專利名稱：O－去甲文拉法辛的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備O-去甲文拉法辛的方法。
背景技術(shù)：
O-去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代謝物。在美國專利4,535,186中描述了制備O-去甲文拉法辛的方法。該方法使用芐基保護基團，導(dǎo)致產(chǎn)率較低。
在WO00/59851中也描述了一種制備O-去甲文拉法辛的方法，其中文拉法辛在THF中與二苯基磷化物(通過向0℃下的二苯基膦/THF中加入正丁基鋰/THF產(chǎn)生)在回流下反應(yīng)過夜。據(jù)報道產(chǎn)率為73.8％。另外，此方法包含的萃取步驟要用大量的溶劑。
本發(fā)明提供了一種在時間和材料方面都具有高效率的制備O-去甲文拉法辛的方法。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種制備O-去甲文拉法辛的方法，該方法包括如方案1所示的式I化合物去甲基化形成式II化合物的步驟。
式1 式II方案I如方案1中所述，起始物文拉法辛(式1)被去甲基化。文拉法辛可以按照本領(lǐng)域已知的方法，例如美國專利4,535,186中所述方法制備。
根據(jù)本發(fā)明，去甲基化是用高分子量的烷烴、芳烴或芳烷基硫醇鹽陰離子，例如直鏈或支鏈的有8-20個碳原子的烷烴硫醇鹽陰離子，有6-10個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳烴硫醇鹽陰離子，或有7-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳烷基陰離子，在質(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑存在下進行的。任選地，可以存在一種堿，例如含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的醇鹽，以便產(chǎn)生硫醇鹽陰離子。
優(yōu)選該脂族硫醇有10-20個碳原子，最優(yōu)選該脂族硫醇是十二烷硫醇。芳族硫醇優(yōu)選是苯硫醇。芳烷基硫醇鹽陰離子優(yōu)選是α-甲苯硫醇或萘甲硫醇。
如果存在，所述醇鹽優(yōu)選是低級醇鹽，例如1-6個碳原的低級醇鹽(如甲醇鹽、乙醇鹽等)，例如甲醇鈉。
溶劑優(yōu)選是含羥基或含醚溶劑或其混合物，更優(yōu)選是一種醇、乙二醇或乙二醇的醚。乙二醇的醚包括但不限于乙二醇單乙醚、三乙二醇二甲醚和聚乙二醇。優(yōu)選該溶劑是一種惰性、極性、高沸點的乙二醇的醚，例如聚乙二醇，最優(yōu)選是PEG 400(分子量約為380-420的聚乙二醇)。
反應(yīng)在約150℃-220℃的溫度下進行，反應(yīng)溫度更優(yōu)選為約170-220℃，最優(yōu)選為約180-200℃。反應(yīng)一般可以進行到最好是留下的文拉法辛不超過1％。在本發(fā)明的某些情形，反應(yīng)在約2-5小時內(nèi)完成，更優(yōu)選在約2-3.5小時內(nèi)完成。
硫醇鹽陰離子可以分別制備或原位制備。在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實施方案中，將文拉法辛堿溶解在含有十二烷硫醇的聚乙二醇400和甲醇鈉的甲醇溶液中，將溫度升至約180-200℃，同時攪拌約2-3.5小時。在本發(fā)明的其它優(yōu)選的實施方案中，文拉法辛堿被溶在含十二烷硫醇鹽的聚乙二醇中并在約180-200℃下攪拌約2-3.5小時。
該方法可以方便地在硫醇鹽摩爾量過剩下進行，優(yōu)選硫醇鹽與文拉法辛的摩爾比最高達約3.0∶1，例如，從約1.05∶1到約2.8∶1，優(yōu)選為約1.15∶1至約2.5∶1。
隨后反應(yīng)混合物可冷卻至約65-75℃，可以加入作為稀釋劑的醇，然后用適當(dāng)?shù)闹泻蛣┤琨}酸中和至等電點(約pH 9.5～10.0)。該醇介質(zhì)還可能在開始中和時促進產(chǎn)物的結(jié)晶。
優(yōu)選醇含有1-6個碳原衛(wèi)的直鏈或支鏈烷基，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等，及它們的混合物。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，該醇是異丙醇。
本發(fā)明的產(chǎn)率大于約75％，一般為約85％至90％以上。
以下實施例用于示例說明，但不意味著是對本發(fā)明的限制。
實施例1將十二烷硫醇(122g)、文拉法辛(111g)、甲醇鈉(30％，90g)和PEG 400的甲醇溶液加熱至190℃。將甲醇餾出，溶液在190℃攪拌2小時，隨后降溫，加入2-丙醇(450g)，用鹽酸將pH調(diào)節(jié)至9.5。抽氣過濾收集沉淀，濾餅用2-丙醇、甲苯、2-丙醇和水洗。濕的O-去甲文拉法辛在真空下干燥。產(chǎn)量87g。
1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2xMe)，1.7-0.8(m，10H，c-hex).
