH(75ml)中用3，6-二氧雜-二環(huán)[3.1.0]己烷(24.7g，288mol)(Barili，P.L.；Berti，G；Mastroilli，E.；《四面體》(Tetrahedron)1993，49，6263)使4-(4-氯芐基)-哌啶(10.1g，48mmol)烷基化45小時。對粗產物進行使用CH2Cl2、隨后進行使用90∶0.95∶0.05-95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(10.7g，76％)，為白色固體1H NMRδ1.21(m，2H)，1.51(m，1H)，1.62(m，2H)，2.03(tt，J＝2.5，11.6Hz，2H)，2.19(br，1H)，2.50(d，J＝6.9Hz，2H)，2.73(m，2H)，3.08(m，1H)，3.61(dd，J＝6.9，9.3Hz，1H)，3.70(dd，J＝3.1，10.0Hz，1H)，3.93(dd，J＝5.7，10.0Hz，1H)，4.05(dd，J＝7.0，9.3Hz，1H)，4.33(dt，J＝3.0，5.7Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.24(m，2H)；MS m/z 296.2(M+H)+.
步驟B(±)-反式-4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-四氫-呋喃-3-基胺的制備 按一般方法B，用Et3N(10.2ml，72mmol)和MeSOCl2(5.53ml，72mmol)將溶于CH2Cl2(150ml)的(±)-反式-4-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-四氫呋喃-3-醇(10.65g，36mmol)處理1.25小時并將所得產物在二噁烷(205ml)和NH4OH(83ml)中加熱4小時。對粗產物進行使用100∶1.9∶0.1-100∶19∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(9.58g，90％)，為黃色油狀物1H NMRδ1.21-1.68(m，7H)，2.01(m，2H)，2.50(d，J＝6.9Hz，2H)，2.58(dt，J＝3.4，6.8Hz，2H)，2.72(m，1H)，3.06(m，1H)，3.50(m，2H)，3.64(dd，J＝6.5，9.3Hz，1H)，3.99(m，2H)，7.05(m，2H)，7.25(m，2H)；MS m/z 295.2(M+H)+.
實施例6(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲的制備
在室溫下將(±)-1-{(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(605mg，0.96mmol)溶于1％HCl/EtOH(80ml)所得到的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)EtOH并使殘余物分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥(MgSO4)并濃縮。對殘余物進行使用95∶4.75∶0.25-90∶0.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(440mg，89％)，為黃色固體mp 98.7-102.0℃；MS m/z 518(M+H)+.
步驟A(±)-(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊醇的制備 按照一般方法A，在90-95℃下和EtOH(5ml)中用順式-叔丁基-二甲基-(6-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基氧基)-硅烷(1.51g，7.06mmol)(Asami，M.；《日本化學協(xié)會學報》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)1990，63，1402)使4-(4-氯芐基)-哌啶(741mg，3.53mmol)烷基化82小時。對粗產物進行使用CH2Cl2、隨后進行使用90∶0.95∶0.05-95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(1.16g，78％)，為黃色泡沫1H NMRδ0.00(s，6H)，0.81(s，9H)，1.19-1.99(m，12H)，2.44(m，2H)，2.80(m，2H)，3.13(m，1H)，4.07(m，1H)，4.28(m，1H)，6.99(m，2H)，7.17(m，2H)；13C NMRδ-4.55，-4.50，18.3，26.1，32.1，32.2，38.1，39.8，42.3，44.0，52.1，53.0，74.0，75.7，75.8，128.7，130.8，131.9，139.2；MS m/z 424.2(M+H)+.HPLC純度98.5％.
步驟B(±)-1-(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺的制備 按一般方法B，用Et3N(740μl，72mmol)和MeSOCl2(410μl，5.36mmol)將溶于CH2Cl2(10ml)的(±)-1-{(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊醇(1.14g，2.68mmol)處理2小時并將所得產物在二噁烷(15.6ml)和NH4OH(6.2ml)中加熱6小時。對粗產物進行使用98∶1.9∶0.1-80∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(620mg，55％)，為無色油狀物1H NMRδ0.00(s，6H)，0.83(s，9H)，1.15-1.32(m，2H)，1.40-2.11(m，11H)，2.45(m，2H)，2.60(m，1H)，2.80(m，1H)，3.02(m，1H)，3.14(m，1H)，4.20(m，1H)，7.02(m，2H)，7.19(m，2H)；13CNMRδ-4.85，-4.87，17.9，25.8，32.0，32.1，37.8，39.2，42.4，44.8，51.0，52.8，54.8，72.8，75.8，128.2，130.4，131.5，139.0；MS m/z423.2(M+H)+.HPLC 純度99.2％.
步驟C(±)-1-{(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲的制備
按照一般方法C，在0℃下使(±)-1-(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺(610mg，1.44mmol)和5-異氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(603mg，2.88mmol)在CH2Cl2(8.5ml)中偶聯(lián)1小時。對粗產物進行使用1∶1己烷∶EtOAc-100％EtOAc的色譜法而得到產物(665mg，73％)，為黃色固體mp 81.0-84.0℃；IR 3379(br)，2929，1653，1608，1555，1507cm-1；1H NMR[(CD3)25O]δ0.03(d，6H)，0.86(s，9H)，1.12-1.69(m，8H)，1.95(m，2H)，2.18(m，1H)，2.46(m，2H)，2.79(m，3H)，3.58(s，3H)，3.71(s，6H)，3.93(m，1H)，4.16(m，1H)，5.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.16(m，2H)，7.30(m，2H)，8.43(s，1H)；MS m/z 632(M+H)+.
實施例7(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥基環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲鹽酸鹽的制備 用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液處理(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥基環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(102mg，0.20mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(110mg，100％)，為黃色固體mp 137.0-143.0℃；IR 3405(br)，2935，1685，1606，1554，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.48-2.12(m，11H)，2.54(m，2H)，2.90(m，2H)，3.45(m，1H)，3.58(s，3H)，3.71(s，6H)，4.22(m，1H)，4.48(m，1H)，5.16(br s，1H)，6.42(d，J＝9.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.21(m，2H)，7.34(m，2H)，10.19(br s，1H)；MS m/z 518(M+H)+.
實施例8(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥甲基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲鹽酸鹽的制備 在室溫下將(±)-1-{(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(1.13g，1.75mmol)溶于1％HCl/EtOH(120ml)所得到的溶液攪拌1小時。蒸發(fā)EtOH并使殘余物分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥(MgSO4)并濃縮。對殘余物進行使用95∶4.75∶0.25-90∶0.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到游離堿(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥甲基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲(690mg，1.30mmol)，為黃色固體。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液處理該游離堿(105mg，0.20mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(112mg，74％)，為黃色固體
mp 138.0-143.0℃；IR 3417(br)，2936，1687，1606，1554，1507cm-1；1HNMR[(CD3)2SO]δ1.28-2.12(m，l0H)，2.54(m，2H)，2.91(m，2H)，3.26-3.59(m，8H)，3.71(s，6H)，4.34(m，1H)，4.70(br s，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(s，2H)，7.21(m，2H)，7.32(m，2H)，8.78(s，1H)，10.13(br s，1H)；MS m/z 532(M+H)+.
步驟A(±)-(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊醇的制備 按照一般方法A，在95℃下和EtOH(4ml)中用順式-叔丁基-二甲基-(6-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基甲氧基)-硅烷(1.13g，4.96mmol)(Asami，M.Takahashi，J.；Inoue，S.《不對稱四面體》(Tetrahedron Asymmetry)1994，5，1649)使4-(4-氯芐基)-哌啶(946mg，4.50mmol)烷基化4.5天。對粗產物進行使用CH2Cl2、隨后是90∶0.95∶0.05-95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(1.38g，74％)，為棕色油狀物1H NMRδ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，1.34-1.86(m，8H)，2.08-2.31(m，5H)，2.48(m，2H)，2.80(m，1H)，3.13(m，1H)，3.28(m，1H)，3.48(m，2H)，4.28(m，1H)，7.00(m，2H)，7.19(m，2H)；MS m/z 438.2(M+H)+.
