專利名稱：使用氨基環(huán)戊二烯合釕催化劑拆分手性化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用新的氨基環(huán)戊二烯合釕催化劑獲得對映體純化合物的高收率拆分方法。
背景技術(shù)：
在藥學(xué)和其它化學(xué)工業(yè)中經(jīng)常需要從外消旋混合物拆分一種對映體。這種拆分通常如下進(jìn)行在酶催化劑的存在下用?；瘎┻x擇性?；鑼τ丑w，而通過金屬催化劑的作用同時原位外消旋化另一種對映體。在這種方法中，通常使用釕絡(luò)合物，如[(對異丙基苯甲烷)RuCl2]2和(η5-Ph4C4CO)2H(μ-H)(CO)4Ru2(Shvo催化劑)作為外消旋化催化劑，并且在脂肪酶催化劑的存在下使用乙酸芳基酯作為酰化劑。
但是，釕甲基·異丙基苯絡(luò)合物在室溫下催化外消旋化非常緩慢，并且以二聚體形式存在的Shvo催化劑必須在高溫下活化，并且其還需要使用氫轉(zhuǎn)移試劑，例如如果要外消旋化手性醇，則是相應(yīng)于該醇的酮(Y.Shvo等人，Organometallics，8，162，1989)。
此外，現(xiàn)有拆分方法中用作?；瘎┑囊宜岱蓟ギa(chǎn)生作為副產(chǎn)物的芳香醇，芳香醇難以和反應(yīng)產(chǎn)物分離(參見M.J.Kim等人，OrganicLetters 2，2377(2000))。也曾經(jīng)嘗試使用乙酸鏈烯基酯代替乙酸芳基酯，但在其存在下，在上述金屬催化劑的存在下，目標(biāo)手性醇發(fā)生一定程度的氧化。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個目的是提供通過采用新的金屬催化劑而拆分手性化合物，特別是手性醇的改進(jìn)方法，所述金屬催化劑在溫和條件下有效地外消旋化不需要的對映體，并且在使用乙酸鏈烯基酯作為?；瘎r不氧化手性醇。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了手性化合物的拆分方法，所述方法包括使該手性化合物與?；瘎┰诮饘俅呋瘎⒚复呋瘎┖蛪A的存在下反應(yīng)，其特征在于該金屬催化劑是式(I)的釕絡(luò)合物 其中R1、R2、R3和R4各自獨立地是苯基、取代的苯基或C1-5烷基；R5是氫、苯基、取代的苯基、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基；且X、Y和Z各自獨立地是氫、鹵素、羰基或PR53。
具體實施例方式
在本發(fā)明的式(I)的釕絡(luò)合物中，取代的苯基的取代基是選自C1-5烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鹵素、硝基、亞硝基、氨基、氨基氨基甲酰(aminocarbamyl)、羥基、巰基和C1-5烷硫基的至少一種，并且取代的C1-5烷基的取代基是選自芳基、C1-5烷氧基、鹵素、硝基、亞硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羥基、巰基和C1-5烷硫基的至少一種。
本發(fā)明的式(I)中，R1、R2、R3或R4優(yōu)選是苯基或C1-5烷基，R5優(yōu)選是氫、苯基或取代的苯基、C1-5烷基或取代的C1-5烷基，或者C3-7環(huán)烷基，并且X、Y和Z取代基各自優(yōu)選是氫、鹵素、羰基或膦基。
本發(fā)明的式(I)的釕絡(luò)合物可以根據(jù)反應(yīng)流程A制備
反應(yīng)流程A 其中R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z具有與以上式(I)中定義相同的含義。
即，使環(huán)戊二烯酮衍生物，如四苯基環(huán)戊二烯酮與伯胺在路易斯酸的存在下，在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，得到式(II)的亞胺化合物(步驟1)。然后，使式(II)的亞胺化合物與具有X、Y和Z基的釕化合物，如Ru3(CO)12、RuCl2(CO)2(PR53)2、[RuCl2(CO)3]2、RuCl2(PR53)2或RuCl3在優(yōu)選為鹵仿的溶劑中反應(yīng)，得到本發(fā)明的式(I)的釕絡(luò)合物(步驟2)。
步驟1中使用的伯胺(R5-NH2)的代表性實例是氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、異丁胺、異丙胺、叔丁胺、環(huán)丙胺、環(huán)丁胺、環(huán)戊胺、苯胺、甲苯胺和芐胺。而且，本發(fā)明中使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)路易斯酸，包括TiCl4、AlCl3、BF3和SnCl4。
