專利名稱：用于制備喜樹堿衍生物(cpt－11)以及相關(guān)化合物的新的中間體和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開并要求了用于合成喜樹堿衍生物例如irinotecan以及與合成CPT-11有關(guān)的其他化合物的新的中間體和方法。還公開了有關(guān)的方法和化合物，例如mappicine的新的制備方法。
文獻公開在M.Shamma，D.A.Smithers，V.St.George的Tetrahedron，1973，1949-1954中提及了在該文獻中代號為14CPT的化合物。
代號為14CPT的該化合物的不對稱合成在下列文獻中已有報道(按作者名分組)第1組H.Terasawa，M.Sugimori，A.Ejima，H.Tagawa，Chem.Pharm.Bull.，1989，37，3382-3385。
A.Ejima，H.Terasawa，M.Sugimori，H.Tagawa，J.C.S.Perkin I，1990，27-31。
H.Tagawa，H.Terasawa，A.Ejima，US 4,778,891(1988年10月18日)。
H.Tagawa，H.Terasawa，A.Ejima，EP 220601(1986年10月14日)。第2組M.C.Wani，A.W.Nicholas，M.E.Wall，J.Med.Chem.1987，2317-2319。
M.C.Wani，A.W.Nicholas，M.E.Wall，US 5,053,512(1990年10月1日)。
M.E.Wall，M.C.Wani，A.W.Nicholas，G.Manikumar，US 4,894,456(1990年1月16日)。
M.E.Wall，M.C.Wani，A.W.Nicholas，和G.Manikumar，WO 90/03169(1988年9月28日)。
背景技術(shù)：
喜樹堿衍生物例如irinotecan是有效的抗癌藥。本發(fā)明描述了合成各種喜樹堿衍生物包括irinotecan或CPT-11以及其他有用的化合物例如mappicine的有效合成方法。
發(fā)明概述本發(fā)明包括本文中的各圖表、結(jié)構(gòu)式和圖中所示的化合物、方法、反應(yīng)和試劑。所述化合物、方法、反應(yīng)和試劑適用于制備喜樹堿衍生物例如CPT-11和其他有關(guān)化合物例如mappicine。
選自說明書中描述和標記化合物中的具體化合物是在圖表中標記為2G、3G、4G、5G、6G、7GG、7GA、8GG、8GA、8GB、9GG、9GA、10G、10G(S)、10G(R)、11G、11G(S)、11G(R)、12GA-1、12GA-1(S)、12GA-1(R)、12GA-2、12GA-2(S)、12GA-2(R)、12GB-1、12GB-1(S)、12GB-1(R)、12GB-2、12GB-2(S)、12GB-2(R)、12G、12G(S)、12G(R)、13G、13G(S)或13G(R)的化合物，其中R1是任何非必須取代的C1-8烷基，包括低級烷基、C3-10環(huán)烷基、低級烷基-C3-10環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、取代芳基、烷芳基或取代的烷芳基，包括芐基和取代的芐基；其中R2是H；a)任何非必須取代的烷基，包括C1-8烷基、烷芳基，包括C1-6烷基-芳基、C1-8烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；b)-C(O)-R3-，或c)-C(R7)2-O-R3，其中每個R7是彼此獨立的；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基，包括低級烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、取代芳基、和烷芳基或取代的烷芳基，包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基，包括低級烷基、C3-10環(huán)烷基、低級烷基-C3-10環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、取代芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R5是H、非必須取代的C1-8烷基，包括低級烷基、芳基、取代芳基，或者兩個R5基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷，或其取代的衍生物；其中R6是非必須取代的C1-8烷基，低級烷基，包括乙基、芳基、取代芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、低級烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-8烷基包括低級烷基、芳基、取代芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物；其中R8是非必須取代的C1-6烷基包括低級烷基(其中包括叔丁基)、C3-10環(huán)烷基、低級烷基-C3-10環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、取代芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基。
