專利名稱：制備手性純的β－氨基醇的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種新的制備手性純的β-氨基醇的方法及其包括α-氨基酸的中間體。本發(fā)明的化合物具有許多用途，包括被用于藥物組合物。
已經(jīng)有許多描述從α-氨基酸生產(chǎn)優(yōu)選的對(duì)映體的技術(shù)。在合成目標(biāo)化合物時(shí)，這些技術(shù)在一定程度上要么需要運(yùn)用拆分方法過程，要么需要不對(duì)稱合成。。需要更有效的方法來生成手性純的目標(biāo)化合物。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明包括制備手性純的α-氨基酸的S-對(duì)映體的方法。
另一方面，本發(fā)明提供了制備手性純的β-氨基醇的S-對(duì)映體的方法。
還有一方面，本發(fā)明還提供制備手性純的N-磺?；?β-氨基醇的S-對(duì)映體的方法。
在閱讀了本發(fā)明的詳細(xì)說明之后，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)明白本發(fā)明的這些方面和其它方面。
發(fā)明詳述本發(fā)明主要涉及制備式(R)2CH(CH2)nCH(NH2)C(＝O)OH的手性α-氨基酸的方法，其中n是0～約10；制備式(R)2CH(CH2)nCH(NH2)CH2OH的手性β-氨基醇的方法；和制備式(R)2CH(CH2)nCH(CH2OH)NH-S(O)2-2-C4H2S-5-Cl的N-磺?；?β-氨基醇的手性S-對(duì)映體的方法，其中R是低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代的低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代的低級(jí)炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，苯基，取代的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-3-吲哚，CH(低級(jí)烷基)-2-呋喃，CH(低級(jí)烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級(jí)烷基)苯基，或CH(OH)-4-SCH3-苯基。
根據(jù)本發(fā)明，可以制備天然的和非天然的α-氨基酸，天然的和非天然的β-氨基醇以及相應(yīng)的中間體。這些α-氨基酸和β-氨基醇還可以是指2-氨基酸或2-氨基醇。
這里所使用的，術(shù)語“手性純”是指用手性高效液相色譜法(HPLC)測(cè)量為100％S-對(duì)映體形式的化合物。其它的測(cè)量手性純度的方法包括傳統(tǒng)的分析方法(包括旋光率)和傳統(tǒng)的化學(xué)方法。然而，用于測(cè)量手性純度的技術(shù)不能用來限制本發(fā)明。
正如這里所描述的，本發(fā)明的方法在重結(jié)晶步驟之后獲得手性純的α-氨基酸或β-氨基醇。當(dāng)不要求手性純度時(shí)，在不進(jìn)行重結(jié)晶時(shí)，本發(fā)明的方法也可用以提供含有一定百分比的對(duì)映體形式的混合物的手性α-氨基酸或β-氨基醇如，約90至約99％的S-對(duì)映體組成的混合物。，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明主要涉及制備手性的α-氨基酸的S-對(duì)映體的方法，該方法包括由式(R)2CH(CH2)nCH2X的鹵代烷制備一種有機(jī)金屬試劑，其中X是Cl，Br或I，并且n是0至大約10；將該有機(jī)金屬試劑加入至二氧化碳中以獲得羧酸；在季銨堿的存在下用?；u、三氯化磷、酸酐或氯化亞硫?；罨擊人幔换罨襟E的產(chǎn)物與S-4-芐基-2-噁唑烷酮的堿金屬鹽反應(yīng)；用強(qiáng)非親核性堿處理堿金屬步驟的產(chǎn)物以形成烯醇鹽陰離子；用2，4，6-三異丙基苯磺酰疊氮化物捕獲該烯醇鹽陰離子以獲得噁唑烷酮疊氮化物；用堿水溶液水解該噁唑烷酮疊氮化物成α-疊氮酸；還原該α-疊氮酸成α-氨基酸；和將該α-氨基酸重結(jié)晶以獲得手性純的α-氨基酸。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明主要涉及制備手性的β-氨基醇的S-對(duì)映體的方法，該方法包括上述的制備α-氨基酸的步驟，還原α-氨基酸成β-氨基醇，并將β-氨基醇重結(jié)晶以獲得手性純的β-氨基醇。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明主要涉及制備如下通式的手性的N-磺?；?β-氨基醇的S-對(duì)映體的方法 其中，R是低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，取代的低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，取代的低級(jí)炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，苯基，取得的苯基，芐基，取代的芐基，CH2環(huán)烷基，CH2-3-吲哚，CH(低級(jí)烷基)-2-呋喃，CH(低級(jí)烷基)-4-甲氧基苯基，CH(低級(jí)烷基)苯基，或CH(OH)-4-SCH3-苯基，并且n是0至大約10。該方法包括將α-氨基酸還原成式(R)2CH(CH2)nCH(NH2)CH2OH的β-氨基醇；用5-氯-噻吩-2-磺酰鹵將β-氨基醇磺?；?；將磺?；襟E得到的產(chǎn)品重結(jié)晶以獲得手性純的N-磺?；?β-氨基醇。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包含一個(gè)手性碳中心，其中上述結(jié)構(gòu)中的R是相同的。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，R基團(tuán)是甲基，乙基，和正丙基，最優(yōu)選該R基團(tuán)是乙基。然而，本發(fā)明還包括生產(chǎn)在此提供的通式α-氨基酸和β-氨基醇，其中該R基團(tuán)是不同的。在這些化合物中，可以存在一個(gè)或多個(gè)另外的手性中心；然而，另外的手性中心必須是旋光純的，并且不能妨礙生產(chǎn)本發(fā)明的手性純的α-氨基酸、β-氨基醇，以及純的N-磺酰β-氨基醇的S-對(duì)映體在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，手性碳中心是產(chǎn)生對(duì)映體純產(chǎn)物的S-立體化學(xué)中心。
