專利名稱：癌細(xì)胞中編程性細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)的制作方法
對(duì)相關(guān)申請的交叉參考本發(fā)明要求在2001年11月30日提出的美國臨時(shí)專利申請60/334,081，和在2002年8月26日提出的美國臨時(shí)專利申請60/406,252的優(yōu)先權(quán)，所述申請結(jié)合于此作為參考。
政府權(quán)利聲明本發(fā)明在由國家衛(wèi)生研究院授予的許可號(hào)為CA51993的政府支持下完成的。美國政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
急性髓性白血病(AML)是由許多顯示廣泛范圍表型的亞類組成的異質(zhì)疾病。(參見Berman，E.，Curr.Opin.Hematol.，4205-11(1999)和Bruservd，O.等，Stem Cells，18157-65(2000)。)對(duì)該疾病的主要治療方法是使用具有附帶威脅生命的毒性的化學(xué)治療劑。盡管它們的效果非特異性，這些方案已經(jīng)顯著增加了AML患者的存活。(參見Saez，R.A.，CancerControl，4399-406(1997)；Bruservd，O.等，Stem Cells，18343-351(2000)；和Stein，A.S.等，Leukemia，141191-1196(2000)。)最近，已經(jīng)發(fā)展定向治療。用反式-視黃酸(rRA)治療急性前髓細(xì)胞白血病(APL)患者導(dǎo)致細(xì)胞的分化，90％患者獲得完全緩解。(參見Chen，Z.X.等，Blood，781413-1419(1991)；Castaigne，S.等，Blood，761704-1709(1990)；和Warrell，R.P.等，N.Engl.J.Med.，3241385-1393(1991)。tRA通過它作為視黃酸核受體(RAR)的配體的角色，隨著該復(fù)合體后來與位于類維生素A應(yīng)答基因的調(diào)節(jié)區(qū)域中的RARE共有序列結(jié)合調(diào)節(jié)基因表達(dá)來發(fā)揮它的作用。APL細(xì)胞對(duì)tRA-介導(dǎo)的分化的選擇敏感性在于它們特異性表達(dá)一種獨(dú)特的PML-RARα融合產(chǎn)物，隨后這些細(xì)胞成熟停滯在前髓細(xì)胞期；將這些細(xì)胞暴露于微摩爾濃度的tRA允許PML-RARα融合產(chǎn)物的降解和正常RARα受體功能的重建，隨后APL細(xì)胞成熟。
Z.M.Shao等(1995)最近已經(jīng)顯示類維生素A 6-[3-(1-金剛烷基(金剛烷基))-4-羥苯基]-2-萘羧酸(AHPN)是許多細(xì)胞類型中編程性細(xì)胞死亡的有效誘導(dǎo)劑。天然和合成類維生素A都通過結(jié)合和激活特異的RAR和視黃酸X核受體(RXR)來發(fā)揮它們的生物學(xué)作用。這些受體與配體復(fù)合并與稱為類維生素A反應(yīng)元件的基因啟動(dòng)子的特定區(qū)域(RARE和RXRE)結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。AHPN不與RXR結(jié)合，是RARα亞型的極弱的結(jié)合物和反式激活蛋白，但在1μM下結(jié)合并反式激活RARβ和RARγ。AHPN是否通過激活這些受體來誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡仍有爭論。AHPN暴露導(dǎo)致缺乏功能性RAR的人白血病細(xì)胞系HL-60R，和耐受tRA抗增殖作用的細(xì)胞系K562的編程性細(xì)胞死亡。這些結(jié)果提示AHPN至少在髓性白血病細(xì)胞中通過一種新的不涉及它與類維生素A受體直接相互作用的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。AHPN還通過在1小時(shí)內(nèi)誘導(dǎo)p38和JNK激酶導(dǎo)致MAPK激酶途徑的快速激活。在將細(xì)胞暴露于通過常規(guī)RAR/RXR-信號(hào)途徑起作用的標(biāo)準(zhǔn)類維生素A以后未觀察到這些激酶的激活。JNK激活已經(jīng)暗示作為通過許多試劑誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡中的主要參與者，并且最近已經(jīng)顯示在交感神經(jīng)元中導(dǎo)致p53激活和隨后p53-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡。
研究AHPN在細(xì)胞系A(chǔ)LL-REH中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡的能力，所述細(xì)胞系A(chǔ)LL-REH獲自急性淋巴細(xì)胞性白血病患者。AHPN處理導(dǎo)致caspase 3活性的刺激，其再導(dǎo)致獨(dú)特的促進(jìn)編程性細(xì)胞死亡的Bcl-XL裂解產(chǎn)物的產(chǎn)生。AHPN在所有從患者中獲得的細(xì)胞中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡。不幸地，當(dāng)施用于小鼠時(shí)，在細(xì)胞培養(yǎng)物中誘導(dǎo)白血病細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡所需的AHPN濃度產(chǎn)生不利的副作用。這些結(jié)果強(qiáng)烈提示當(dāng)施用于人時(shí)相似的毒性。
因此，繼續(xù)存在對(duì)于編程性細(xì)胞死亡或細(xì)胞周期停滯居先的編程性細(xì)胞死亡的更有效的誘導(dǎo)劑或抑制劑的化合物的需要。另外，存在對(duì)于用于治療患有白血病或其它形式的癌癥的哺乳動(dòng)物，或用于治療由細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡導(dǎo)致的疾病癥狀的藥物組合物和方法的需要。
發(fā)明概述本發(fā)明提供化合物，其是編程性細(xì)胞死亡或細(xì)胞周期停滯居先的編程性細(xì)胞死亡的有效誘導(dǎo)劑或抑制劑。
本發(fā)明的化合物具有下式(I) 其中R1是C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，鹵素，鹵代C1-10烷基，C1-10烷氧基，(C1-10烷基)巰基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烯基，C6-30多環(huán)烷基，C6-30多環(huán)烯基，C3-8雜環(huán)烷基，C6-30多雜環(huán)烷基，C3-8雜環(huán)烯基，C3-30多雜環(huán)烯基，芳基，雜芳基，(C1-10烷基)-C(O)-，(C3-8環(huán)烷基)-C(O)-，(C3-8環(huán)烯基)-C(O)-，(C3-8雜環(huán)烷基)-C(O)-，或(C3-8雜環(huán)烯基)-C(O)-；其中環(huán)狀R1任選地被烷基取代。
R2是氫，羥基，-SH，氨基，-CN，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14，-C(＝O)R14，-C(＝O)N(R14)2，-N(R14)C(＝O)R14，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羥基)C1-10亞烷基-，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(異羥肟酸)，或肟；R3是氫，C1-10烷基，羥基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14(羧酸)，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羥基)C1-10亞烷基，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(異羥肟酸)，羰基肟，氟，氯，溴，碘，-CF3或硝基。
R1和R3與它們連接的環(huán)一起可以形成多環(huán)基團(tuán)。多環(huán)基團(tuán)可以是完全飽和的或芳族的或部分飽和的或部分芳族的。
R4是
其中每個(gè)R5基團(tuán)獨(dú)立地是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基。
R6，和R8基團(tuán)獨(dú)立地是氫，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代苯基。
R7基團(tuán)獨(dú)立地是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基，或者與相同碳原子連接的兩個(gè)R7基團(tuán)或R7和R8可以是氧代(＝O)。
R9是-COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，-C(O)-NHOR14，噻唑亞烷二酮(thiazolidenedione)，環(huán)庚三烯酚酮，四唑，硝基，-(CH2)jOR15，或-N-C(NH)-N(R15)2；R10和R11獨(dú)立地是O，S，N，CH，或CR7；條件是當(dāng)R10或R11是O或S，那么與R10或R11連接的鍵是單鍵。
R12是-C(R16)＝C(R16)(R9)，芳基-R9，或2-環(huán)丙基-R9，其中每個(gè)R16獨(dú)立地是氫或氟；R13是S，O，NH，N(C1-10烷基)，或N(芳基)；R14是氫，(C1-25)烷基或芳基；R15是氫，(C1-10烷基)-C(O)-，或(芳基)-C(O)-；且j是1-10，n和m獨(dú)立地為0，1，2，或3。
其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，和R8的任何烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，多環(huán)烷基，多環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，多雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，多雜環(huán)烯基，芳基，或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)，如1，2，3或4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氧代(＝O)，鹵素，-OH，-CN，-NO2，-CF3，-OCF3，-S(O)0-2C1-6烷基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基-NRaRb，苯基，C1-8烷?；?，-NRaRb，-C(＝O)NRaRb，或-SO2NNRaRb；其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是氫，C1-6烷基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧羰基，芳基，(芳基)C1-8亞烷基-，芳基羰基，或芳氧基羰基；或Ra和Rb與它們連接的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，或硫代嗎啉代環(huán)。
N和m獨(dú)立地是0，1，2，或3。
本發(fā)明還提供式(I)化合物的藥用鹽。
本發(fā)明提供用于醫(yī)學(xué)治療(例如用于誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡，調(diào)節(jié)caspase活性，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，或治療癌癥，優(yōu)選用于治療肺癌，乳腺癌，前列腺癌，其它形式的癌，和白血病，如例如急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，慢性髓性白血病(CML)，和其它增殖性疾病)的式I化合物，以及式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于在哺乳動(dòng)物如人中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡，調(diào)節(jié)caspase活性，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，或治療癌癥，優(yōu)選用于治療肺癌，乳腺癌，前列腺癌，CML，ALL，AML，其它形式的癌或白血病，和其它增殖性疾病。本發(fā)明的化合物還有效用于治療其中使用AHPN拮抗劑途徑的編程性細(xì)胞死亡是癥狀之一的疾病，如例如心臟疾病，帕金森病(Parkinson’s disease)，阿爾茨海默氏病等。
本發(fā)明還提供在細(xì)胞中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡或死亡的方法，其包含將細(xì)胞在體外或體內(nèi)與有效量的本發(fā)明化合物接觸(如本文所述)。
本發(fā)明還提供在需要該治療的哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡的方法，其包含向哺乳動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明的化合物(如本文所述)。
本發(fā)明還提供激活細(xì)胞中caspase(例如caspase 9和/或3)的方法，其包含將細(xì)胞在體外或體內(nèi)與有效量的本發(fā)明化合物接觸(如本文所述)。
本發(fā)明還提供在哺乳動(dòng)物如人中預(yù)防或治療與caspase(例如caspase3)激活有關(guān)的病理狀況或癥狀的方法，其包含向需要該治療的哺乳動(dòng)物施用有效調(diào)節(jié)caspase量的本發(fā)明的化合物(如本文所述)。
本發(fā)明還提供誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的治療方法，其包含將細(xì)胞在體外或體內(nèi)與有效量的本發(fā)明化合物接觸(如本文所述)。
本發(fā)明還提供在需要該治療的哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的方法，其包含向哺乳動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明的化合物(如本文所述)。
本發(fā)明還提供在需要該治療的哺乳動(dòng)物中治療癌癥(例如肺癌，乳腺癌，前列腺癌，ALL，AML，實(shí)體瘤，其它形式的癌癥或白血病，和其它增殖性疾病)的方法，其包含向哺乳動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明的化合物(如本文所述)。
附圖簡述

圖1說明化合物AHPN和3-Cl-AHPC的結(jié)構(gòu)。
圖2說明3-Cl-AHPC和tRA在M07e細(xì)胞系中抑制生長和誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡。將M07e細(xì)胞接種在補(bǔ)充有5％ FBS的RPMI 1640中，溫育過夜并加入不同濃度的3-Cl-AHPC或tRA，在不同時(shí)間收獲細(xì)胞。(圖2A)3-Cl-AHPC抑制增殖；(圖2B)3-Cl-AHPC誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡；(圖2C)tRA抑制M07e增殖。
圖3說明3-Cl-AHPC和tRA抑制白血病胚細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡。如本文所述培養(yǎng)獲自患者的白血病細(xì)胞。將AHPN，3-Cl-AHPC和tRA加至1μM的終濃度。在不同時(shí)間收獲細(xì)胞，如材料和方法所述評(píng)估細(xì)胞數(shù)和編程性細(xì)胞死亡的細(xì)胞的百分比。(圖3A，B，C，D，E，F(xiàn)，G，H，和I)3-Cl-AHPC或tRA誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡。(如3J，K，L，M，和N)3-Cl-AHPC和tRA誘導(dǎo)增殖。(圖3O)暴露于不同濃度的3-Cl-AHPC高達(dá)120小時(shí)的患者1的白血病細(xì)胞。結(jié)果表示3次獨(dú)立測定的平均值，如果誤差標(biāo)記未顯示測定之間的差異小于10％。
圖4說明通過流式細(xì)胞儀評(píng)估的白血病細(xì)胞中3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡。用1μM 3-Cl-AHPC或單獨(dú)載體處理白血病細(xì)胞(圖4A和B患者1，和圖4C和D患者10)24小時(shí)，然后收獲，使用Apo DirectKit測定編程性細(xì)胞死亡的細(xì)胞的百分比。在載體處理的細(xì)胞(圖4A和C)和3-Cl-AHPC-處理的細(xì)胞(圖4B和D)中編程性細(xì)胞死亡的細(xì)胞的百分比如下4A4％；4B67％；4C9％；和4D80％。
圖5說明3-Cl-AHPC抑制白血病和CFU-GM集落形成。(圖5A)白血病細(xì)胞和(圖5B)在存在和不存在不同濃度的3-Cl-AHPC下培養(yǎng)CFU-GM集落，如材料和方法所述評(píng)估它們的形成。
圖6說明3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的caspase激活。用3-Cl-AHPC或單獨(dú)載體處理M07e和白血病細(xì)胞(患者1)，如材料和方法所述評(píng)估caspsae激活。(圖6A)用單獨(dú)載體或0.5μM 3-Cl-AHPC M07e處理細(xì)胞并在不同時(shí)間收獲。(圖6B)用1μM 3-Cl-AHPC處理白血病細(xì)胞并在不同時(shí)間收獲。(圖6C)caspase-3的3-Cl-AHPC激活。用1μM 3-Cl-AHPC或單獨(dú)載體處理獲自患者1的白血病細(xì)胞，在24或48小時(shí)收獲細(xì)胞。如材料和方法所述使用蛋白質(zhì)印跡測定caspase-3-酶原水平。使用激動(dòng)蛋白水平來評(píng)估載量(loading)。結(jié)果表示兩次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)。
圖7說明在3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡期間PARP裂解。將獲自患者10的(圖7A)M07e和(圖7B)白血病細(xì)胞暴露于1μM 3-Cl-AHPC達(dá)24小時(shí)。然后收獲細(xì)胞并且如材料和方法所述進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡。
圖8說明3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的Bcl-XL裂解。在存在和不存在1μM3-Cl-AHPC下溫育獲自患者11的白血病細(xì)胞(圖8A)不同時(shí)間，或者(圖8B)在1μM 3-Cl-AHPC的存在下和存在或不存在50μM caspase抑制劑zVAD-fmk下溫育24小時(shí)。如方法所述使用抗-Bcl-XL抗體進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡。使用肌動(dòng)蛋白水平來評(píng)估載量。
圖9說明3-Cl-AHPC激活p38，ERK和JNK。在存在和不存在caspase抑制劑50μM zVAD-fmk下將M07e和白血病細(xì)胞暴露于1μM3-Cl-AHPC，1μM tRA或單獨(dú)載體。如材料和方法所述使用蛋白質(zhì)印跡評(píng)估磷酸-p38，磷酸-ERK和磷酸-JNK的水平。(圖9A，B和C)磷酸-p38；(圖9D，E，和F)磷酸-ERK；和(圖9G，H，I，和J)磷酸-JNK。
圖10A說明3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的JNK激活的抑制。將白血病細(xì)胞(患者1)暴露于1μM 3-Cl-AHPC，20μM，PD 169316或組合物以及(圖10A)JNK激活。
圖10B說明如方法所述評(píng)估的編程性細(xì)胞死亡的細(xì)胞的水平。**比由3-Cl-AHPC單獨(dú)介導(dǎo)的顯著更少的編程性細(xì)胞死亡(p＜0.01)。誤差條線表示標(biāo)準(zhǔn)偏差。
圖11和12說明在用3-Cl-AHPC處理后各種癌細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)。
圖13說明在用tRA和3-Cl-AHPC處理后在人原發(fā)性急性髓性白血病(AML)細(xì)胞中細(xì)胞死亡(編程性細(xì)胞死亡)的誘導(dǎo)。