選自說明書中描述和標記化合物中的本發(fā)明其他具體化合物是2CPT、3CPT、4CPT、5CPT、6CPT、7CPT、7CPTA、8CPTG、8CPTA、8CPTAB、9CPTG、9CPTA、9CPTB、10CPT、10CPT(S)、10CPT(R)、11CPT、11CPT(S)、11CPT(R)、12CPTA-1、12CPTA-1(S)、12CPTA-1(R)、12CPTA-2、12CPTA-2(S)、12CPTA-2(R)、12CPTB-1、12CPTB-1(S)、12CPTB-1(R)、12CPTB-2、12CPTB-2(S)、12CPTB-2(R)、12CPT、12CPT(S)、12CPT(R)、13CPT、13CPT(S)或13CPT(R)，其中R1-R9如上所定義。
選自說明書中描述和標記化合物中的本發(fā)明其他具體化合物是6MG、7MG、8MG、9MG、10MG、11MG、12MG、13MG，其中不包括R6為C1-2烷基的13MG，其中可變基團的定義與上述可變基團的定義相同。
選自說明書中描述和標記化合物中的本發(fā)明其他具體化合物是5MM、6MM、7MM、8MM、9MM、10MM、11MM或12MM。
除了上述化合物之外，本發(fā)明還描述和要求了步驟中所標記的各種方法。那些步驟包括說明書圖表G中所述和標記的步驟，其中包括步驟2、或步驟3、或步驟4、或步驟5、或步驟5a、或步驟5b、或步驟6、或步驟7GG、或步驟7GA、或步驟8GG、或步驟8GA、或步驟8GB、或步驟9GG、或步驟9GA、或步驟9GB、或步驟10GG、或步驟10GA、或步驟10拆分、或步驟11、或步驟12、或步驟13、或步驟14或其兩個或多個步驟的任意組合。
還描述和要求了說明書圖表CPT中所述和標記的那些步驟，其中包括步驟7G、或步驟7A、或步驟8G、或步驟8A、或步驟8B、或步驟9G、或步驟9A、或步驟9B、或步驟10G、或步驟10A、或步驟11、或步驟12、或步驟13、或步驟14或其兩個或多個步驟的任意組合。
還描述和要求了說明書圖表M-G中所述和標記的那些步驟，其中包括步驟5、或步驟6、或步驟7、或步驟8、或步驟9、或步驟10、或步驟11、或步驟12、或步驟13或其兩個或多個步驟的任意組合。
還描述和要求了說明書圖表M-M中所述和標記的那些步驟，其中包括步驟5、或步驟6、或步驟7、或步驟8、或步驟9、或步驟10、或步驟11、或步驟12、或步驟13或其兩個或多個步驟的任意組合。本發(fā)明的其他說明和優(yōu)選具體實施方案的說明。
發(fā)明詳述本發(fā)明化合物以兩種方式表示通過說明性的名稱和通過參考表明各種化學個體的結(jié)構(gòu)式。在適當?shù)奈恢眠€通過文字或以結(jié)構(gòu)的形式描述了適當?shù)牧Ⅲw化學。在某些情況下，當分子具有兩個手性中心時，僅僅說明一個手性中心的立體化學，除非指出了另一個手性中心的立體化學，否則另一個手性中心是未拆分的或外消旋的。所有的溫度都以攝氏度表示，不管以“°”表示還是以“C°”表示。分鐘可以寫成m或min。小時可以寫成H或h。除非另外指明，各種縮寫是標準的或者對化學家是顯而易見的。當以任何方式將化合物加入另一化合物中或與另一化合物接觸時，可以稱作將它們與那些化合物“混合”。通常情況下，混合化合物的目的是促進所混合的一種或多種化合物的反應(yīng)。還可以使用下列術(shù)語。
非必須取代的術(shù)語“取代”或“非必須取代的”通常首先出現(xiàn)在“C1-8烷基”之前，但是應(yīng)該理解為是對所有r基團的所有變化的修飾。該術(shù)語是指基團被鹵素、低級烷基、一-或二(低級烷基)-取代的低級烷基、(低級烷基)硫、鹵素取代的低級烷基、氨基取代的低級烷基、一-或二(低級烷基)-取代的氨基、低級鏈烯基、低級鏈炔基、鹵素、低級烷氧基、芳氧基、芳基(低級烷基)、羥基、氰基、氨基、一-和二(低級烷基)氨基或硝基等取代。本領(lǐng)域的普通化學人員應(yīng)該知曉何時以及如何進行上述各種取代。
烷基括號內(nèi)的術(shù)語(Cn-Cm烷基)是包括性的，例如(C1-C8)化合物包括1-8個碳原子的化合物及其異構(gòu)形式。各個碳部分是脂族烴基，并且包括支鏈或直鏈形式，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基和正辛基及其異構(gòu)形式。
正烷基括號內(nèi)的術(shù)語(Cn-Cm正烷基)是包括性的，例如(C1-C8)化合物包括1-8個碳原子的直鏈未支化形式的化合物。