因此，本發(fā)明的方法提供一種有效的途經(jīng)來合成手性純的β-氨基醇的S對(duì)映體以及相應(yīng)的中間體，這些中間體有多種用途。例如，這里提供的典型化合物，N-磺?；?氨基醇可用來抑制β-淀粉狀蛋白的生產(chǎn)，β-淀粉狀蛋白與淀粉狀血管病、大腦淀粉狀血管病、系統(tǒng)性淀粉樣變性、阿爾茨海默氏病(AD)、荷蘭型淀粉樣變性引起的遺傳性大腦出血，包括身體肌炎、胎毛綜合病癥等等相關(guān)的疾病有關(guān)。
這里所使用的術(shù)語“藥物上有用的”是指化合物具有預(yù)期的生物效應(yīng)，不管是作為治療的、免疫的興奮劑還是抑制劑、輔助劑，或者疫苗試劑。類似地，根據(jù)本發(fā)明還可以生產(chǎn)出許多適于用作非藥用如用作診斷劑，標(biāo)記物等等的化合物。然而，由本發(fā)明的方法也可以生產(chǎn)其它藥用的化合物。
這里使用的術(shù)語“烷基”是指含有一個(gè)至十個(gè)碳原子的直鏈-和支鏈-飽和脂族烴基，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子；“烯基”是指包括至少一個(gè)碳-碳雙鍵和2-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子；“炔基”是指包括至少一個(gè)碳-碳三鍵和2-8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，優(yōu)選2-6個(gè)碳原子。這里所用的術(shù)語“低級(jí)”是指含有1-6個(gè)碳原子的上述定義的任一基團(tuán)。
術(shù)語“取代的烷基”，“取代的烯基”，“取代的炔基”，“取代的低級(jí)烷基”，“取代的低級(jí)烯基”，“取代的低級(jí)炔基”是指具有1-3個(gè)取代基的所述的烷基，烯基，炔基，低級(jí)烷基，低級(jí)烯基，低級(jí)炔基，其中取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，OH，NO2，氨基，芳基，雜環(huán)基，取代的芳基，取代的雜環(huán)基，烷氧基，取代的烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基，和芳基硫基。這些取代基可以與烷基，烯基或炔基的任何一個(gè)碳原子相連，前提是該連接構(gòu)成一個(gè)穩(wěn)定的化學(xué)部分。
術(shù)語“取代的苯基”是指含有1-4個(gè)取代基的苯基，其中取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，取代的烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基，和芳基硫基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)的骨架中至少含有3個(gè)碳原子的碳基環(huán)。
術(shù)語“取代的芐基”是指含有1-4個(gè)取代基的芐基，其中取代基獨(dú)立地選自鹵素，CN，OH，NO2，氨基，烷基，環(huán)烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳氧基，取代的烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，烷基氨基，和芳基硫基。
術(shù)語“鹵素”是指氯，溴，氟或碘。
術(shù)語“強(qiáng)非親核性堿”是指非親核性堿試劑，其并不起親核試劑或與該反應(yīng)所用的試劑結(jié)合的作用。本領(lǐng)域有許多已知的非親核性堿，包括氫化鈉、氫化鉀、二異丙氨基鋰和六甲基二硅氮化鉀。
術(shù)語“堿水溶液”是指由至少一種堿和水組成的溶液。本領(lǐng)域許多已知的易溶于水的堿其中包括堿金屬氫氧化物比如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。該堿水溶液還可能含有并不妨礙本發(fā)明反應(yīng)的其它試劑，其中包括有機(jī)溶劑比如四氫呋喃、甲醇，或烴溶劑，鹽比如氯化鈉，以及緩沖液。術(shù)語“有機(jī)溶劑”可包括本領(lǐng)域已知的任何溶劑，它并不與反應(yīng)中所使用的試劑起反應(yīng)，其中包括芳烴溶劑，醇，鹵代烴，醚以及醋酸鹽的飽和烴溶劑、不飽和烴溶劑。本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式使用，例如藥學(xué)上或生理學(xué)上可接受的酸或堿的衍生物。這些鹽包括但不局限于下列有機(jī)或無機(jī)酸的鹽，如醋酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸的、馬來酸、丙二酸、苦杏仁酸、蘋果酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲基磺酸、甲苯磺酸以及類似地已知的可接受的酸及其混合物的鹽。其它的鹽包括堿金屬或堿土金屬比如鈉(例如氫氧化鈉)、鉀(例如氫氧化鉀)、鋰、鈣或鎂的鹽。
