專利名稱：制備苯基絲氨酸及其類似物的方法
背景技術(shù)：
苯基絲氨酸和苯基絲氨酸類似物是公知的乙酰膽堿酯酶抑制劑，它們可用于治療阿爾茨海姆綜合癥，并可用作抗炎劑。參見美國(guó)專利US 5,306,825和US 5,734,062。苯基絲氨酸已通過下述方法制備，即將毒扁豆堿鹽，如毒扁豆堿水楊酸鹽轉(zhuǎn)化成氧化毒扁豆堿，然后在堿性pH下于存在堿催化劑條件下，在溶劑中與異氰酸酯，如異氰酸苯基酯反應(yīng)，生成苯基絲氨酸及其類似物。由于其在由毒扁豆堿鹽生成苯基絲氨酸或其類似物中涉及許多處理步驟，該方法存在著諸多缺陷。這會(huì)導(dǎo)致苯基絲氨酸的收率很低且純度相對(duì)較低。
在該反應(yīng)的第一步驟中，毒扁豆堿鹽被轉(zhuǎn)化成毒扁豆堿游離堿，然后在有機(jī)溶劑中，利用堿處理，將該游離堿水解成氧化毒扁豆堿。如美國(guó)專利US 5,498,726所公開，由此方法生成的氧化毒扁豆堿需要許多后處理步驟，如需要許多步驟將其從反應(yīng)混合物中分離出來，從而可以將其之后轉(zhuǎn)化成苯基絲氨酸。在另一方法中，如美國(guó)專利US5,306,825所公開，通過在醇中，將毒扁豆堿與金屬烷醇鹽反應(yīng)，制得氧化毒扁豆堿；又如美國(guó)專利US 4,978,673、歐洲專利EP 0,298,202所公開，或通過其氧化毒扁豆堿富馬酸鹽(Heterocycles 1987，26:5pages 1271-1275)，利用氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液，在與水易混合的有機(jī)溶劑中水解毒扁豆堿。如美國(guó)專利US 4,978,673和US5,498,726所公開，在這些方法中，有必要利用無機(jī)酸或有機(jī)酸中和粗反應(yīng)混合物。另外，如美國(guó)專利US 5,306,825和US 5,498,726所公開，需要防止在溶液中通過對(duì)反應(yīng)混合物應(yīng)用真空或在惰性氣氛下進(jìn)行反應(yīng)而氧化氧化毒扁豆堿。這些方法需要從反應(yīng)混合物中分離氧化毒扁豆堿；除非采取嚴(yán)格的措施將空氣排斥在外，否則生成的氧化毒扁豆堿會(huì)顯著退化。因此，長(zhǎng)期以來，人們需要提供一種簡(jiǎn)便的方法，將毒扁豆堿鹽轉(zhuǎn)化成氧化毒扁豆堿，隨后將氧化毒扁豆堿轉(zhuǎn)化成苯基絲氨酸。
在該反應(yīng)的接著步驟中，氧化毒扁豆堿與異氰酸鹽反應(yīng)生成苯基絲氨酸或其衍生物。該反應(yīng)一般在與水不相混溶的有機(jī)溶劑，如乙醚、二異丙基醚、苯、甲苯或石油醚中，在存在痕量堿性物質(zhì)，如堿金屬氫氧化物的條件下進(jìn)行。參見美國(guó)專利US 4,978,673、US 5,306,828和US 5,498,726。其它美國(guó)專利，如US 5,705,657和US 5,726,323，公開了利用含金屬氰酸鹽或二環(huán)脒的季化膦鹽制備苯基絲氨酸的方法。該方法存在著許多缺陷，特別是涉及分離和純化苯基絲氨酸或其衍生物的困難。
發(fā)明概要根據(jù)本發(fā)明，式III苯基絲氨酸和苯基絲氨酸類似物， 其中R為低級(jí)烷基，R1為低級(jí)烷基、苯基、苯基低級(jí)烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基低級(jí)烷基；可通過下述方法制備，即在能夠以經(jīng)濟(jì)的方式生成高收率和高純化的式III苯基絲氨酸化合物的獨(dú)特選擇的反應(yīng)條件、溶劑和處理?xiàng)l件下，由式I毒扁豆堿化合物或其鹽， 其中R如上文定義，通過將式II氧化毒扁豆堿化合物， 其中R如上文定義，與式V異氰酸鹽反應(yīng)，R1-N＝C＝O V
其中R1如上文定義。該反應(yīng)可在不需要使用許多處理步驟的條件下完成。由此，該方法比較理想地適用于以高效又經(jīng)濟(jì)的方式大規(guī)模生產(chǎn)苯基絲氨酸及其類似物。