低級烷基術(shù)語“低級烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。這類基團的典型實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基的各種異構(gòu)形式和己基的各種異構(gòu)形式等。
(低級烷基) 硫術(shù)語“(低級烷基)硫”是指與母體分子部分通過硫原子相連的如上定義的低級烷基。典型的(低級烷基)硫包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和異丙硫基等。
烷氧基烷氧基以-OR1表示(其中R1是(C1-C8)烷基)，是指通過氧與分子的剩余部分相連的烷基，包括支鏈或直鏈形式，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、正己氧基、異己氧基、正庚氧基、異庚氧基和正辛氧基等。
低級烷氧基術(shù)語“低級烷氧基”是指通過氧原子與母體分子相連的如上定義的烷基，這類基團的典型實例包括甲氧基、乙氧基和丁氧基等。
鏈烯基鏈烯基是指具有至少一個雙鍵的脂肪族不飽和烴基，包括支鏈和直鏈形式，例如乙烯基、-(CH＝CH2)、1-甲基-1-乙烯基、1-丙烯基、(-CH2-CH＝CH2)、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-戊烯基、烯丙基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、3-甲基烯丙基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、1-甲基-4-己烯基、3-甲基-1-己烯基、3-甲基-2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-甲基-4-庚烯基、3-甲基-1-庚烯基、3-甲基-2-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基或3-辛烯基等。
鏈炔基鏈炔基是指含有至少一個碳-碳三鍵的一價支鏈或直鏈烴基，例如乙炔基和丙炔基等。
環(huán)烷基括號內(nèi)的術(shù)語(Cn-Cm環(huán)烷基)是包括性的，例如(C3-C10)化合物包括在其環(huán)鏈中具有3-10個碳原子的飽和環(huán)烴基。該術(shù)語還可以包括烷基取代的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、2-甲基環(huán)丙基、2，2-二甲基環(huán)丙基、2，3-二乙基環(huán)丙基、2-丁基環(huán)丙基、環(huán)丁基、2-甲基環(huán)丁基、3-丙基環(huán)丁基、環(huán)戊基、2，2-二甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和環(huán)癸基等。上述基團中的每一個可以根據(jù)需要進行取代。
雜烷基“雜烷基”是指上述烷基，至少其中一個、兩個或三個非相鄰的碳原子被雜原子例如氮、硫和氧置換。
芳基(C6-12)芳基是指6-12個碳原子的基本結(jié)構(gòu)、一個或兩個稠環(huán)或非稠環(huán)的芳環(huán)，它們可以是未取代的或者非必須地被1-3個羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、三氟甲基、氟、氯或溴基團取代?！胺蓟钡膶嵗潜交?、間甲基苯基、對三氟甲基苯基、α-萘基、β-萘基、(鄰-、間-、對-)-甲苯基、(鄰-、間-、對-)乙基苯基、2-乙基甲苯基、4-乙基鄰甲苯基、5-乙基間甲苯基、(鄰-、間-、對-)丙基苯基、2-丙基-(鄰-、間-、對-)-甲苯基、4-異丙基-2，6-二甲苯基、3-丙基-4-乙基苯基、(2，3，4-、2，3，6-或2，4，5-)三甲基苯基、(鄰-、間-、對-)氟苯基、(鄰-、間-或?qū)?三氟甲基)苯基、4-氟-2，5-二甲苯基、(2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-)二氟苯基、(鄰-、間-、對-)氯苯基、2-氯對甲苯基、(3-、4-、5-或6-)氯鄰甲苯基、4-氯-2-丙基苯基、2-異丙基-4-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、(3-或4-)氯-2-氟苯基、(鄰-、間-或?qū)?)三氟苯基、(鄰-、間-、對-)乙氧基苯基、(4-或5-)氯-2-甲氧基苯基和2，4-二氯(5-或6-)甲基苯基等。上述基團中的每-個可以根據(jù)需要進行取代。
烷芳基烷芳基是指具有1-8個碳原子、并且被上述6-12個碳原子的芳基取代的烷基鏈及其異構(gòu)形式。