這些鹽以及本發(fā)明的其它化合物可以是酯、氨基甲酸酯和其他常規(guī)的“前藥”的形式，當(dāng)以這種形式給藥時(shí)，可以轉(zhuǎn)化成體內(nèi)的活性部分。在當(dāng)前優(yōu)選的實(shí)施方案中，該前藥是酯。參見例如B.Testa和J.Caldwell的“ProdrugsRevisitedThe“Ad Hoc”Approach as a Complement to Ligand Design”，MedicinalResearch Reviews，16(3)233-241，ed.，John Wiley & Sons(1996)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的α-氨基酸以及β-氨基醇與許多試劑反應(yīng)形成帶有至少一種手性碳中心的絡(luò)合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，α-氨基酸和醇與噻吩磺酰鹵化物反應(yīng)、更理想地是與5-鹵代噻吩磺酰鹵反應(yīng)，并且最理想地是與5-氯代噻吩磺酰鹵反應(yīng)形成式(8)的手性純的雜環(huán)N-磺酰-β-氨基醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的α-氨基酸或β-氨基醇與呋喃磺酰鹵化物反應(yīng)，形成手性純的雜環(huán)N-磺酰β-氨基醇。
下面的流程圖(流程

圖1)將使本領(lǐng)域技術(shù)人員更容易的理解本發(fā)明，同時(shí)流程圖2描述了本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易地理解如何把本發(fā)明的這些方法應(yīng)用于本發(fā)明所包含的各種實(shí)施方案中去。
流程圖1 關(guān)于流程圖1，可以通過首先將鹵代烷(1)轉(zhuǎn)化為一種有機(jī)金屬試劑來實(shí)現(xiàn)鹵代烷(1)至羧酸(2)的轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域已有各種將鹵代烴轉(zhuǎn)換成有機(jī)金屬試劑的技術(shù)。參見如Organometallic Syntheses，Volume 2，John J.Eisch，ed.，Academic Press，New York，1981.優(yōu)選該鹵代烷是烷基溴、烷基氯或者烷基碘。更優(yōu)選該鹵代烷是一種烷基溴。已知許多金屬以及有機(jī)金屬試劑可以使鹵代烴更容易的轉(zhuǎn)化成羧酸，其中它們包括格利雅試?yán)?、有機(jī)鋰試劑、鎂以及金屬鋰。一旦被制備，有機(jī)金屬試劑轉(zhuǎn)變成羧酸，優(yōu)選使用二氧化碳進(jìn)行淬火。選擇性地，還可通過本領(lǐng)域已知的任何其它合適的方法轉(zhuǎn)化成羧酸。這些方法包括使有機(jī)金屬試劑與碳酸二乙酯或氯甲酸乙基酯反應(yīng)以獲得乙酯，并使用堿溶液水解該酯以獲得羧酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇各種堿溶液，其中包括堿金屬氫氧化物比如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。
羧酸(2)然后被轉(zhuǎn)變?yōu)閲f唑烷酮衍生物(3)。該羧酸通過與一種試劑，包括但不限于?；u、三氯化磷、酸酐或者亞硫酰(二)氯反應(yīng)，羧酸2首先被轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N活性的羰基種類，然后與一叔胺反應(yīng)。可以使用各種?；u，它們包括?；取Ⅴ；寤蛘啧；狻?yōu)選該?；u是一種酰氯。本領(lǐng)域已知的各種酰氯其中包括新戊酰氯、異戊酰氯、氯甲酸乙酯以及氯甲酸異丁酯。最優(yōu)選該?；u是新戊酰氯。本領(lǐng)域已知的各種酸酐包括三氟乙酸酐以及三氯乙酸酐。優(yōu)選該酸酐是三氟乙酸酐。本領(lǐng)域已知的很多叔胺其中包括三乙胺、三甲基胺，N，N-二異丙基乙胺以及吡啶。優(yōu)選該叔胺是三乙胺。
該活性的羰基種類隨后在合適的有機(jī)溶劑中與手性助劑的堿金屬鹽反應(yīng)。優(yōu)選該手性助劑是S-4-苯甲基-2-噁唑烷酮。然而本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地選擇其它的手性輔劑。參見Principles and Applications of AsymmetricSynthesis，G.Lin，Y.Li，and A.Chan，Wiley-Interscience，New York，2001(forexample，page 104，Tables 2-13)。反應(yīng)中有用的S-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的堿金屬鹽包括鋰、鈉或者鉀鹽。優(yōu)選該手性助劑是S-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的鋰鹽。
為了獲得最大的產(chǎn)率，酸轉(zhuǎn)化成噁唑烷酮衍生物優(yōu)選進(jìn)行約30分鐘。然而，反應(yīng)時(shí)間可能取決于各種因素其中包括反應(yīng)溫度、試劑的純度、反應(yīng)的規(guī)模、環(huán)境條件、基材的精確結(jié)構(gòu)以及濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以決定用更長的或更短的反應(yīng)時(shí)間(例如10-約60分鐘)。
流程圖2 在優(yōu)選實(shí)施方案中，羧酸(2)在三乙胺存在下與新戊酰氯反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榛旌萧S后在四氫呋喃(THF)中與S-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的鋰鹽(由正丁基鋰與S-4--苯甲基-2-噁唑烷酮反應(yīng)獲得)反應(yīng)以形成噁唑烷酮衍生物(3)，參見流程圖2。
噁唑烷酮衍生物(3)然后在所定義的強(qiáng)的非親核性堿的作用下被轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐见}陰離子。優(yōu)選該強(qiáng)非親核性堿是六甲基二硅疊氮化鉀。該烯醇鹽陰離子然后與三疊氮化物反應(yīng)形成疊氮基噁唑烷酮中間物(4)。
可通過本領(lǐng)域已知的任何合適的方法將疊氮基噁唑烷酮中間體(4)轉(zhuǎn)變?yōu)棣?疊氮基酸(5)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該疊氮基噁唑烷酮中間體通過與所定義的堿溶液水解，轉(zhuǎn)變?yōu)棣?疊氮基酸。優(yōu)選地，通過使用氫氧化鋰的水溶液進(jìn)行水解，疊氮基-噁唑烷酮中間體轉(zhuǎn)變?yōu)棣?疊氮基酸。