步驟B(±)-1-(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺的制備
按一般方法B，用Et3N(0.83ml，6.0mmol)和MeSOCl2(0.46ml，6.0mmol)將溶于CH2Cl2(15ml)的(±)-1-{(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊醇(1.36g，3.0mmol)處理1小時并將所得產物在二噁烷(17.2ml)和NH4OH(6.9ml)中加熱2.5小時。對粗產物進行使用98∶1.9∶0.1-90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(780mg，57％)，為黃色油狀物1H NMRδ0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92-1.70(m，11H)，1.96-2.21(m，3H)，2.44(m，3H)，2.83(m，2H)，3.12(m，1H)，3.43(d，J＝5.8Hz，2H)，7.02(m，2H)，7.19(m，2H)；MSm/z 438.2(M+H)+.HPLC 純度96.4％步驟C(±)-1-{(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲的制備 按照一般方法C，在0℃下使(±)-1-(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺(770mg，1.76mmol)和5-異氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(442mg，2.11mmol)在CH2Cl2(10ml)中偶聯(lián)30分鐘而得到1.19g產物，為黃色固體，將其直接用于下一步
MS m/z646.2(M+H)+.
實施例9(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲二鹽酸鹽的制備 在室溫下將(±)-反式-3-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(410mg，0.68mmol)溶于2％HCl/MeOH(70ml)所得到的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)MeOH并使殘余物分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥(MgSO4)并濃縮。對殘余物進行使用CH2Cl2、隨后是50∶0.95∶0.05-5.0∶0.95∶0.05CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的氧化鋁色譜法而得到游離堿(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲(225mg，0.45mmol)，為白色固體。用1N HCl的Et2O(0.15ml，0.15mmol)溶液處理該游離堿(25mg，0.05mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(27mg，68％)，為黃色固體mp157.0-170.0℃；IR 3416(br)，2935，1686，1606，1554，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.50-1.81(m，5H)，2.60(d，J＝6.6Hz，2H)，3.00-3.99(m，20H)，4.68(m，1H)，6.76(s，2H)，7.21(m，2H)，7.32(m，2H)；MS m/z 504(M+H)+.
步驟A(±)-反式-3-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制備
按照一般方法A，在95℃下和EtOH(5.5ml)中用6-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基甲氧基)-己烷-3-甲酸叔丁酯(1.82g，9.82mmol)(Okada，T.；Sao，H.；Tsuji，T.；Tsushima，T.；Nakai，H.；Yoshida，T.；Matsuura，S.《日本化學藥物簡報》(Chem.Pharm.Bull.Jpn.)1993，41，132)使4-(4-氯芐基)-哌啶(1.72g，8.19mmol)烷基化60小時。對粗產物進行使用CH2Cl2、隨后是100∶0.95∶0.05-30∶0.95∶0.05的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到產物(1.85g，54％)，為黃色固體mp 61.9-64.5℃；IR 3421(br)cm-1；1H NMRδ1.26-1.69(m，14H)，1.94(br s，1H)，2.19(m，2H)，2.53(d，J＝6.9Hz，2H)，2.89(m，2H)，3.05-3.33(m，3H)，3.60-3.79(m，2H)，4.33(m，1H)，7.08(m，2H)，7.28(m，2H)；MS m/z 395.2(M+H)+.
步驟B(±)-反式-3-氨基-4-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制備 按一般方法B，用Et3N(1.26ml，9.12mmol)和MeSOCl2(0.70ml，9.12mmol)將溶于CH2Cl2(20ml)的(±)-反式-3-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.80g，4.56mmol)處理1小時并將所得產物在二噁烷(26.0ml)和NH4OH(10.5ml)中加熱6小時而得到1.91g產物(通過HPLC測定純度為91％)，為黃色油狀物，將其直接用于下一步1H NMRδ1.21-1.65(m，17H)，2.17(m，2H)，2.49(d，J＝7.0Hz，2H)，2.73-3.43(m，7H)，7.05(m，2H)，7.25(m，2H)；MS m/z394.2(M+H)+.
步驟C(±)-反式-3-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制備 按照一般方法C，在0℃下使(±)-反式-3-氨基-4-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(394mg，～0.9mmol)和5-異氰?；?1，2，3-三甲氧基苯(250mg，1.2mmol)在CH2Cl2(6.0ml)中偶聯(lián)1小時。對粗產物進行使用1∶1己烷∶EtOAc-100％EtOAc的色譜法而得到產物(445mg，77％，由(±)-反式-3-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制得)，為白色固體mp 99.0-102.5℃；IR 3371(br)，2932，1655，1607，1552，1507cm-1；1H NMRδ1.17-1.80(m，14H)，2.18(m，2H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，2.95-3.51(m，8H)，3.81(m，9H)，4.32(br，1H)，5.30(br，1H)，6.61(s，2H)，7.02(m，2H)，7.20(m，2H)；MS m/z 603.2(M+H)+.
實施例10(±)-順式-1-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲鹽酸鹽的制備
按照一般方法D，用5-異氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(98mg，0.47mmol)處理在0℃下(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺(110mg，0.38mmol)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液，將該體系攪拌1小時并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。對殘余物進行使用EtOAc、隨后是90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法且然后進行使用1∶3己烷∶EtOAc-100％EtOAc、隨后是95∶4.74∶0.25CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到游離堿(190mg，0.38mmol)，為無色油狀物。用1N HCl的Et2O(1ml，1mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液并濃縮至得到產物(193mg，96％)，為白色固體mp 117.5-122.5℃；IR 1692，1606，1557，1507cm-1；1H NMR{(CD3)2SO]δ1.33-2.15(m，11H)，2.51(m，2H)，2.64(br d，J＝7.8Hz，0.5H)，2.80-2.95(m，1.5H)，3.15-3.90(m，12H)，4.41(m，1H)，6.74(s，2H)，7.08-7.24(m，3H)，7.34(m，2H)，9.01(br s，0.7H)，9.06(br s，0.3H)，9.25-9.47(m，1H)；HRMS(FAB)理論C27H37ClN3O4502.2473(M+H)+，實測502.2471.
實施例11(±)-順式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-甲磺?；?苯甲酰胺鹽酸鹽的制備 按照一般方法E，在0℃下使用HOBt(10mg，0.07mmol)和DEC(138mg，0.719mmol)使(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊胺(105mg，0.358mmol)和4-甲磺酰基-苯甲酸(86mg，0.43mmol)在CH2Cl2(2ml)中偶聯(lián)2.5小時。對殘余物進行使用CH2Cl2、隨后是98∶1.9∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到游離堿(176mg，0.36mmol)，為無色油狀物。用1N HCl的Et2O(0.8ml，0.8mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(183mg，100％)，為奶油樣泡沫mp125.3-131.9℃；IR 1660cm-1；1H NMRδ1.63-2.23(m，11H)，2.56(d，J＝6.4Hz，2H)，2.56-2.85(m，2H)，3.05(s，0.3H)，3.06(s，2.7H)，3.20-3.34(m，1H)，3.60(br d，J＝11.7Hz，1H)，3.78(br d，J＝10.8Hz，1H)，4.93(m，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.25(m，2H)，8.03(m，2H)，8.50(m，2H)，8.95(m，0.1H)，9.06(br d，J＝8.3Hz，1H)，11.65-11.90(m，1H)；13CNMRδ21.06，26.85，29.18，29.38，33.31，36.77，41.57，44.76，50.69，53.67，54.39，68.88，127.87，129.08，129.85，130.64，132.72，137.61，138.20，143.57，166.50；HRMS(FAB)理論C25H31ClN2O3S 475.1822(M+H)+，測定475.1823.