雜環(huán)雜環(huán)的實例包括(2-、3-或4-)吡啶基、咪唑基、吲哚基、Nin-甲?；胚峄in-C2-C5烷基-C(O)-吲哚基、[1，2，4]-三唑基、(2-、4-、5-)嘧啶基、(2-、3-)噻吩基、哌啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡嗪基、哌嗪基、噠嗪基、惡唑基、惡唑烷基、異惡唑基、異惡唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、喹啉?；愢；⒈讲⑦溥蚧?、苯并噻唑基、苯并惡唑基、呋喃基、嘌呤基(puryl)、吩嗪基(phenazyl)、咔唑基、噻吩基、和苯并噻吩基、噻吩基、吲哚基和異喹啉基等。上述基團中的每一個可以根據(jù)需要進行取代。
雜芳基雜芳基是指具有5-12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其中最少一個環(huán)是芳族的，僅在該芳族環(huán)上有1、2或3個非相鄰的碳原子被雜原子例如氮、硫和氧置換。其實例可以包括吡啶、噻吩、呋喃、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、1-(2，3-二氮雜萘)基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異惡唑基、4-異惡唑基、5-異惡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-惡唑基、4-惡唑基、5-惡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吲哚基、3-吲哚基、3-吲唑基、2-苯并惡唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-呋喃基(furanyl)、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、1，2，4-惡二唑-3-基、1，2，4-惡二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-惡唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1-四唑基、1-吲哚基、1-吲唑基、2-異吲哚基、1-嘌呤基、3-異噻唑基、4-異噻唑基和5-異噻唑基等。上述基團中的每一個可以根據(jù)需要進行取代。
手性本發(fā)明化合物可以含有一個或多個手性中心，并且可以以旋光活性形式存在，這對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的，所述旋光活性形式包括順式-/反式-和/或R-和S-異構(gòu)形式及其混合物。本發(fā)明的范圍包括所有這些形式、這些化合物的對映體或非對映體，包括旋光活性形式，可以是純的形式或?qū)τ丑w或非對映體的混合物，包括順式-/反式-異構(gòu)形式。所述化合物的治療性質(zhì)可以依據(jù)具體化合物的立體化學達到更高或更低的程度。可以使用拆分試劑如旋光活性的二苯甲酰酒石酸、樟腦磺酸、二鄰甲苯酰酒石酸、酒石酸和二乙酰酒石酸進行拆分。
旋光純度有時以“％ee”表示旋光純度。
本發(fā)明的方法和化合物下述方法涉及圖表中所示的化合物和結(jié)構(gòu)式。
圖表G中的方法、反應(yīng)和化合物反應(yīng)的一般說明下述方法中的所有變量如在發(fā)明概述和定義中所定義。更優(yōu)選的取代基如下所述。
步驟1(檸嗪酸→1G)原料二氯異煙酸是一種化合物，并且可以容易地由市售檸嗪酸制備。
制備方法和可接受的條件范圍是已知的、并且包括在下列參考文獻中M.E.Baizer，M.Dub，S.Gister，N.G.Steinberg，J.Am.Pharm.Assoc，1956，45，478-480；在這類反應(yīng)中四烷基銨和叔胺鹽的應(yīng)用描述于下列文獻中化學文摘CA 97，216024以及E.Schroetter，H.Schick，H.Niedrich，P.Oehme和L.Piesche的東德專利DD 154,538。還可參見W.H.Levelt和J.P.Wibaut，Rec.Trav.Chem，1929，44，466。
在優(yōu)選方法中，檸嗪酸與磷酰氯和氯化四烷基銨或鹽酸叔胺、最優(yōu)選氯化四甲基銨一起加熱至120-140℃，保持約12-24小時。然后將該混合物與水反應(yīng)，得到產(chǎn)物1CPT。
步驟2(1G→2G)將2，6-二氯異煙酸溶解或懸浮于醚溶液例如乙醚、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，并與在乙醚或四氫呋喃溶液中的過量鹵化乙基鎂或乙基鋰在約-30℃至約+10℃的溫度下反應(yīng)。通過與稀酸例如鹽酸反應(yīng)，或者通過首先與酯例如甲酸甲酯或酮例如丙酮反應(yīng)、然后與稀酸例如鹽酸反應(yīng)，將過量的鹵化乙基鎂或乙基鋰分解。
