專利名稱：6－氨甲基－6,11－二氫－5H－二苯并[b,e]氮雜的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為3-氨基-9，13b-二氫-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮雜·鹽酸鹽的制造中間體極其重要的6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜的新型制造方法，3-氨基-9，13b-二氫-1H-二苯并[c，f]咪唑并[1，5-a]氮雜·鹽酸鹽由于其抗過敏和抗組胺作用的特點而在治療學(xué)上非常有用。
背景技術(shù)：
6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜作為醫(yī)藥的原料，是重要的化合物。對于該化合物的制造方法，已知使6-氰基-11H-二苯并[b，e]氮雜與在THF中由氫化鋰鋁和100％硫酸制造的氫化鋁反應(yīng)的方法(Arzneim.-Forsch.，40，4，440，1990年；特公平3-66311)。
但是，該合成法需要成本方面負(fù)擔(dān)大的無水THF溶液，而且包含對反應(yīng)后析出的大量無機物進行過濾等費工夫的操作。
此外，已知用甲酸和碳化鈀對2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮進行氫化生成6-鄰苯二甲酰亞氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜，將其離析并進行肼分解而制造的方法(特開平4-346988)。
但是，由于該方法使用作為致癌性物質(zhì)的肼，因此在工業(yè)生產(chǎn)上其安全性成為問題。此外，在氫化和肼分解之間需要離析操作，在工業(yè)規(guī)模的制造中希望減少離析操作是眾所周知的事實。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供在由2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮合成6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜中，能夠避免使用有害物質(zhì)且能夠縮短工序的制造方法。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述問題點進行了銳意的研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)使2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮與金屬氫化物或金屬氫絡(luò)合物反應(yīng)，可以在一個罐中進行亞胺部分的還原和鄰苯二甲酰亞氨基部分的還原。用金屬氫化物對鄰苯二甲酰亞氨基進行脫保護是公知的(Tetrahedron Letters，25，20，2093，1984年)，但在同一分子內(nèi)不僅能將鄰苯二甲酰亞氨基部分還原，而且能將亞胺部分同時還原，即使使用水性溶劑，亞胺部分也幾乎不水解而被還原為胺，這一事實是令人吃驚的。此外發(fā)現(xiàn)，生成的N-[(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-6-基)甲基]-鄰羥甲基苯甲酰胺無需離析操作而能容易地分解，在一個罐中得到6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的方法包括(1)6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜的制造方法，其經(jīng)由使2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮與金屬氫化物或金屬氫絡(luò)合物反應(yīng)，生成N-[(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-6-基)甲基]-鄰羥甲基苯甲酰胺。
(2)N-[(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-6-基)甲基]-鄰羥甲基苯甲酰胺。
(3)(1)所述的6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜的制造方法，其中金屬氫化物或金屬氫絡(luò)合物為氫化硼化合物。
(4)(1)所述的6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜的制造方法，其特征在于使用醇類或水性醇類作為溶劑。
(5)(1)所述的6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜的制造方法，其特征在于用酸或堿對N-[(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-6-基)甲基]-鄰羥甲基苯甲酰胺進行處理。


圖1表示2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。