實施例12(±)-反式-1-{1-乙?；?4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲鹽酸鹽的制備 用乙酐(15μl，0.16mmol)逐滴處理在0℃下(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(80mg，0.16mmol)和Et3N(26μl，0.19mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液，將該體系在0℃下攪拌10分鐘并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿，為白色固體。用1N HCl的Et2O(0.2ml，0.2mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(84mg，91％)，為黃褐色固體mp 155.0-161.0℃；IR 3415(br)，2936，1691，1608，1554，1508cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.56-1.97(m，8H)，2.50-3.94(m，20H)，4.70(m，1H)，6.76(s，2H)，6.98(m，1H)，7.21(m，2H)，7.32(m，2H)，8.81(s，1H)，10.72(s，1H)；MSm/z 545(M+H)+.
實施例13(±)-順式-1-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲鹽酸鹽的制備 按照一般方法D，在0℃下使(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺(53mg，0.17mmol)和5-異氰?；?1，2，3-三甲氧基苯(40mg，0.19mmol)在CH2Cl2(1ml)中偶聯(lián)1小時。通過使用93∶6.65∶0.35 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化粗產物而得到游離堿(100mg，0.2mmol)，為黃褐色泡沫。用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(83mg，85％)，為黃褐色泡沫mp 120.1-137.3℃；IR 1691，1607，1558，1507cm-1；1H NMR(CD3OD)δ1.35-2.15(m，13H)，2.58(d，J＝6.4Hz，1.8H)，2.72(m，0.2H)，2.87-2.98(m，2H)，3.22(m，1H)，3.59(m，1H)，3.70(s，0.3H)，3.73(s，2.7H)，3.78(s，0.6H)，3.82(s，5.4H)，3.92(m，1H)，4.55(m，1H)，6.76(s，1.8H)，6.77(s，0.2H)，7.17(m，2H)，7.27(m，2H)；MS m/z516(M+H)+.分析.(C28H39Cl2N3O4·1.15H2O)C，H，N.
實施例14(±)-順式-N-(2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-4-甲磺?；?苯甲酰胺鹽酸鹽的制備 按照一般方法F，在0℃下使用HOBt(3mg，0.02mmol)和DEC(30mg，0.16mmol)使(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺(30mg，0.10mmol)和4-甲磺?；?苯甲酸(24mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1ml)中偶聯(lián)2小時并在室溫下偶聯(lián)2小時。通過使用90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化粗產物而得到游離堿(46mg，0.09mmol)，為白色固體。用1N HCl的Et2O(0.2ml，0.2mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(47mg，88％)，為奶油樣固體mp 123.7-149.4℃；IR 1659cm-1；1H NMR(CD3OD)δ1.28-2.20(m，13H)，2.59(d，J＝6.2Hz，2H)，2.90-3.03(m，1H)，3.17(s，3H)，3.35(m，1H)，3.61(m，1H)，3.89(m，1H)，4.47-4.91(m，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(m，2H)，8.10(m，4H)；MS m/z489(M+H)+.分析.(C26H34Cl2N2O3S)；理論C，59.42；H，6.52；N，5.33；實測C，55.39；H，5.94；N，4.88.HPLC 純度；98.6％.
實施例15(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-1-甲磺?；?吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲鹽酸鹽的制備 用MeSOCl2(12μl，6.0mmol)逐滴處理在0℃下(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(78mg，0.15mmol)和吡啶(13μl，0.15mmol)溶于CH2Cl2(2.5ml)所得到的溶液并使該體系緩慢溫至室溫。將該反應體系攪拌1小時，在此過程中再加入吡啶(3μl，0.04mmol)和MeSOCl2(3μl，0.04mmol)并使該體系分配在CH2Cl2與10％NaOH水溶液之間。用CH2Cl2提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥并濃縮。通過使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而游離堿，為黃色半固體。用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(87mg，91％)，為黃褐色固體mp 148.0-158.0℃；IR 3405(br)，2933，1691，1608，1554，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.51-1.78(m，5H)，2.50(m，2H)，3.05-3.71(m，21H)，4.66(m，1H)，6.74(s，2H)，6.91(br d，1H)，7.21(m，2H)，7.34(m，2H)，8.84(s，1H)，10.75(s，1H)；MS m/z581(M+H)+.分析.(C27H38Cl2N4O6S·1.35H2O)C，H，N.
實施例16(±)-反式-3-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲基]-吡咯烷-1-磺酸二甲酰胺鹽酸鹽的制備 用二甲基氨磺酰氯(21μl，0.20mmol)處理(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(80mg 0.16mmol)和Et3N(33μl，0.24mmol)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液，將該體系在室溫下攪拌20小時并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿，為白色固體。用1N HCl的Et2O(0.35ml，0.35mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(93mg，93％)，為白色固體mp 141.0-143.0℃；IR 3378(br)，2937，1691，1607，1555，1508cm-1；1H NMR([(CD3)2SO]，D2O added，87℃)δ1.53(m，2H)，1.86(m，3H)，2.58(d，J＝6.7Hz，2H)，2.84(s，6H)，3.07-3.86(m，18H)，4.60(m，1H)，6.74(s，2H)，7.22(m，2H)，7.34(m，2H)；MS m/z610(M+H)+.分析.(C28H41Cl2N5O6S·1H2O)C，H，N.
實施例17(±)-反式-3-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸二甲酰胺鹽酸鹽的制備 用二甲基氨基甲酰氯(20μl，0.22mmol)處理(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(90mg 0.18mmol)和Et3N(37μl，0.27mmol)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液，將該體系緩慢溫至室溫、攪拌75分鐘并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過使用6∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿，為白色固體。用1N HCl的Et2O(0.2ml，0.2mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(70mg，69％)，為黃色固體 mp 142.0-144.5℃；IR 3272(br)，2936，1685，1608，1555，1507cm-1；1H NMR([(CD3)2SO]，D2O加入，87℃)δ1.54(m，2H)，1.84(m，3H)，2.54(m，2H)，2.82(s，6H)，3.05-3.76(m，18H)，4.55(m，1H)，6.76(s，2H)，7.22(m，2H)，7.34(m，2H)；MS m/z 574(M+H)+.分析.(C29H41Cl2N5O5·1.1H2O)C，H，N.
實施例18(±)-反式-3-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸酰胺鹽酸鹽的制備 用三氟乙酸(36μl，0.48mmol)處理(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(120mg 0.24mmol)和NaOCN(36mg，0.55mmol)溶于CH3CN(2ml)所得到的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌20小時并濃縮。使殘余物分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間，用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過使用5.0∶0.95∶0.05CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿，為白色固體。用1N HCl的Et2O(0.2ml，0.2mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(70mg，54％)，為黃色固體 mp158.0-162.0℃；IR 3390(br)，2935，1654，1605，1554，1508cm-1；1H NMR([(CD3)2SO]，D2O加入，87℃)δ1.53-1.86(m，5H)，2.59(d，J＝6.8Hz，2H)，3.07-3.86(m，18H)，4.60(m，1H)，6.74(s，2H)，7.22(m，2H)，7.34(m，2H)；MS m/z 546(M+H)+.分析.(C27H37Cl2N5O5·1.1H2O)C，H，N實施例19(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-4-甲氧基甲基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲鹽酸鹽的制備
用新制的重氮甲烷溶于Et2O(60ml，30mmol)所得到的0.5N溶液緩慢處理0℃下(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-4-羥甲基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲(160mg 0.30mmol)和硅膠(1.5g)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的混合物，將該混合物溫至室溫、攪拌4小時并過濾。用甲醇洗滌硅膠并濃縮濾液。通過使用100∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC、隨后是100∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的另一種制備型TLC純化殘余物而得到游離堿(48mg，0.09mmol)，為白色泡沫。用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(48mg，30％)，為白色固體 mp 109.0-112.0℃；IR3420(br)，2934，1686，1606，1554，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.32-2.28(m，10H)，2.54(m，2H)，2.91(m，2H)，3.26-3.50(m，8H)，3.59(s，3H)，3.71(s，6H)，4.33(m，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(s，2H)，7.20(m，2H)，7.34(m，2H)，8.75(s，1H)，10.14(br s，1H)；MS m/z 546(M+H)+.分析.(C29H41Cl2N3O5·0.9H2O)C，H，N.