詳細(xì)描述除非另外描述，使用下列定義鹵素是氟，氯，溴，或碘。烷基，烷氧基，鏈烯基，炔基等表示直鏈和支鏈基團(tuán)；但對(duì)單個(gè)基團(tuán)如“丙基”的引用僅包括直鏈基團(tuán)，支鏈異構(gòu)體如“異丙基”會(huì)特別地指出。芳基表示苯基或單邊稠合的二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，其含有約9-10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族。雜芳基包括通過單環(huán)芳環(huán)的環(huán)碳連接的基團(tuán)，所述單環(huán)芳環(huán)包含5個(gè)或6個(gè)由碳和1-4個(gè)雜原子組成的環(huán)原子，所述雜原子各自選自非過氧化物氧，硫，和N(X)，其中X不存在或者是H，O，(C1-C4)烷基，苯基或芐基，以及由其衍生的單邊稠合的約8-10個(gè)環(huán)原子的二環(huán)雜環(huán)，特別是苯基衍生物或通過另外稠合亞丙基，1，3-亞丙基，或1，4-亞丁基雙基團(tuán)(digroup)衍生的衍生物。
特別地，術(shù)語“烷基”是指支鏈或直鏈的1-24個(gè)碳原子的飽和烴基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，辛基，癸基，十四烷基，十六烷基，二十烷基，二十四烷基等。本文優(yōu)選的烷基包含1-15個(gè)碳原子，如例如(三乙基)甲基，叔甲基-2-丁基等。
如本文所用術(shù)語“低級(jí)烷基”是指1-12個(gè)碳原子，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的烷基。
如本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”是指3-8個(gè)，優(yōu)選3個(gè)，5個(gè)或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。術(shù)語“多環(huán)烷基”是指含有多于1個(gè)，即至少2個(gè)環(huán)的6-30個(gè)碳原子的環(huán)烷基。術(shù)語“環(huán)烯基”是指3-8個(gè)，優(yōu)選5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，碳原子含有至少一個(gè)雙鍵。術(shù)語“多環(huán)烯基”是指6-30個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其含有至少1個(gè)雙鍵合含有多于1個(gè)，即至少2個(gè)環(huán)。具體的多環(huán)烷基或多環(huán)烯基取代基包括二環(huán)烷基和二環(huán)烯基如例如二環(huán)辛基和二環(huán)辛烯基三環(huán)烷基等；和三環(huán)烯基如例如金剛烷基，二環(huán)[2.2.2]辛烷，二環(huán)[2.2.2]辛-2烯等。
如本文所用術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子如氮，氧和硫取代的環(huán)烷基。術(shù)語“多雜環(huán)烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子如氮，氧和硫取代并且含有多于1個(gè)，即至少2個(gè)環(huán)的多環(huán)烷基。術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子如氮，氧和硫取代并且含有至少一個(gè)雙鍵的多環(huán)烷基。術(shù)語“多雜環(huán)烯基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被雜原子如氮，氧，和硫取代并且含有至少一個(gè)雙鍵和含有多于1個(gè)即至少2個(gè)環(huán)的多環(huán)烷基。具體的雜多環(huán)烷基和雜多環(huán)烯基取代基包括雜二環(huán)烷基和雜二環(huán)烯基，如例如氮雜二環(huán)辛基或氮雜二環(huán)辛烯基等。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指通過單個(gè)末端醚鍵結(jié)合的烷基，即“烷氧基”可以定義為-OR，其中R是如上定義的烷基?！暗图?jí)烷氧基”是指含有1-12個(gè)，優(yōu)選1-10個(gè)碳原子的烷氧基。本文所用的術(shù)語“烷基巰基”類似地意指通過單個(gè)末端硫醚鍵結(jié)合的烷基。
術(shù)語“烷基氨基”和“二烷基氨基”是指分別含有一個(gè)和兩個(gè)烷基的末端胺基。
本文所用的術(shù)語“亞烷基”是指含有1-24個(gè)碳原子的二價(jià)飽和支鏈或直鏈烴鏈，包括例如亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基(-CH2CH2CH2-)，2-甲基亞丙基(-CH2CH(CH3)-CH2-)，亞己基(-(CH2)6-)等?！暗图?jí)亞烷基”是指1-8個(gè)，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的亞烷基。本文所用的術(shù)語“環(huán)亞烷基”是指二價(jià)環(huán)亞烷基，典型地3-，5-，6-，9-，或10-元環(huán)。術(shù)語“雜環(huán)亞烷基”是指類似的含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的二價(jià)環(huán)亞烷基。
本文所用的術(shù)語“鏈烯基”意指單不飽和的，二不飽和的或多不飽和的2-24個(gè)碳原子的烴基。屬于此類的優(yōu)選基團(tuán)包含2-12個(gè)碳原子。不對(duì)稱結(jié)構(gòu)如(AB)C＝C(DE)意欲包括E和Z異構(gòu)體。這可以在此處其中存在不對(duì)稱烯烴的結(jié)構(gòu)式中推測，或者它可以通過鍵符明確地表示。
本文所用的術(shù)語“芳基”意指典型地6-或10-元芳族碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族。本文所用的術(shù)語“雜芳基”意指含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的芳環(huán)，其典型地為5-，6-，9-，或10-元環(huán)并且可以是單環(huán)或二環(huán)。
本文所用的術(shù)語“雜或雜原子”意指除了碳以外的原子，如包括在環(huán)狀或非環(huán)基團(tuán)中的硫，氧，和氮。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解具有手性中心的本發(fā)明化合物可以以旋光和外消旋形式存在和分離。一些化合物可以顯示多晶現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括具有本文所述有用性質(zhì)的本發(fā)明化合物的任何外消旋的，旋光的，多晶型的，或立體異構(gòu)的形式，或其混合物。本領(lǐng)域公知如何制備旋光形式(例如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過由旋光原材料合成，通過手性合成，或通過使用手性固定相色譜分離)和如何使用本文所述標(biāo)準(zhǔn)測試，或使用其它類似的本領(lǐng)域公知的測試測定抗癌活性。
以下所列的關(guān)于基團(tuán)，取代基和范圍的具體和優(yōu)選值僅是為了舉例說明；它們不排除其它定義值或其它在基團(tuán)和取代基定義范圍內(nèi)的值。
具體地，烷基可以是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，戊基，3-戊基，或己基；環(huán)烷基可以是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基；烷氧基可以是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，戊氧基，3-戊氧基，或己氧基；(烷基)-C(O)-可以是乙酰基，丙?；蚨□；?；(環(huán)烷基)-C(O)-可以是環(huán)丙羰基，環(huán)戊羰基，環(huán)己羰基或環(huán)庚羰基；羥烷基可以是羥甲基，1-羥乙基，2-羥乙基，1-羥丙基，2-羥丙基，3-羥丙基，1-羥丁基，4-羥丁基，1-羥戊基，5-羥戊基，1-羥己基，或6-羥己基；烷基巰基可以是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，戊硫基，或己硫基；芳基可以是苯基，茚基，或萘基；雜芳基可以是呋喃基，咪唑基，三唑基，三嗪基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，吡咯基，吡嗪基，四唑基，吡啶基，(或它的N-氧化物)，噻吩基，嘧啶基(或它的N-氧化物)，吲哚基，異喹啉基(或它的N-氧化物)或喹啉基(或它的N-氧化物)。
R1的具體值是支鏈烷基，直鏈烷基，多環(huán)烷基，多環(huán)烯基，雜多環(huán)烷基，或雜多環(huán)烯基。
R1的另一具體值是金剛烷基，2-乙基-2-戊基，2-甲基-2-戊基，叔丁基羰基，二環(huán)辛基，二環(huán)辛烯基，氮雜-二環(huán)辛基，或氮雜-二環(huán)辛烯基。
R1的另一具體值是金剛烷基，二環(huán)辛基，二環(huán)辛烯基，氮雜-二環(huán)辛基，或氮雜-二環(huán)辛烯基。
R1的另一具體值是金剛烷基。
R2的具體值是羥基，COOR14，-C(＝O)CH3，或-SH。
R2更具體的值是羥基。
R3的具體值是氫，甲基，乙基，氯，溴，氟或-CF3。
R3的具體值是氫，或甲基。
R4的具體值是 或or R5的具體值是氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R5更具體值是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6的具體值是氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6更具體的值是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6更具體的值是氫，甲基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2OR或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R6更具體的值是甲基，氯，溴，-CF3，-O-(CH2)3-NH2OR或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
R7的具體值是氫，甲基，乙基，烷氧基，氯，溴，氟，或-CF3。
R7更具體的值是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，-O(CH2)3-NHRa，氯，溴，或氟。
R7更具體的值是氫，甲基，甲氧基，-O(CH2)3-NH-C(＝O)CH3，氯，溴，或氟。
R7更具體的值是氫，甲基或氯。
R8的具體值是氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，或-CF3。
R8更具體的值是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟。
R9的具體值是COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，或-C(O)-NHOR14。
R9更具體的值是-COOR14。
R10和R11的具體值獨(dú)立地是N，CH或CR7。
R10和R11更具體的值獨(dú)立地是CH或CR7。
R12的具體值是-C(H)＝C(H)(R9)，芳基-R9，R13的具體值是NH，和N(C1-10烷基)。
R14的具體值是氫，或烷基。
R14的更具體的值是氫，或-(CH2)iMe，且i是0-22。
R14的另一具體值是氫，甲基，或乙基。
本發(fā)明化合物的特定基團(tuán)含有下式(II) 其中R1是多環(huán)烷基，例如，金剛烷基，R2是-OH，R4是 或or R12是-C(H)＝C(H)-C(＝O)OR14，其中R14是氫或乙基；并且R5和R6獨(dú)立地是氫，甲基，甲氧基，氯，氟，或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
本發(fā)明化合物的一個(gè)具體實(shí)例是4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC)。3-Cl-AHPC具有下式結(jié)構(gòu)
本發(fā)明具體化合物的另一實(shí)例具有下式結(jié)構(gòu) 本發(fā)明具體化合物的另一實(shí)例具有下式結(jié)構(gòu) 本發(fā)明具體化合物的另一實(shí)例具有下式結(jié)構(gòu) 本發(fā)明的化合物如3-Cl-AHPC誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的編程性細(xì)胞死亡，如通過caspase-9和-3的激活所顯示，多(ADP-核糖)聚合酶的裂解，膜聯(lián)蛋白V結(jié)合的增加和隨后的核斷裂。編程性細(xì)胞死亡與Bcl-2，Bax或Mcl-1水平的調(diào)節(jié)無關(guān)，但與抗編程性細(xì)胞死亡的蛋白質(zhì)Bcl-XL裂解成編程性細(xì)胞死亡之前的(pro-apoptotic)18-kD的形式有關(guān)。Bcl-XL的這種裂解依賴于caspase-3激活，這是因?yàn)锽cl-XL裂解核編程性細(xì)胞死亡受caspase-3抑制劑Z-DVED-fmk的抑制。AHPN顯著抑制SCID小鼠中AML細(xì)胞的生長。在處理的小鼠中腫瘤生長抑制，生長延緩和對(duì)數(shù)細(xì)胞殺死分別為85.7％，21天和2.1。此外，1/5處理的小鼠無腫瘤超過150天，因此認(rèn)為被治愈。將獲自3-Cl-AHPC的ALL細(xì)胞原代培養(yǎng)暴露于3-Cl-AHPC導(dǎo)致它們的編程性細(xì)胞死亡。這些結(jié)果提示AHPN和3-Cl-AHPC它的類似物在治療ALL和其它白血病和癌癥中具有作用。
作為本發(fā)明的另外的實(shí)施方案提供用于制備式I的化合物或制備用于制備式I的化合物的中間體的方法。作為本發(fā)明的另外的實(shí)施方案還提供用于制備式I的化合物的中間體。
使用以下在反應(yīng)路線1-6中說明的合成方案可以通常制備本發(fā)明的化合物。通過在這些方案中描述的方法或通過有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員公知的方法可以制備原材料。在反應(yīng)路線中使用的任何變量定義如下或如權(quán)利要求所定義。
在衍生于3-Cl-AHPC(22)和5-Cl-AHPN(19)途徑的反應(yīng)路線1-3中說明化合物29-30和35-47的合成。合成始于可商購的材料，利用芳基triflate(1-5，1-20，2-18，和3-3)或溴化物(1-8，1-11，2-14，和3-10)與芳基錫烷(1-6和2-16)或硼酸(1-3，1-11，和1-18)的Pd-催化的偶聯(lián)以形成29-31和40-44的二芳基鍵，或錫烷(3-6和3-8)羰基化的偶聯(lián)以生產(chǎn)二芳基酮(46和47)，而蒽45的前體使用?；a烷。通過適當(dāng)取代的苯甲醛(1-21，3-5，3-9，和脫保護(hù)的2-15)的Horner-Wadsworth-Emmons烯化作用或1，2-二芳基乙炔(1-30)的氯化產(chǎn)生肉桂?；?，2-二取代的反-雙鍵。使用本領(lǐng)域已知的保護(hù)基適當(dāng)?shù)匮诒位钚原h(huán)取代基。
4-Br-3-硝基苯甲醚(1-1)提供在化合物30中引入5’-Cl的方法，而4-NO2-3-CF3-苯酚(1-7)提供3-和6’-CF3類似物29和31。該合成提供了3-和6’-炔屬類似物。使用苯甲醛1-14與琥珀酸二甲酯的Stobbe縮合，環(huán)化和對(duì)中間體1-18的取代基操作實(shí)現(xiàn)化合物35萘環(huán)的產(chǎn)生。在(反應(yīng)路線1)中顯示鏈烯基-橋連的類似物37和38的立體選擇性合成。制備化合物37的關(guān)鍵步驟是酸催化的化合物1-29中的雙鍵移位，接著光異構(gòu)化成四取代的E-烯烴，37。苯并噻吩，39和吲哚，40和41(反應(yīng)路線2)的合成是基于用雜環(huán)五元環(huán)制備類維生素A的方法。在制備化合物40中，衍生于化合物2-8的吲哚的N-酰化引入額外的步驟但便于純化。還可以將化合物40和2-9的前體脫保護(hù)和甲基化以提供化合物41。因?yàn)檫胚峥梢酝ㄟ^路易斯酸如BBr3聚合，可以使用選擇性氫化或在DMF中用NaSMe處理?？梢匀菀椎貙?-Cl-AHPC的途徑修改用于噻吩，42的合成，而對(duì)于四氫二萘并[1，2-b；2′，3′-d]吲哚-3-羧酸，43和44的途徑改編自我們合成對(duì)應(yīng)的四氫二萘并噻吩。
H2/Pt用來將化合物2-19的6-NO2選擇性地還原成6-NH2而無二芐醚裂解。重氮化和NaN3處理將形成疊氮化物2-20，其在光分解時(shí)在優(yōu)選位點(diǎn)(5-C-H)進(jìn)行分子內(nèi)插入以提供產(chǎn)率好的2-21。脫保護(hù)將提供化合物43，而化合物44將要求前末端基的甲基化。對(duì)于6-(1-金剛烷基羰基)-2-蒽羧酸的肟45的途徑(反應(yīng)路線3)以2，6-取代的蒽3-2開始。該化合物可以由化合物3-1制備并已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道。酮3-4的肟化接著水解將提供化合物45和它的Z-異構(gòu)體。這些化合物可以用來制備氯化的類似物。這些基團(tuán)可以間位插入CO2H或鄰位插入二芳基鍵或C＝O基團(tuán)。
反應(yīng)路線1 反應(yīng)路線1.(a)1-AdOH，MeSO3H.(b)SnCl2，EtOH.(c)t-BuONO；CuCl.(d)n-BuLi，-78℃；(i-PrO)3B；aq.NH4Cl.(e)EtOH，H2SO4.(f)Tf2O，DMAP，py.(g)Pd(PPh3)4，PPh3，aq.Na2CO3.(h)aq.KOH，EtOH；H3O+.(i)BBr3，-78℃.(j)(Me3Sn)2，Pd(PPh3)4.(k)BnBr，K2CO3.(l)NaNO2，H2SO4；CuBr.(m)PhPd(PPh3)2I.(n)(E)-(n-Bu)3Sn(H)C＝CHCO2Bn，Pd(Ph3)4，LiCl.(o)HNO3，HOAc.(p)NaNO2，H2SO4；CuCN.(q)DIBAL；H3O+.(r)(CH2CO2t-Bu)2，KOt-Bu.(s)(COCl2)2.(t)Me3SnH，Pd(PPh3)4.(u)NH3(xs).(v)NaOBr.(w)SO2Cl2.(x)NBS，(BnO)2，hv.(y)(EtO)3P.(z)[1-23，KHMDS].(aa)BBr3，0℃.
反應(yīng)路線2 反應(yīng)路線2.(a)NaNO2，HCl，0℃；[Na2S，S，aq.NaOH，100℃]，5℃；HCl；Zn，HOAc.(b)HCl(氣體)，EtOH.(c)Mg，Et2O；CO2(氣體)，-78℃；H3O+.(d)(COCl)2.(e)TEA.(f)NBS，(BnO)2，hv.(g)P(Ph)3，DBU.(h)aq.KOH，EtOH；H3O+.(i)BBr3，-78℃；H3O+.(j)Et3N，0℃.(k)(t-BuCO)2O，DMAP，TEA，0°-20℃.(l)TFA.(m)AcCl.(n)NaH，MeI.(o)(CH2OH)2，TsOH.(p)(n-Bu)3SnC≡CTMS，Pd(PPh3)4(q)(n-Bu)4NF.(r)1-AdOH，MeSO3H.(s)MeI，KCO3.(t)NaNO2，HBF4；KSC(S)OEt；KOH，MeOH.(u)BnBr，K2CO3.(v)[2-12，n-BuLi]；ZnCl2；Pd(PPh3)2Cl2；[2-14，n-BuLi]；I2.(w)Me3SnH.(x)H3O+.(y)[(EtO)2P(O)CH2CO2Et，KHMDS].(z)BBr3，0℃；H3O+.(aa)(Me3Sn)2，Pd(PPh3)4.(bb)Tf2O，DIMAP，TEA.(cc)Pd(PPh3)2Cl2，LiCl.(dd)H2，PtO2，EtOH.(ee)i-AmONO，TFA，0℃；NaN3，0°-20℃.(ff)hv，1，2-Cl2-C6H4.
反應(yīng)路線3 反應(yīng)路線3.(a)Al(Hg)，EtOH，H2O.(b)HCl，MeOH，3 days.(c)Tf2O，DMAP，py.(d)2-(Me3Sn)-4，4-Me2-噁唑烷，Pd(PPh3)4.(e)BBr3，0℃；H3O+.(f)1-AdCOSnMe3，Pd(PPh3)2Cl2.(g)TFA，Na2SO4，H2O(痕量)；Ac2O，py；[KOt-Bu，H2O]；H3O+.(h)MeI，K2CO3.(i)HONH2·HCl，NaOAc.(i)LiOH；H3O+.(k)BnCl，K2CO3.(l)[(EtO)2P(O)CHCO2Et，HMDS].(m)BBr3，-78℃；H3O+.(n)[(n-Bu)3Sn]2，Pd(PPh3)4.(o)3-(1-Ad)-4-(MOMO)-C6H3-Br，Pd(PPh3)2Cl2，CO.(p)TFA.(q)aq.KOH，EtOH；H3O+.(r)1-AdOH，MeSO3H.(s)NaNO2，H2SO4；CuCl.(t)MOMCl，NaH.(u)Pd(PPh3)2Cl2，CO.