步驟1中使用的非質(zhì)子溶劑的代表性實例是甲苯、苯、己烷、環(huán)氧乙烷、四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、叔丁基甲基酯、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳。
在步驟1中，基于起始環(huán)戊二烯酮衍生物，伯胺、路易斯酸和非質(zhì)子溶劑的用量可以分別為1至7摩爾當(dāng)量、0.1至3摩爾當(dāng)量和2至20倍(w/w)，并且反應(yīng)可以在50℃至150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
在步驟2中，溶劑可以是氯仿、溴仿或氟仿，并且基于釕化合物，式(II)的亞胺化合物的量可以是1至3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)可以在40℃至120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明的手性化合物，例如手性仲醇的拆分方法可以有利地用下式的乙酸鏈烯基酯作為?；瘎┻M(jìn)行CH3COOR6其中R6是C2-5鏈烯基或取代的C2-5鏈烯基；取代的鏈烯基的取代基是選自芳基、C1-5烷氧基、鹵素、硝基、亞硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羥基、巰基和C1-5烷硫基的至少一種。
盡管常規(guī)的乙酸芳基酯可以在本發(fā)明中用作酰化劑，但是使用這種乙酸鏈烯基酯代替常規(guī)的乙酸芳基酯在簡化產(chǎn)物分離方面是更加可取的，并且當(dāng)使用本發(fā)明的新的釕催化劑時，避免了在與常規(guī)金屬催化劑一起使用乙酸鏈烯基酯時觀察到的產(chǎn)物氧化問題。
本發(fā)明的手性仲醇的拆分可以用反應(yīng)流程B闡述。
反應(yīng)流程B 其中R7可以是C2-8烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、芳烷基、芳基鏈烯基或取代的苯基；R8可以是C1-5烷基、取代的C1-5烷基或C2-5鏈烯基，并且取代的烷基的取代基是選自芳基、C1-5烷氧基、鹵素、硝基、亞硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羥基、巰基和C1-5烷硫基的至少一種。
具體地說，在溶劑中溶解外消旋物形式的手性醇與式(I)的釕絡(luò)合物、堿、酶催化劑、?；瘎┖腿芜x的添加劑，然后簡單地攪拌所得的混合物。反應(yīng)完成后，過濾溶液，從中除去酶和釕催化劑，并且例如通過柱色譜法分離所需的對映體產(chǎn)物。
在拆分方法的過程中，釕催化劑通過在堿的存在下促進(jìn)外消旋化而起著維持對映體形式之間的平衡的作用，而酶將一種對映體形式以遠(yuǎn)大于另一種對映體形式的反應(yīng)速度的速度有效地?；蓪τ丑w純的化合物。因此，這種拆分方法通常稱作動力學(xué)拆分方法。
在以上反應(yīng)中，基于外消旋醇，釕絡(luò)合物的用量可以為10-6至0.05摩爾當(dāng)量，堿的用量可以為10-6至0.06摩爾當(dāng)量，?；瘎┑挠昧靠梢詾?至5摩爾當(dāng)量，并且任選的添加劑的用量可以為0.5至2摩爾當(dāng)量，并且酶可以以有效催化量添加。
以上反應(yīng)可以在酶具有活性的溫度，例如0至120℃下，在惰性氣體氣氛中進(jìn)行，并且濃縮所得反應(yīng)產(chǎn)物，通過柱色譜法純化，得到手性乙酸酯。
在以上反應(yīng)中與釕催化劑一起使用的堿可以是無機(jī)堿，如LiOH、KOH、NaOH、叔丁醇鉀(t-BuOK)和Na2CO3，或者是有機(jī)堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)。
此外，酶催化劑可以以天然或固定化的形式使用，并且其優(yōu)選是脂肪酶，脂肪酶被廣泛地用于光學(xué)活性化合物的制備。脂肪酶的代表性實例可以包括洋蔥假單胞菌(Pseudomonas cepacia)脂肪酶(LPS)、Candida antarctica脂肪酶(CAL)、皺落念珠菌(Candida rugosa)脂肪酶(CRL)、Candida cylindracea脂肪酶(CCL)、黑曲霉(Aspergillus niger)脂肪酶(ANL)、米黑毛霉(Mucor miehei)脂肪酶、熒光假單胞菌(Pseudomonas fluorecens)脂肪酶(LAK)、少根根霉(Rhizopus arrhizus)脂肪酶、雪白根霉(Rhizopus niveus)脂肪酶、Hog pancreas脂肪酶、解脂念珠菌(Candida lipolytica)脂肪酶、爪哇毛霉(Mucor javanicus)脂肪酶、婁地青霉(Penicillium roqueforti)脂肪酶和曼赫根毛霉(Rhizomucormiehei)脂肪酶。