實施例20(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-4-甲氧基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲鹽酸鹽的制備 用新制的重氮甲烷溶于Et2O(45ml，22.5mmol)所得到的0.5N溶液緩慢處理0℃下(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-4-羥基-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲(105mg 0.20mmol)和硅膠(1.0g)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的混合物，將該混合物緩慢溫至室溫、攪拌4小時并過濾。用甲醇洗滌硅膠并濃縮濾液。通過使用100∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿(43mg，0.08mmol)，為黃色固體。用1NHCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(46mg，40％)，為黃褐色固體mp 112.5-119.5℃；IR3390(br)，2935，1686，1607，1555，1506cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.46-1.98(m，7H)，2.22(m，2H)，2.54(m，2H)，2.90(m，2H)，3.24(s，3H)，3.42(m，2H)，3.58-3.85(m，11H)，4.50(m，1H)，6.36(d，J＝9.1Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.21(m，2H)，7.35(m，2H)，10.10(s，1H)；MS m/z 532(M+H)+.分析.(C28H39Cl2N3O5·0.7H2O)C，H，N.
實施例21(±)-反式-2-{3-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-乙酰胺二鹽酸鹽的制備 用i-Pr2NEt(47μl，0.27mm0l)和2-碘乙酰胺(40mg，0.22mmol)依次處理(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲(90mg 0.18mmol)溶于無水DMF(2.5ml)所得到的溶液，將該溶液在室溫攪拌24小時并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間且用CH2Cl2提取水相并用H2O和鹽水洗滌提取物、干燥并濃縮。通過使用10∶0.95∶0.05CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿，為黃色固體。用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(54mg，50％)，為黃褐色固體 mp160.0-165.0℃；IR 3414(br)，2933，1691，1607，1557，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO}δ1.55-1.77(m，5H)，2.49(m，2H)，3.00-3.71(m，20H)，4.72(br s，1H)，6.76(s，2H)，7.01(brd，1H)，7.21(m，2H)，7.34(m，2H)，7.58(br s，1H)，7.83(br s，1H)，9.12(br s，1H)；MS m/z560(M+H)+.分析.(C28H40Cl3N5O5·1.3H2O)C，H，N.
實施例22(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-甲氧基-萘-2-基)脲的制備 用(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊胺(140mg，0.48mmol)和N，N-二異丙基乙胺(180μl，1.0mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液逐滴處理三光氣(47mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液并將該體系加入到4-甲氧基-萘-2-基胺(83mg，0.48mmol)和N，N-二異丙基乙胺(180μl，1.0mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液中。將該反應體系攪拌4小時、用1N KHSO4、飽和NaHCO3和鹽水洗滌、干燥并濃縮。通過使用100∶9.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到產物(100mg，43％)，為黃色固體 mp 175-190℃；MS m/z 492(M+H)+.
實施例23(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-1-(2-甲磺?；?乙基)-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲二鹽酸鹽的制備
用甲基乙烯基砜(18μl，0.21mmol)處理(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(100mg，0.20mmol)溶于MeOH(1ml)所得到的溶液。將該混合物在室溫下攪拌過夜并濃縮。通過使用7∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿，為白色固體。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(110mg，83％)，為白色固體mp 210.2-211.8℃；IR3422(br)，2930，1686，1607，1556，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.54-1.77(m，5H)，2.51(m，2H)，3.05-3.71(m，25H)，4.71(br s，1H)，6.75(s，2H)，6.92(br d，1H)，7.21(m，2H)，7.34(m，2H)，9.01(s，1H)；MS m/z609(M+H)+.分析.(C29H43Cl3N4O6S·1.15H2O)C，H，N.
實施例24(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙基]脲鹽酸鹽的制備 用(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊胺(140mg，0.48mmol)和N，N-二異丙基乙胺(180μl，1.0mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液逐滴處理三光氣(47mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液并將該體系加入到2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙胺(101mg，0.48mmol)和N，N-二異丙基乙胺(180μl，1.0mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液中。將該反應體系攪拌過夜并用飽和NaHCO3洗滌。用CH2Cl2提取水相并用鹽水洗滌提取物、干燥并濃縮。通過使用10∶1 CH2Cl2∶MeOH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿(83mg，0.16mmol)，為黃色油狀物。用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(86mg，32％)，為黃色固體mp 90.3-95℃；MS m/z 530(M+H)+.
實施例25(±)-反式-3-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲基]-吡咯烷-1-磺酰胺鹽酸鹽的制備 用t-BuOH(21μl，0.22mmol)處理異氰酸氯磺酰酯(23μl，0.26mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液并用(±)-反式-{4-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(110mg，0.22mmol)和吡啶(19μl，0.24mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液處理。將該反應體系在室溫下攪拌2天，在此過程中再加入異氰酸氯磺酰酯(46μl，0.52mmol)和t-BuOH(42μl，0.44mmol)并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到55mg黃色固體。
將該固體溶于10％HCl/MeOH(20ml)所得到的溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)MeOH并使殘余物分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥(MgSO4)和濃縮提取物。通過使用5∶0.95∶0.05CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿，為黃色固體。用1N HCl的Et2O(0.1ml，0.1mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(20mg，48％)，為黃褐色固體mp 155.7-160.0℃；IR 3404(br)，1686，1607，1554，1507cm-1；1H NMR [(CD3)2SO]δ1.48-1.77(m，5H)，2.54(m，2H)，3.00-3.83(m，18H)，4.60(m，1H)，6.73(s，2H)，6.85(m，1H)，7.11(br s，2H)，7.21(m，2H)，7.35(m，2H)，8.76(s，1H)，10.41(s，1H)；MS m/z582(M+H)+.分析.(C26H37Cl2N5O6S·1.1H2O)C，H，N.
實施例26(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁基}-4-甲磺酰基-苯甲酰胺鹽酸鹽的制備 用1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(13mg，0.10mmol)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(DEC)(138mg，0.719mmol)依次處理在0℃下(±)-2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)丁胺(130mg，純度80％，～0.38mmol)和4-甲磺?；?苯甲酸(115mg，0.575mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液，將該體系緩慢溫至室溫、攪拌3天并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過使用909.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到游離堿(118mg，0.26mmol)，為白色固體。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液處理該游離堿(93mg，0.20mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(90mg，21％，由(±)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮O-甲基-肟制備)，為黃褐色粉末mp 173.2-184.1℃；IR 1657cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.45-2.20(m，9H)，2.52(m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，3.20-3.45(m，5H)，3.68-3.79(m，1H)，4.79-4.92(m，1H)，7.21(m，2H)，7.34(m，2H)，8.00-8.19(m，4H)，9.38(d，J＝8.3Hz，1H)，11.04-11.30(m，1H)；13C NMR[(CD3)2SO]δ17.86，21.23，28.00，34.70，40.50，43.21，46.54，48.69，49.15，64.74，126.90，128.07，128.34，130.60，130.78，138.20，138.35，143.08，164.24；MS m/z 461(M+H)+.分析.(C24H30Cl2N2O3S·0.4 CH2Cl2)C，H，N.