反應(yīng)路線4說明向3′-(烷基)類似物48-53的途徑。Friedel-Crafts烷基化可以使用對(duì)稱的叔烷基醇如1-金剛烷醇(adamantanol)，或不進(jìn)行結(jié)構(gòu)重排的溴化物容易地完成。通過4-Br-苯酚(1-10)的這種烷基化可以引入3，5-二甲基-1-金剛烷基(3，5-Me2-Ad)。其它基團(tuán)要求不同的策略。將在將叔烷基引入苯酚的t-Boc酯的鄰位中有用的合成纖維用于生產(chǎn)2-(3-乙基戊-3-基)和轉(zhuǎn)化4-3為4-5(49的前體)。通過它們對(duì)應(yīng)錫烷與2-碘-4-溴苯酚(4-3)的受控的Pd-催化的偶聯(lián)，引入二甲基苯基、t-Bu-乙炔基和二環(huán)烯基，以使更多的活性碘基偶聯(lián)而留下可供轉(zhuǎn)化為溴酯的4-溴。備選地，4-芐氧基-2-碘-苯酚也進(jìn)行偶聯(lián)，甲基化，脫芐基作用，然后轉(zhuǎn)化成用于與芳基錫烷偶聯(lián)的4-TfO。4-溴苯酚(1-10)的鄰位-碘化將提供4-3。類似物50和51是通過2，6-Me2-苯基和t-Bu-C≡C錫烷與4-3的Pd-催化的偶聯(lián)制備。使用鏈烯基錫烷4-14和4-17類似地引入52和53的二環(huán)烯環(huán)。
反應(yīng)路線4 反應(yīng)路線4.(a)1-Br-3，5-Me2-Ad，ZnCl2.(b)BnBr，K2CO3.(c)n-BuLi，-78℃；(i-PrO)3B；aq.NH4Cl.(d)Pd(PPh3)4，PPh3，aq.Na2CO3.(e)aq.KOH，MeOH.(f)BBr3，-78℃.(g)I(sym-可力丁)2PF6.(h)EtCN，ZnCl2，HCl(g)；H2O.(i)NaH，(t-BOC)2O.(j)EtMgBr(2當(dāng)量)；H2O.(k)Tf2O，DIMAP.(l)(Me3Sn)2，Pd(PPh3)4，LiCl.(m)Pd2(dba)3，CuI，AsPh3.(n)[n-BuLi]，步驟(l).(o)TBDMSCl，咪唑(p)(n-Bu)4NF.
在反應(yīng)路線5中顯示含有4-疊氮基-苯甲酰光親和-標(biāo)記基團(tuán)的類似物的合成途徑。這些基團(tuán)在AHPC肉桂酰環(huán)(33)的3-位或在AHPN苯環(huán)(58)的4’-位引入。3-氨基-4-羥基苯甲酸(5-15)可供制備肉桂酸酯5-17。將中間體5-17脫保護(hù)，將4-OH化合物轉(zhuǎn)化成triflate以與芳基硼酸5-9偶聯(lián)引入二芳基鍵。脫保護(hù)，用活化的4-疊氮苯甲酰imidazolide?；托纬傻孽サ倪x擇性水解提供化合物33。類似地從2-氨基-4-羥基-苯甲酸制備2-肉桂?；愃莆?。通過用相同的咪唑胺?；?4完成化合物58的合成。
反應(yīng)路線5 反應(yīng)路線5.(a)Ac2O，py.(b)1-AdOH，MeSO3H.(c)AcCl，AlCl3，(CH2Cl)2.(d)NaOCl，NaOH，H3O+.(e)SOCl2；HOCH2CMe2NH2；SOCl2.(f)n-BuLi，-78℃；(i-PrO)3B；aq.NH4Cl.(g)Pd(PPh3)4，PPh3，aq.Na2CO3.(h)TFA，Na2SO4，H2O(痕量)；Ac2O，py；aq.NaOH，EtOH；H3O+.(i)NaNO2，H2SO4；NaCN.(j)KOH，(CH2OH)2；H3O+.(k)aq.KOH，EtOH；H3O+.(l)MeOH，H2SO4.(l)MeOH，H2SO4.(m)TBDMSCl，imid.DMF.(n)(n-Bu)4NF.(o)LiOH.(p)EDIC，t-BuOH，O-三苯甲基-ONH-樹脂；30％ HCO2H.(q)LAH；H3O+.(r)MsCl，py.(s)NaN3.(t)Me2SC(＝Nt-Boc)NHt-Boc；HgCl2，TEA；TFA.(u)CBr4，PPh3.(v)(MeO)3P.(w)TMSBr；H3O+(P-4).(x)MOMCl，NaH.(y)(EtO)2POH，TEA，Pd(PPh3)4.(z)Tf2O，DIMAP，py.(aa)N2C(CO2t-Bu)2.(bb)TFA.(cc)4-N3-C6H4CO-imidazolide(黑色).(dd)DIBAL.(ee)[(EtO)2P(O)CH2CO2Et，KHMDS].
通過參考下列詳細(xì)的實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明。
使用下列材料胎牛血清(FBS)，RPMI培養(yǎng)基和慶大霉素，鼠抗-多(ADP-核糖)聚合酶抗體(PARP)抗-Bcl-XL抗體，抗-磷酸-p38抗體，抗-磷酸-JNK抗體，t-RA，AHPN(Galderma)(Bernard，B.A.，Bernardon，J.M.，Delesclose C.，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，186第977-983頁(1992)。6-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基羰基-2-萘羧酸(11254)的Z-肟是RARγ-的轉(zhuǎn)錄拮抗劑(Chao，W.R.，Hobbs，P.D.，Jong，L.，等，CancerLett.，115第1-7頁(1997))。
1.0μM的4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC)(圖1)不激活(TREpal)2-tk-CAT報(bào)道構(gòu)建體上的RARα，RARβ，和RXRα，并且它對(duì)RARγ的激活小于1.0μM tRA的10％。
實(shí)施例1(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC)。
在如下7步中完成3-Cl-AHPC的合成。除非注明，后處理(work-up)包括萃取到乙酸乙酯中，洗滌(水，接著飽和鹽水)，干燥(MgSO4)，濃縮，和如果需要在硅膠上快速柱層析。
步驟14-乙酰氧基-3-氯苯甲醛。步驟14-乙酰氧基-3-氯苯甲醛。
在20分鐘的時(shí)間內(nèi)在0℃下向二氯甲烷(40mL)中的3-氯-4-羥基苯甲醛(5.00g，31.9mmol)和吡啶(5.0mL，61.8mmol)加入乙酐(4.0mL，42.3mmol)。再攪拌混合物1.5小時(shí)，升溫至20℃，然后后處理(10％鹽酸洗滌)以提供4-乙酰氧基-3-氯苯甲醛，其為淺黃色固體(6.01g，92％產(chǎn)率)m.p.33-35℃；Rf0.30(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(400MHz，CDCl3)δ2.39(s，3，CH3)，7.34(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.82(dd，J＝7.6，2Hz，1，ArH)，7.98(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，9.96ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-4-乙酰氧基-3-氯肉桂酸乙酯。
向在無水四氫呋喃(40mL)中的在步驟1中制備的乙?；谋郊兹?5.94g，29.9mmol)和K2CO3(12.40g，89.7mmol)加入膦?；宜崛阴?13.0mL，65.5mmol)。攪拌混合物96小時(shí)，然后后處理，層析(20％乙酸乙酯/己烷)以產(chǎn)生(E)-4-乙酰氧基-3-氯肉桂酸乙酯，其為白色固體(6.96g，87％)m.p.59-61℃；Rf0.36(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.4Hz，3，CH3)，2.37(s，3，CH3)，4.26(q，J＝8.0Hz，2，CH2)，6.40(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.17(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.6，2.0Hz，1，ArH)，7.60(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.61ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步驟3(E)-3-氯-4-羥基肉桂酸乙酯。
向甲醇(50mL)中的在步驟2中制備的肉桂酸乙酯(6.89g，25.6mmol)加入K2CO3(7.00g，50.6mmol)。攪拌該混合物4小時(shí)，然后后處理(10％鹽酸洗滌)以提供(E)-3-氯-4-羥基肉桂酸乙酯，其為白色固體(5.05g，87％產(chǎn)率)m.p.104-106℃；Rf0.22(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ1.44(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.44(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，5.75(s，1，OH)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.03(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.37(dd，J＝8.8，2.0Hz，1，ArH)，7.51(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3-氯-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯。
在30分鐘時(shí)間內(nèi)在0℃下在氬氣下向在二氯甲烷(50mL)中的在步驟3中制備的羥基肉桂酸乙酯(5.02g，22.1mmol)和吡啶(4.0mL，50.0mmol)加入三氟甲磺酸酐(4.0mL，23.7mmol)。攪拌混合物4小時(shí)，升溫至20℃，然后后處理(10％鹽酸和5％ NaHCO3洗滌)以提供(E)-3-氯-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯，其為白色固體(7.90g，98％產(chǎn)率)m.p.59-61℃；Rf0.49(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，6.45(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.38(d，J＝8.5Hz，1，ArH)，7.48(dd，J＝8.5，1.8Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.67ppm(d，J＝1.9Hz，1，ArH)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯。
在氬氣下將Na2CO3(1.4mL，2.0M)水溶液加入在二甲氧基乙烷(12mL)中的(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯(0.55g，1.53mmol)，3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸(0.50g，1.38mmol)[1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，四(三苯膦)鈀(0.16g，0.14mmol)，和氯化鋰(0.13g，3.1mmol)。在回流下(80-85℃)加熱混合物過夜以完成二芳基偶聯(lián)，然后后處理和層析(10％乙酸乙酯/己烷)以產(chǎn)生(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯，其為白色固體(0.58g，79％)m.p.148-150℃；Rf0.61(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ1.73，2.17(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.1Hz，3 CH3)，4.26(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.46(d，J＝15.9Hz，1，HC＝CCO)，7.00(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，8，ArH)，7.52(d，J＝7.1Hz，1，ArH)，7.62(s，1，ArH)，7.65ppm(d，J＝15.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯。
在30分鐘時(shí)間內(nèi)在-78℃下在氬氣下向在步驟5中制備的二氯甲烷(10mL)中的芐氧基苯基肉桂酸乙酯(0.50g，0.95mmol)加入二氯甲烷(3.0mL，1.0M)中的三溴化硼。攪拌混合物2小時(shí)，后處理，和層析(20％乙酸乙酯/己烷)以產(chǎn)生(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸乙酯，其為淺黃色固體(0.38g，92％)m.p.216-218℃；Rf0.37(20％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(300MHz，CDCl3)δ1.79，2.15(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，4.93(s，1，OH)，6.46(d，J＝15.4Hz，1，HC＝CCO)，6.72(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，7.19(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，7.32(s，1，ArH)，7.36(d，J＝8.1Hz，1，ArH)，7.44(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.62(s，1，ArH)7.64ppm(d，J＝15.5Hz，1，C＝CHCO)。
步驟7(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸。
向在含水乙醇(40mL，75％)中的在步驟6中制備的乙酸乙酯(0.35g，0.80mmol)加入NaOH(1小球)。在85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，酸化(10％鹽酸)，然后后處理以提供(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯肉桂酸，其為淺棕褐色固體(0.28g，85％)m.p.257-259℃；Rf0.42(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR譜(300MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，6.62(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.85(d，J＝8.3Hz，1，ArH)，7.14(d，J＝8.1Hz，1，ArH)，7.17(s，1，ArH)，7.41(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝15.9Hz，1，C＝CHCO)，7.69(d，J＝7.9Hz，1，ArH)，7.88ppm(s，1，ArH)；質(zhì)譜(電子碰撞高分辨率)理論值C25H25ClO3，408.1492；實(shí)際值，408.1492。
實(shí)施例2(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸的合成。
步驟14-乙酰氧基-2-氯苯甲醛。
在0℃冰浴中攪拌在40ml CH2Cl2中的2.43g(15.5mmol)2-氯-4-羥基苯甲醛和5.0ml(37.1mmol)吡啶的混合物，同時(shí)在20分鐘的時(shí)間內(nèi)加入3.0ml(31.8mmol)乙酐。再攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后升溫至室溫。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水，和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺黃色固體(2.98g，96％產(chǎn)率)m.p.41-43℃；Rf0.41(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(s，3，CH3)，7.16(dd，J＝8.6，2.0Hz，1，ArH)，7.28(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.97(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，10.42ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-4-乙酰氧基-2-氯肉桂酸乙酯。
在氬氣下向40ml無水THF中的2.91g(14.6mmol)4-乙酰氧基-2-氯-苯甲醛和6.00g(43.4mmol)K2CO3的懸浮液加入6ml(30.4mmol)膦?；宜崛阴ァＴ谑覝叵聰嚢璺磻?yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成，然后用EtOAc萃取，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％EtOAc/己烷)產(chǎn)生帶黃色的油(3.03g，77％產(chǎn)率)Rf0.35(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，2.31(s，3，CH3)，4.28(q，J＝6.4Hz，2，CH2)，6.40(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.06(dd，J＝8.8，2.4Hz，1，ArH)，7.22(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.63(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，8.04ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-2-氯4-羥基肉桂酸乙酯。
向在30ml MeOH中的2.87g(10.6mmol)(E)-4-乙酰氧基-2-氯肉桂酸乙酯的溶液加入3.00g(21.7mmol)K2CO3。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc提取混合物，用EtOAc萃取，用10％ HCl，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮，以提供淺黃色固體(1.73g，72％產(chǎn)率)m.p.145-147℃；Rf0.21(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝6.4Hz，2，CH2)，5.48(s，1，OH)，6.33(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.77(dd，J＝8.8，2.4Hz，1，ArH)，6.93(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，8.04ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-2-氯-4-(三氟甲磺酰氧基)肉桂酸乙酯。
在0.5小時(shí)時(shí)間內(nèi)在氬氣氛下在0℃冰浴中向1.71g(7.5mmol)(E)-2-氯-4-羥基-肉桂酸乙酯和1.5ml(18.5mmol)吡啶在30ml CH2Cl2中的的溶液緩慢加入1.5ml(8.9mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水，和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺黃色油(2.85g，95％產(chǎn)率)Rf0.62(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.1Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，6.45(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.24(dd，J＝9.0，2.8Hz，1，ArH)，7.39(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.70(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，8.02ppm(d，J＝16.8Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯在氬氣氛下向1.00g(2.78mmol)(E)-2-氯-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，1.00g(2.76mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中的攪拌的懸浮液加入2.8ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流下(80-85℃)加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.33g，91％)m.p.67-69℃；Rf0.44(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74，2.19(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.17(s，2，CH2)，1.33(t，J＝7.1Hz，3 CH3)，4.26(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，8，ArH)，7.61(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.66(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.13ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下在-78℃下在30ml CH2Cl2中攪拌1.30g(2.46mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯的混合物，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入8.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.87g，81％)m.p.231-233℃；Rf0.31(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.11(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.1Hz，3 CH3)，4.28(q，J＝7.1Hz，2，CH2)，4.98(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.74(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.30(dd，J＝7.8，2.4Hz，1，ArH)，7.43(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.46(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.60(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.66(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，8.13ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟7(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸。
向0.85g(1.94mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色固體(0.78g，97％)m.p.276-278℃；Rf0.19(75％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.13(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.62(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.86(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.38(s，1，ArH)，7.41(dd，J＝7.8，2.0Hz，1，ArH)，7.60(dd，J＝8.8，1.2Hz，1，ArH)，7.72(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.89(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.94(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，9.67(s，1，OH)，12.61ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)理論值C25H25ClO3，408.1492；實(shí)際值，408.1482。
實(shí)施例3(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-甲基肉桂酸的合成。
步驟14-乙酰氧基-3-甲基苯甲醛在0℃冰浴中攪拌5.20g(38.2mmol)4-羥基-3-甲基苯甲醛，5.0ml(61.8mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的混合物，然后在20分鐘的時(shí)間內(nèi)加入4.0ml(42.3mmol)乙酐。再攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后升溫至室溫。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供帶黃色的油(6.51g，95％產(chǎn)率)Rf0.28(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.27(s，3，CH3)，2.36(s，3，CH3)，7.20(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.75(dd，J＝7.8，1.6Hz，1，ArH)，7.78(s，1，ArH)，9.96ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-4-乙酰氧基-3-甲基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向6.37g(35.7mmol)4-乙酰氧基-3-甲基苯甲醛和15.00g(108.5mmol)K2CO3在40ml無水THF中的懸浮液加入16.0ml(71.3mmol)膦?；宜崛阴?。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(8.38g，94％產(chǎn)率)m.p.33-35℃；Rf0.35(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，2.20(s，3，ArCH3)，2.33(s，3，CH3CO)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.38(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.03(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.38(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，7.39(s，1，ArH)，7.63ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-4-羥基-3-甲基肉桂酸乙酯。
向8.33g(33.5mmol)(E)-4-乙酰氧基-3-甲基肉桂酸乙酯在50mlMeOH中的溶液加入9.30g(67.2mmol)K2CO3。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺棕色的固體(5.97g，86％產(chǎn)率)m.p.79-81℃；Rf0.26(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝6.4Hz，3，CH3)，2.26(s，3，ArCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.36(s，1，OH)，6.29(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.78(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.27(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，7.32(s，1，ArH)，7.62ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3-甲基-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯在0℃冰浴下在氬氣氛下向5.93g(28.7mmol)(E)-4-羥基-3-甲基-肉桂酸乙酯和5.0ml(61.8mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入4.9ml(29.1mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(8.53g，88％產(chǎn)率)m.p.38-40℃；Rf0.48(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝8.0Hz，3，CH3)，2.40(s，3，ArCH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.43(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.26(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.8，2.0Hz，1，ArH)，7.45(s，1，ArH)，7.63ppm(d，J＝16.8Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯在氬氣氛下向1.00g(2.95mmol)(E)-3-甲基-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，1.10g(3.03mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中的攪拌的懸浮液中加入3ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.46g，97％)m.p.123-125℃；Rf0.66(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.73，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，2.33(s，3，ArCH3)，5.17(s，2，CH2)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.00(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.13(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.21(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.28(s，1，ArH)，7.53(d，J＝7.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，6，ArH)，7.70ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯在-78℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌1.44g(2.84mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入8.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.86g，73％m.p.193-195℃；Rf0.47(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78，2.14(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，2.31(s，3，ArCH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.94(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.71(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.03(dd，J＝8.4，1.6Hz，1，ArH)，7.16(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.25(s，1，ArH)，7.39(dd，J＝9.2，2.4Hz，1，ArH)，7.41(s，1，ArH)，7.71ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟7(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-甲基肉桂酸向0.82g(1.96mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-甲基肉桂酸乙酯在40ml 75％aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺棕色固體(0.70g，92％)m.p.232-234℃；Rf0.45(75％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，2.27(s，3，ArCH3)，6.51(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.01(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.03(s，1，ArH)，7.21(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.52(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝15.2Hz，1，C＝CHCO)，7.58(s，1，ArH)，9.45(s，1，OH)，12.37ppm(s，1，CO2H)；MS[快速-原子-轟擊高分辨率(FABHR)]理論值C26H28O3，388.2038；實(shí)際值，388.2046。
實(shí)施例4(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸的合成。
步驟14-乙酰氧基-3，5-二甲基苯甲醛在0℃冰浴中攪拌3.36g(22.4mmol)3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛和3.0ml(37.1mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的混合物，然后在20分鐘的時(shí)間內(nèi)加入3.0ml(37.1mmol)乙酐。再攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后升溫至室溫。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮以提供淺黃色固體(4.00g，93％產(chǎn)率)Rf0.33(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，6，ArCH3)，2.38(s，3，CH3)，7.61(s，2，ArH)，9.93ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-4-乙酰氧基-3，5-二甲基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向3.87g(20.1mmol)4-乙酰氧基-3，5-二甲基苯甲醛和8.30g(60.0mmol)K2CO3在50ml無水THF中的懸浮液加入9.0ml(40.0mmol)膦?；宜崛阴ァＴ谑覝叵聰嚢璺磻?yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?15％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(3.45g，65％產(chǎn)率)m.p.65-67℃；Rf0.37(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，2.17(s，6，ArCH3)，2.34(s，3，CH3)，4.25(q，J＝8.0Hz，2，CH2)，6.36(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.24(s，2，ArH)，7.60ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-3，5-二甲基-4-羥基肉桂酸乙酯。