任選地，可以進(jìn)一步在以上反應(yīng)中加入添加劑，任選的添加劑的代表性實例包括LiOH、Na2CO3、三乙胺、二異丙基乙基胺和分子篩。
可以優(yōu)選地用于以上反應(yīng)的溶劑是非質(zhì)子溶劑，并且非質(zhì)子溶劑的代表性實例包括甲苯、己烷、苯、四氫呋喃、二噁烷、二烷基醚、乙酸烷基酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳，另外，還可以使用具有四個或更多碳原子的不可與水混溶的醇。
以下實施例只出于闡述目的而給出，它們不限制本發(fā)明的范圍。
釕絡(luò)合物的合成制備實施例1N-異丁基氨基-2，3，4，5-四苯基環(huán)戊二烯合釕二羰基氯化物的合成步驟1)N-異丁基-2，3，4，5-四苯基環(huán)戊二二烯亞胺的合成將3克(7.8毫摩爾)四苯基環(huán)戊二烯酮和3.49毫升(35.1毫摩爾)異丁胺溶解在50毫升甲苯中，并且在0℃下向其中加入0.7毫升(5.85毫摩爾)TiCl4。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后回流12小時。冷卻反應(yīng)混合物并向其中加入乙醚，從而誘導(dǎo)固體沉淀。過濾所得固體并干燥，得到2.3克標(biāo)題化合物。
m.p.158℃；1H NMR(CDCl3)7.25-7.18(m，10H)，7.09-7.00(m，6H)，6.85(d，J＝6.6Hz，2H)，6.78(m，J＝6.6Hz，2H)，3.36(d，J＝6.5Hz，8H)，1.83(m，1H)，0.79(d，J＝6.6Hz，2H)步驟2)N-異丁基氨基-2，3，4，5-四苯基環(huán)戊二烯合釕二羰基氯化物的合成將1克(2.4毫摩爾)步驟1中制備的化合物和1克(1.6毫摩爾)Ru3(CO)2溶解在8毫升氯仿中，并且在90℃下在氬氣氛中反應(yīng)5天。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮并且通過柱色譜法(柱硅膠，洗脫劑從8∶1己烷/乙酸乙酯至二氯甲烷，梯度)純化殘余物，得到0.7克標(biāo)題化合物。
m.p.151～152℃(分解)；1H NMR(CDCl3)7.58-7.56(m，4H)，7.38-7.33(m，6H)，7.09(dd，J＝7.1Hz，2H)，7.02-7.91(m，8H)，4.36 (t，J＝5.7Hz，1H)，2.56(t，J＝6.4，2H)，1.39(m，1H)，0.57(d，J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)198.6，144.1，133.7，132.1，130.7，130.6，129.1，128.9，128.4，127.9，101.6，83.7，52.1，29.3，20.1。
制備實施例2N-異丙基氨基-2，3，4，5-四苯基環(huán)戊二烯合釕二羰基氯化物的合成步驟1)N-異丙基-2，3，4，5-四苯基環(huán)戊二烯亞胺的合成使用2.1克異丙胺代替異丁胺重復(fù)制備實施例1步驟1的程序，得到標(biāo)題化合物。
m.p.223℃；1H NMR(CDCl3)7.25-6.75(m，20H)，4.08-4.00(m，1H)，1.04(d，J＝3Hz，6H)；13CNMR(CDCl3)165.8，137.6，131.9，130.2，129.8，128.2，127.8，127.4，127.2，127.1，126.5，52.3，24.3。
步驟2)N-異丙基氨基-2，3，4，5-四苯基環(huán)戊二烯合釕二羰基氯化物的合成使用步驟1中制備的化合物重復(fù)實施例1步驟2的程序，得到標(biāo)題化合物。
m.p.197℃(分解)；1H NMR(CDCl3)7.57-6.91(m，20H)，4.20(d，J＝4.1Hz，1H)，3.3-3.23(m，1H)，0.86(d，J＝3.2Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)198.4，144.8，133.7，131.9，130.6，128.9，128.7，128.2，127.7，101.4，81.7，45.6，25.2。
制備實施例3N-異丁基氨基-2，3，4，5-四苯基環(huán)戊二烯合釕二羰基氫化物的合成將90毫克(0.14毫摩爾)制備實施例1中制備的N-異丙基-2，3，4，5-四丁基環(huán)戊二烯合釕二羰基氯化物和45毫克(0.42毫摩爾)碳酸鈉溶解在6毫升異丙醇中，并且在90℃下反應(yīng)5小時。過濾反應(yīng)混合物，并且濃縮濾液，得到83毫克標(biāo)題化合物。