實施例27(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-1.1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲鹽酸鹽的制備 按照一般方法C，在0℃下使(±)-反式-4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-1.1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基胺(60mg，0.18mmol)和5-異氰?；?1，2，3-三甲氧基苯(44mg，0.21mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中偶聯(lián)1小時。通過使用90∶9.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC且隨后通過使用EtOAc的制備型TLC純化粗產物而得到游離堿(55mg，0.10mmol)，為黃色固體。用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(59mg，57％)，為黃色固體mp 162.0-166.0℃；IR 3377(br)，2935，1690，1606，1556，1506cm-1；1H NMR[(CD3)2SO ]δ1.48(m，2H)，1.78(m，3H)，2.56(d，J＝6.5Hz，2H)，2.89(m，2H)，3.21-3.60(m，6H)，3.64(s，3H)，3.74(s，6H)，3.99(m，1H)，4.78(m，1H)，6.74(s，2H)，7.19(m，2H)，7.31(m，2H)；MS m/z 552(M+H)+.分析.(C27H37Cl2N3O·0.4H2O)C，H，N步驟A(±)-反式-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-1.1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基}-氨基甲酸乙酯的制備
將(4-氯-1.1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基)-氨基甲酸乙酯(500mg，2.07mmol)(Ohba，K.；Mori，K.；Kitahara，T.；Kitamura，S.；Matsui，M.Agr.Biol.Chem.1974，38，1679)和4-(4-氯芐基)-哌啶(599mg，2.85mmol)溶于EtOH(5ml)所得到的溶液回流22小時，將該體系冷卻至室溫并濃縮。對殘余物進行使用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的硅膠色譜法且隨后進行使用10∶1 CH2Cl2∶MeOH的制備型TLC而得到產物(171mg，20％)，為黃色固體1H NMRδ1.16-1.33(m，5H)，1.45-1.68(m，3H)，2.03(m，1H)，2.26(m，1H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.80(m，2H)，2.92-3.08(m，2H)，3.19-3.36(m，2H)，3.78(m，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.25(m，1H)，5.24(br，1H)，7.04(m，2H)，7.21(m，2H)；MS m/z 415.2(M+H)+.
步驟B(±)-反式-4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-1.1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基胺的制備 將(±)-反式-{4-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-1.1-二氧代-四氫-1λ6-噻吩-3-基}-氨基甲酸乙酯(170mg，0.41mmol)溶于48％HBr水溶液(3ml)所得到的溶液回流16小時，將該體系冷卻至室溫并傾入冰與Na2CO3顆粒的混合物。將該反應混合物完全中和并用CH2Cl2提取且用鹽水洗滌提取物、干燥并濃縮。通過使用100∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到產物(60mg，43％)，為黃色固體1H NMRδ1.26(m，2H)，1.49(m，1H)，1.66(m，4H)，2.00(m，1H)，2.29(m，1H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.77-2.91(m，3H)，3.00-3.22(m，3H)，3.44(m，1H)，3.65(m，1H)，7.05(m，2H)，7.26(m，2H)；MS m/z 343.1(M+H)+.
實施例28(±)-反式-3-{3-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙酸的制備 用Et3N(27μl，0.20mmol)和甲基丙二酰氯(19μl，0.18mmol)依次處理0℃下(±)-反式-{4-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(82mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的溶液并使該體系緩慢溫至室溫。將該反應體系攪拌19小時，在此過程中再加入Et3N(27μl，0.20mmol)和甲基丙二酰氯(19μl，0.18mmol)并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物而得到87mg酯，為黃色固體，將其直接用于下一步1H NMRδ1.08-1.61(m，5H)，2.03-2.48(m，4H)，2.74-3.93(m，21H)，4.50(m，1H)，5.82(m，1H)，6.70(s，2H)，7.02(m，2H)，7.25(m，2H)，7.49(br s，1H)；MS m/z 603.2(M+H)+.
將該酯溶于5％KOH/MeOH(6ml)所得到的溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)MeOH，用1N HCl將殘余物謹慎處理至pH～7并用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。通過使用95∶5MeOH∶NH4OH的制備型TLC且隨后使用4∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化殘余物而得到產物(40mg，42％)，為黃色固體mp 184.0-184.9℃；IR 3377，2924，1607，1554，1506cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.15-1.49(m，5H)，2.15(m，2H)，2.50(m，2H)，3.00-3.71(m，18H)，4.62(m，1H)，6.80(s，2H)，7.13(m，3H)，7.25(m，2H)，8.87(m，1H)；MS m/z 589(M+H)+.
實施例29(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)丁基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲鹽酸鹽的制備 用5-異氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(110mg，0.53mmol)處理0℃下(±)-反式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁胺(130mg，純度80％，～0.38mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液。將該反應體系在0℃下攪拌2小時，在此過程中再加入5-異氰?；?1，2，3-三甲氧基苯(25mg，0.12mmol)并使其分配在CH2Cl2與飽和NaHCO3之間。用CH2Cl2提取水相并干燥和濃縮提取物。對殘余物進行使用1∶1己烷∶EtOAc、隨后是95∶4.75∶0.25-50∶47.5∶2.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色譜法而得到游離堿(138mg，0.28mmol)，為玻璃狀固體。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液處理該游離堿(74mg，0.15mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(76mg，25％，由(±)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁酮O-甲基-肟制備)，為黃色粉末mp 127.4-128.2℃ IR 1691，1607，1555，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO，77℃]δ1.45-1.85(m，6H)，1.93-2.20(m，3H)，2.54(d，J＝6.7Hz，2H)，2.65-2.80(m，2H)，3.07(brs，0.5H)，3.28(m，1H)，3.47-3.62(m，1.5H)，3.62(s，3H)，3.72(s，6H)，4.45-4.58(m，1H)，6.75(m，2H)，6.90-7.03(m，1H)，7.19(m，2H)，7.31(m，2H)，8.67(br s，0.8H)，8.76(br s，0.2H)，10.70-11.00(m，1H)；MS m/z488(M+H)+.分析.(C26H34Cl2N3O4·0.65H2O)C，H，N.
實施例30(±)-順式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)丁基}-4-甲磺?；?苯甲酰胺鹽酸鹽的制備 按照一般方法F，在0℃下使用HOBt(25mg，O.18mmol)和DEC(106mg，0.55mmol)使(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)己胺(100mg，純度90％，～0.33mmol)和4-甲磺酰基-苯甲酸(88mg，0.44mmol)在CH2Cl2(3ml)中偶聯(lián)3.5小時。通過使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC純化粗產物而得到游離堿(102mg，0.22mmol)，為無色油狀物。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液處理該游離堿(82mg，0.18mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(83mg，64％)，為白色固體mp 130.0-132.5℃；IR 3438，2924，1662，1541cm-1；MS m/z 461(M+H)+.Anal.(C24H30Cl2N2O3S·0.35H2O)C，H，N.
實施例31(±)-順式-1-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)丁基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲鹽酸鹽的制備 按照一般方法D，在0℃下使(±)-順式-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)丁胺(40mg，0.15mmol)和5-異氰?；?1，2，3-三甲氧基苯(37mg，0.18mmol)在CH2Cl2(1ml)中偶聯(lián)1小時。通過使用100∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制備型TLC且隨后通過使用EtOAc的制備型TLC純化粗產物而得到游離堿，為黃色固體。用1N HCl的Et2O(0.1ml.0.1mmol)溶液處理該游離堿溶于CH2Cl2所得到的溶液并濃縮至得到產物(26mg，34％)，為黃褐色固體mp 123.7-127.9℃；IR 3423，2925，1690，1607，1556，1507.Anal.(C26H35Cl2N3O4·0.7H2O)C，H，N.