向3.38g(12.9mmol)(E)-4-乙酰氧基-3，5-二甲基肉桂酸乙酯在50mlMeOH中的溶液加入4.00g(28.9mmol)K2CO3。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(2.52g，89％產(chǎn)率)m.p.82-84℃；Rf0.22(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，2.26(s，6，ArCH3)，4.24(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.93(d，J＝4.4Hz，1，OH)，6.28(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.18(s，2，ArH)，7.58ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3，5-二甲基-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下向2.50g(11.3mmol)(E)-3，5-二甲基-4-羥基肉桂酸乙酯和3.0ml(37.1mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入3.5ml(20.8mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮提供白色固體(1.15g，28％產(chǎn)率)m.p.78-80℃；Rf0.53(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，2.40(s，6，ArCH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.40(d，J＝16.8Hz，1，HC＝CCO)，7.28(s，2，ArH)，7.58ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.12g(3.17mmol)(E)-3，5-二甲基-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，1.15g(3.17mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中的攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.19g，72％)m.p.129-131℃；Rf0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，1.74(s，6，AdCH2)，2.08(s，9，AdCH，AdCH2)，2.14(s，6，ArCH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.16(s，2，ArCH2)，6.44(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.91(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，6.98(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.01(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.28(s，2，ArH)，7.3-7.6(m，5，ArH)，7.68ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯。
在-78℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌1.13g(2.17mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入6.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.47g，51％)m.p.198-200℃；Rf0.34(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，1.77(s，6，AdCH2)，2.06(s，9，AdCH，AdCH2)，2.12(s，6，ArCH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.82(s，1，OH)，6.44(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，6.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，6.94(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.27(s，2，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟7(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸向0.45g(1.04mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲基肉桂酸乙酯在30ml 75％aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供棕色固體(0.39g，95％)m.p.127-129℃；Rf0.51(1％HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72(s，6，AdCH2)，1.98(s，9，AdCH，AdCH2)，2.07(s，6，ArCH3)，6.49(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.75(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，6.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，6.83(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，7.40(s，2，ArH)，7.52(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，9.33(s，1，OH)，12.34ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C27H30O3，402.2195；實(shí)際值，402.2196。
實(shí)施例56-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸。
步驟16-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。
向4.80g(19.2mmol)6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸在80ml EtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃攪拌反應(yīng)混合物2天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(5.09g，95％)m.p.116-118℃；Rf0.38(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，1.60(s，3，2-CH3)，1.83-1.90(m，1，CH)，2.06，2.16，2.18(3 s，9，ArCH3)，2.40-2.45(m，1，CH)，2.48-2.65(m，1，CH)，2.61-2.67(m，1，CH)，4.11ppm(q，J＝6.8Hz，2，CH2)。
步驟22，5，7，8-四甲基-6-(三氟甲磺酰基氧基)苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)向5.00g(17.9mmol)6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯和5.0ml(61.9mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液緩慢加入5.1ml(30.3mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色的油(7.17g，97％產(chǎn)率)Rf0.63(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，1.63(s，3，2-CH3)，1.63-1.91(m，1，CH)，2.15，2.19，2.24(3s，9，ArCH3)，2.42-2.51(m，2，CH2)，2.61-2.67(m，1，CH)，4.13ppm(q，J＝7.2Hz，2，CH2)。
步驟36-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。
在氬氣氛下向1.32g(3.21mmol)2，5，7，8-四甲基-6-(三氟甲磺?；趸?苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯，1.20g(3.31mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4，和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml無水DME中的攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生黃色的油(1.62g，87％)Rf0.64(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71，2.14(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，1.18(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，1.63(s，3，2-CH3)，1.86-1.94(m，1，CH)，1.84，1.93，2.24(3s，9，ArCH3)，2.42-2.53(m，2，CH2)，2.62-2.67(m，1，CH)，4.15(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.14(s，2，CH2)，6.86-6.99(m，3，ArH)，7.32-7.56ppm(m，5，ArH)。
步驟46-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯。
在-78℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌1.58g(2.72mmol)6-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入8.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生粉紅色固體(0.58g，43％)m.p.199-201℃；Rf0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77，2.11(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，1.23(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，1.64(s，3，2-CH3)，1.85-1.95(m，1，CH)，1.82，1.92，2.21(3s，9，ArCH3)，2.40-2.55(m，2，CH2)，2.62-2.70(m，1，CH)，4.16(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.70(s，1，OH)，6.65(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.75-6.78(m，1，ArH)，6.91ppm(dd，J＝6.8，2.0Hz，1，ArH)。
步驟56-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸。
向0.56g(1.15mmol)6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供棕色固體(0.48g，90％)m.p.168-170℃；Rf0.14(75％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.71，2.06(2s，12，AdCH2)，2.01(s，3，AdCH)，1.55(s，3，2-CH3)，1.76-1.82(m，1，CH)，1.76，1.82，2.07(3s，9，ArCH3)，2.33-2.37(m，2，CH2)，2.50-2.60(m，1，CH)，6.67(s，1，ArH)，6.62-6.67(m，1，ArH)，6.78(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，9.20(s，1，OH)，12.76ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C30H36O4，460.2614；實(shí)際值，460.2621。
實(shí)施例65-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]吲哚-2-羧酸。
步驟15-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯。
向4.80g(25.1mmol)5-甲氧基吲哚-2-羧酸在80ml EtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃下攪拌反應(yīng)混合物2天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生棕色固體(5.42g，98％)m.p.151-153℃；Rf0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.85(s，3，OCH3)，4.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.00(dd，J＝9.6，2.4Hz，1，ArH)，7.07(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.14(d，J＝1.2Hz，1，ArH)，7.31(d，J＝9.6Hz，1，ArH)，8.89ppm(s，1，NH)。
步驟25-羥基吲哚-2-羧酸乙酯。
在0℃、氬氣氛下在40ml CH2Cl2中攪拌5.34g(24.3mmol)5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入40.0mlCH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?30％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(4.07g，82％)m.p.142-144℃；Rf0.18(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.40(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.70(s，1，OH)，6.93(dd，J＝8.4，1.6Hz，1，ArH)，7.06(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.10(s，1，ArH)，7.29(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，8.79ppm(s，1，NH)。
步驟35-(三氟甲磺酰基氧基)吲哚-2-羧酸乙酯。
在氬氣氛下在0℃冰浴中在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)向4.00g(19.5mmol)5-羥基吲哚-2-羧酸乙酯和4.0ml(49.5mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液緩慢加入4.2ml(24.9mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水，和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色固體(4.89g，74％產(chǎn)率)m.p.122-124℃；Rf0.38(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.44(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.23(dd，J＝9.6，2.4Hz，1，ArH)，7.25(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.47(d，J＝9.2Hz，ArH)，7.61(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，9.23ppm(s，1，NH)。
步驟45-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(2.96mmol)5-(三氟甲磺?；趸?吲哚-2-羧酸乙酯，1.10g(3.03mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水萃取，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(15％EtOAc/己烷)產(chǎn)生黃色固體(0.38g，25％)m.p.187-189℃；Rf0.40(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75，2.23(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.43(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.42(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，7.02(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.32-7.58(m，10，ArH)，7.83(s，1，ArH)，8.86ppm(s，1，NH)。
步驟55-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.36g(0.71mmol)5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.22g，75％)m.p.125-127℃；Rf0.17(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81，2.21(2s，12，AdCH2)，2.11(s，3，AdCH)，1.43(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.42(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.80(s，1，OH)，6.74(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.25(s，1，ArH)，7.32(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.45(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.48(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.53(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.82(s，1，ArH)，8.84ppm(s，1，NH)，步驟65-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]吲哚-2-羧酸。
向0.20g(0.48mmol)5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]吲哚-2-羧酸乙酯在30ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色固體(0.17g，91％)m.p.275-277℃；Rf0.35(1％HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75，2.15(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.67(s，1，ArH)，6.83(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.24(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.25(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.31(s，1，ArH)，7.40(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.62(s，1，ArH)，9.35(s，1，OH)，10.99ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C25H25NO3，387.1834；實(shí)際值，387.1824。
實(shí)施例73″-(1-金剛烷基)-4″-羥基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸。
步驟14′-(三氟甲磺?；趸?[1′，1]聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)向5.26g(21.7mmol)4′-羥基-4-聯(lián)苯基羧酸乙酯和4.0ml(49.5mmol)吡啶在40ml CH2Cl2中的溶液緩慢加入4.2ml(24.9mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，并濃縮以提供白色固體(8.00g，98％產(chǎn)率)m.p.63-65℃；Rf0.59(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.41(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，7.38(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.63(d，J＝8.0Hz，2，ArH)，7.69(d，J＝8.4Hz，2，ArH)，9.14ppm(d，J＝8.0Hz，2，ArH)。
步驟23″-(1-金剛烷基)-4″-芐氧基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(2.67mmol)4′-(三氟甲磺酰基氧基)[1′，1]-聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯，0.97g(2.67mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.34g，92％)m.p.154-156℃；Rf0.63(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75，2.22(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.42(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，7.03(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.33-7.36(m，1，ArH)，7.40-7.46(m，3，ArH)，7.51-7.55(m，3，ArH)，7.68(d，J＝1.6Hz，4，ArH)，7.70(d，J＝8.4Hz，2，ArH)，8.12ppm(d，J＝8.4Hz，2，ArH)。
步驟33″-(1-金剛烷基)-4″-羥基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌1.30g(2.39mmol)3″-(1-金剛烷基)-4″-芐氧基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入6.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.89g，93％)m.p.184-186℃；Rf0.36(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81，2.19(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.42(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.41(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.90(s，1，OH)，6.75(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.35(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.50(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.63-7.72(m，6，ArH)，8.12ppm(d，J＝8.8Hz，2，ArH)。
步驟43″-(1-金剛烷基)-4″-羥基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸。
向0.85g(1.87mmol)3″-(1-金剛烷基)-4″-羥基[1″，4′，1′，1]三聯(lián)苯基-4-羧酸乙酯在30ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(0.75g，94％)m.p.305-307℃；Rf0.55(1％HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75，2.15(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，6.87(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.39(s，1，ArH)，7.69(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.78(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.83(d，J＝9.2Hz，2，ArH)，8.02(d，J＝8.0Hz，2，ArH)，9.52(s，1，OH)，12.98ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)理論值C29H28O3，424.2038；實(shí)際值，424.2036。
步驟8(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸。
步驟1(E)-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯。
向4.91g(21.9mmol)3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸(Sigma)在80mlEtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃下攪拌反應(yīng)混合物2天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?30％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(2.65g，48％)m.p.56-58℃；Rf0.41(40％ EtOAc/己烷)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，3.92(s，6，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.77(s，1，OH)，6.30(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.77(s，2，ArH)，7.59ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2(E)-3，5-二甲氧基-4-(三氟甲磺酰基氧基)肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)向2.60g(10.3mmol)(E)-3，5-二甲氧基-4-羥基肉桂酸乙酯和3.0ml(37.1mmol)在吡啶40mlCH2Cl2中的溶液緩慢加入3.5ml(20.8mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(3.80g，95％產(chǎn)率)m.p.89-91℃；Rf0.36(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.92(s，6，OCH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.41(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.77(s，2，ArH)，7.59ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(2.60mmol)(E)-3，5-二甲氧基-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，0.95g(2.62mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.21g，15％)m.p.88-90℃；Rf0.62(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.77，2.09(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.83(s，6，OCH3)，4.28(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.71(s，2，ArH)，6.90-7.55(m，8，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.20g(0.38mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)時(shí)間內(nèi)緩慢加入2.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.11g，63％)m.p.175-177℃；Rf0.20(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.77，2.09(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.83(s，6，OCH3)，4.28(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，4.79(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.68(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，6.71(s，2，ArH)，7.08(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.22(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.68(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸。
向0.10g(0.22mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二甲氧基肉桂酸乙酯在30ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供棕色固體(0.05g，53％)m.p.150-152℃；Rf0.35(1％ HOAc/2％MeOH/CHCl3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.06(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，3.70(s，6，OCH3)，6.63(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.73(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，6.86(dd，J＝7.6，1.6Hz，1，ArH)，6.93(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.04(s，2，ArH)，7.58(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，9.24(s，1，OH)，12.36ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C27H30O5，434.2093；實(shí)際值，434.2099。
實(shí)施例9(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]肉桂酸。
步驟1(E)-3-羥基肉桂酸乙酯。
向5.00g(30.5mmol)3-羥基肉桂酸在50ml EtOH中的溶液加入5.0ml(93.8mmol)H2SO4。在60-70℃攪拌反應(yīng)混合物2天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(4.87g，83％)m.p.58-60℃；Rf0.36(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝8.0Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.25(s，1，OH)，6.40(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.86(dd，J＝2.4，8.0Hz，1，ArH)，7.00(s，1，ArH)，7.09(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.25(t，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.62ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2(E)-3-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)向4.80g(24.9mmol)(E)-3-羥基肉桂酸乙酯和3.0ml(37.1mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液緩慢加入5.0ml(29.7mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(7.75g，91％)m.p.46-48℃；Rf0.66(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.27(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.28(dd，J＝2.8，8.0Hz，1，ArH)，7.40(s，1，ArH)，7.47(t，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.53(t，J＝7.2Hz，1，ArH)，7.64ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(2.93mmol)(E)-3-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，1.07g(2.95mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.40g，97％)m.p.53-55℃；Rf0.60(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.20(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝6.8Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.49(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.34-7.58(m，10，ArH)，7.68(s，1，ArH)，7.74ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]肉桂酸乙酯。