發(fā)明祥述本發(fā)明方法根據(jù)下列反應(yīng)流程進(jìn)行 其中R和R1為低級(jí)烷基和苯基、苯基低級(jí)烷基或環(huán)烷基、低級(jí)烷基。
根據(jù)本發(fā)明的方法，在水合反應(yīng)介質(zhì)中，利用堿金屬氫氧化物水解式I毒扁豆堿化合物，使式I毒扁豆堿化合物或其鹽反應(yīng)，生成式II氧化毒扁豆堿化合物。然后從反應(yīng)介質(zhì)中分離出純形式的式II氧化毒扁豆堿化合物。
接著在含有與水易混合的有機(jī)溶劑的無水反應(yīng)介質(zhì)中，利用強(qiáng)有機(jī)堿處理純化的氧化毒扁豆堿。然后在不從所述反應(yīng)介質(zhì)中分離的條件下，將處理過的氧化毒扁豆堿化合物與式V異氰酸鹽反應(yīng)。在所述反應(yīng)介質(zhì)中，將所述式V異氰酸鹽化合物與所述氧化毒扁豆堿化合物反應(yīng)，生成所述式III苯基絲氨酸化合物。通過加入水，結(jié)束反應(yīng)，可容易地分離出純形式的式III苯基絲氨酸化合物。在此加料過程中，既可將水加入到反應(yīng)混合物中，也可將反應(yīng)混合物加入到水中。一般優(yōu)選將反應(yīng)混合物加入到水中。
可利用該方法生成任意對(duì)映體形式的式III化合物，如(+)或(-)對(duì)映體，及其外消旋物。根據(jù)所使用的作為起始原料的式I特定對(duì)映體，將可得到具有與式I化合物四元手性中心相同立體構(gòu)型的式II和III化合物。另一方面，式I化合物可作為外消旋物使用，從而生成外消旋物形式的式II和III化合物。
在本發(fā)明第一反應(yīng)步驟，即步驟(a)中，式I毒扁豆堿化合物或其鹽被轉(zhuǎn)化為式II氧化毒扁豆堿化合物。該反應(yīng)是在存在堿金屬氫氧化物的條件下進(jìn)行的水解反應(yīng)。毒扁豆堿是一種經(jīng)歷過巨大退化的化合物，因此可以以酸加成鹽的形式使用。根據(jù)式I毒扁豆堿鹽水解成式II氧化毒扁豆堿化合物的先前步驟，毒扁豆堿鹽首先被轉(zhuǎn)化成游離堿，然后水解。
根據(jù)本發(fā)明，式I毒扁豆堿鹽在一個(gè)沒有必要轉(zhuǎn)化成其游離堿的步驟中水解。該反應(yīng)通過在水合介質(zhì)中利用堿金屬氫氧化物進(jìn)行水解完成。在進(jìn)行該反應(yīng)中，可使用任意堿金屬氫氧化物。如果需要的話，水溶液可包含式I化合物，或者更優(yōu)選地包含其鹽形式的化合物。如果需要的話，該水合物還可包含與水不相混溶的有機(jī)溶劑?？墒褂迷谠撍夥磻?yīng)中呈惰性的任何常規(guī)與水不相混溶的有機(jī)溶劑。其中優(yōu)選的溶劑包括低級(jí)烷基醚，如乙醚、叔丁基甲基醚和二異丙基醚。在進(jìn)行該反應(yīng)過程中，溫度和壓力沒有嚴(yán)格的要求。步驟(a)的反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行。但是，在進(jìn)行該反應(yīng)過程中一般采用大約20～25℃的溫度。在進(jìn)行步驟(a)時(shí)，水解反應(yīng)不使用與水易混合的有機(jī)溶劑。根據(jù)這種方法，水解反應(yīng)和式II化合物的回收可在不存在任何與水易混合的有機(jī)溶劑的條件下完成。通過這種方法，式I酸加成鹽可直接轉(zhuǎn)化成式II氧化毒扁豆堿化合物，不需要將式I鹽轉(zhuǎn)化成式I游離堿。另外，式II氧化毒扁豆堿化合物可容易地從反應(yīng)介質(zhì)中分離出純形式產(chǎn)物。
在反應(yīng)步驟中存在水且不存在與水易混合的有機(jī)溶劑，可在水合介質(zhì)中生成式II氧化毒扁豆堿，該產(chǎn)物溶于水合介質(zhì)中。這樣，式II氧化毒扁豆堿化合物可容易地從水合介質(zhì)中回收到高收率純形式產(chǎn)物，其中該產(chǎn)物可簡(jiǎn)單地以直接方式生成。式II氧化毒扁豆堿的純度可達(dá)90％或以上，在許多情況下達(dá)到98～99.9％。