實施例32使用一般方法C與適宜的胺和異氰酸酯制備下列化合物。
(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲。
實施例33使用一般方法E與適宜的胺和羧酸制備下列化合物。
(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]環(huán)己基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；和(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]環(huán)戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺。
實施例34按照一般方法F、使用適宜的胺和羧酸制備下列化合物。
(±)-順式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺鹽酸鹽；(±)-順式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)己基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺鹽酸鹽；和(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)丁基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺鹽酸鹽。
實施例35按照一般方法G、使用適宜的胺和磺酰氯制備下列化合物。
(±)-反式-4-氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-氟-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-乙基-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-甲氧基-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2，4-二氟-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-甲基-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-氟-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-氟-苯磺酰胺；(±)-反式-2-氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯磺酰胺；(±)-反式-4-乙?；?N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-硝基-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-硝基-苯磺酰胺；(±)-反式-3-氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-甲基-苯磺酰胺；(±)-反式-萘-1-磺酸{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺；(±)-反式-2-氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-氟-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；(±)-反式-2，3-二氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯磺酰胺；(±)-反式-2，4-二氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯磺酰胺；(±)-反式-3，4-二氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-甲磺?；?苯磺酰胺；(±)-反式-4-溴-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯磺酰胺；(±)-反式-4-氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-硝基-苯磺酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-硝基-苯磺酰胺；和(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺酰胺。
實施例36按照一般方法H、使用適宜的胺和?；戎苽湎铝谢衔?。
(±)-反式-4-氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-氟-苯甲酰胺；(±)-反式-2-氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯甲酰胺；(±)-反式-3-氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-甲基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-甲基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-甲基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-三氟甲基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-氟-苯甲酰胺；(±)-反式-3-溴-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯甲酰胺；(±)-反式-2，4-二氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3，5-雙-三氟甲基-苯甲酰胺；(±)-反式-4-叔丁基-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-乙氧基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-氰基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-氰基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-硝基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-硝基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3，5-二甲氧基-苯甲酰胺；(±)-反式-3，4-二氯-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯甲酰胺；(±)-反式-4-溴-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯甲酰胺；和(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-碘-苯甲酰胺。
實施例37按照一般方法I、使用適宜的胺和羧酸制備下列化合物。
(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-異丙基-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-間苯二甲氨酸甲酯；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-4-甲磺?；?苯甲酰胺；(±)-反式-3-乙?；?N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-苯甲酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-鄰甲苯基-乙酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-間甲苯基-乙酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-對甲苯基-乙酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺；(±)-反式-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺；(±)-反式-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺；(±)-反式-2-(3-溴-苯基)-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-乙酰胺；(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙酰胺；(±)-反式-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺；(±)-反式-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺；和(±)-反式-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-酰胺。
實施例38按照一般方法J、使用適宜的胺和異氰酸酯制備下列化合物。
(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-氯-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-氟-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-鄰甲苯基-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2-氯-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-氯-苯基)脲；(±)-反式-1-(3-溴-苯基)-3-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-對甲苯基-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-間甲苯基-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-甲氧基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-甲氧基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2-甲氧基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-環(huán)己基-脲；
(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-三氟甲基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-三氟甲基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-乙氧基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-異丙基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-氰基-苯基)脲；(±)-反式-1-(3-乙?；?苯基)-3-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-硝基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-硝基-苯基)脲；(±)-反式-2-(3-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲基)-苯甲酸甲酯；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2，4-二氯-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，5-二氯-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，4-二氯-苯基)脲；(±)-反式-1-(4-溴-苯基)-3-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2-氟-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-氟-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2，4-二氟-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2，3-二氯-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-乙基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-萘-1-基-脲；(±)-反式-1-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2-硝基-苯基)脲；和(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-碘-苯基)脲。
實施例39按照一般方法K、使用適宜的胺和異氰酸酯制備下列化合物。
(±)-反式-1-(4-乙?；?苯基)-3-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；