可通過本領(lǐng)域已知的任何合適的方法將α-疊氮基酸(5)還原成為α-氨基酸(6)。優(yōu)選該還原反應(yīng)是在碳催化劑上存在10％Pd的存在下，與氫氣進(jìn)行催化還原。選擇性地，該還原反應(yīng)也可以在鋅/HCl，硼氫化鈉或三苯膦溶液下進(jìn)行。為了獲得最大的產(chǎn)率，該還原反應(yīng)理想進(jìn)行約24小時(shí)。然而，反應(yīng)時(shí)間可能取決于各種因素其中包括反應(yīng)溫度、試劑的純度、反應(yīng)的規(guī)模、環(huán)境條件、基材的精確結(jié)構(gòu)以及濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以決定用更長的或更短的反應(yīng)時(shí)間(例如約12小時(shí)-約96小時(shí))。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)包括但不限于色譜法、重結(jié)晶法分離該手性的α-氨基酸?？梢允褂帽绢I(lǐng)域許多已知的有機(jī)以及無機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶以獲得手性純的α氨基酸。
選擇性地，可通過本領(lǐng)域已知的各種方法將α-氨基酸(6)還原成β-氨基醇(7)。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，α-氨基酸的還原反應(yīng)是在催化氫化下完成的，催化氫化試劑有乙硼烷，相關(guān)的硼烷比如兒茶酚硼烷，硼氫化鋰/三甲硅烷基氯(TMSCl)，氫化鋰鋁，氫化二異丁基鋁(DiBAL-H)，氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁(Red-Al)以及鋁烷。更優(yōu)選地，該還原反應(yīng)是在使用硼氫化鋰/TMSCl下反應(yīng)48小時(shí)以上完成。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知技術(shù)包括但不限于色譜法、重結(jié)晶法分離該手性的β-氨基醇。可以使用本領(lǐng)域已知的各種有機(jī)以及無機(jī)溶劑進(jìn)行重結(jié)晶。
選擇性地，該β-氨基醇(7)是在強(qiáng)非親核性堿比如叔胺或堿金屬氫氧化物存在下，通過與5-氯-噻吩-2磺酰氯反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)的手性化合物(8)。可使用本領(lǐng)域的已知技術(shù)在一種合適的溶劑體系中重結(jié)晶獲得該手性純的目標(biāo)化合物。
反應(yīng)程序的簡潔，易于合成，可量測(cè)性以及充裕的潛在的原料使得這個(gè)方法能成為一個(gè)用于制備手性純的N-磺酰β-氨基醇的S對(duì)映體的實(shí)用方法。
本發(fā)明反應(yīng)階段所包括的催化劑或溶劑，可以預(yù)期還可以使用在此雖沒提及的本領(lǐng)域已知的其它催化劑或溶劑；本領(lǐng)域技術(shù)人員能容易地確定本發(fā)明各個(gè)反應(yīng)階段的合適的催化劑，溶劑以及反應(yīng)條件。
本發(fā)明包括特定的反應(yīng)類型，比如烯醇鹽捕獲，水解以及還原反應(yīng)，這通常是本領(lǐng)域已知的，但是先前沒有應(yīng)用于本發(fā)明的新方法中。在完成本發(fā)明的各個(gè)步驟的特定的方法中的變化對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。盡管不能在此列出所有這些可能的變化，但是這些變化仍然預(yù)期被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
下面提供的實(shí)施例可以說明本發(fā)明的代表性化合物的制備以及活性，并且在一系列試樣中說明它們的性能本領(lǐng)域的技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到盡管在下面的實(shí)施例中列出了具體的試劑和條件，但這些試劑和條件并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例13-乙基戊酸 往一個(gè)裝有冷凝器、連接有氮?dú)馊肟诠?、機(jī)械攪拌器以及一個(gè)500毫升滴液漏斗的2升的3頸燒瓶中加入鎂屑(18.7克，0.769摩爾)，該鎂屑是在研缽內(nèi)被杵搗的。該反應(yīng)被置于氬氣氣氛之下。加入足夠的四氫呋喃正好覆蓋鎂屑。關(guān)閉機(jī)械攪拌器，將2-乙基-1-溴丁烷(155.5克，0.70摩爾)置于滴液漏斗中，往鎂屑中加入約2-3毫升。用空氣加熱槍使四氫呋喃溶液區(qū)域變熱，直到發(fā)生猛烈的沸騰。用四氫呋喃(200毫升)稀釋剩余的2-乙基-1-溴丁烷，并以保持溫和的回流的速率往被攪拌的反應(yīng)混合物中滴加。該滴加在大約3-4小時(shí)內(nèi)完成在24小時(shí)以后，用四氫呋喃(500毫升)稀釋該灰色漿液，并且用熱水浴溫和地加熱，直到形成均勻溶液。然后將該溫?zé)岬娜芤旱谷雰蓚€(gè)4升的Nalgene燒杯中，每個(gè)燒杯含有二氧化碳(1升)碎固體。用聚四氟乙烯棒充分?jǐn)嚢柙撃酀{，允許在室溫下放置。在18小時(shí)以后，用乙酸乙酯(500毫升)稀釋該溶液，并且用2N鹽酸(500毫升)洗滌。用氯化鈉飽和該水層，并且再一次用乙酸乙酯(500毫升)萃取。干燥合并的乙酸乙酯層(Na2SO4)。減壓下濃縮得到一濕的殘?jiān)?，繼續(xù)用二氯甲烷(600毫升)處理，干燥(Na2SO4)，并且在56℃下減壓濃縮以得到油狀的標(biāo)題化合物(91克，99.8％)1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ11.95(寬的單峰，1H)，2.11(雙峰，J＝6.9Hz，2H)，1.60(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，1.28(多重峰，4H)，0.81(三重峰，J＝7.5Hz，6H)；MS(-ESI)[M-H]-，129(100％)；分子式C7H14O2的計(jì)算值C，64.58，H，10.84.發(fā)現(xiàn)C，64.61，H，11.11。