在-78℃、氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.35g(2.74mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.94g，85％)m.p.191-193℃；Rf0.52(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.86(s，1，OH)，6.48(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.73(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.28(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.39-7.46(m，3，ArH)，7.66(s，1，ArH)，7.74ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]肉桂酸。
向0.92g(2.29mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]肉桂酸乙酯在60ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以產(chǎn)生灰白色固體(0.71g，83％)m.p.253-255℃；Rf0.45(EtOAc)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75，2.14(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，6.61(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.85(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.36(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.37(s，1，ArH)，7.43(t，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.59(dd，J＝7.6，1.6Hz，2，ArH)，7.67(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.85(s，1，ArH)，9.48(s，1，OH)，12.41ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C25H26O3，374.1882；實(shí)際值，374.1879。
實(shí)施例10(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-甲氧基肉桂酸。
步驟1(E)-5-溴-2-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向5.36g(24.9mmol)5-溴-o-茴香醛和12.14g(87.8mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(6.80g，96％)m.p.55-56℃；Rf0.46(20％EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，3.87(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.49(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.79(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.61(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.89ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.90g(3.16mmol)(E)-5-溴-2-甲氧基肉桂酸乙酯，1.17g(3.23mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.44g，87％)m.p.120-122℃；Rf0.54(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.20(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝6.8Hz，3 CH3)，3.92(s，3，OCH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.60(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.96(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.00(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.32-7.54(m，8，ArH)，7.68(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，8.03ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.40g(2.68mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.87g，75％)m.p.180-182℃；Rf0.29(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.11(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.92(s，3，OCH3)，4.28(q，J＝8.0Hz，2，CH2)，4.82(s，1，OH)，6.59(d，J＝16.8Hz，1，HC＝CCO)，6.71(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.96(d，J＝9.2Hz，1，ArH)，7.23(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.38(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.51(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.66(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，8.03ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-甲氧基肉桂酸。
向0.85g(1.97mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-甲氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用鹽水和水萃取，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供灰白色固體(0.71g，94％)m.p.227-229℃；Rf0.41(EtOAc)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.13(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，3.85(s，3，OCH3)，6.65(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.82(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，7.11(d，J＝8.7Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝7.8Hz，2，ArH)，7.57(dd，J＝8.7，2.7Hz，1，ArH)，7.81(d，J＝2.7Hz，1，ArH)，7.85(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)，9.38(s，1，OH)，12.40ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C26H28O4，404.1988；實(shí)際值，404.1995。
實(shí)施例11(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-氟肉桂酸。
步驟1(E)-3-溴-4-氟肉桂酸乙酯在氬氣氛下向5.36g(26.4mmol)3-溴-4-氟苯甲醛和11.82g(85.5mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(6.49g，90％)m.p.64-65℃；Rf0.60(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，6.36(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.13(t，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.44(m，1，ArH)，7.57(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.72ppm(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)。
步驟2(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.80g(2.93mmol)(E)-3-溴-4-氟肉桂酸乙酯，1.07g(2.95mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生油(1.38g，92％)Rf0.58(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.18(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，1.37(t，J＝6.8Hz，3 CH3)，4.25(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，5.16(s，2，CH2)，6.39(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.13(t，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.29-7.58(m，9，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.35g(2.64mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.45g，41％)m.p.180-182℃；Rf0.35(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.35(t，J＝8.0Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.92(s，1，OH)，6.40(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.74(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.14(dd，J＝8.8，10.2Hz，1，ArH)，7.27(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.38(s，1，ArH)，7.44(m，1，ArH)，7.56(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，7.69ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-氟肉桂酸。
向0.43g(1.02mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-氟肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(0.36g，90％)m.p.222-223℃；Rf0.28(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.10(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，6.55(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.85(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.22(s，1，ArH)，7.24(s，1，ArH)，7.28(dd，J＝8.4，10.2Hz，1，ArH)，7.63(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.68(m，1，ArH)，7.78(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，9.57(s，1，OH)，12.39ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C25H25FO3，392.1788；實(shí)際值，392.1793。
實(shí)施例12(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸。
步驟15-溴-2-氯苯甲醛。
在0℃下向5.23g(23.6mmol)5-溴-2-氯苯甲醇在50ml CH2Cl2中的懸浮液加入8.36g(38.7mmol)氯鉻酸吡啶鎓。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物過濾，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(4.62g，89％)m.p.56-58℃；Rf0.73(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.65(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，8.04(d，J＝2.4 Hz，1，ArH)，10.41ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-5-溴-2-氯肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向4.60g(20.9mmol)5-溴-2-氯苯甲醛和11.47g(82.9mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入14.0ml(70.6mmol)膦?；宜崛阴?。在室溫下攪拌反應(yīng)混合4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(5.62g，93％)m.p.42-44℃；Rf0.68(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.42(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.28(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.74(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.98ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，步驟3(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.86g(2.97mmol)(E)-5-溴-2-氯肉桂酸乙酯，1.08g(2.98mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生油(1.44g，92％)Rf0.63(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.20(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.36(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，4.30(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.50(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.01(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.29-7.52(m，9，ArH)，7.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，8.12ppm(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.40g(2.66mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.77g，66％)m.p.139-141℃；Rf0.35(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400Hz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.36(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.30(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.91(s，1，OH)，6.50(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.73(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.25(dd，J＝8.0，2.8Hz，1，ArH)，7.39(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.43(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.47(d，J＝8.4，1.6Hz，1，ArH)，7.74(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，8.12ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸。
向0.75g(1.72mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-2-氯肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以產(chǎn)生白色固體(0.54g，77％)m.p.214-215℃；Rf0.44(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.14(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.79(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.86(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.35(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.41(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.62(dd，J＝8.8，2.0Hz，1，ArH)，7.89(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，8.02(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，9.55(s，1，OH)，12.67ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C25H25ClO3，408.1492；實(shí)際值，408.1497。
實(shí)施例13(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基肉桂酸。
步驟1(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向5.34g(24.8mmol)3-溴-p-茴香醛和11.97g(86.6mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦?；宜崛阴ァＴ谑覝叵聰嚢璺磻?yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(5.85g，83％)m.p.69-70℃；Rf0.38(20％EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.90(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝2..0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.90g(3.16mmol)(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯，1.17g(3.23mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.20g，73％)m.p.143-145℃；Rf0.43(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72，2.17(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.32(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.85(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.16(s，2，CH2)，6.34(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.96(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，6.98(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.31-7.54(m，9，ArH)，7.67ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.20g(2.29mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.48g，48％)m.p.196-198℃；Rf0.23(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78，2.15(2s，12，AdCH2)，2.08(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，3.85(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.84(s，1，OH)，6.34(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.69(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.95(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，7.34(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.47(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.67ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基肉桂酸。
向0.45g(1.04mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供灰白色固體(0.37g，88％)m.p.257-258℃；Rf0.39(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.11(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，3.79(s，3，OCH3)，6.43(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.78(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.09(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.15(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.18(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.62(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，9.37(s，1，OH)，12.21ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C26H28O4，404.1988；實(shí)際值，404.1987。
實(shí)施例14(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸。
步驟15-溴-3-氯-6-甲氧基苯甲醛。
在室溫下向3.13g(13.3mmol)3-溴-5-氯水楊醛在50ml丙酮中的懸浮液加入3.0ml(48.2mmol)甲基碘。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物過濾，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺白色固體(1.45g，44％)m.p.69-71℃；Rf0.48(20％ EtOAc/己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(s，3，OCH3)，7.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.78(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，10.30ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-5-溴-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.40g(5.61mmol)5-溴-3-氯-6-甲氧基苯甲醛和6.03g(43.6mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入5.0ml(25.2mmol)膦?；宜崛阴?。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.65g，92％)m.p.54-55℃；Rf0.42(10％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.83(s，3，OCH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.48(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.48(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.83ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.90g(2.82mmol)(E)-5-溴-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯，1.03g(2.84mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3.5ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.37g，87％)m.p.115-117℃；Rf0.63(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.2Hz，3 CH3)，3.39(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.15(s，2，CH2)，6.48(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.99(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.32-7.54(m，9，ArH)，7.96ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在20ml CH2Cl2中攪拌1.35g(2.42mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.85g，75％)m.p.227-229℃；Rf0.50(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400Hz，CDCl3)δ1.78，2.13(2s，12，AdCH2)，2.08(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，3.38(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.91(s，1，OH)，6.48(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.24(dd，J＝8.0，2.8Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.41(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.45(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.96ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸。
向0.83g(1.78mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-甲氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，并用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(0.41g，53％)m.p.245-246℃；Rf0.39(60％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.14(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，3.84(s，3，OCH3)，6.65(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.21(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.38(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.79(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，9.56(s，1，OH)，12.54ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C26H27ClO4，438.1598；實(shí)際值，438.1593。
實(shí)施例15(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-乙氧基-肉桂酸。
步驟15-溴-3-氯-6-乙氧基苯甲醛。
在室溫下向3.02g(12.8mmol)3-溴-5-氯水楊醛在50ml丙酮中的懸浮液加入3.0ml(37.5mmol)乙基碘。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物過濾，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.77g，23％)m.p.60-62℃；Rf0.58(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.14(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.76(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.78(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，10.29ppm(s，1，CHO)。
步驟2(E)-5-溴-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.75g(2.85mmol)5-溴-3-氯-6-乙氧基苯甲醛和3.63g(26.3mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入3.0ml(15.1mmol)膦酰基乙酸三乙酯。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.88g，92％)m.p.43-44℃；Rf0.45(10％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，1.46(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.98(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.45(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.48(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.85ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟3(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向0.88g(2.64mmol)(E)-5-溴-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯，0.96g(2.65mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.35g(0.30mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.30g(7.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生油(1.45g，96％)Rf0.67(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.13(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，1.46(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.49(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.15(s，2，CH2)，6.47(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.99(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.30-7.56(m，9，ArH)，7.99ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟4(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯。