(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-苯基-脲；(±)-反式-1-芐基-3-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-氯-2-甲基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-苯乙基-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-苯乙基-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2，5-二甲基-苯基)脲；(±)-反式-1-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-((S)-1-苯基-乙基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，4-二甲氧基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2-三氟甲氧基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2-三氟甲基-苯基)脲；(±)-反式-1-(4-叔丁基-苯基)-3-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2-噻吩-2-基-乙基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-甲基-芐基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-氯-3-硝基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-氟-芐基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2-甲基-芐基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-甲基-芐基)脲；(±)-反式-1-(2-氯芐基)-3-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-甲氧基-芐基)脲；和(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3，4-二氯芐基)脲。
實施例40按照一般方法L、使用適宜的苯胺和Phoxime樹脂制備下列化合物。
(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-乙氧基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-萘-2-基-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-異喹啉-3-基-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2-甲基喹啉-6-基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-甲氨基-苯基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-喹啉-3-基-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-喹啉-2-基-脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(5-羥基-萘-2-基)脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(8-羥基-喹啉-2-基)脲；和(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(5，7-二甲基-[1，8]二氮雜萘-2-基)脲。
實施例41按照一般方法M、使用適宜的苯胺制備下列化合物。
(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-喹啉-6-基-脲；(±)-反式-N-[3-(3-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-脲基)-苯基]-乙酰胺；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(2，3，4-三甲氧基苯基)脲；和(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-甲磺?；?苯基)脲。
實施例42按照一般方法N、使用適宜的硫代異氰酸酯制備下列化合物。
(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-鄰甲苯基-硫脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-間甲苯基-硫脲；1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(3-氯-苯基)-硫脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-對甲苯基-硫脲；(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-氟-苯基)-硫脲；和(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-3-(4-甲氧基-苯基)-硫脲。
實施例43按照一般方法O、使用適宜的琥珀酰亞胺制備下列化合物。
(±)-反式-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸4-氟-芐酯；(±)-反式-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸3-氯芐酯；(±)-反式-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸4-氯芐酯；(±)-反式-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸2-氯芐酯；(±)-反式-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸3-硝基-芐酯；(±)-反式-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸3-三氟甲基-芐酯；(±)-反式-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸3，4-二氯芐酯；(±)-反式-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸3，5-二氯芐酯；(±)-反式-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸芐酯；和(±)-反式-{2-[4-(4-氯芐基)哌啶-1-基]-環(huán)戊基}-氨基甲酸4-硝基-芐酯。
實施例44制劑實施例下面是含有通式(I)化合物的有代表性的藥物制劑。
片劑將下列組分緊密混合并壓制成單刻痕片。
組分 用量/片，mg本發(fā)明的化合物400玉米淀粉 50交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25乳糖 120硬脂酸鎂 5膠囊劑將下列組分緊密混合并裝入硬殼膠囊。
組分 用量/粒膠囊，mg本發(fā)明的化合物 200噴霧干燥的乳糖 148硬脂酸鎂 2混懸劑將下列組分混合成口服給藥用混懸劑。
組分 用量本發(fā)明的化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g對羥基苯甲酸甲酯 0.15g對羥基苯甲酸丙酯 0.05g粒狀糖 25.5g山梨醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbit Co.)1.0g調味劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 足量至100ml注射劑將下列組分混合成注射劑。
組分 用量本發(fā)明的化合物 0.2g乙酸鈉緩沖溶液 0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N) 足量至適宜pH水(蒸餾、無菌) 足量至20ml脂質體制劑將下列組分混合成脂質體制劑。
組分 用量本發(fā)明的化合物 10mgL-α-磷脂酰膽堿150mg叔丁醇 4ml將樣品冷凍干燥并凍干過夜。用1ml 0.9％的鹽水溶液將樣品再溶解。通過聲處理減小脂質體。
實施例45CCR-3受體結合試驗-體外通過抑制125I eotaxin與CCR-3 L1.2轉染子細胞的結合能力確定本發(fā)明化合物的CCR-3的拮抗活性(參見Ponath，P.D.等《實驗藥物雜志》(J.Exp.Med.)第183卷，2437-2448(1996))。
在Costar 96-孔聚丙烯圓底平板上進行該試驗。將測試化合物溶于DMSO且然后用結合緩沖液(50mM HEPES，1mM CaCl.sub.、2.5mM MgCl2、0.5％牛血清清蛋白(BSA)、0.02％疊氮化鈉，pH 7.24)稀釋，使得最終的DMSO濃度為2％。向各孔中加入25μl測試溶液或僅含DMSO的緩沖液(對照樣品)，隨后加入25μl125I-eotaxin(100pmol)(NEX3 14，New England Nuclear，Boston，Mass.)和溶于25μl的結合緩沖液的1.5×105個CCR-3 L1.2轉染細胞。最終反應體積為75μl。
在室溫下將該反應混合物保溫1小時后，經使該反應混合物通過聚乙烯亞胺處理的Packard Unifilter GF/C濾板(Packard，Chicago，III)過濾終止該反應。用含有10mm HEPES和0.5M氯化鈉(pH 7.2)的冰冷洗滌緩沖液將濾器洗滌4次并在65℃下干燥約10分鐘。加入25μl/孔Microscint-20閃爍液(Packard)并通過使用Packard TopCount測定濾器上保留的放射性。
本發(fā)明的化合物在本試驗中具有活性。
實施例46對eotaxin介導的CCR-3 L1.2轉染子細胞趨化性的抑制作用-體外試驗可以通過使用對Ponath，P.D.等在《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)97，604-612(1996)中所述方法稍加修改的方法測定對eotaxin介導的CCR-3 L1.2轉染子細胞的趨化性來確定本發(fā)明化合物的CCR-3的拮抗活性。在24-孔趨化平板(Costar Corp.，Cambridge，Mass)中進行本試驗。使CCR-3 L1.2轉染子細胞生長在含有RPMI 1640、10％Hyclone胎牛血清、55mM 2-巰基乙醇和Geneticin 418(0.8mg/ml)的培養(yǎng)基中。在本試驗進行前18-24小時，用終濃度為5mM/1×106個細胞/ml的正丁酸處理轉染的細胞、分離并以1×107個細胞/ml重新懸浮于含有等份的RPMI 1640和帶有0.5％牛血清清蛋白的培養(yǎng)基199(M199)的試驗培養(yǎng)基中。
將以1mg/ml懸浮于磷酸緩沖鹽水的人eotaxin加入到下部室中至終濃度為100nm。將具有3微米孔大小的Transwell培養(yǎng)內眼板(Coatar Corp.，Cambridge，Mass)插入各孔并向上部室內加入終體積為100μl的L1.2細胞(1×106)。將溶于DMSO的測試化合物加入到上部室和下部室內，使得最終的DMSO體積為0.5％。對兩組對照品進行本試驗。陽性對照在上部室內含有細胞而不含測試化合物且僅eotaxin位于下部室內。陰性對照在上部室內含有細胞而不含測試化合物且下室內既不含eotaxin也不含測試化合物。在37℃下保溫該平板。4小時后，從室中取出內眼板(insert)并通過用移液管將500μl細胞混懸液從下室內吸入1.2ml Cluster管(Costar)并用FACS將其計數30秒而對已經遷移入下部室的細胞進行計數。
實施例47對eotaxin介導的人嗜酸性粒細胞趨化性的抑制作用-體外試驗可以使用對Carr，M.W等在《美國國家科學院學報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)913652-3656(1994)中所述方法稍加修改的方法評價本發(fā)明化合物抑制eotaxin介導的人嗜酸性粒細胞趨化性的能力。使用24孔趨化平板(Coatar Corp.，Cambridge，Mass)進行實驗。使用PCT申請公開號WO96/22371中所述的步驟從血液中分離嗜酸性粒細胞。所用的內皮細胞是獲自歐洲動物細胞培養(yǎng)物保藏所的內皮細胞系ECV 304(Porton Down，Salisbury，U.K.)。在6.5mm直徑Biocoat.RTM上培養(yǎng)內皮細胞。Transwell組織培養(yǎng)物內眼板(Costar Corp.，Cambridge，Mass)具有3.0μM孔大小。ECV 304細胞培養(yǎng)基由M199、10％胎牛血清、L-谷氨酰胺和抗生素組成。試驗培養(yǎng)基由等份的RPMI 1640和M199與0.5％BSA組成。在試驗前24小時，將ECV304細胞平板固定在24-孔趨化平板的內眼板上并在37℃下保溫。將用試驗培養(yǎng)基稀釋的20nM eotaxin加入到下部室中。下部室內的最終體積為600μl。將內皮包被的組織培養(yǎng)物內眼板插入各孔。將懸浮于100μl試驗緩沖液的106個嗜酸性粒細胞加入到上部室內。將溶于DMSO的測試化合物加入到上部室和下部室內，使得各孔中的最終DMSO體積為0.5％。對兩組對照品進行本試驗。陽性對照在上部室內含有細胞而在下室內含有eotaxin。陰性對照在上部室內含有細胞而在下室內僅含有試驗緩沖液。將該平板在37℃下和5％CO2/95％空氣中保溫1-1.5小時。
使用流式細胞儀對遷移至下部室內的細胞計數。將來自下部室內的500μl細胞混懸液放入試管并通過獲取30秒設定時間期限的結果而得到相對細胞計數。