m.p.86.7℃(分解)；1H NMR(C6D6)7.77(d，J＝6.8Hz，4H)，7.57-7.54(m，4H)，7.22-7.16(m，8H)，7.04-7.01(m，6H)，3.17(t，J＝6.9Hz，1H)，2.66(t，J＝6.5Hz，2H)，1.49(m，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，6H)；13C NMR(C6D6)203.6，133.9，133.7，132.9，131.7，129.2，129.0，128.7，106.6，92.1，61.2，29.2，20.8。
制備實施例4N-異丙基氨基-2，3，4，5-四苯基環(huán)戊二烯合釕二羰基氫化物的合成使用制備實施例2中制備的N-異丙基-2，3，4，5-四丙基環(huán)戊二烯合釕二羰基氯化物重復(fù)制備實施例3的程序，得到標(biāo)題化合物。
m.p.140℃(分解)；1H NMR(C6D6)7.57-6.73(m，20H)，2.99-2.93(m，1H)，2.57(d，J＝4.6Hz，1H)，-9.14(s，1H)；13C NMR(C6D6)203.6，134.1，133.4，132.9，132.8，130.2，129.0，127.8，127.1，106.3，91.0，50.1，21.9。
手性仲醇的拆分實施例1向1毫升甲苯中加入1毫摩爾1-苯基乙醇，以及基于1-苯基乙醇的0.05摩爾當(dāng)量叔丁醇鉀、1摩爾當(dāng)量Na2CO3、0.04摩爾當(dāng)量制備實施例2中制備的N-異丙基氨基-2，3，4，5-四丁基環(huán)戊二烯合釕二羰基氯化物、1.5摩爾當(dāng)量乙酸異丙烯酯(CH2＝CH(CH3)OCOCH3)，及2.8毫克固定化的CALB(Candida antatctica脂肪酶B)。將所得混合物在室溫和氬氣氛下攪拌30小時。濃縮所得反應(yīng)產(chǎn)物，并通過硅膠柱色譜法(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯＝8)純化，以97％的收率得到光學(xué)純度高于99％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
實施例2除了使用1摩爾當(dāng)量制備實施例4中制備的化合物代替制備實施例2的化合物以外，重復(fù)實施例1的程序，得88％的收率得到光學(xué)純度高于98.5％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
實施例3除了使用1-環(huán)己基乙醇代替1-苯基乙醇以外，重復(fù)實施例1的程序，以86％的收率得到光學(xué)純度高于99％的(R)-1-環(huán)己基乙基乙酸酯。
實施例4除了使用2-辛醇代替1-苯基乙醇以外，重復(fù)實施例1的程序，以89％的收率得到光學(xué)純度高于91％的(R)-2-辛基乙酸酯。
實施例5除了在96小時的反應(yīng)時間中使用乙酸乙烯(CH2＝CHOCOCH3)作為?；瘎┐嬉宜岙惐ヒ酝?，重復(fù)實施例1的程序，以89％的收率得到光學(xué)純度高于97％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
比較例1除了在三倍量的實施例1中使用的酶催化劑的存在下，在42小時的反應(yīng)時間中使用3摩爾當(dāng)量乙酸對氯苯酯(常規(guī)?；瘎?代替乙酸異丙烯酯以外，重復(fù)實施例1的程序，以95％的收率得到光學(xué)純度高于99％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
實施例1至5與比較例1的結(jié)果表明，即使在根據(jù)本發(fā)明使用乙酸鏈烯基酯作為酰化劑時，也可以從其外消旋物中有效地拆分所需的對映體，收率與使用乙酸芳基酯所獲得的收率類似，但使用乙酸芳基酯給出難以與反應(yīng)產(chǎn)物分離的副產(chǎn)物芳香醇。
實施例6除了在不存在添加的Na2CO3的情況下，在96小時的反應(yīng)時間中使用乙酸乙烯(CH2＝CHOCOCH3)作為?；瘎┮酝猓貜?fù)實施例1的程序，以55％的收率得到光學(xué)純度高于98.6％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
實施例7除了在96小時的反應(yīng)時間中使用60毫克分子篩4A代替Na2CO3以外，重復(fù)實施例1的程序，以98％的收率得到光學(xué)純度高于98.5％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
實施例8除了反應(yīng)在40℃下進(jìn)行24小時以外，重復(fù)實施例1的程序，以95％的收率得到光學(xué)純度高于99％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