實(shí)施例2(3(2s)，4s)-3-(3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮
往一個(gè)裝備有氮?dú)馊肟诠?、機(jī)械攪拌器以及帶有塞子的滴液漏斗的3升的3頸燒瓶中加入從實(shí)施例1獲得的產(chǎn)物(91克，0.699摩爾)和THF(1升)。該溶液置于氮?dú)庵?，并且冷卻至-78℃。加入三乙胺(102.3毫升，0.734摩爾)，然后加入新戊酰氯(90.4毫升，0.734摩爾)。用冰浴代替-78℃浴。在0℃攪拌該濃泥漿1小時(shí)。同時(shí)，往一個(gè)裝備有塞子、機(jī)械攪拌器以及氮?dú)馊肟诠艿?升3頸燒瓶中加入(S)-(-)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮(136克，0.767摩爾)和THF(1升)。該反應(yīng)混合物置于氮?dú)庵拢⑶依鋮s至-78℃。正丁基鋰溶液(480毫升的1.6M己烷溶液，0.768摩爾)被加入。在-78℃攪拌得到的溶液40分鐘。再冷卻10分鐘該混合酐的濃泥漿至-78℃，然后通過一個(gè)填料斗將其傾倒到(S)-(-)-4-苯甲基-2-噁唑烷酮的烯醇鋰鹽的溶液中。允許將該反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝剡^夜。該反應(yīng)混合物被分成三份，每份1升。每份用乙酸乙酯(800毫升)稀釋，用飽和磷酸二氫鉀(300毫升)洗滌一次，用冰∶1N NaOH(1∶1,300毫升)洗滌兩次，用飽和磷酸二氫鉀(300毫升)洗滌一次，用鹽水(300毫升)洗滌一次，并且干燥(Na2SO4)。在減壓下濃縮后，將該粗殘?jiān)ㄟ^含有己烷和乙酸乙酯的硅膠(1千克)柱，得到一種琥珀油(123.7克，61％)Opt Rot.[a]D25＝+94.75°(1％溶液，DMSO)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.35-7.15(m，5H)，4.65(m，IH)，4.31(t，J＝8.6Hz，1H)，4.17(dd，J＝2.8，8.9Hz，IH)，3.00(dd，J＝3.2，13.4Hz，1H)，2.91(dd，J＝7.7，13.5Hz，1H)，2.81(dd，J＝6.7，16.2Hz，1H)，2.69(dd，J＝6.9，16.2Hz，1H)，1.80(septet，J＝6.4Hz，1H)，1.32(m，4H)，0.84 and 0.83(兩個(gè)重疊的三重峰，J＝7.3Hz，6H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ172.15，153.27，135.65，129.39，128.47，126.81，65.96，54.26，38.41，36.70，36.19，25.07，24.98，10.62，10.52；MS(+ESI)[M+H]+，290(100％)；分子式C17H23NO3的分析計(jì)算C，70.56，H，8.01，N，4.84.發(fā)現(xiàn)C，70.69，H，8.31，N，4.83.HPLC分析(4.6毫米×100毫米Chromolith Monolith柱，洗脫劑70∶30乙腈/水每份含有0.1％三氟乙酸，isocratic，流速＝4毫升/分鐘，在254nm進(jìn)行UV檢測(cè))顯示主要組分(97.7％).
實(shí)施例3(3(2s)，4s)-3-(2-疊氮基-3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮 往一個(gè)裝備有氮?dú)馊肟诠?、機(jī)械攪拌器以及帶有塞子的500毫升的滴液漏斗的12升的3頸燒瓶中加入從實(shí)施例2獲得的產(chǎn)物(122.8克，0.424摩爾)和THF(943毫升)。該溶液置于氮?dú)庵?，并且冷卻至-78℃。在2.5小時(shí)以內(nèi)往其中逐滴加入二-(三甲基甲硅烷)氨化鉀(1.018升0.5M的甲苯溶液，0.509摩爾)的THF(943毫升)溶液。在-78℃攪拌1小時(shí)以后，在14分鐘以內(nèi)通過套管(兩個(gè)18規(guī)量雙尖針)往其中加入預(yù)先冷卻(-78℃，50分鐘)的2，4，6-三異丙基苯磺酰疊氮化物(170.6克，0.55摩爾)的四氫呋喃(573毫升)溶液。在-78℃在攪拌9分鐘以后，冰醋酸(111.7毫升，1.95摩爾)立即通過一個(gè)漏斗一次加入。在-78℃攪拌2分鐘以后，加入無水醋酸鉀(166.5克，1.70摩爾)。逐漸將-78℃浴降溫，并且允許該反應(yīng)混合物在室溫下攪動(dòng)過夜。將該反應(yīng)混合物分成4份，每份用乙酸乙酯(400毫升)稀釋，用飽和磷酸二氫鉀(400毫升)洗滌兩次，用鹽水(400毫升)洗滌一次，并且干燥(Na2SO4)。在減壓下濃縮后，將該粗殘?jiān)ㄟ^含有己烷和乙酸乙酯的硅烷(1千克)柱，得到一種油(79克，56％)Opt Rot.[a]D25＝+112.16°(1％溶液，DMSO)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.35-7.15(m，5H)，5.11(d，J＝6.1Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.41(t，J＝8.5Hz，1H)，4.27(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，3.07(dd，J＝3.1，13.6Hz，1H)，3.00(dd，J＝7.5，13.6Hz，1H)，1.80(m，1H)，1.55-1.20(m，4H)，0.87 and 0.84(兩個(gè)重疊的三重峰，J＝7.6Hz，6H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ170.58，153.48，136.00，130.13，129.26，127.65，67.38，62.74，55.55，42.35，36.86，22.74，21.58，11.54，11.19；分子式C17H22N4O3的分析計(jì)算C，61.80，H，6.71.發(fā)現(xiàn)C，62.53，H，6.88.