實施例48CCR-3拮抗劑對流入卵清蛋白致敏的Balb/c小鼠肺的嗜酸性粒細胞的抑制作用-體內試驗可以在用氣溶膠進行抗原攻擊后通過測定對進入卵清蛋白(OA)-致敏的balb/c小鼠支氣管肺泡灌洗液(BAL)中嗜酸性粒細胞累積的抑制作用來確定本發(fā)明化合物抑制白細胞浸潤入肺的能力。簡單的說，在第1天和第14天經腹膜內用OA(10μg的0.2ml氫氧化鋁溶液)使重20-25g的雄性balb/c小鼠致敏。1周后，將小鼠分成10組。經腹膜內、皮下或口服給予測試化合物或僅有載體(對照組)或抗-eotaxin抗體(陽性對照組)。1小時后，將小鼠放入有機玻璃室并使它們接觸由PARISTAR.TM.霧化吸入器(PARI，Richmond，Va)產生的OA氣溶膠20分鐘。作為陰性對照組中包括未致敏或攻擊的小鼠。24或72小時后，麻醉小鼠(尿烷約1g/kg腹膜內)，插入氣管套管(PE60導管)并用0.3ml PBS將肺灌洗4次。將BAL液轉入塑料管并保持在冰上。用Coulter Counter.TM.(Coulter，Miami，F(xiàn)la.)測定20μl BAL液等分部分中的總白細胞。通過光學顯微鏡、使用標準形態(tài)學標準對用改性的Wright’s染料(DiffQuick.TM.)染色的Cytospin.TM.制品進行白細胞分類計數。
已經通過解釋和實施例更具體地描述了上述本發(fā)明，目的在于清楚和理解。本領域技術人員顯然可以在待批權利要求范圍內實施改變和修改。因此，可以理解的是上述描述用于解釋而非限定。本發(fā)明的范圍由此并非參照上述描述，而應參照下面的待批權利要求和授予的與這類權利要求完全等同的范圍來確定。
將引入本申請的所有專利、專利申請和公開出版物的全部內容引入本文作為參考，所引入的程度與每一專利、專利申請或公開出版物單獨被提及的程度相同。
權利要求
1.通式(I)的化合物或其前體藥物、各異構體、異構體的外消旋和非外消旋混合物及其藥物上可接受的鹽 其中R1是(C1-C2)亞烷基；R2是任選取代的苯基；R3是氫、C1-C6烷基、?；?、芳基或芳基C1-C6烷基；環(huán)A是C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)基或任選取代的苯基；L是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-、-SO2N(Ra)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-S(＝O)2O-；其中Ra是氫、C1-C6烷基、?；⒎蓟?、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基或芐氧羰基；X不存在、為-(C R′R″)O-、-(CR′R″)S-、-(CR′ R″)NRb-或亞烷基；其中R′和R″獨立為氫或C1-C6烷基且Rb是氫或C1-C6烷基；R4是芳基或雜芳基；且R5是氫或C1-C6烷基；條件是當R1是-CH2-、R2是苯基、R3是氫、R5是氫、A是苯基、L是-C(＝O)NH-且X不存在時，則R4不是2，5-二氟苯基；其中術語″任選取代的苯基″指的是任選被一個或多個取代基取代的苯基，所述的取代基選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、雜烷基、?；Ⅴ０被?、氨基、C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、-SO2NR′R″(其中R′和R″獨立為氫或C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、羥基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基或亞乙二氧基組成的組；術語″酰基″指的是基團-C(O)R，其中R是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基、苯基或苯基C1-C6烷基；術語″芳基″指的是6-10個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)芳烴基團，它任選被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、雜烷基、酰基、酰氨基、氨基、C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?SO2-NR′R″(其中R′和R″獨立為氫或C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；?、羥基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基或亞乙二氧基組成的組。術語″雜芳基″指的是5-12個環(huán)原子的含有至少一個芳環(huán)的單環(huán)或二環(huán)基團，其中所述的芳環(huán)含有1個、2個或3個選自N、O或S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子為C，應理解所述雜芳基的連接點位于芳環(huán)上，且該雜芳環(huán)任選獨立地被一個或多個取代基取代，所述的取代基選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、雜烷基、?；Ⅴ０被?、氨基、C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-SO2NR′R″(其中R′和R″獨立為氫或C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲?；⒘u基、鹵素、硝基、氰基、巰基、亞甲二氧基、亞乙二氧基或任選取代的苯基；術語″雜烷基″指的是C1-C6烷基，其中1個、2個或3個氫原子被獨立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數)組成的組的取代基取代，應理解所述雜烷基的連接點通過碳原子，其中Ra是氫、酰基、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基；Rb和Rc彼此獨立為氫、?；1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基；當n為0時，Rd是氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基或C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基；而當n為1或2時，Rd是C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基、氨基、酰氨基、一C1-C6烷氨基或二C1-C6烷氨基；術語″雜環(huán)基″指的是3-8個環(huán)原子的飽和或不飽和的非芳香環(huán)狀基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自NRx{其中各個Rx獨立為氫、C1-C6烷基、?；?、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6烷氨基)磺酰基、(二C1-C6烷氨基)磺酰基、氨基甲?；?C1-C6烷氨基)羰基、(二C1-C6烷氨基)羰基、(氨基甲?；?C1-C6烷基、(C1-C6烷氨基)羰基C1-C6烷基或二C1-C6烷氨基羰基C1-C6烷基}、O或S(O)n(其中n是0-2的整數)的雜原子，剩余的環(huán)原子是C且該雜環(huán)可以任選獨立地被1個、2個或3個取代基取代，所述的取代基選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、雜烷基、鹵素、硝基、氰基C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、芳基C1-C6烷基、-(X)n-COR(其中X是O或NR′，n是0或1，R是氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基或任選取代的苯基，且R′是氫或C1-C6烷基)、-C1-C6亞烷基-COR(其中R是氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基或任選取代的苯基)或-S(O)nRd(其中n是0-2的整數，且Rd是氫(條件是n為0)、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基C1-C6烷基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基或羥基C1-C6烷基)。
2.權利要求1所述的化合物，為通式(II)的化合物 其中R1-R5、A、L和X如權利要求1中所定義。
3.權利要求1所述的化合物，為通式(III)的化合物 其中R1-R5、A、L和X如權利要求1中所定義。
4.權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中R1是亞甲基。
5.權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中R2是4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
6.權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中R3是氫。
7.權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中L是-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-、或-C(＝O)O-。
8.權利要求7所述的化合物，其中L是-C(＝O)-。
9.權利要求1所述的化合物，為通式(IV)的化合物 其中R3、R4、A、L和X如權利要求1中所定義。
10.權利要求1所述的化合物，為通式(VI)的化合物 其中X和R4如權利要求1中所定義。
11.權利要求7所述的化合物，其中X不存在、為亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基。
12.權利要求11所述的化合物，其中R4是3，4-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲氧基萘-2-基、5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、苯基、3-氟苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氨基甲?；交?、3-氨基甲?；交?、4-乙?；交?、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴苯基、4-氯-3-硝基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-雙-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-乙氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙?；交?-甲基苯基、吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、2-甲氧羰基苯基、3，5-二氯苯基、1-萘基、3-氯-2-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-噻吩基、3-乙氧基苯基、3-異喹啉基、2-甲基喹啉-6-基、3-甲氨基苯基、3-喹啉基、2-喹啉基、5-羥基萘-2-基、8-羥基喹啉-2-基、5，7-二甲基-[1，8]二氮雜萘-2-基、6-喹啉基、3-(乙酰氨基)苯基或2，3，4-三甲氧基苯基。
13.權利要求12所述的化合物，其中R4是3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙?；?苯基、3-氨基甲?；交?、4-氨基甲酰基苯基、3-甲磺?；交?-甲磺?；交?br>
14.權利要求8所述的化合物及其鹽，其中X是-CH2S-且R4是5-(3，4-二甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(3，4-亞甲二氧基苯基)-嘧啶-2-基或5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基。
15.權利要求1所述的化合物，其中環(huán)A是C3-C7環(huán)烷基或雜環(huán)基或取代的苯基。
16.權利要求15所述的化合物，其中環(huán)A是C3-C7環(huán)烷基或雜環(huán)基。
17.權利要求1所述的化合物，其中R2是取代的苯基。
18.制備權利要求1的通式(I)化合物的方法，其中L是-C(＝O)NRa-，Ra是氫；該方法包括使通式(Ia)的化合物 與通式；R4-N＝C＝O的異氰酸酯反應。
19.制備權利要求1的通式(I)化合物的方法，其中L是-C(＝O)-；該方法包括使通式(Ia)的化合物 與通式；R4-C(＝O)OH的化合物反應。
20.組合物，含有治療有效量的權利要求1-17中任意一項的化合物或其鹽和賦形劑。
21.權利要求1-17中任意一項的化合物或其鹽，用于醫(yī)學治療或診斷。
22.權利要求1-17中任意一項通式(I)的化合物或其鹽在制備用于治療可用CCR-3受體拮抗劑治療的疾病的藥物中的應用，其中所述的藥物包括一種或多種權利要求1-17中任意一項的化合物或其鹽。
23.權利要求22所述的應用，其中所述的疾病是哮喘。
24.如上文所述的、特別涉及新化合物、中間體、藥物、應用和方法的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R
文檔編號C07D401/12GK1599733SQ02823978
公開日2005年3月23日 申請日期2002年11月25日 優(yōu)先權日2001年11月30日
發(fā)明者黛西·喬·杜波依斯, 丹尼斯·約翰·凱爾泰斯, 埃瑞克·布萊恩·肖格倫, 戴維·伯納德·史密斯, 王北漢 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司