盡管回收反應(yīng)可優(yōu)選地在任意堿性pH水平下進(jìn)行，但根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)一般在pH范圍8.0～9.5下進(jìn)行，這可使氧化毒扁豆堿的損失降至最低。反應(yīng)步驟(a)在更高pH值下進(jìn)行，一般為12至14。根據(jù)這種方式，式II氧化毒扁豆堿化合物溶解在水合反應(yīng)介質(zhì)中，因此可容易地回收。當(dāng)在水合介質(zhì)中生成式II化合物之后，pH值可調(diào)節(jié)至8.0～9.5，萃取出純形式的式II化合物。為了達(dá)到該目的，可使用任何常規(guī)形式的萃取方法。如上文所述，調(diào)節(jié)pH至8.0～9.5，從而降低式II氧化毒扁豆堿化合物的損失。
在調(diào)節(jié)pH至8.0～9.5過程中，我們發(fā)現(xiàn)通過加入堿金屬重亞硫酸鹽替代無機(jī)酸，可獲得極好的結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)無機(jī)酸可不利地影響式II化合物的收率。當(dāng)采用堿金屬重亞硫酸鹽時(shí)的萃取pH值低于8.0～9.5，這種不利效果會(huì)得到根除。
術(shù)語“可藥用鹽”是指酸加成鹽。表達(dá)“可藥用酸加成鹽”是指應(yīng)用于式I和III化合物的任何無毒有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽。根據(jù)本發(fā)明，可使用式I化合物的任何可藥用鹽作為起始原料，優(yōu)選的鹽為水楊酸鹽。形成適宜鹽的無機(jī)酸實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及酸式金屬鹽，如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成適宜鹽的有機(jī)酸實(shí)例包括一-、二-和三羧酸。這類酸的實(shí)例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、hydrocybenzoic酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸，如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這類鹽既可以水合形式存在，也可以基本上不含水的形式存在。
在本發(fā)明下一步驟(步驟(b))中，通過與式V異氰酸鹽反應(yīng)，式II氧化毒扁豆堿化合物轉(zhuǎn)化成式III苯基絲氨酸化合物。該反應(yīng)通過下述方式進(jìn)行，在從所生成的反應(yīng)介質(zhì)中分離之后，在含有惰性非質(zhì)子與水易混合的有機(jī)溶劑的無水反應(yīng)介質(zhì)中，利用強(qiáng)有機(jī)堿處理純化的式II氧化毒扁豆堿化合物。通過在惰性非質(zhì)子與水易混合的有機(jī)溶劑中，利用有機(jī)堿處理式II化合物，使式II化合物脫質(zhì)子，生成活性形式的該化合物。根據(jù)這種方式，羥基中的氫從式II化合物中除去，該化合物處于與式V異氰酸鹽反應(yīng)的狀態(tài)?；钚孕问降氖絀I化合物的生成是在無水介質(zhì)中，利用含有催化劑量有機(jī)堿的惰性非質(zhì)子與水易混合的有機(jī)溶劑進(jìn)行的。任何常規(guī)的強(qiáng)有機(jī)堿均可使用，如烷基鋰，例如N-丁基鋰。任何與水易混合的非質(zhì)子有機(jī)溶劑均可使用，如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等。必須記住的是，所述溶劑對(duì)脫質(zhì)子化反應(yīng)介質(zhì)及使用式V異氰酸鹽的反應(yīng)介質(zhì)(包括異氰酸鹽本身)均是惰性的。