實(shí)施例42(S)-疊氮基-3-乙基戊酸
往一個(gè)裝備有溫度計(jì)、機(jī)械攪拌器以及氮?dú)馊肟诠艿?升的3頸燒瓶中加入從實(shí)施例3獲得的產(chǎn)物(79克，0.239摩爾)和THF∶水(3∶1，1.196升)。將該溶液置于氮?dú)庵?，然后用?鹽浴冷卻。攪拌50分之后，反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度是-0.5℃。以使得該反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度不超過2.5℃的速度加入氫氧化鋰一水化物(20.8克，0.478摩爾)。用薄層色譜法監(jiān)視該反應(yīng)。1小時(shí)以后，加入固體小蘇打(60克)。該反應(yīng)混合物被分成兩份，每份0.6升。每份用飽和小蘇打(80毫升)和水(160毫升)稀釋，并且用乙酸乙酯(700毫升)萃取。用飽和小蘇打(160毫升)再次洗滌該乙酸乙酯層。這個(gè)乙酸乙酯層含有手性輔劑然后就暫擱。用2N鹽酸(600毫升)將該合并的小蘇打?qū)铀峄羛H＜2。用乙酸乙酯(500毫升)萃取該酸性水層，然后用氯化鈉飽和，再用乙酸乙酯(500毫升)萃取一次。干燥(Na2SO4)該合并的乙酸乙酯層，過濾，然后在減壓下濃縮，得到一種油(31.7克，77％)Opt.Rot.[a]o＝-82.5(1％溶液，DMSO)；1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δ13.12(broad s，1H)，4.26(d，J＝4.3Hz，1H)，1.67(m，1H)，1.45-1.15(m，4H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(-ESI)[M-H]-，170(85％)。
實(shí)施例52(S)-氨基-3-乙基戊酸 一個(gè)由從實(shí)施例4獲得的產(chǎn)物(31.7克，0.185摩爾)，在碳上10％鈀(7.9克)，冰醋酸(370毫升)，和水(926毫升)組成的混合物被置于氫氣(40psi)中，然后就在一個(gè)Parr氫化器上震動(dòng)。在20小時(shí)以后，通過一個(gè)已用水(200毫升)充分漂洗的硅藻土襯墊(1/2”)過濾該反應(yīng)混合物。在70℃熱浴下減壓濃縮該濾液以制備得到一個(gè)白色固體。用乙酸乙酯(500毫升)研磨該固體，過濾，然后用乙酸乙酯(500毫升)再次洗滌然后空氣干燥。這樣得到一白色固體的標(biāo)題化合物(21.2克，79％)Opt.Rot.[a]D25＝+12.01o(1％溶液，水)；1HNMR(D2O，500MHz)δ4.65(s，3H)，3.69(d，J＝3.4Hz，1H)，1.69(m，1H)，1.44(m，1H)，1.03-1.10(m，3H)，0.83和0.81(兩個(gè)重疊的三重峰，J＝7.5Hz，6H)；MS(-ESI)[M-H]-，144(100％)；分子式C7H15NO2分析計(jì)算C，57.90，H，10.41，N，9.65.發(fā)現(xiàn)C，57.75，H，10.89，N，9.40.手性HPLC(對(duì)稱C18柱，洗脫劑溶劑A＝50mM三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0，溶劑B＝乙腈，梯度80％A/20％B至50％A/50％B超過20分鐘，流速1.0毫升/分鐘，在340nm檢測(cè)，S異構(gòu)體具有12.26分鐘的保留時(shí)間，R異構(gòu)體具有15.46分鐘的保留時(shí)間(Marfey′s試劑(N-a-(2，4-二硝基-5-氟苯)-L-丙胺酸銨的氨基酸衍生物)得到的異構(gòu)體的比例為99.5∶0.5(2S∶2R)。
實(shí)施例62(S)-氨基-3-乙基戊醇 往一個(gè)裝備有氮?dú)馊肟诠?、機(jī)械攪拌器以及帶有塞子的滴液漏斗的3升的3頸燒瓶中加入硼氫化鋰(145毫升的2M四氫呋喃，0.29摩爾)。該溶液置于氮?dú)庵?，并且冷卻至0℃。在30分鐘期間內(nèi)滴加三甲基氯硅烷(73.8毫升，0.58摩爾)。去掉冰浴，然后就在室溫下攪拌所得的漿液30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后在15分鐘內(nèi)將從實(shí)施例5得到的產(chǎn)物(21.1克，0.145摩爾)以固體形式多次加入。允許將該反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，伴隨著冰浴融化。在室溫下擱置3天以后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并且在80分鐘內(nèi)小心地加入甲醇(217毫升)。在室溫下繼續(xù)攪拌該溶液40分鐘，然后在水浴60℃下減壓濃縮。用20％氫氧化鈉(37.5毫升)使得所得的漿液變成堿性。加入水(37.5毫升)，然后用二氯甲烷(300毫升)萃取整個(gè)水層，并且干燥(Na2SO4)。減壓濃縮得到油狀的標(biāo)題化合物(17.3克，91％)，它可以立即被使用或者在冰箱中貯存過夜Opt.Rot.[a]D25＝-3.7(1％溶液，DMSO)，1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ4.38(broad s，1H)，3.35(雙重峰，與一個(gè)寬的單峰在δ3.32處重疊，J＝4，5，10.3Hz，3H)，3.14(dd，J＝7.9，10.2Hz，1H)，2.63(m，1H)，1.45-1.05(m，5H)，0.82和0.81(兩個(gè)重疊的三重峰，J＝7.4Hz，6H)；MS(+ESI)[M+H]+，132(60％)。
實(shí)施例75-氯-N-(1S)-2-乙基-1-(羥甲基)丁基-2噻吩磺酰胺 將2(S)-氨基-3-乙基戊醇(34.1克，0.26摩爾)和二氯甲烷(700毫升)的混合物置于氬氣中，并冷卻至0℃。加入三乙胺(36.2毫升，0.26摩爾)，然后往二氯甲烷(400毫升)溶液中滴加5-氯噻吩-2磺酰氯(56.4克，0.26摩爾)。允許將該反應(yīng)混合物慢慢地溫?zé)嶂潦覝?，伴隨著冰浴融化。在室溫下放置3天以后，將該反應(yīng)混合物分成兩份，每份0.6升。每份用乙酸乙酯(1升)稀釋，用飽和磷酸二氫鉀(200毫升)洗滌三次，再用鹽水(200毫升)洗滌一次，并且干燥(Na2SO4)。在減壓下濃縮，得到一個(gè)白色固體(74.5克，92％)。合并這幾次的產(chǎn)物(87.98克)，然后在熱庚烷∶乙酸乙酯(4∶1,775毫升)中重結(jié)晶，得到晶狀的標(biāo)題化合物(74.9克，85％)mp 115-117.6℃；Opt.Rot.[a]D25＝+10.81(1％溶液，甲醇)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(d，J＝4.1Hz，1H)，7.22(d，J＝4.1Hz，1H)，4.56(t，J＝5.2Hz，OH)，3.31-3.15(m，3H)，1.40-1.15(m，4H)，1.07(m，1H)，0.79和0.76(兩個(gè)重疊的三重峰，J＝7.3Hz，6H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)δ141.75，133.73，130.95，127.60，60.41，56.89，41.57，21.31，20.80，11.79，11.51；MS(-ESI)[M-H]-，1氯同位素圖案，310(100％)，312(30％)；分子式C11H18ClNO3S2的分析計(jì)算C，42.37，H，5.82，N，4.49.發(fā)現(xiàn)C，42.34，H，5.65，N，4.43.手性HPLC(Chiralpak AD，25×0.46厘米，洗脫劑8∶2己烷/異丙醇含有0.1％三氟乙酸，流速0.5毫升/分鐘，在254nm進(jìn)行UV檢測(cè)，S和R異構(gòu)體的保留時(shí)間分別是10.95分鐘和11.95分鐘)顯示S/R比例為100.0∶0.0。