在-78℃、氬氣氛下，在20ml CH2Cl2中攪拌1.40g(2.45mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.48g，41％)m.p.192-194℃；Rf0.48(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400Hz，CDCl3)δ1.78，2.13(2s，12，AdCH2)，2.08(s，3，AdCH)，1.13(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，1.46(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.46(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.90(s，1，OH)，6.45(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.24(dd，J＝8.0，2.8Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.41(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.45(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.96ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸。
向0.46g(0.96mmol)(E)-5-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-氯-6-乙氧基肉桂酸乙酯在20ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(0.37g，86％)m.p.201-202℃；Rf0.41(60％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.72，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，1.06(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.65(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.20(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.35(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.78(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.79(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，9.56(s，1，OH)，12.54ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C27H29ClO4，452.1754；實(shí)際值，452.1751。
實(shí)施例16(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二氯肉桂酸步驟13，5-二氯-4-羥基苯甲酸甲酯。
在0℃冰浴中在氬氣氛下攪拌5.00g(24.2mmol)3，5-二氯-4-羥基苯甲酸在50ml MeOH中的懸浮液，在20分鐘的時(shí)間內(nèi)加入5.0ml(68.5mmol)亞硫酰氯。再攪拌反應(yīng)混合物1.5小時(shí)，然后升溫至室溫過夜。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(5.26g，98％產(chǎn)率)m.p.117-119℃；Rf0.69(40％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3，CH3)，6.28(s，1，OH)，7.97ppm(s，2，ArH)。
步驟23，5-二氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
在室溫下向5.20g(23.5mmol)甲基3，5-二氯-4-羥基苯甲酸酯在40ml丙酮中的懸浮液加入5.0ml(80.3mmol)甲基碘。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。過濾混合物，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(5.46g，98％)m.p.68-70℃；Rf0.77(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(s，3，CH3)，3.96(s，3，OCH3)，7.98ppm(s，2，ArH)。
步驟33，5-二氯-4-甲氧基苯甲醇。
在0℃冰浴中攪拌5.40g(22.9mmol)3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酸甲酯在50ml THF中的懸浮液，加入1.30g(34.2mmol)氫化鋁鋰。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后用最少量的水淬滅，并干燥(MgSO4)。將混合物過濾，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生油(3.61g，76％)Rf0.24(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.87(s，3，OCH3)，4.60(s，2，CH2)，7.28ppm(s，2，ArH)。
步驟43，5-二氯-4-甲氧基苯甲醛。
在0℃下向3.60g(17.3mmol)3，5-二氯-4-甲氧基苯甲醇在40mlCH2Cl2中的懸浮液加入5.00g(23.1mmol)氯鉻酸吡啶鎓。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。過濾混合物，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(1.39g，39％)m.p.44-46℃；Rf0.63(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(s，3，OCH3)，7.83(s，2，ArH)，9.87ppm(s，1，CHO)。
步驟5(E)-3，5-二氯-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.39g(6.78mmol)3，5-二氯-4-甲氧基苯甲醛和4.56g(32.9mmol)K2CO3在50ml無水THF中的懸浮液加入5.0ml(25.2mmol)膦?；宜崛阴?。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(1.70g，91％)m.p.85-87℃；Rf0.73(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.26(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，6.36(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.46(s，2，ArH)，7.50ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-3，5-二氯-4-羥基肉桂酸乙酯。
在0℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌1.70g(6.18mmol)(E)-3，5-二氯-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入9.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(1.29g，80％)m.p.64-66℃；Rf0.40(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.32(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.45(s，2，ArH)，7.49ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟7(E)-3，5-二氯-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中在氬氣氛下向1.25g(4.78mmol)(E)-3，5-二氯-4-羥基肉桂酸乙酯和2.0ml(24.8mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液在0.5小時(shí)的時(shí)間緩慢加入2.0ml(11.8mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(1.78g，95％產(chǎn)率)m.p.88-89℃；Rf0.54(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝8.0Hz，3，CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.44(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.51(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.55ppm(s，2，ArH)。
步驟8(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(2.54mmol)(E)-3，5-二氯-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，0.95g(2.62mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入1.4ml 2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(0.43g，30％)m.p.154-156℃；Rf0.61(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.14(2s，12，AdCH2)，2.02(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.276(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.11(s，2，CH2)，6.45(d，J＝15.9Hz，1，HC＝CCO)，6.97(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，9，ArH)，7.56ppm(d，J＝15.4Hz，1，C＝CHCO)。
步驟9(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.40g(0.71mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.23g，68％)m.p.215-217℃；Rf0.42(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78，2.14(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.26(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.91(s，1，OH)，6.47(d，J＝15.6Hz，1，HC＝CCO)，6.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.21(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.31(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.46(s，2，ArH)，7.99ppm(d，J＝15.6Hz，1，C＝CHCO)。
步驟10(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二氯肉桂酸。
向0.21g(0.45mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3，5-二氯肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供棕色固體(0.08g，40％)m.p.224-225℃；Rf0.29(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.71，2.06(2s，12，AdCH2)，2.01(s，3，AdCH)，6.71(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，6.83(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，6.90(s，1，ArH)，6.91(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.55(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.92(s，2，ArH)，9.57(s，1，OH)，12.58ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)理論值C25H24Cl2O3，442.1102；實(shí)際值，442.1096。
實(shí)施例177-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]香豆素-3-羧酸。
步驟17-羥基香豆素-3-羧酸乙酯。
向1.00g(3.62mmol)7-乙酰氧基香豆素-3-羧酸乙酯在30ml EtOH中的溶液加入3.00g(21.7mmol)K2CO3。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水，和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮以提供淺黃色固體(0.80g，94％產(chǎn)率)m.p.162-164℃；Rf0.43(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.49(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，6.28(s，1，OH)，6.85(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，6.86(s，1，ArH)，7.49(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，8.51ppm(s，1，ArH)。
步驟27-(三氟甲磺?；趸?香豆素-3-羧酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下向0.80g(3.42mmol)7-羥基香豆素-3-羧酸乙酯和1.5ml(18.5mmol)吡啶在30ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入1.5ml(8.9mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺黃色固體(1.20g，97％產(chǎn)率)m.p.155-157℃；Rf0.66(60％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(t，J＝6.8Hz，3，CH3)，4.42(q，J＝6.8Hz，2，CH2)，7.25(s，1，ArH)，7.28(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.70(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，8.50ppm(s，1，ArH)。
步驟37-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯。
在氬氣氛下向0.84g(2.31mmol)7-(三氟甲磺?；趸?香豆素-3-羧酸，0.85g(2.35mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.0Maq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％EtOAc/己烷)產(chǎn)生黃色固體(0.62g，50％)m.p.161-163℃；Rf0.64(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75，2.19(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，1.41(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.41(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，7.01(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，9，ArH)，7.61(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，8.55ppm(s，1，ArH)。
步驟47-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在30ml CH2Cl2中攪拌0.60g(1.12mmol)7-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯的混合物，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生黃色固體(0.22g，40％)m.p.278-280℃；Rf0.50(40％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.17(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.43(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.43(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.02(s，1，OH)，6.77(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.37(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.52(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.53(s，1，ArH)，7.55(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.61(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.56ppm(s，1，ArH)。
步驟57-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]香豆素-3-羧酸。
向0.20g(0.45mmol)7-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]香豆素-3-羧酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色固體(0.78g，97％)m.p.＞320℃；Rf0.10(EtOAc)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.14(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.87(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.41(s，1，ArH)，7.42(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.49(s，1，ArH)，7.51(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.68(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.94(s，1，ArH)，9.68(s，1，OH)，12.61ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C26H24O5，417.1702；實(shí)際值，417.1703。
實(shí)施例18(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-溴肉桂酸。
步驟1(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向5.34g(24.8mmol)3-溴-p-茴香醛和11.97g(86.6mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦?；宜崛阴?。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(5.85g，83％)m.p.69-70℃；Rf0.38(20％ EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.90(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝2..0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2(E)-3-溴-4-羥基肉桂酸乙酯。
在0℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌2.61g(9.15mmol)(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入15.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(1.58g，63％)m.p.101-103℃；Rf0.25(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.72(s，1，OH)，6.31(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.02(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.40(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.55(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.65ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步驟3(E)-3-溴-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下向1.55g(5.71mmol)(E)-3-溴-4-羥基肉桂酸乙酯和1.0ml(12.4mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入1.60ml(9.72mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(2.19g，95％產(chǎn)率)m.p.77-79℃；Rf0.49(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.44(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.37(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.52(dd，J＝2.4，8.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.83ppm(d，J＝2.4Hz，1，ArH)。
步驟4(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.10g(2.73mmol)(E)-3-溴-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯，1.00g(2.76mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生黃色固體(0.33g，21％)m.p.141-143℃；Rf0.58(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.17(s，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.95(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.13(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.29(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，7，ArH)，7.68(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.82ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步驟5(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.30g(0.52mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入3.0ml CH2Cl2中的3.0ml 1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.16g，63％)m.p.210-212℃；Rf0.35(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.78，2.15(2s，12，AdCH2)，2.09(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.87(s，1，OH)，6.45(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.71(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.14(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.29(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.34(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.47(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.63(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.82ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步驟6(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-溴肉桂酸。
向0.15g(0.31mmol)(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-溴肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺棕色固體(0.02g，14％)m.p.250-252℃；Rf0.38(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.09(2s，12，AdCH2)，2.03(s，3，AdCH)，6.60(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.84(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.10(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，7.15(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.58(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.73(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，8.03(s，1，ArH)，9.56(s，1，OH)，12.47ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)理論值C25H25BrO3，452.0987；實(shí)際值，452.0988。
實(shí)施例19(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-羥基肉桂酸。
步驟1(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向5.34g(24.8mmol)3-溴-p-茴香醛和11.97g(86.6mmol)K2CO3在100ml無水THF中的懸浮液加入13.0ml(65.5mmol)膦?；宜崛阴?。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4天，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色固體(5.85g，83％)m.p.69-70℃；Rf0.38(20％EtOAc/己烷).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，3.93(s，3，OCH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.31(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.90(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.75(d，J＝2..0Hz，1，ArH)，7.57ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟2(E)-3-溴-4-羥基肉桂酸乙酯。
在0℃在氬氣氛下攪拌10ml CH2Cl2中的2.61g(9.15mmol)(E)-3-溴-4-甲氧基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入15.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(1.58g，63％)m.p.101-103℃；Rf0.25(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.25(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.72(s，1，OH)，6.31(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.02(d，J＝8.8Hz，1，ArH)，7.40(dd，J＝2.4，8.8Hz，1，ArH)，7.55(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，7.65ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步驟3(E)-3-溴-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸乙酯。
在0℃冰浴中、氬氣氛下向1.55g(5.71mmol)(E)-3-溴-4-羥基肉桂酸乙酯和1.0ml(12.4mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入1.60ml(9.72mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(2.19g，95％產(chǎn)率)m.p.77-79℃；Rf0.49(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.6Hz，3，CH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，6.44(d，J＝16.4Hz，1，HC＝CCO)，7.37(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.52(dd，J＝2.4，8.4Hz，1，ArH)，7.57(d，J＝16.4Hz，1，C＝CHCO)，7.83ppm(d，J＝2.4Hz，1，ArH)。
步驟4(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-羥基肉桂酸乙酯。
在氬氣氛下向1.10g(2.73mmol)(E)-3-溴-4-(三氟甲磺?；趸?肉桂酸，1.00g(2.76mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％EtOAc/己烷)產(chǎn)生白色的油(0.41g，29％)Rf0.54(20％ EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.73，2.16(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.27(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.16(s，2，CH2)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，7.02(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.6(m，10，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟5(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-羥基肉桂酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.40g(0.79mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-羥基肉桂酸乙酯的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入3.0ml CH2Cl2中的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.18g，55％)m.p.198-200℃；Rf0.28(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79，2.14(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.34(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.28(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.92(s，1，OH)，6.46(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.74(d，J＝7.6Hz，1，ArH)，7.15(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.36(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.51(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.59(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.68ppm(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)。
步驟6(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-羥基肉桂酸。
向0.16g(0.38mmol)(E)-3-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-羥基肉桂酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供淺棕色固體(0.07g，38％)m.p.125-127℃；Rf0.47(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.73，2.11(2s，12，AdCH2)，2.04(s，3，AdCH)，6.33(d，J＝16.0Hz，1，HC＝CCO)，6.78(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，6.91(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.20(dd，J＝8.4，2.0Hz，1，ArH)，7.27(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.44(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.48(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.54(d，J＝16.0Hz，1，C＝CHCO)，9.30(s，1，OH)，9.91(s，1，OH)，12.27ppm(s，1，CO2H)；MS(EIHR)理論值C25H26O4，390.1831；實(shí)際值，390.1830。