圖2表示N-[(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-6-基)甲基]-鄰羥甲基苯甲酰胺。
圖3表示6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜。
具體實施例方式
將原料、溶劑、金屬氫化物或金屬氫絡(luò)合物順次加入到反應(yīng)器中進行反應(yīng)。進行攪拌直至反應(yīng)結(jié)束，然后加入酸或堿進行加熱攪拌、分解處理后，采用抽提等方法得到6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜，其為漿劑。根據(jù)需要可以與無機酸或有機酸成鹽，以結(jié)晶的形式取出，此外，也可以在成鹽后用有機溶劑將雜質(zhì)抽提進行精制。
金屬氫化物或金屬氫絡(luò)合物的使用量為理論量的6～60倍，優(yōu)選12～30倍，特別優(yōu)選為12～20倍。如果不足6倍，未反應(yīng)物容易殘留。如果超過60倍，在經(jīng)濟方面不優(yōu)選?？梢蕴砑臃垠w，也可以溶解到溶劑中后滴加。
作為反應(yīng)溶劑，可以使用醇類或水性醇類。作為醇類，優(yōu)選正丁醇、異丁醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇、或其混合溶劑，特別優(yōu)選異丙醇。水性醇中水的濃度為1～99重量％，特別優(yōu)選18％。作為溶劑(包括水)的使用量，相對于2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮的重量，為1～50倍容量，優(yōu)選2～20倍容量，特別優(yōu)選為10～15倍容量。
根據(jù)需要，為了使反應(yīng)增速可以添加無機鹽，作為無機鹽并無特別限定，優(yōu)選氯化鋅、氯化鎂、氯化鈷。
反應(yīng)溫度為0℃～回流溫度，優(yōu)選30～40℃。如果為0℃以下，反應(yīng)過慢，因此不經(jīng)濟。
N-[(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-6-基)甲基]-鄰羥甲基苯甲酰胺的分解處理可以用酸或堿。作為酸，可以使用無機酸、有機酸類，優(yōu)選鹽酸、硫酸、甲磺酸、醋酸、甲酸，特別優(yōu)選鹽酸、醋酸。作為堿，可以使用無機堿、有機堿，優(yōu)選堿金屬的鹽或氫氧化物、烷基胺類，特別優(yōu)選氫氧化鈉。
實施例以下結(jié)合實施例對本發(fā)明進行具體說明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
作為原料的2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮按照J(rèn).Heterocycl.Chem.，17，2，341，1980年記載的方法合成。
實施例1在帶有攪拌機、回流冷卻機、溫度計的100ml燒瓶中裝入2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮3.0g(8.5mmol)、異丙醇45.0ml和水7.5ml后，在室溫下攪拌，使氫化硼鈉1.3g(35.1mmol)保持在30℃以下并用30分鐘添加。在室溫下對添加后成為白色漿料的內(nèi)容物攪拌24小時。在室溫下將醋酸10.7g滴入該反應(yīng)液中，使殘余的氫化硼鈉分解后，在80℃下攪拌1.5小時。放置冷卻直至內(nèi)溫為室溫，加入水24.0ml和甲苯24.0ml，用25％NaOH調(diào)整為pH＝11，進行抽提。將抽提液減壓濃縮，得到褐色漿劑3.1g。將褐色漿劑溶解于甲醇1.8ml中，將溶解于甲醇18ml的富馬酸0.89g滴入。在室溫下確認(rèn)結(jié)晶析出后，在0℃攪拌3小時，進行減壓過濾。用冷甲醇1.0ml對濾餅進行洗滌，然后進行干燥。
得量6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜·富馬酸鹽2.0g(理論量的69.0％)。
實施例2在帶有攪拌機、回流冷卻機、溫度計的300ml燒瓶中裝入2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮3.0g(8.5mmol)、異丙醇45.0ml和水7.5ml后，在室溫下攪拌，使氫化硼鈉1.3g(35.1mmol)保持在30℃以下并用30分鐘添加。在室溫下對添加后成為白色漿料的內(nèi)容物攪拌24小時。在室溫下將1N鹽酸140ml滴入該反應(yīng)液中，使殘余的氫化硼鈉分解后，在80℃下攪拌1.5小時。放置冷卻直至內(nèi)溫為室溫，加入甲苯24.0ml，用25％NaOH將分液后水層調(diào)整為pH＝11，用甲苯24.0ml進行抽提。將抽提液減壓濃縮，得到褐色漿劑3.0g。將褐色漿劑溶解于甲醇1.8ml中，將溶解于甲醇18ml的富馬酸0.89g滴入。在室溫下確認(rèn)結(jié)晶析出后，在0℃攪拌3小時，進行減壓過濾。用冷甲醇1.0ml對濾餅進行洗滌，然后進行干燥。