在脫質(zhì)子化反應(yīng)發(fā)生后的該方法下一步驟中，脫質(zhì)子化式II化合物與式V異氰酸鹽反應(yīng)，生成式III化合物。通過向式V異氰酸鹽中加入含脫質(zhì)子化式V化合物的反應(yīng)混合物，或者通過向該反應(yīng)混合物中加入式V異氰酸鹽，將式III異氰酸鹽與發(fā)生脫質(zhì)子化反應(yīng)的反應(yīng)混合物混合。
在進(jìn)行含式V異氰酸鹽的反應(yīng)步驟(b)中，人們可使用與脫質(zhì)子化反應(yīng)中使用的相同反應(yīng)介質(zhì)。在進(jìn)行脫質(zhì)子化反應(yīng)和后來的與式V異氰酸鹽的縮合反應(yīng)中，溫度和壓力沒有特別要求，且反應(yīng)可在是吻合大氣壓力下進(jìn)行。另一方面，一般使用15至30℃的溫度。在與式V異氰酸鹽混合之后，反應(yīng)可通過加入水驟冷。在加入水后，式III化合物從所得反應(yīng)介質(zhì)中沉淀出來，使得容易分離并純化該化合物。根據(jù)這種方式，可將反應(yīng)混合物加入到水中，反之亦可。在該方法中，以游離堿形式存在的式III苯基絲氨酸化合物可以在沒有任何蒸餾或干燥步驟的條件下，通過加入水或?qū)⑵渥⑷氲剿校瑥姆磻?yīng)介質(zhì)中作為固體沉淀分離出來。根據(jù)該方式，可生成苯基絲氨酸堿，并可以以高收率和高純度回收到該產(chǎn)物。
如果需要生成用于給藥的苯基絲氨酸鹽，式I苯基絲氨酸化合物可通過適當(dāng)方式將其轉(zhuǎn)化成其苯基絲氨酸酸加成鹽，例如通過與可藥用酸(如上文所述的酸)反應(yīng)。優(yōu)選的用于服用式I苯基絲氨酸化合物的鹽為苯基絲氨酸酒石酸鹽或琥珀酸鹽。
術(shù)語“低級(jí)烷基”包括所有的含1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、丁基和異丁基等。術(shù)語“低級(jí)烷醇化物”包括低級(jí)烷基基團(tuán)的烷醇化物，如甲醇化物、乙醇化物、異丙醇化物和丁醇化物。術(shù)語“環(huán)烷基”包括含3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基。
通過下述實(shí)施例可進(jìn)一步說明本發(fā)明，這些實(shí)施例僅僅用來說明目的，而不是起限制作用。
實(shí)施例實(shí)施例1合成氧化毒扁豆堿在氬氣氣氛下，于45℃下，將50wt％氫氧化鈉溶液(67.7g，0.8462mol)滴加至于脫氣DI水(300ml)中的漿狀毒扁豆堿水楊酸鹽(100g，0.2418mol)。在加料過程中，溫度保持在45至55℃。在45℃下大約3小時(shí)后，將黃色溶液冷卻至25至30℃，加入叔丁基甲基醚(300ml)。利用偏重亞硫酸鈉(54g，Na2S2O5，250ml水)調(diào)節(jié)水相pH至9.1。攪拌混合物30分鐘，將其靜置，然后分離。在30分鐘內(nèi)利用叔丁基甲基醚(每次300ml)萃取水相兩次。合并有機(jī)相，利用20wt％氯化鈉溶液(每次200ml)洗滌三次，然后在硫酸鎂(150g)上干燥過夜。通過硅藻土干燥漿狀物，利用叔丁基甲基醚洗滌濾餅。在25至29in真空內(nèi)將濾液濃縮至300ml，利用二乙氧基甲烷(每次300ml)共蒸餾殘留物兩次。利用二乙氧基甲烷(300ml)洗滌殘留物，加熱至50℃。將所得清亮漿狀物冷卻至5℃，攪拌45分鐘，然后濃縮至大約300ml。滴加冷得庚烷(300ml)，攪拌漿狀物20分鐘，通過加入冷庚烷(125ml)使體積增加。攪拌大約2小時(shí)后，通過Buchner漏斗過濾漿狀物。利用冷庚烷(200ml)洗滌收集的固體，然后真空干燥過夜，得到氧化毒扁豆堿(35.6g)，為白色固體，收率67.4％，純度為98.3％。