實(shí)施例209-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮。
步驟19-(三氟甲磺酰基氧基)-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮。
在0℃冰浴中在氬氣氛下向1.67g(5.02mmol)熒光素和1.0ml(12.4mmol)吡啶在50ml CH2Cl2中的溶液，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入1.60ml(9.72mmol)三氟甲磺酸酐。攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物升溫至室溫并用EtOAc萃取。用10％ HCl，5％ NaHCO3，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供白色固體(1.71g，73％產(chǎn)率)m.p.65-67℃；Rf0.25(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.96(d，J＝8.8Hz，2，ArH)，7.03(dd，J＝2.4，8.4Hz，2，ArH)，7.18(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.30(d，J＝2.4Hz，2，ArH)，7.67-7.76(m，2，ArH)，8.06ppm(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)。
步驟29-[3-(1-金剛烷基)-4-芐基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮。
在氬氣氛下向1.00g(2.15mmol)9-(三氟甲磺酰基氧基)-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮，0.80g(2.20mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入3ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮。快速柱層析(10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺紅色(0.60g，44％)Rf0.45(40％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74，2.19(2s，12，AdCH2)，2.06(s，3，AdCH)，5.17(s，2，CH2)，6.55(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，6.68(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.8-7.7(m，16，ArH)，8.05ppm(d，J＝8.0Hz，1，ArH)。
步驟39-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮。
在-78℃、氬氣氛下在10ml CH2Cl2中攪拌0.60g(0.95mmol)9-[3-(1-金剛烷基)-4-芐基苯基]-6-(2-羧基苯基)呫噸-3-酮的混合物，同時(shí)在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入3.0ml中CH2Cl2的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生紅色固體(0.19g，37％)m.p.170-172℃；Rf0.25(40％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74，2.13(2s，12，AdCH2)，2.05(s，3，AdCH)，6.58(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，6.61(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.73(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，6.76(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，6.86(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.30-7.37(m，4，ArH)，7.52(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.72-7.83(m，2，ArH)，8.03ppm(dd，J＝8.0，1.6Hz，1，ArH)，9.61(s，1，OH)，10.27ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C36H30O5，543.2171；實(shí)際值，543.2165。
實(shí)施例216-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸。
步驟14-乙酰氧基-6-溴萘-2-羧酸乙酯。
在20分鐘的時(shí)間內(nèi)向24.60g(132.9mmol)4-溴苯甲醛，30.66g(176.0mmol)琥珀酸二乙酯在20ml THF中的混合物加入1.0M 2-甲基-2-丙醇中的200.0ml叔丁醇鉀。將反應(yīng)混合物回流過夜，然后冷卻至室溫。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃棕色油。將10.0g乙酸鈉加入在150.0ml乙酐中的混合物并回流過夜，然后冷卻至室溫。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生棕色油。(5.10g，11％產(chǎn)率)Rf0.22(10％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，2.60(s，3，CH3)，4.42(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，7.40(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.65(dd，J＝7.6，2.4Hz，1，ArH)，7.84(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，8.05(s，1，ArH)，8.46ppm(s，1，ArH)。
步驟26-溴-4-羥基萘-2-羧酸乙酯。
向5.00g(14.8mmol)4-乙酰氧基-6-溴萘-2-羧酸乙酯在30ml EtOH中的溶液加入4.00g(28.9mmol)K2CO3。在室溫下攪拌該混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用10％ HCl，鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮以提供白色固體(1.85g，42％產(chǎn)率)m.p.134-136℃；Rf0.14(10％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.42(q，J＝7.2Hz，2，CH2)，5.73(s，1，OH)，7.45(d，J＝2.4Hz，1，ArH)，7.62(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.76(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.16(s，1，ArH)，8.40ppm(d，J＝2.0Hz，1，ArH)。
步驟36-溴-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯。
在室溫下向1.83g(6.2mmol)6-溴-4-羥基萘-2-羧酸乙酯和3.00g(21.7mmol)K2CO3在50ml丙酮中的懸浮液加入2.0ml(16.1mmol)甲基碘。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。將混合物過濾，用EtOAc洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?10％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺白色固體(1.41g，73％)m.p.98-100℃；Rf0.42(10％ EtOAc/己烷).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，J＝7.2Hz，3，CH3)，4.06(s，3，OCH3)，4.44(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，7.42(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.62(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.77(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.17(s，1，ArH)，8.46ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步驟46-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯。
在氬氣氛下向1.00g(3.23mmol)6-溴-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯，1.20g(3.31mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸[1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77，2.26(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，5.21(s，2，CH2)，7.06(d，J＝8.2Hz，1，ArH)，7.3-7.5(m，5，ArH)，8.03(d，J＝7.8Hz，1，ArH)，8.19ppm(s，1，ArH)]，0.32g(0.28mmol)Pd[P(C6H5)3]4和0.26g(6.1mmol)LiCl在20ml DME中攪拌的懸浮液加入2.8ml 2.0M aq.Na2CO3。在回流(80-85℃)下加熱反應(yīng)混合物過夜，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(1.10g，63％)m.p.75-77℃；Rf0.36(10％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.80，2.19(2s，12，AdCH2)，2.10(s，3，AdCH)，1.45(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.09(s，3，OCH3)，4.45(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，5.18(s，2，CH2)，6.99(d，J＝8.0Hz，1，ArH)，7.3-7.45(m，5，ArH)，7.41(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.56(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，7.60(d，J＝2.8Hz，1，ArH)，7.79(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.93(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.22(s，1，ArH)，8.42ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步驟56-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯。
在-78℃在氬氣氛下在30ml CH2Cl2中攪拌1.05g(1.92mmol)6-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯的混合物，在0.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)緩慢加入3.0ml中CH2Cl2的1.0M BBr3。再攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成。用EtOAc萃取混合物，用鹽水和水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖僦鶎游?20％ EtOAc/己烷)產(chǎn)生淺黃色固體(0.41g，47％)m.p.110-112℃；Rf0.39(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.81，2.21(2s，12，AdCH2)，2.12(s，3，AdCH)，1.46(t，J＝7.6Hz，3 CH3)，4.09(s，3，OCH3)，4.44(q，J＝7.6Hz，2，CH2)，4.89(s，1，OH)，6.77(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，7.41(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.45(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.58(d，J＝2.0Hz，1，ArH)，7.77(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.93(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.22(s，1，ArH)，8.40ppm(d，J＝1.6Hz，1，ArH)。
步驟66-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸。
向0.40g(0.87mmol)6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-4-甲氧基萘-2-羧酸乙酯在40ml 75％ aq.EtOH中的溶液加入1個(gè)NaOH小球。在80-85℃下攪拌該混合物2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)完成，然后冷卻至室溫，用10％ HCl酸化，用EtOAc萃取。用鹽水和水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮以提供黃色固體(0.20g，53％)m.p.293-295℃；Rf0.35(EtOAc)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.76，2.16(2s，12，AdCH2)，2.07(s，3，AdCH)，4.05(s，3，OCH3)，6.92(dd，J＝8.4，2.4Hz，1，ArH)，7.37(d，J＝1.6Hz，1，ArH)，7.45(dd，J＝8.0，2.0Hz，1，ArH)，7.46(s，1，ArH)，7.86(dd，J＝8.0，2.4Hz，1，ArH)，8.09(d，J＝8.4Hz，1，ArH)，8.20(s，1，ArH)，8.26(s，1，ArH)，9.58(s，1，OH)，13.02ppm(s，1，CO2H)；MS(FABHR)理論值C28H28O4，428.1988；實(shí)際值，428.1982。
(注意從該實(shí)施例僅化合物“17”的合成完成，化合物“19”未包括。
實(shí)施例22(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]3-(3-氨基丙氧基)肉桂酸和(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸的合成在以下步驟中描述(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]3-(3-氨基丙氧基)肉桂酸和(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸的合成并在反應(yīng)路線6中敘述。
反應(yīng)路線6
步驟14-溴-3-羥基苯甲酸乙酯的合成(6)。
在2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)向3-羥基苯甲酸5(18.2g，0.132mol)在180ml在水浴中冷卻的冰醋酸中的溶液緩慢加入在70ml乙酸中的溴(21.1g，0.132mmol)。攪拌溶液過夜。在減壓下去除溴和160ml乙酸后，將混合物冷卻至0℃，過濾，洗滌(50ml冷水)，在真空下干燥以提供白色固體。結(jié)晶(H2O)產(chǎn)生4-溴-3-羥基苯甲酸，其為白色晶體(5.5g，19％)。
向在150ml苯中含有4-溴-3-羥基苯甲酸(5.0g，0.023mol)和5mlEtOH的混合物加入1ml MeSO3H。使用迪安-斯達(dá)克榻分水器在回流下加熱混合物10h以收集水，然后濃縮。將殘?jiān)芙庠贑H2Cl2中，洗滌(水，5％ NaHCO3，和鹽水)，干燥(Na2SO4)，并濃縮。將粗產(chǎn)物層析(EtOAc/己烷)以提供白色固體(5.1g，90％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.75(s，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68ppm(s，1H)。
步驟24-溴-3-芐氧基苯甲酸乙酯的合成(7)。
在氬氣氛下向4.5g(18.4mmol)6和4.1g(30mmol)K2CO3在150ml丙酮中的懸浮液加入3.4g(20mmol)BnBr。在回流下加熱混合物15小時(shí)，濃縮，然后用100ml CH2Cl2稀釋，洗滌(水，1N HCl，和鹽水)，并干燥(Na2SO4)。濃縮和層析(EtOAc/己烷)提供5.2g(84％)7(白色固體)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.39(m，3H)，7.50(m，3H)，7.63ppm(m，2H)。
步驟34-溴-3-芐氧基苯甲醇(8)。
在干冰-丙酮浴中在氬氣氛下向在25ml CH2Cl2中的3.35g(10mmol)7在攪拌下緩慢加入20ml 1.0M DIBAL。在攪拌2小時(shí)后，加入20ml 1NHCl和50ml CH2Cl2，攪拌混合物0.5小時(shí)，然后洗滌(水和鹽水)，并干燥(Na2SO4)。濃縮并層析(EtOAc/己烷)提供2.78g(91％)8(白色固體)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.5-7.42ppm(m，3H)。
步驟4(E)-4-溴-3-芐氧基肉桂酸乙酯(9)的合成。
向在冰浴中冷卻的8(2.77g，10mmol)在30ml CH2Cl2中攪拌的溶液緩慢加入1.5mmol PCC。在室溫下攪拌該混合物5小時(shí)。加入Et2O(50ml)。過濾并濃縮產(chǎn)生相關(guān)的醛，其為白色固體，用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。
在干冰-丙酮浴中、氬氣氛下向在10ml無水Et2O中的0.33g(1.5mmol)膦酰基乙酸三乙酯加入1.5ml THF中的0.91M KN(SiMe3)2。在攪拌0.5小時(shí)后，將10ml Et2O中的0.33g(1.5mmol)醛緩慢加入在干冰-丙酮浴中冷卻的溶液。在再攪拌1小時(shí)后，使混合物升溫至室溫，攪拌過夜，倒入50ml水和1ml HOAc中，萃取到20ml Et2O中，洗滌(水和鹽水)，并干燥(Na2SO4)。濃縮和層析(EtOAc/己烷)產(chǎn)生0.28g(91％)9，其為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，4.26(q，J＝6.9Hz，2H)，5.18(s，2H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.40-7.33(m，3H)，7.48(s，1H)，7.50(d，J＝6.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58ppm(d，J＝15.9Hz，1H)。
步驟5(E)-4-溴-3-羥基肉桂酸乙酯(10)的合成。
在-78℃、氬氣氛下攪拌9(260mg，0.72mmol)，在CH2Cl2中的1.5ml1M BBr3和5ml CH2Cl2的溶液2小時(shí)，然后用10ml水和20ml CH2Cl2稀釋。洗滌(水和鹽水)溶液，干燥(Na2SO4)，并濃縮?？焖僦鶎游霎a(chǎn)生白色固體(180mg，92％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝6.9Hz，3H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.62(s，1H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58ppm(d，J＝15.9Hz，1H)。
步驟6(E)-4-溴-3-(3-叔丁氧基甲酰氨基碳酸酯-3-氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(11)的合成。
在氬氣氛下向320mg(1.18mmol)10和500mg(3.62mmol)K2CO3在50ml丙酮中的懸浮液加入480mg(1.98mmol)3-溴-N-(叔丁基碳酸酯)丙胺(13)。在回流下加熱混合物20小時(shí)。在去除溶劑后，萃取(CH2Cl2)殘?jiān)?，洗?水，1N HCl，和鹽水)，并干燥(Na2SO4)。濃縮和層析(EtOAc/己烷)提供410mg(81％)11，其為白色固體mp 65-67℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.07(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40(q，J＝5.7Hz，2H)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，5.22(s，1H)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.01(d，J＝6.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(膜)3425，2980，1706，1642，1516，1486，1247，1178cm-1.MALDI FAB理論值C19H26BrNO5428.3，實(shí)際值428.1。
步驟73-溴-N-(叔丁氧基羰基)丙胺(13)的合成。
向在冰浴中冷卻的3-溴丙胺氫溴酸鹽(4.4g，20mmol)和3ml Et3N的懸浮液緩慢加入在20ml CH2Cl2中的二-(叔丁基)二碳酸酯(5.5g，25mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時(shí)，然后在室溫下過夜，過濾，并萃取(CH2Cl2)。洗滌(水和鹽水)有機(jī)相，并干燥(Na2SO4)。濃縮和層析(EtOAc/己烷)提供3.95g(83％)11，其為無色液體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.05(m，2H)，3.28(q，J＝6.3Hz，2H)，3.45(t，J＝6.3Hz，2H)，4.66ppm(s，1H)。
步驟8(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-(3-叔丁氧基甲酰氨基丙氧基)肉桂酸乙酯的合成(14)。
在氬氣氛下向在5ml DME中的321mg(0.75mmol)11，362mg(1mmol)3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基硼酸和60mg(0.052mmol)Pd(PPh3)4加入1ml 2M aq.Na2CO3。在回流下加熱混合物20小時(shí)，然后萃取(EtOAc)。洗滌(水和鹽水)萃取物，干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮?？焖賹游霎a(chǎn)生黃色固體(410mg，83％)mp 73-75℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.72(s，6H)，1.95(m，2H)，2.04(s，3H)，2.17(s，6H)，3.24(d，J＝5.4Hz，2H)，4.03(t，J＝5.7Hz，2H)，4.28(q，J＝6.6Hz，2H)，4.55(s，1H)，5.16(s，2H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.34(m，6H)，7.51(s，1H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(KBr)3366，2907，2853，1711，1637，1491，1237，1173cm-1.MALDI FAB理論值C42H51NO6665.9，實(shí)際值688.1(M++Na)。
步驟9(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-芐氧基苯基]-3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(15)的合成。
向在10ml EtOH中的14(400mg，0.6mmol)加入1ml濃HCl。在回流下加熱混合物1小時(shí)。在室溫下在攪拌下用20ml CH2Cl2，1ml吡啶，和1ml Ac2O處理濃縮獲得的殘?jiān)^夜。洗滌(水和鹽水)溶液，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮?？焖賹游霎a(chǎn)生白色固體(280mg，77％)mp 80-82℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.45(s，2H)，1.72(s，3H)，2.04(s，6H)，2.15(s，6H)，3.37(q，J＝5.4Hz，2H)，4.12(t，J＝5.1Hz，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，5.15(s，2H)，5.67(s，1H)，6.45(d，J＝16.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.26(m，6H)，7.49(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69ppm(d，J＝16.2)；IR(KBr)3293，2912，2853，1716，1642，1491，1237，1178cm-1.MALDI FAB理論值C39H45NO5607.8，實(shí)際值607.3步驟10(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(16)的合成。
在-78℃、氬氣氛下攪拌15(303mg，0.5mmol)和1.5ml 1M BBr3在CH2Cl2中的溶液和5ml CH2Cl22小時(shí)，然后加入10ml水和20ml CH2Cl2。洗滌(水和鹽水)有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，過濾，并濃縮?？焖賹游霎a(chǎn)生白色固體(226mg，77％)mp 110-113℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，1.44(s，2H)，1.77(s，6H)，2.04(s，3H).2.08(s，3H)，2.14(s，6H)，3.38(q，J＝5.4Hz，2H)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，5.81(s，1H)，6.30(s，1H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.20(d，J＝6.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.68ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(KBr)3408，2907，2853，1706，1637，1496，1266，1178cm-1.MALDI FAB理論值C32H39NO5517.7，實(shí)際值517.3步驟11(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-(3-乙酰氨基丙氧基)肉桂酸(17)的合成。
向16(190mg，0.387mmol)在10ml MeOH中的懸浮液加入NaOH(100mg，2.5mmol)。在回流下攪拌混合物1小時(shí)，冷卻至室溫，酸化(1NHCl)并萃取(EtOAc)。洗滌(水和鹽水)萃取物，干燥(MgSO4)，并濃縮以提供白色固體(170mg，94％)mp 195-19℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.73(s，6H)，1.77(s，3H)，1.78(m，2H)，2.03(s，3H)，2.10(s，6H)，3.17(d，J＝5.4Hz，2H)，4.06(b，s，2H)，6.63(d，J＝15.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.37(s，1H)，7.61(d，J＝15.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，9.41ppm(s，1H).MALDI FAB理論值C30H35NO5，489.6，實(shí)際值489.2步驟12(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-(氨基丙氧基)肉桂酸乙酯(18)的合成。
在-78℃、氬氣氛下攪拌14(500mg，0.75mmol)和1.5ml 1M BBr3在CH2Cl2中的溶液和20ml CH2Cl22小時(shí)，然后用10ml水和20ml CH2Cl2稀釋。洗滌(水和鹽水)有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，并濃縮以產(chǎn)生淺黃色固體。在氬氣氛下在回流下加熱溶解在20ml EtOH和1.5ml濃HCl中的固體，然后濃縮。在前加入20ml MeOH和200mg NaHCO3。在氬氣氛下攪拌該混合物1小時(shí)并濃縮。快速層析產(chǎn)生白色固體(278mg，78％)mp181-183℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.76(s，6H)，1.94(m，2H)，2.05(s，3H)，2.15(s，6H)，2.85(m，2H)，3.74(s，2H)，4.09(s，2H)，4.28(q，J＝7.5Hz，2H)，5.71(s，1H)，6.43(d，J＝15.9Hz，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68ppm(d，J＝15.9Hz，1H)；IR(KBr)3244，2902，2853，1706，1632，1398，1256，1173cm-1.MALDI FAB理論值C30H37NO4，475.6，實(shí)際值476.3。
步驟13(E)-4-[3-(1-金剛烷基)-4-羥基苯基]-3-(氨基丙氧基)肉桂酸(19)的合成。
向18(260mg，0.547mmol)在10ml MeOH中的懸浮液加入1ml水中的NaOH(100mg，2.5mmol)。在氬氣氛下在回流下攪拌該混合物1小時(shí)，冷卻(室溫)，酸化(1N HCl)，然后濃縮。用5ml水和10ml Et2O稀釋得到的固體。攪拌該混合物1小時(shí)，過濾并在真空下干燥以產(chǎn)生白色固體(236mg，89％)mp 238-240℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.87(s，6H)，2.11(s，3H)，2.24(s，6H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，6.56(d，J＝16.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.33(s，2H)，7.73ppm(d，J＝16.2Hz，1H)
藥理學(xué)使用下列材料重組白細(xì)胞介素3(IL-3)，粒細(xì)胞生長刺激因子(G-CSF)，粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)，干細(xì)胞抗體因子(SCF)，和JNK，磷酸-JNK，p38，磷酸-p38，ERK和磷酸-ERK，多-(ADP)核糖。如最近描述(參見Zhang，Y，等，Blood 1002917-2925(2002))合成3-Cl-AHPC。
細(xì)胞生長Thacker，D.J.，等，Leukemia 8871-877(1994)已經(jīng)描述IL-3-轉(zhuǎn)染的M07e細(xì)胞。在95％ O2，5％ CO2，和100％濕度環(huán)境中在補(bǔ)充有5％熱失活的胎牛血清(FBS)和25μg/ml慶大霉素的RPMI中培養(yǎng)細(xì)胞。白血病細(xì)胞獲自滿足胚細(xì)胞危象(crisis)中AML或CML診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者(參見表1)。研究由Wayne州立大學(xué)研究院評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)。從所有患者獲得知情同意。使用Ficoll hypaque從患者中分離白血病胚細(xì)胞。用無菌PBS稀釋在血漿和紅細(xì)胞之間的界面上的細(xì)胞，然后在Ficoll hypaque(1.077密度)上分層，在界面上收集白血病細(xì)胞。研究的樣品代表大于90％的胚細(xì)胞。在補(bǔ)充有10％ FBS，慶大霉素(25μg/ml)，IL-3(20ng/ml)，SCF(25ng/ml)，GM-CSF(20ng/ml)和G-CSF(20ng/ml)的RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)患者白血病細(xì)胞。使用細(xì)胞增殖試劑盒評(píng)估細(xì)胞生長。
蛋白質(zhì)印跡按照Sheikh，M.S.，等，(Oncogene，93407-3415(1994))的方案進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡。用3-Cl-AHPC處理對(duì)數(shù)生長期的細(xì)胞不同時(shí)間，收獲細(xì)胞并在Laemmli裂解緩沖液(0.5M Tris-HCl，pH6.8，0.002M EDTA，10％甘油，10％十二烷基硫酸鈉(SDS)，和5％ β-巰基乙醇)中裂解。將蛋白質(zhì)裂解物(50μg/泳道)在12％ SDS-聚丙烯酰胺凝膠上電泳并轉(zhuǎn)移到硝化纖維素膜上。用PBS/0.5％吐溫20中的5％脫脂奶粉封閉膜，然后與適當(dāng)?shù)目贵w溫育。將辣根過氧化物酶-偶聯(lián)的兔抗鼠IgG用作第二抗體，使用Amersham ECL非放射性方法將條帶顯色。
編程性細(xì)胞死亡定量如Gavreli，Y.，等，(J.Cell Biol.119493-501(1992))和Whitacre，C.M.，等，(Cancer Res.553697-3701(1995))所述進(jìn)行編程性細(xì)胞死亡的細(xì)胞的染色。在3-Cl-AHPC處理后，收獲細(xì)胞，用PBS洗滌并以1×106個(gè)細(xì)胞/ml再懸浮。在黑暗中用5ml PBS中的吖啶黃溶液(100mg/ml)染色細(xì)胞懸浮液(50μl)。使用熒光顯微鏡檢測顯示斷裂的DNA的細(xì)胞。還使用試劑盒檢測編程性細(xì)胞死亡的細(xì)胞。使用流式細(xì)胞儀檢測摻入熒光素標(biāo)記的脫氧尿苷三磷酸。
流式細(xì)胞儀在裝配有調(diào)至15mW的氬離子激光器的流式細(xì)胞儀上在488nM的熒光激發(fā)和光散射下進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)。使用530/30nm帶通濾波器檢測異硫氰酸熒光素(FITC)熒光，使用585/42-nm帶通濾波器用560-nm短通過二向色濾光片反射碘化propidium(PI)熒光。使用二重鑒別分子來鑒定細(xì)胞聚集體(Sharpless，T.，等，Acta Cytologica 19577-581(1975))。典型地，保存并分析20,000個(gè)所列模式數(shù)據(jù)的事件。使用caspase激活試劑盒評(píng)估caspases-1，-2，-3，-6，-8和-9的激活。
白血病集落的形成如上所述從患者1(表1)中分離白血病胚細(xì)胞(1×105個(gè)細(xì)胞)并在補(bǔ)充有20％ FCS，SCF，和10ng/ml終濃度的IL-3，GM-CSF和G-CSF的甲基纖維素中培養(yǎng)，在存在和不存在3-Cl-AHPC下在5％ CO2濕潤空氣中在37℃下溫育細(xì)胞14天，其后將集落(＞40個(gè)細(xì)胞)計(jì)數(shù)。