根據(jù)本發(fā)明制備下列化合物
本說明書中所有引用的所有公開文獻(xiàn)合并入本文作參考。雖然用特別優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但不違反本發(fā)明的精神的修改是可以理解的。這樣的修改確定落入附加的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備手性純?chǔ)?氨基酸的S-對(duì)映體的方法，該方法包括下述步驟a)由式(R)2CH(CH2)nCH2X的酰基鹵制備一種有機(jī)金屬試劑；其中X是Cl，Br或I，并且n是0至約10；b)將所述的有機(jī)金屬試劑加入到二氧化碳中以獲得羧酸；c)在季銨堿的存在下用酰基鹵、三氯化磷、酸酐或亞硫酰氯活化所述的羧酸；d)步驟c)的產(chǎn)物與S-4-芐基-2-噁唑烷酮的堿金屬鹽反應(yīng)；e)用強(qiáng)非親核性堿處理步驟d)的產(chǎn)物以形成烯醇鹽陰離子；f)用2，4，6-三異丙基苯磺酰疊氮化物捕獲所述的烯醇鹽陰離子以獲得噁唑烷酮疊氮化物；g)用堿水溶液水解所述的噁唑烷酮疊氮化物以獲得α-疊氮酸；h)還原所述的α-疊氮酸成α-氨基酸；和i)重結(jié)晶所述的α-氨基酸以形成所述的手性純的α-氨基酸。
2.一種制備手性純的β-氨基醇的S對(duì)映體的方法，該方法包括下述步驟a)由式(R)2CH(CH2)nCH2X的鹵化物制備一種有機(jī)金屬試劑；其中X是Cl，Br或I，并且n是0至約10；b)將所述的有機(jī)金屬試劑加入到二氧化碳中以獲得羧酸；c)在季銨堿的存在下用酰基鹵、三氯化磷、酸酐或亞硫酰氯活化所述的羧酸；d)步驟c)的產(chǎn)物與S-4-芐基-2-噁唑烷酮的堿金屬鹽反應(yīng)；e)用強(qiáng)非親核性堿處理步驟d)的產(chǎn)物以形成烯醇鹽陰離子；f)用2，4，6-三異丙基苯磺酰疊氮化物捕獲所述的烯醇鹽陰離子以獲得噁唑烷酮疊氮化物；g)用堿水溶液水解所述的噁唑烷酮疊氮化物以獲得α-疊氮基酸；h)還原所述的α-疊氮酸成α-氨基酸；i)還原所述的α-氨基酸成β-氨基醇；和j)重結(jié)晶所述的β-氨基醇以形成所述的手性純的β-氨基醇。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中使用所述的?；u完成步驟b)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的?；u是新戊酰氯。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的強(qiáng)非親核性堿選自氫化鈉、氫化鉀、二異丙基氨化鋰和六甲基二硅氮化鉀。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述的強(qiáng)非親核性堿是六甲基二硅氮化鉀。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的有機(jī)金屬化合物是格利雅試劑。
8.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的叔胺堿是三乙胺。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的堿水溶液選自氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈉。
10.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的還原步驟h)是在10％鈀/碳催化劑的存在下用氫氣催化還原完成的。
11.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的還原步驟h)是使用催化氫化劑乙硼烷、兒茶酚硼烷、硼氫化鋰/TMSCl、氫化鋰鋁、DiBAL-H、Red-Al或者鋁烷完成的。
12.權(quán)利要求2的方法，其中所述的β-氨基醇結(jié)構(gòu)如下 R選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、取代的低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基、取得的苯基、芐基、取代的芐基、CH2環(huán)烷基、CH2-3-吲哚、CH(低級(jí)烷基)-2-呋喃、CH(低級(jí)烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低級(jí)烷基)苯基、和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
13.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的羧酸結(jié)構(gòu)如下 其中R選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、取代的低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基、取得的苯基、芐基、取代的芐基、CH2環(huán)烷基、CH2-3-吲哚、CH(低級(jí)烷基)-2-呋喃、CH(低級(jí)烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低級(jí)烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
14.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟d)產(chǎn)物是如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、取代的低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基、取得的苯基、芐基、取代的芐基、CH2環(huán)烷基、CH2-3-吲哚、CH(低級(jí)烷基)-2-呋喃、CH(低級(jí)烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低級(jí)烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