實(shí)施例2合成苯基絲氨酸堿在氬氣氣氛下，將氧化毒扁豆堿(50g，0.229mol)溶解在400ml無水二甲氧基乙烷中。在1分鐘內(nèi)，加入催化劑量于己烷(6.4ml，16mmol)中的2.5M正丁基鋰，攪拌溶液10分鐘。在32分鐘內(nèi)加入異氰酸苯基酯(27.269g，0.2286mmol)，保持溫度在20至23℃之間。在室溫下攪拌反應(yīng)溶液2小時(shí)20分鐘，然后轉(zhuǎn)移至加料漏斗中。在劇烈攪拌下，于49分鐘內(nèi)，將反應(yīng)溶液加入到DI水(630ml)和二甲氧基乙烷(42ml)的混合物中。攪拌所得漿狀液30分鐘，然后通過Buchner漏斗(Whatman #3濾紙)過濾。利用DI水(每次100ml)洗滌固體殘留物四次，利用庚烷(100ml)洗滌一次，然后在45℃下和29in真空下干燥9小時(shí)，得到苯基絲氨酸堿(74.4g)，為微紅色固體，收率96.2％，純度95.1％。
實(shí)施例3合成苯基絲氨酸酒石酸鹽在氬氣氣氛下，將于無水乙醇(131ml)和DI水(3.3ml)混合物中的酒石酸溶液(17.12g，0.114mol)在32分鐘內(nèi)加入到于無水乙醇(126ml)和DI水(3.1ml)混合物中的漿狀苯基絲氨酸堿(35g，0.1037mol)中。在加入大約60至75％酒石酸溶液之后，反應(yīng)溶液接種有苯基絲氨酸酒石酸鹽(72mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物19小時(shí)15分鐘，然后在30分鐘內(nèi)加入異丙醇(490ml)和水(12ml)的混合物。攪拌漿狀物3.5小時(shí)，通過Buchner漏斗(Whatman #3濾紙)過濾。利用異丙醇(100ml)洗滌白色殘留物兩次，然后在45℃下和29in真空下干燥19小時(shí)，得到苯基絲氨酸酒石酸鹽(38.62g)，為白色固體，收率76％，純度99.4％。
權(quán)利要求
1.一種制備下式氧化毒扁豆堿化合物的方法， R1＝N＝C＝O II其中R為低級(jí)烷基，該方法包括在pH 12至14下，在不存在與水易混合的溶劑條件下，于水合反應(yīng)介質(zhì)中，利用堿金屬氫氧化物處理式I化合物， 使所述式I化合物形成所述氧化毒扁豆堿化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)介質(zhì)包含惰性與水不相混溶的有機(jī)溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R為甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法其中所述式I化合物為鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述鹽為水楊酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述與水不相混溶的溶劑為低級(jí)烷基醚。
8.一種制備式II純化氧化毒扁豆堿化合物的方法， 其中R1和R2為低級(jí)烷基，該方法包括a)在pH 12至14下，在不存在與水易混合的溶劑條件下，于水合反應(yīng)介質(zhì)中，利用堿金屬氫氧化物水解式I毒扁豆堿化合物或其鹽， 其中R如上文定義，在所述反應(yīng)介質(zhì)中生成所述氧化毒扁豆堿化合物；和b)調(diào)節(jié)所述反應(yīng)介質(zhì)至pH 8至9.5，從所述調(diào)節(jié)的反應(yīng)介質(zhì)中萃取純形式的所述氧化毒扁豆堿化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，所述調(diào)節(jié)通過加入堿金屬重亞硫酸鹽進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中水合介質(zhì)包含惰性與水不相混溶的有機(jī)溶劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述有機(jī)溶劑為低級(jí)烷基醚。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中毒扁豆堿化合物為酸加成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述鹽為水楊酸鹽。