得量6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜·富馬酸鹽2.2g(理論量的76.1％)。
實施例3在帶有攪拌機、回流冷卻機、溫度計的300ml燒瓶中裝入2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮3.0g(8.5mmol)、異丙醇45.0ml和水7.5ml后，在室溫下攪拌，使氫化硼鈉1.3g(35.1mmol)保持在30℃以下并用30分鐘添加。在室溫下對添加后成為白色漿料的內(nèi)容物攪拌24小時。在室溫下將MeOH 5.0ml滴入該反應(yīng)液中，使殘余的氫化硼鈉分解后，加入25％NaOH 3.0ml，在80℃下攪拌1.5小時。放置冷卻直至內(nèi)溫為室溫，加入甲苯24.0ml，分液后將抽提液減壓濃縮，得到褐色漿劑3.0g。將褐色漿劑溶解于甲醇1.8ml中，將溶解于甲醇18ml的富馬酸0.89g滴入。在室溫下確認(rèn)結(jié)晶析出后，在0℃攪拌3小時，進行減壓過濾。用冷甲醇1.0ml對濾餅進行洗滌，然后進行干燥。
得量6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜·富馬酸鹽2.1g(理論量的72.4％)。
實施例4在帶有攪拌機、回流冷卻機、溫度計的100ml燒瓶中裝入2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮3.0g(8.5mmol)、異丙醇45.0ml和水7.5ml后，在室溫下攪拌，使氫化硼鈉1.3g(35.1mmol)保持在30℃以下并用30分鐘添加。在室溫下對添加后成為白色漿料的內(nèi)容物攪拌24小時。在室溫下將MeOH 5.0ml滴入該反應(yīng)液中，使殘余的氫化硼鈉分解。滴入水40ml，將析出的結(jié)晶過濾，進行干燥，對N-[(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-6-基)甲基]-鄰羥甲基苯甲酰胺進行離析。
1H-NMR(DMSO)δ3.7-3.8(m，1H)，3.9-4.1(m，2H)，4.4(d，1H)，4.7(d，2H)，5.1(m，1H)，5.3(t，1H)，5.8(d，1H)，6.6-6.7(m，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.3-7.7(m，8H)，8.7(t，1H)根據(jù)本發(fā)明的制造方法，可以避免使用有害性高的原料，不需要中間物離析，以簡單的操作制造6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜，可以實現(xiàn)其制造成本的大幅降低。
權(quán)利要求
1.6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜的制造方法，其經(jīng)由使2-(11H-二苯并[b，e]氮雜-6-基甲基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮與金屬氫化物或金屬氫絡(luò)合物反應(yīng)，生成N-[(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-6-基)甲基]-鄰羥甲基苯甲酰胺。
2.N-[(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-6-基)甲基]-鄰羥甲基苯甲酰胺。
3.權(quán)利要求1所述的6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜的制造方法，其中金屬氫化物或金屬氫絡(luò)合物為氫化硼化合物。
4.權(quán)利要求1所述的6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜的制造方法，其特征在于使用醇類或水性醇類作為溶劑。
5.權(quán)利要求1所述的6-氨甲基-6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜的制造方法，其特征在于用酸或堿對N-[(6，11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜-6-基)甲基]-鄰羥甲基苯甲酰胺進行處理。
全文摘要
6－氨甲基－6，11－二氫－5H－二苯并[b，e]氮雜的制造方法，其特征在于其經(jīng)過在水性醇溶劑中，用金屬氫化物或金屬氫絡(luò)合物將2－(11H－二苯并[b，e]氮雜－6－基甲基)－1H－異吲哚－1，3(2H)－二酮還原生成N－[(6，11－二氫－5H－二苯并[b，e]氮雜－6－基)甲基]－鄰羥甲基苯甲酰胺；以及對于其制造有用的N－[(6，11－二氫－5H－二苯并[b，e]氮雜－6－基)甲基]－鄰羥甲基苯甲酰胺。
文檔編號C07D403/06GK1625551SQ0282886
公開日2005年6月8日 申請日期2002年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月11日
發(fā)明者池田伸, 高橋康弘 申請人:柯尼卡美能達(dá)化學(xué)株式會社