實施例9除了反應(yīng)在70℃下進(jìn)行12小時以外，重復(fù)實施例1的程序，以90％的收率得到光學(xué)純度高于99％的(R)-1-苯基乙基乙酸酯。
如以上實施例的結(jié)果所示，根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)在適當(dāng)酶和乙酸鏈烯基酯的存在下，在溫和條件下使用本發(fā)明的氨基環(huán)戊二烯合釕催化劑時，可以有效地拆分手性醇。
盡管已結(jié)合以上具體實施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)認(rèn)識到，在不背離由所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明做出各種修飾和改變。
權(quán)利要求
1.手性化合物的拆分方法，所述方法包括使該手性化合物與?；瘎┰诮饘俅呋瘎?、酶催化劑和堿的存在下反應(yīng)，其特征在于該金屬催化劑是式(I)的釕絡(luò)合物 其中R1、R2、R3和R4各自獨立地是苯基、取代的苯基或C1-5烷基；R5是氫、苯基、取代的苯基、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基；且X、Y和Z各自獨立地是氫、鹵素、羰基或PR53。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該酰化劑是下式的化合物CH3COOR6其中R6是C2-5鏈烯基或取代的C2-5鏈烯基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中該手性化合物是手性仲醇。
4.權(quán)利要求1的方法，其中取代的苯基的取代基是選自C1-5烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鹵素、硝基、亞硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羥基、巰基和C1-5烷硫基的至少一種，并且取代的C1-5烷基的取代基是選自芳基、C1-5烷氧基、鹵素、硝基、亞硝基、氨基、氨基氨基甲酰、羥基、巰基和C1-5烷硫基的至少一種。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2、R3和R4各自獨立地是苯基或C1-5烷基；R5是氫、苯基、C1-5烷基或C3-7環(huán)烷基；并且X、Y和Z各自獨立地是氫、鹵素、羰基或膦。
6.權(quán)利要求1的方法，其中該酶催化劑是天然或固定化的脂肪酶。
7.權(quán)利要求6的方法，其中該脂肪酶選自洋蔥假單胞菌脂肪酶(LPS)、Candida antarctica脂肪酶(CAL)、皺落念珠菌脂肪酶(CRL)、Candida cylindracea脂肪酶(CCL)、黑曲霉脂肪酶(ANL)、米黑毛霉脂肪酶、熒光假單胞菌脂肪酶(LAK)、少根根霉脂肪酶、雪白根霉脂肪酶、Hogpancreas脂肪酶、解脂念珠菌脂肪酶、爪哇毛霉脂肪酶、婁地青霉脂肪酶和曼赫根毛霉脂肪酶，以及它們的組合。
8.權(quán)利要求1的方法，其中該堿是選自LiOH、KOH、NaOH、叔丁醇鉀(t-BuOK)和Na2CO3的無機(jī)堿，或者是選自三乙胺、二異丙基乙基胺、DBU(1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)和DBN(1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)的有機(jī)堿。
9.權(quán)利要求1的方法，其中該反應(yīng)在選自甲苯、己烷、苯、四氫呋喃、二噁烷、二烷基醚、乙酸烷基酯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和C4-10醇的溶劑中進(jìn)行。
10.權(quán)利要求1的方法，其中在該反應(yīng)中進(jìn)一步加入選自LiOH、Na2CO3、三乙胺、二異丙基乙基胺和分子篩的添加劑。
11.權(quán)利要求1的方法，其中該反應(yīng)在0至120℃的溫度范圍內(nèi)，在惰性氣體氣氛中進(jìn)行。
全文摘要
通過在新的氨基環(huán)戊二烯合釕絡(luò)合物、酶催化劑和堿的存在下，用乙酸鏈烯基酯酰化，可以在溫和的條件下有效地拆分手性化合物，特別是手性仲醇。
文檔編號C07C29/56GK1622932SQ02828550
公開日2005年6月1日 申請日期2002年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月14日
發(fā)明者樸載旭, 金萬柱, 崔畯皓, 安須 申請人:學(xué)校法人浦項工科大學(xué)校