14.一種制備式III苯基絲氨酸化合物或其鹽的方法， 其中R為低級(jí)烷基，R1為環(huán)烷基、苯基、苯基低級(jí)烷基或環(huán)烷基低級(jí)烷基，該方法包括a)在含有惰性非質(zhì)子與水易混合的有機(jī)溶劑的無水反應(yīng)介質(zhì)中，利用有機(jī)堿處理式II純化的氧化毒扁豆堿化合物， 其中R如上文定義；和b)在所述反應(yīng)介質(zhì)中，通過混合式V異氰酸鹽與所述反應(yīng)介質(zhì)，R-N＝C-O V其中R如上文定義，將所述處理過的氧化毒扁豆堿化合物與所述異氰酸鹽反應(yīng)，生成所述苯基絲氨酸化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述與水易混合溶劑為二甲氧基乙烷。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述有機(jī)堿為丁基鋰。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中R為甲基，異氰酸鹽為苯基異氰酸鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，該方法包括另外的步驟，即在生成苯基絲氨酸化合物之后，向反應(yīng)介質(zhì)中加入水，在反應(yīng)介質(zhì)中沉淀出生成的苯基絲氨酸化合物。
19.一種制備式III苯基絲氨酸化合物的方法， 其中R為低級(jí)烷基，R1為苯基、苯基低級(jí)烷基、環(huán)烷基或環(huán)低級(jí)烷基，該方法包括a)在pH 12至14下，在不存在與水易混合的溶劑條件下，于水合反應(yīng)介質(zhì)中，利用烷醇?jí)A金屬氫氧化物水解式I毒扁豆堿化合物或其鹽， 其中R如上文定義，在所述水合反應(yīng)介質(zhì)中生成式II氧化毒扁豆堿化合物， b)調(diào)節(jié)所述含氧化毒扁豆堿化合物的反應(yīng)介質(zhì)至pH 8至9.5，從所述調(diào)節(jié)的水合反應(yīng)介質(zhì)中萃取純形式的所述氧化毒扁豆堿化合物；c)在含惰性非質(zhì)子與水易混合的有機(jī)溶劑的無水反應(yīng)介質(zhì)中，利用有機(jī)堿處理所述純化的氧化毒扁豆堿化合物；d)通過混合式IV異氰酸鹽與所述無水反應(yīng)介質(zhì)，R-C-N＝C-OIV將所述處理過的氧化毒扁豆堿化合物與所述異氰酸鹽反應(yīng)，生成所述苯基絲氨酸化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述有機(jī)堿為正丁基鋰。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述與水易混合的溶劑為二甲氧基乙烷。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中R為甲基，異氰酸鹽為苯基異氰酸鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，該方法包括另外的步驟，即在生成苯基絲氨酸化合物之后，向所述無水反應(yīng)介質(zhì)中加入水，沉淀出所述苯基絲氨酸化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，所述調(diào)節(jié)通過加入堿金屬重亞硫酸鹽進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備被公知為乙酰膽堿酯酶抑制劑的苯基絲氨酸(phenserine)化合物的方法，該方法是水解毒扁豆堿，生成氧化毒扁豆堿，然后與異氰酸鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1612880SQ02826998
公開日2005年5月4日 申請(qǐng)日期2002年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月9日
發(fā)明者J·布呂寧 申請(qǐng)人:阿克松尼克斯公司