實施例2向PEG 400(25g)中加入文拉法辛(5.6g)和苯硫醇鈉鹽(6.9g)。將反應(yīng)混合物在160℃加熱5小時，然后降溫，加水(60g)。用H3PO4將pH調(diào)節(jié)至3.5。用庚烷(25g)萃取除去有機副產(chǎn)物。然后用氨水將水層的pH調(diào)節(jié)至9.5。抽氣過濾收集沉淀物，重新在水(100g)中漿化，抽氣過濾并真空干燥。
產(chǎn)量1g。
1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2xMe)，1.7-0.8(m，10H，c-hex).
實施例3將十二烷硫醇(69g)、文拉法辛(55g)和乙醇鈉的乙醇溶液(21％，82g)裝入壓力容器。升溫至150℃，將反應(yīng)混合物攪拌2天，然后降溫，將溶液過濾。用鹽酸將濾液的pH調(diào)節(jié)至9.5。抽氣過濾收集晶體。濾餅用乙醇洗，真空干燥。
產(chǎn)量42g。
1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2xMe)，1.7-0.8(m，10H，c-hex).
實施例4步驟a-試劑十二烷硫醇鈉的形成將十二烷硫醇(246g)和甲醇鈉/甲醇(30％，216g)裝入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中。抽真空，利用最高達90℃的浴溫將溶劑去凈。不經(jīng)進一步純化，將剩下的十二烷硫醇鈉(272g)直接用于下一步驟。
步驟b-去甲基化將十二烷硫醇鈉(272g)、文拉法辛(256g)和PEG 400(185g)的混合物在190℃攪拌3小時。然后降低溫度，加入2-丙醇(915g)，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至9.5。抽氣過濾收集沉淀，濾餅用2-丙醇和水洗。濕的O-去甲文拉法辛在真空下干燥。產(chǎn)率200g。
1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；arom.)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2xMe)，1.7-0.8(m，10H，c-hex).
權(quán)利要求
1.一種制備O-去甲文拉法辛的方法，該方法包括用高分子量的烷烴、芳基烷基或芳烴硫醇鹽陰離子在含羥基或含醚溶劑或其混合物中將文拉法辛去甲基化。
2.權(quán)利要求1的方法，該方法在醇、乙二醇、乙二醇的醚或其混合物中進行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的溶劑是乙二醇單乙醚、三乙二醇、二甲醚或聚乙二醇。
4.權(quán)利要求1的方法，其中溶劑是聚乙二醇400。
5.權(quán)利要求1至4中任一項的方法，其中反應(yīng)在約150-220℃下進行。
6.權(quán)利要求1至4中任一項的方法，其中反應(yīng)是在約170℃-220℃下進行。
7.權(quán)利要求1至4中任一項的方法，其中反應(yīng)是在約180℃-200℃下進行。
8.權(quán)利要求1至8中任一項的方法，其中反應(yīng)進行約2-5小時。
9.權(quán)利要求1至8中任一項的方法，其中硫醇鹽陰離子是有8-20個碳原子的直鏈或支鏈烷烴硫醇鹽陰離子。
10.權(quán)利要求9的方法，其中烷烴硫醇鹽陰離子是十二烷硫醇鹽。
11.權(quán)利要求1-8中任一項的方法，其中硫醇是有6-10個碳原子的芳烴硫醇鹽陰離子。
12.權(quán)利要求11的方法，其中芳烴硫醇鹽陰離子是苯硫醇鹽。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的方法，其中硫醇鹽陰離子是在醇鹽存在下產(chǎn)生的。
14.權(quán)利要求13的方法，其中醇鹽是甲醇鹽。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的方法，該方法在硫醇鹽文拉法辛化學(xué)計量比過量最高達約30∶1的情況下進行。
16.權(quán)利要求1-14中任一項的方法，其中硫醇鹽文拉法辛的摩爾比為約1.15∶1至約2.5∶1。
17.權(quán)利要求1-16中任一項的方法，其中還包括在含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的醇存在下，將產(chǎn)物中和至等電點。
18.權(quán)利要求18的方法，其中的醇是異丙醇。
19.權(quán)利要求18或19的方法，其中反應(yīng)混合物在加醇之前先冷卻到約65-75℃。
20.權(quán)利要求18-20中任一項的方法，其中等電點是從約pH9.5到約pH10。
21.一種制備O-去甲文拉法辛的方法，該方法包括，在甲醇鈉/甲醇的存在下，在約180-200℃下用十二烷基硫醇鹽和聚乙二醇400將文拉法辛去甲基化約2-5小時，并在異丙醇存在下將產(chǎn)物中和至約pH9.5。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用硫醇鹽陰離子將文拉法辛去甲基化以制備O－去甲文拉法辛的有效方法。
文檔編號C07C211/28GK1625546SQ02824238
公開日2005年6月8日 申請日期2002年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月4日
發(fā)明者B·T·韋伯 申請人:惠氏公司