CFU-GM集落形成如Parchment等(J.Natl.Cancer Inst.86273-280(1994))所述進(jìn)行CFU-GM集落測定。
腫瘤維持在(C57BL/6)源的小鼠品系中維持鼠AML 1498細(xì)胞并移植到該相同的近交品系用于化學(xué)治療試驗(yàn)。用于每個(gè)實(shí)驗(yàn)的個(gè)別小鼠體重在5克以內(nèi)，所有小鼠在治療開始時(shí)超過20克(平均值)。隨意給小鼠供應(yīng)食物和水。
3-Cl-AHPC體內(nèi)治療將小鼠隨機(jī)組合成5組并用不同數(shù)量的AML1498細(xì)胞(5×106，5×104，5×102)靜脈內(nèi)移植，所述AML 1498細(xì)胞從顯示約80％脾被白血病細(xì)胞替換的小鼠脾制備。治療在AML細(xì)胞移植次日開始。
測定抗腫瘤活性的終點(diǎn)下列定量終點(diǎn)用于評(píng)估抗腫瘤活性a)壽命提高百分比(％ILS)對(duì)于白血病小鼠％ILS＝(T-C)/C×100；其中C＝對(duì)照組死亡的中值日，T＝治療組的中值日。生存是終點(diǎn)；垂死的小鼠殺死。通過驗(yàn)尸證實(shí)死亡原因。
b)腫瘤細(xì)胞殺死的計(jì)算對(duì)于白血病存活試驗(yàn)，從下式計(jì)算log10細(xì)胞殺死
其中T是治療組的死亡中值日，C是對(duì)照組死亡的中值日(Corbett，T.H.，等，Invest.New Drugs，1717-27(1999)和Teicher，B.A.，In vivotumor response end points，In Tumor Models in Cancer Research，B.Teicher，編輯，Humana Press Inc./Totowa，N.J.，第593-616頁(2001))。Td由滴定對(duì)照組死亡的中值日的差異確定。
AML1498的活性評(píng)價(jià)為了將活性與標(biāo)準(zhǔn)試劑比較將log10殺死值轉(zhuǎn)化成任意活性評(píng)價(jià)(Corbett，T.，等，Int.J.Pharmacognosy(Suppl.)33102-122(1995))。
治療持續(xù)時(shí)間5-20天抗腫瘤活性總Log10腫瘤細(xì)胞殺死高活性++++ ＞2.8+++ 2.0-2.8++1.3-1.9+ 0.7-1.2無活性- ＜0.7結(jié)果3-Cl-AHPC抑制細(xì)胞生長。使用人急性巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞系M07e評(píng)估3-Cl-AHPC抑制人髓性白血病細(xì)胞生長的能力。將這些細(xì)胞暴露于不同濃度的3-Cl-AHPC隨著時(shí)間的過去導(dǎo)致增殖抑制的逐漸增加(圖2A)。當(dāng)使用0.5和1.0μM的3-Cl-AHPC濃度時(shí)這種生長抑制的逐漸增加伴隨著編程性細(xì)胞死亡的開始(圖2B)；當(dāng)暴露于導(dǎo)致生長抑制的0.2μM 3-Cl-AHPC時(shí)，未注意到編程性細(xì)胞死亡的顯著增加(圖2B)。相比之下，tRA，RAR的有效激活劑，在這些細(xì)胞中不顯著抑制M07e增殖(圖2C)或誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡。
Breitman等(Blood，57，1000-1004(1981))證明將tRA加入原代AML培養(yǎng)物導(dǎo)致APL(M3)細(xì)胞的分化但對(duì)其它由法國，美國和英國(FAB)分類系統(tǒng)(Bennett J.B.等，Ann.Intern.Med.103620-625(1985))分類的AML亞型沒有效果。因此，我們檢驗(yàn)3-Cl-AHPC是否在不同F(xiàn)AB分類的骨髓胚細(xì)胞中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡(表1)。將這些細(xì)胞暴露于1μM3-Cl-AHPC導(dǎo)致在所有檢驗(yàn)的11種原代培養(yǎng)物中編程性細(xì)胞死亡(＞80％)的誘導(dǎo)。代表性的結(jié)果在圖3A和3B中表示。然而，暴露于tRA在這些細(xì)胞中未誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡(圖3A，B，C，D，E，F(xiàn)，G，H，和I)。檢驗(yàn)3-Cl-AHPC對(duì)細(xì)胞增殖的影響(圖3J，K，L，M，和N)。3-Cl-AHPC抑制這些細(xì)胞60-90％的增殖，而tRA抑制約20-30％的生長(圖3J，K，L，M和N)。還研究3-Cl-AHPC在患者白血病胚細(xì)胞中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡的能力(圖3O)。在0.5μM下3-Cl-AHPC在60％白血病胚細(xì)胞中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡而在0.2和0.1μM注意到最少的編程性細(xì)胞死亡(圖3J，K，L，M，和N)。在骨髓胚細(xì)胞中3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡進(jìn)一步通過隧道測定(tunnel assay)和流式細(xì)胞儀評(píng)估。用1μM 3-Cl-AHPC處理24小時(shí)導(dǎo)致分別來自患者1(圖4B)和患者10(圖4D)的白血病細(xì)胞的67％和80％編程性細(xì)胞死亡的細(xì)胞，而僅暴露于載體導(dǎo)致少于10％的編程性細(xì)胞死亡(圖4A和C)。在載體處理的細(xì)胞(圖4A和C)和3-Cl-AHPC-處理的細(xì)胞(圖4B和D)中編程性細(xì)胞死亡的細(xì)胞的百分比如下4A4％；4B67％；4C9％；4D80％。
表1患者特征患者號(hào)白血病類型1核型1 CML-胚細(xì)胞危象46，XY，t(9；22)(q34；q11.2)[20]2 AML-M1無中期3 AML-M047，XY，+8[15]/46XY[5]4 AML-M2， 46，XY，缺失(9)(q21.2q32)[8]/46XY[12]5 AML-M446，Y，add(X)(p22)，插入(2)(q12)，del(3)(q22)，插入(10)(q21)[20]6 AML-M546，XY，inv(16)(p13 q22)[5]/47，同上，+8[18]7 AML-M446，XX，inv(16)(p13q22)[9]/46，XX[11]8 AML-M146XX[20]9 AML-M346，XY，t(1517)(Q22；21)[20]10 M046，XX[20]11 M256-57，XX，+1，+2，缺失(4)(q31)，缺失(5)(q13，q33)×2，+6，+9，+11，+13，+14，+15，+22[CP20]1患者白血病細(xì)胞類型是按照FAB分類系統(tǒng)(Corbett，T.，等，Int.J.Pharmacognosy(Suppl.)33102-122(1995))分類。
3-Cl-AHPC抑制白血病細(xì)胞集落形成在存在和不存在3-Cl-AHPC下如上所述將獲自患者1的白血病細(xì)胞接種到甲基纖維素中。在14天生長后評(píng)估集落形成(圖5A)。3-Cl-AHPC抑制白血病集落形成，ED50為375nM，在600nM下完全抑制白血病集落形成(圖4A)。
3-Cl-AHPC抑制CFU-GM集落的形成在CFU-GM集落形成上檢驗(yàn)3-Cl-AHPC對(duì)定向骨髓干細(xì)胞增殖的影響。完全抑制白血病集落形成的3-Cl-AHPC濃度僅導(dǎo)致CFU-GM集落形成的30％抑制(圖5B)。
caspase活性的3-Cl-AHPC誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡與稱為caspase的特定半胱氨酸蛋白酶的激活有關(guān)(Woo，M.，等，Genes Devel.12806-819(1998)，和Wolf，B.B.，等，J.Biol.Chem.27420049-20052(1999))。用1μM 3-Cl-AHPC處理M07e分別導(dǎo)致caspase-2和-8活性約4倍的增加和caspase-6和-3活性3-倍和2.5-倍的增加(圖6A)。3-Cl-AHPC濃度降低至0.5μM導(dǎo)致較低的caspase激活，即caspase-2，3，6和8約2-倍的增加(圖6A)。
當(dāng)將患者白血病細(xì)胞與1μM 3-Cl-AHPC溫育時(shí)，也注意到caspase的激活(圖6B)。Caspase-3在24小時(shí)和48小時(shí)分別具有8倍和14倍的最大激活。通過蛋白質(zhì)印跡也證明caspase-3的激活，顯示在24和48小時(shí)后無活性的caspase-3酶原水平減少3至4倍，(圖6C)，這與相關(guān)的caspase-3的激活一致(圖6B)。如與M07e細(xì)胞注意到的，將患者白血病胚細(xì)胞暴露于3-Cl-AHPC導(dǎo)致caspase-2(6-倍)，caspase-6(4-倍)和caspase-8(4-倍)的激活(圖6B)；還觀察到caspase-5和-9的兩倍激活(圖6B)。
Caspase介導(dǎo)的蛋白質(zhì)裂解可以導(dǎo)致它們的激活或失活(Widmann，C.等，J.Biol.Chem.，2737141-7147(1998))。在DNA合成和修復(fù)中起重要作用的PARP在編程性細(xì)胞死亡早期裂解(Wolf，B.B.，等，J.Biol.Chem.，27420049-20052(1999)；Widmann，C.等，J.Biol.Chem.，2737141-7147(1998)；和Vaux，D.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，932239-2244(1996))。3-Cl-AHPC處理M07e細(xì)胞和患者白血病胚細(xì)胞導(dǎo)致24小時(shí)之前116-Kd PARP快速裂解，以及85-kD片段的增強(qiáng)產(chǎn)生(圖7A和B)。
編程性細(xì)胞死亡是一個(gè)復(fù)雜過程，其在多重水平上受許多介質(zhì)調(diào)節(jié)(Lazebnik，Y.A.等，Nature，371346-347(1994)；Hsu，C.A.等，Blood，894470-4479(1997)；和Aravind，L.等.，Science，2911279-1284(2001))。取決于哪個(gè)成員具有支配作用，Bcl-2家族可以發(fā)揮促編程性細(xì)胞死亡或抗編程性細(xì)胞死亡作用(Gross，A.等，Genes Dev.131899-1911(1999))?？?編程性細(xì)胞死亡的Bcl-2和Mcl-1在惡性造血細(xì)胞中表達(dá)并且已經(jīng)顯示在細(xì)胞存活中起重要作用(Thomas，A.，等，Oncogene，121055-1062(1996)；Hanada，M.，等，Blood，821820-1828(1993)；和Zhou，P.，等，Blood，89630-643(1997))。
盡管患者的白血病細(xì)胞和M07e細(xì)胞都表達(dá)Bcl-2和Mcl-1，在3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡期間它們的表達(dá)沒有調(diào)節(jié)。Bcl-X是Bcl-2的遺傳同系物。Bcl-X基因通過可變剪接編碼兩種稱為Bcl-XL和Bcl-XS的蛋白質(zhì)(參見Boise，L.H.等，Cell，74597-608(1993))。盡管Bcl-XS是編程性細(xì)胞死亡的有效誘導(dǎo)劑，Bcl-XL抑制編程性細(xì)胞死亡(Boise，L.H.等，Cell，74597-608(1993))。M07e細(xì)胞和患者白血病細(xì)胞的蛋白質(zhì)印跡證明Bcl-XL但沒有Bcl-XS的表達(dá)(圖8)。用1μM 3-Cl-AHPC處理細(xì)胞導(dǎo)致Bcl-XL裂解成18-kD的產(chǎn)物(圖8A)。先前的研究發(fā)現(xiàn)Bcl-XL的裂解和隨后18-kD產(chǎn)物的產(chǎn)生是caspase-3激活的結(jié)果(Fujita，N.等，Oncogene 171293-1307(1998))。通過caspase-3抑制劑ZVAD-fmk抑制caspase-3活性抑制Bcl-XL裂解(圖8B)。
在3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡期間MAPK途徑的激活有絲分裂原激活的蛋白質(zhì)激酶(MAPK)途徑的激活與許多細(xì)胞類型中編程性細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)有關(guān)(Franklin，R.A.等，Leukemia，142019-2034(2000)；和Jarpe，M.B.等，Oncogene，171475-1482(1998))。已經(jīng)觀察ERK，p38，和JNK激活但它們在編程性細(xì)胞死亡中的作用仍然不清楚(Wang，X.等，J.Biol.Chem.，27539435-39443(2000)；Tournier，C.等，Science，288870-874(2000)；和Davis，R.J.，Cell，103239-252(2000))。用AHPN處理HL-60R人白血病細(xì)胞系導(dǎo)致p38和JNK激活(Hsu，C.A.等，Blood，894470-4479(1997))。因此，檢驗(yàn)3-Cl-AHPC是否激活M07e細(xì)胞和患者白血病細(xì)胞中任何一種或所有這三種MAPK途徑以及它們在3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡中的作用。3-Cl-AHPC處理導(dǎo)致ERK，p38和JNK激酶的激活(圖9A-J)。p38和ERK的激活要求caspase激活，如泛caspase抑制劑ZVAD-fmk抑制它們被3-Cl-AHPC激活的能力所證明(圖10A，和B)。JNK激活不受ZVAD-fmk抑制，提示它們的激活不依賴于caspase。研究這些激酶在3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡中潛在作用。分別通過p38的抑制劑PD169316和ERK的抑制劑PD98059來抑制3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的p38和ERK激活未抑制或增強(qiáng)M07e或患者白血病細(xì)胞的3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡。然而，抑制p38和JNK激活的高PD169316(≥20μM)抑制20％的3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡，提示JNK激活可能為最佳3-Cl-AHPC-介導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡所需(圖10A和B)。
使用靜脈內(nèi)移植到C57BI/6小鼠中的鼠AML 1498細(xì)胞來評(píng)估AML細(xì)胞體內(nèi)生長的3-Cl-AHPC抑制。為了評(píng)估針對(duì)AML的治療潛在活性，已經(jīng)證實(shí)鼠AML 1498/C57BI6同系模型(syngeneic model)(Bradner，W.T.等，Cancer Res.26375-390(1966))。用總劑量為140或115mg的3-Cl-AHPC處理小鼠導(dǎo)致3.3對(duì)數(shù)細(xì)胞殺死，存活持續(xù)時(shí)間加倍(表2)。在4天的時(shí)間內(nèi)用140mg/kg總劑量的3-Cl-AHPC處理小鼠導(dǎo)致17％的重量損失和無動(dòng)物死亡(表2)，而同等有效的115mg的總劑量導(dǎo)致6％的重量損失。結(jié)果在表2中總結(jié)。
表23-Cl-AHPC處理AML攜帶小鼠
a)白血病小鼠壽命提高百分比(％ILS)(T-C)/C×100；；其中C＝對(duì)照組死亡的中值日，T＝處理組死亡的中值日。
來自具有各種FAB亞型的患者的AML細(xì)胞顯示對(duì)3-Cl-AHPC的敏感性。3-Cl-AHPC抑制M07e細(xì)胞需要0.2μM的濃度，而誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡需要0.5μM。類似地，在患者白血病細(xì)胞中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡需要0.5μM 3-Cl-AHPC。另外，3-Cl-AHPC抑制白血病集落形成，IC50為375nM。集落形成的完全抑制出現(xiàn)在600nM。還評(píng)估3-Cl-AHPC抑制來自人和小鼠骨髓中嗜中性/單核細(xì)胞系(CFU-GM)的正常造血集落形成細(xì)胞的能力。3-Cl-AHPC與人CFU-GM相比對(duì)小鼠具有大30倍的毒性。小鼠中的IC90值為315-794nM，而人耐受高得多水平的3-Cl-AHPC(IC90＞15μM)。
如許多參數(shù)所證明，M07e和患者白血病細(xì)胞暴露于3-Cl-AHPC導(dǎo)致編程性細(xì)胞死亡。在與3-Cl-AHPC溫育后用吖啶黃將細(xì)胞染色顯示完好的質(zhì)膜但是與編程性細(xì)胞死亡相關(guān)的核斷裂特征。通過DNA片段的末端標(biāo)記進(jìn)一步證明編程性細(xì)胞死亡。流式細(xì)胞儀證明多于80％的患者白血病細(xì)胞經(jīng)歷編程性細(xì)胞死亡。
3-Cl-AHPC誘導(dǎo)癌細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡。
使用4，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色來研究3-Cl-AHPC在各種癌細(xì)胞系中的編程性細(xì)胞死亡作用，所述癌細(xì)胞包括前列腺癌LNCaP，肺癌NCI-H460，和乳腺癌ZR-75-1和MDA-MB231細(xì)胞。結(jié)果顯示3-Cl-AHPC有效地誘導(dǎo)這些癌細(xì)胞系的編程性細(xì)胞死亡(圖11)。一條非常確定的編程性細(xì)胞死亡途徑涉及線粒體。細(xì)胞色素c專門存在于線粒體中并且響應(yīng)各種編程性細(xì)胞死亡刺激從線粒體中釋放。為了確定3-Cl-AHPC-誘導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡是否涉及線粒體功能的調(diào)節(jié)，使用Rh123研究它對(duì)線粒體膜電勢(Δψm)的影響。3-Cl-AHPC誘導(dǎo)具有Δψm損失的細(xì)胞百分比的顯著增加(圖12)。因此，3-Cl-AHPC-誘導(dǎo)的癌細(xì)胞的編程性細(xì)胞死亡部分通過Δψm的破壞介導(dǎo)。
在圖11中，用10-6M 3-Cl-AHPC處理指示的癌細(xì)胞，胰蛋白酶化，用PBS洗滌，用3.7％多聚甲醛固定，并用含有100μg/ml無DNA酶的RNA酶A的50μg/ml DAPI染色以通過熒光顯微鏡顯色。使用熒光顯微鏡在每個(gè)樣品中在至少400個(gè)細(xì)胞中計(jì)數(shù)具有典型編程性細(xì)胞死亡的核形態(tài)，包括核斷裂和凝聚的編程性細(xì)胞死亡的細(xì)胞數(shù)量。在圖12中，用10-6M 3-Cl-AHPC處理指示的癌細(xì)胞，胰蛋白酶化，用PBS洗滌，用3.7％多聚甲醛固定，并用含有100μg/ml無DNA酶的RNA酶A的50μg/ml DAPI染色將核顯色并通過熒光顯微鏡檢查。使用熒光顯微鏡在每個(gè)樣品中在至少400個(gè)細(xì)胞中計(jì)數(shù)具有典型編程性細(xì)胞死亡的核形態(tài)，包括核斷裂和凝聚的編程性細(xì)胞死亡的細(xì)胞數(shù)量。
3-Cl-AHPC抗乳腺癌細(xì)胞的體外功效在表3中證明3-Cl-AHPC誘導(dǎo)許多乳腺癌細(xì)胞中細(xì)胞死亡的能力，其表示導(dǎo)致50％細(xì)胞死亡(ED50)的tRA或3-Cl-AHPC的濃度。結(jié)果顯示3-Cl-AHPC比tRA在殺死乳腺癌細(xì)胞方面更有活性。低濃度的3-Cl-AHPC能夠殺死乳腺癌細(xì)胞，而甚至10μM tRA的濃度未殺死細(xì)胞。如在表3中進(jìn)一步證明，3-Cl-AHPC在多種完全抗tRA-介導(dǎo)的生長抑制的乳腺癌細(xì)胞系(MDA-MD-231，MDA-MB-468)中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。
表3反式-RA和3-Cl-AHPC對(duì)人乳腺癌細(xì)胞中編程性細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)的影響ED50(μM)細(xì)胞類型反式-RA*3-Cl-AHPCMCF-7 ＞10 0.85T47-D ＞10 0.91ZR-75 ＞10 0.70MDA-MB-231＞10 0.65MDA-MB-468＞10 0.71*＜5％編程性細(xì)胞死亡3-Cl-AHPC抗人急性髓性白血病細(xì)胞的原代培養(yǎng)物的體外功效。
3-Cl-AHPC在獲自患者的人急性髓性白血病細(xì)胞(AML)的原代培養(yǎng)物中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡(編程性細(xì)胞死亡)。這些人AML細(xì)胞抗tRA(圖13)。沒有白血病是急性前髓細(xì)胞白血病，但其它類型的已知抗常規(guī)類維生素A的分化和抗增殖作用的AML。如圖13所示，3-Cl-AHPC抑制增殖并誘導(dǎo)在這些白血病細(xì)胞樣品中的編程性細(xì)胞死亡，而tRA無作用。
3-Cl-AHPC抑制乳腺癌的體內(nèi)生長使用同系小鼠乳腺和人乳腺癌SCID異種移植模型檢測3-Cl-AHPC抑制乳腺癌細(xì)胞體內(nèi)生長的能力。3-Cl-AHPC在雌性C3H小鼠中抑制小鼠乳腺癌16/C的能力在表4中顯示。與AHPN相比，3-Cl-AHPC誘導(dǎo)最小毒性，如所小鼠重量損失所證明，并且它抑制80％的腫瘤生產(chǎn)(T/C＝20％，其中T是治療組中的腫瘤體積，C是對(duì)照組的腫瘤體積)。
表4.
在同系小鼠中小鼠乳腺癌16/c的AHPN和3-Cl-AHPC抑制
另外，3-Cl-AHPC處理用人MX-1乳腺癌細(xì)胞移植的SCID小鼠導(dǎo)致腫瘤生長的70％抑制，動(dòng)物毒性最小(無動(dòng)物死亡并且體重?fù)p失小于4％)(表5)。因此，3-Cl-AHPC符合國家癌癥研究院對(duì)具有抗腫瘤活性的化合物的定義。
表5在SCID小鼠中MX-1人乳腺癌生長的3-Cl-AHPC抑制。
似乎通過單獨(dú)引用作為參考，所有出版物，專利和專利文獻(xiàn)結(jié)合于此作為參考。參考各種具體和優(yōu)選的實(shí)施方案和技術(shù)，已經(jīng)描述本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解在保持在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)的同時(shí)可以進(jìn)行許多變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.具有下式(I)的化合物或其藥用鹽 其中R1是C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基，鹵素，鹵代C1-10烷基，C1-10烷氧基，(C1-10烷基)巰基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烯基，C6-30多環(huán)烷基，C6-30多環(huán)烯基，C3-8雜環(huán)烷基，C6-30多雜環(huán)烷基，C3-8雜環(huán)烯基，C3-30多雜環(huán)烯基，芳基，雜芳基，(C1-10烷基)-C(O)-，(C3-8環(huán)烷基)-C(O)-，(C3-8環(huán)烯基)-C(O)-，(C3-8雜環(huán)烷基)-C(O)-，或(C3-8雜環(huán)烯基)-C(O)-；其中環(huán)狀R1任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-10烷基取代；R2是氫，羥基，-SH，氨基，-CN，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14，-C(＝O)R14，-C(＝O)N(R14)2，-N(R14)C(＝O)R14，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羥基)C1-10亞烷基-，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(異羥肟酸)，或肟；R3是氫，C1-10烷基，羥基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，-COOR14(羧酸)，-P(O)(OR14)2(膦酸)，-S(O)2OR14(磺酸)，-S(O)2N(R14)2(磺酰胺)，-N-C(NH)-N(R15)2(胍基)，(羥基)C1-10亞烷基，(C1-10烷基)-C(O)-，-C(O)-NHOR14(異羥肟酸)，羰基肟，氟，氯，溴，碘，-CF3或硝基；或者R1和R3與它們連接的環(huán)一起可以形成多環(huán)基團(tuán)，其可以是完全飽和的，部分飽和的或芳族的；R4是 或 其中每個(gè)R5獨(dú)立地是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基；R6，和R8獨(dú)立地是氫，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基；每個(gè)R7獨(dú)立地是羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，氨基，(C1-10烷基)NH-，(C1-10烷基)2N-，(氨基)C1-10亞烷基氧基)-，(乙酰氨基)烷氧基，(C1-10烷基)巰基，(羥基)C1-10亞烷基-，鹵素，鹵代(C1-10)烷基，(C1-10烷氧基)C1-10亞烷基-，硝基，乙酰氨基，苯基，或取代的苯基，或者與相同碳原子連接的兩個(gè)R7基團(tuán)或R7和R8可以是氧代(＝O)；R9是-COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，-C(O)-NHOR14，噻唑亞烷二酮，環(huán)庚三烯酚酮，四唑，硝基，-(CH2)jOR15，或-N-C(NH)-N(R15)2；R10和R11獨(dú)立地是S，N，CH，或CR7；R12是-C(R16)＝C(R16)(R9)，芳基-R9，或2-環(huán)丙基-R9，其中每個(gè)R16獨(dú)立地是氫或氟；R13選自S，O，NH，和N(C1-10烷基)，N(芳基)；R14是氫，(C1-25)烷基或芳基；R15是氫，(C1-10烷基)-C(O)-，或(芳基)-C(O)-；j是1-10；并且n和m獨(dú)立地為0，1，2，或3；其中R1，R2，R3，R5，R6，R7，和R8的任何烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，多環(huán)烷基，多環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，多雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，多雜環(huán)烯基，芳基，或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)，如1，2，3或4個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自氧代(＝O)，鹵素，-OH，-CN，-NO2，-CF3，-OCF3，-S(O)0-2C1-6烷基，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷基-NRaRb，苯基，C1-8烷?；?NRaRb，-C(＝O)NRaRb，或-SO2NNRaRb；其中每個(gè)Ra和Rb獨(dú)立地是氫，C1-6烷基，C1-6烷?；?，C1-6烷氧羰基，芳基，(芳基)C1-8亞烷基-，芳基羰基，或芳氧基羰基；或Ra和Rb與它們連接的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，或硫代嗎啉代環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是支鏈烷基，直鏈烷基，多環(huán)烷基，多環(huán)烯基，雜多環(huán)烷基，或雜多環(huán)烯基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是金剛烷基，二環(huán)辛基，二環(huán)辛烯基，氮雜-二環(huán)辛基，或氮雜-二環(huán)辛烯基。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是金剛烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是羥基，-COOR14，-C(＝O)CH3，或-SH。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2是羥基。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫，甲基，乙基，氯，溴，氟或-CF3。
8.權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫，或甲基。
9.權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是 或
10.權(quán)利要求1-9中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地是氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2，或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
11.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氯，溴，氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
12.權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地是氫，甲基，氯，溴，或氟，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
13.權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6之一是氫，另一個(gè)是甲基，氯，溴，-CF3，-O-(CH2)3-NH2或-O-(CH2)3-NH-C(＝O)CH3。
14.權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的化合物，其中R7是氫，甲基，乙基，烷氧基，氯，溴，氟，或-CF3。
15.權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的化合物，其中R7和R8獨(dú)立地是氫，甲基，甲氧基，乙氧基，-O(CH2)3-NHRa，氯，溴，或氟。
16.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物，其中R7和R8獨(dú)立地是氫，甲基，-O(CH2)3-NH-C(＝O)CH3，氯，溴，或氟。
17.權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的化合物，其中R7和R8獨(dú)立地是氫，甲基，或氯。
18.權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物，其中R9是-COOR14，-P(O)(OR14)2，-S(O)2OR14，或-C(O)-NHOR14。
19.權(quán)利要求1-18中任何一項(xiàng)的化合物，其中R9是-COOR14。
20.權(quán)利要求1-19中任何一項(xiàng)的化合物，其中R10和R11獨(dú)立地是N，CH或CR7。
21.權(quán)利要求1-20中任何一項(xiàng)的化合物，其中R10和R11獨(dú)立地是CH或CR7。
22.權(quán)利要求1-21中任何一項(xiàng)的化合物，其中R12是-C(H)＝C(H)(R9)，或芳基-R9。
23.權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物，其中R13是NH，或N(C1-10烷基)。
24.權(quán)利要求1-23中任何一項(xiàng)的化合物，其中R14是氫，或烷基。
25.權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)的化合物，其中R14是氫，或-(CH2)iMe，且i是0-22。
26.權(quán)利要求1-25中任何一項(xiàng)的化合物，其中R14是氫，甲基，或乙基。
27.權(quán)利要求1-26中任何一項(xiàng)的化合物，其中含有下式(II) 其中R1是多環(huán)烷基，例如，金剛烷基，R2是-OH，R4是 或 R12是-C(H)＝C(H)-C(＝O)OR14，其中R14是氫或乙基；并且R5和R6獨(dú)立地是氫，甲基，甲氧基，氯，或氟。
28.權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的化合物，其中R12是E-異構(gòu)體。
29.權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是-CF3。
30.權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其藥用鹽
31.權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其藥用鹽
32.權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其藥用鹽
33.權(quán)利要求1-27中任何一項(xiàng)的化合物，所述化合物是具有下式的化合物或其藥用鹽
34.一種治療哺乳動(dòng)物中癌癥的方法，其包含將癌細(xì)胞與有效降低所述癌細(xì)胞生存力的權(quán)利要求1-33中任何一項(xiàng)的化合物接觸。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述癌是肺癌，乳腺癌，前列腺癌，或白血病。
36.權(quán)利要求34或35的方法，其中所述白血病是急性淋巴細(xì)胞性白血病，急性髓性白血病，或慢性髓性白血病。
37.一種在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡、調(diào)節(jié)caspase活性、或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的方法，其包含將靶細(xì)胞與有效誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡、調(diào)節(jié)caspase活性、或誘導(dǎo)靶細(xì)胞細(xì)胞死亡的權(quán)利要求1-33中任何一項(xiàng)的化合物接觸。
38.權(quán)利要求1-33中任何一項(xiàng)的化合物在醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用。
39.權(quán)利要求1-33中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療哺乳動(dòng)物中癌癥的藥物中的應(yīng)用。
40.權(quán)利要求39的應(yīng)用，其中所述癌癥是肺癌，乳腺癌，前列腺癌，或白血病。
41.權(quán)利要求39或40的應(yīng)用，其中所述白血病是急性淋巴細(xì)胞性白血病，急性髓性白血病，或慢性髓性白血病。
42.權(quán)利要求1-33中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)編程性細(xì)胞死亡、調(diào)節(jié)caspase活性、或誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供化合物，其是編程性細(xì)胞死亡或細(xì)胞周期停滯居先的編程性細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)劑或抑制劑。另外，本發(fā)明提供藥物組合物和方法，其用于治療患有白血病或其它形式的癌癥的哺乳動(dòng)物或用于治療由細(xì)胞編程性細(xì)胞死亡導(dǎo)致的疾病癥狀。4－[3－(1－金剛烷基)－4－羥基苯基]－3－氯肉桂酸(3－Cl－AHPC)。
文檔編號(hào)C07C65/105GK1659130SQ02827706
公開日2005年8月24日 申請日期2002年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者M·I·道森, J·A·豐塔納, 張曉坤, M·萊德, 鐘靈, P·霍布斯 申請人:伯哈姆學(xué)院, 斯坦福國際研究所, 分子醫(yī)學(xué)研究所, 以俄勒岡州立大學(xué)的名義通過州高等教育委員會(huì)代理的俄勒岡州, 韋恩州立大學(xué), 退伍軍人事務(wù)部