15.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的噁唑烷酮疊氮化物結(jié)構(gòu)如下 其中R選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、取代的低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基、取得的苯基、芐基、取代的芐基、CH2環(huán)烷基、CH2-3-吲哚、CH(低級(jí)烷基)-2-呋喃、CH(低級(jí)烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低級(jí)烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
16.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的α-疊氮酸結(jié)構(gòu)如下 其中R選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、取代的低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基、取得的苯基、芐基、取代的芐基、CH2環(huán)烷基、CH2-3-吲哚、CH(低級(jí)烷基)-2-呋喃、CH(低級(jí)烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低級(jí)烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
17.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的α-氨基酸結(jié)構(gòu)如下 其中R選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、取代的低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基、取得的苯基、芐基、取代的芐基、CH2環(huán)烷基、CH2-3-吲哚、CH(低級(jí)烷基)-2-呋喃、CH(低級(jí)烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低級(jí)烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基。
18.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的羧酸是3-乙基戊酸。
19.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的噁唑烷酮疊氮化物是(3(2s)，4s)-3-(2-疊氮基3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮。
20.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟d)的產(chǎn)物是(3-(2s)，4s)-3-(3-乙基-1-氧戊基)-4-(苯基甲基)-2-噁唑烷酮。
21.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的α-疊氮酸是2(s)-疊氮基-3-乙基戊酸。
22.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述的α-氨基酸是2(s)-氨基-3-乙基戊酸。
23.權(quán)利要求1或2的方法，其中R是乙基。
24.權(quán)利要求2的方法，其中所述的β-氨基醇是2(s)-氨基-3-乙基戊醇。
25.一種制備如下通式的N-磺?；?β-氨基醇的手性純的S對(duì)映體的方法 其中R選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、取代的低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基、取得的苯基、芐基、取代的芐基、CH2環(huán)烷基、CH2-3-吲哚、CH(低級(jí)烷基)-2-呋喃、CH(低級(jí)烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低級(jí)烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；該方法包括下述步驟a)還原α-氨基酸成下式的β-氨基醇 b)用5-氯-噻吩-2-磺酰鹵將所述的β-氨基醇磺酰化；和c)重結(jié)晶步驟b)的產(chǎn)物以獲得所述的手性純的N-磺酰基-β-氨基醇。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的手性純的N-磺酰基-β-氨基醇是5-氯-N-[(1S)-2-乙基-1-(羥甲基)丁基]-2-噻吩磺酰胺。
27.一種制備如下通式的N-磺酰基-β-氨基醇的手性純的S對(duì)映體的方法 其中R選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、取代的低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、取代的低級(jí)炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、苯基、取得的苯基、芐基、取代的芐基、CH2環(huán)烷基、CH2-3-吲哚、CH(低級(jí)烷基)-2-呋喃、CH(低級(jí)烷基)-4-甲氧基苯基、CH(低級(jí)烷基)苯基和CH(OH)-4-SCH3-苯基；該方法包括下述步驟a)由式(R)2CHCH2X的鹵化物制備一種格利雅試劑；其中X是Cl，Br或I；b)將所述的格利雅試劑加入到二氧化碳中以獲得如下式的羧酸 c)在季銨堿的存在下用?；u活化所述的羧酸；d)步驟c)的產(chǎn)物與S-4-芐基-2-噁唑烷酮的鋰鹽反應(yīng)以獲得下式的化合物 e)用六甲基二硅氮化鉀處理步驟d)的產(chǎn)物以形成烯醇鹽陰離子；f)用2，4，6-三異丙基苯磺酰疊氮化物捕獲所述的烯醇鹽陰離子以獲得下式的噁唑烷酮疊氮化物 g)用選自氫氧化鋰、氫氧化鉀和氫氧化鈉的堿水溶液水解所述的噁唑烷酮疊氮化物以獲得下式的α-疊氮酸 h)在10％鈀/碳催化劑的存在下使用氫氣還原所述的α-疊氮酸成下式的α-氨基酸 i)使用催化氫化劑乙硼烷、兒茶酚硼烷、硼氫化鋰/TMSCl，氫化鋰鋁，DiBAL-H、Red-Al或者鋁烷還原所述的α-氨基酸成下式的β-氨基醇 j)用5-氯-噻吩-2-磺酰氯磺酰化所述的β-氨基醇；和k)重結(jié)晶步驟j)的產(chǎn)物以獲得所述的手性純的N-磺?；?β-氨基醇。
全文摘要
提供一種制備手性純?chǔ)粒被岬腟－對(duì)映體的方法，該方法包括下述步驟a)由式(R)
文檔編號(hào)C07D333/32GK1602290SQ02824607
公開日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2002年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月11日
發(fā)明者A·F·克雷夫特, M·M·安塔恩, D·C·科勒, D·M·庫布拉克, L·雷斯尼克, J·R·斯托克, 王征 申請(qǐng)人:惠氏公司