另一種方法是，通過與亞硫酰氯或五氯化磷反應(yīng)可以將2，6-二氯異煙酸轉(zhuǎn)化為酰氯，然后轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺。參見S.Nahm和S.M.Weinreb，Tet.Lett，1981，3815-3818。然后將Weinreb酰胺溶解在醚溶液例如乙醚、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中并與其反應(yīng)，然后與在乙醚或四氫呋喃溶液中的過量鹵化乙基鎂或乙基鋰在約-30℃至約+10℃的溫度下反應(yīng)。在中間體配合物與稀酸例如鹽酸反應(yīng)后分離產(chǎn)物。優(yōu)選的R6為低級烷基包括C1-4烷基和乙基、芳基和取代芳基、烷芳基和取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基，優(yōu)選C1-4烷基、乙基、芐基。
步驟3(2G→3G)將參照圖表G中第1頁的烷基酮2G在三甲基氯甲硅烷存在下與醇或二元醇反應(yīng)。醇可以是二元醇例如乙二醇、1，3-丙二醇、或2，2-二甲基-1，3-丙二醇，或者是醇例如甲醇。優(yōu)選的醇是乙二醇。當使用乙二醇生產(chǎn)乙二醇縮酮時，可以用其他醇生產(chǎn)其他的縮酮。可以加入溶劑例如二氯甲烷。反應(yīng)在約0℃至約60℃的溫度下、優(yōu)選在約40℃進行。優(yōu)選的R6為低級烷基包括C1-4烷基和乙基、芳基和取代芳基、烷芳基和取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基，優(yōu)選C1-4烷基、乙基、芐基。
步驟4(3G→4G)將圖表G中第1頁的化合物3G在過量醇或溶劑例如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中與醇鈉或醇鉀反應(yīng)。反應(yīng)在約20℃至約80℃的溫度下進行。醇鹽或圖表G中優(yōu)選的R1基團可以是任何前面定義的低級烷基、環(huán)烷基、C3-10環(huán)烷基、鏈烯基、芳基和芳烷基包括芐基和取代芐基。更優(yōu)選的R1是甲基和芐基。
步驟5a(非必須的)和步驟5b.(4G→5G)步驟5a關(guān)于鄰位金屬取代反應(yīng)的回顧參見V.Snicckus，Chem.Rev.，1990，Vol.90，第879-933頁，該文獻引入本文作為參考、將圖表G中第1頁的化合物4G溶解在溶劑中，并與烷基鋰堿或芳基鋰堿反應(yīng)，形成吡啶基陰離子。然后將所得陰離子與親電子試劑反應(yīng)，并在與稀酸進一步反應(yīng)后分離產(chǎn)物。合適的反應(yīng)溶劑是醚例如乙醚、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷或烴例如甲苯、己烷、庚烷、環(huán)己烷或異辛烷，或者任何這些溶劑或其類似溶劑的混合物。
烷基鋰可以是甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰。反應(yīng)溫度可以是約-40℃至約+50℃。親電子試劑可以是烷基鹵例如碘甲烷、硫酸二甲酯、氯甲基甲基醚、芐基氯甲基醚或芐基溴；醛或酮例如甲醛、丙酮、苯甲醛或其他類似的化合物；或酰胺例如甲酰胺包括二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶、或N-甲酰嗎啉或N-甲基N-甲酰苯胺或類似的甲酰胺。用于產(chǎn)物分離的酸可以是鹽酸、乙酸、硫酸或其他中度酸至強酸。
優(yōu)選的溶劑是庚烷，優(yōu)選的堿是正丁基鋰，優(yōu)選的酰胺是N-甲基哌啶。反應(yīng)優(yōu)選在約-5℃至約+5℃的溫度下進行?？梢酝ㄟ^結(jié)晶、層析、或者通過形成亞硫酸氫鹽加成化合物(該化合物可以通過與酸或堿反應(yīng)分解)進行純化。
注意步驟5a可以省略，可以使用步驟5b而不使用步驟5a制備5G。
步驟5b用氫化物還原劑如硼氫化鈉將步驟5a的醛還原成醇。可以使用醇如甲醇或2-丙醇作為溶劑進行該反應(yīng)，或者可以在兩相條件下、用水和有機相進行該反應(yīng)(所述有機相由庚烷、二氯甲烷或甲基叔丁基醚、或者這些溶劑以及類似溶劑的混合物組成)?？梢允褂孟噢D(zhuǎn)移催化劑例如氯化四丁基銨，但是這不是必需的。
步驟5a和步驟5b(4G→5G)在圖表G中所示的R2優(yōu)選為H、或a)非必須取代的C1-8烷基、烷芳基、C1-8烷基芳基包括C1-8烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；b)-C(O)-R3，或c)-C(R7)2-O-R3，其中每個R7是彼此獨立的；并且其中R3和R7如在發(fā)明概述中所定義。只有當R2是b)-C(O)-R3或c)-C(R7)2-O-R3(其中每個R7是彼此獨立的)時，該一系列反應(yīng)直接按照下述圖表G第2頁步驟6的方法進行。當R2是H或非必須取代的C1-8烷基、烷芳基、C1-8烷基芳基包括C1-8烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基時；該反應(yīng)按照圖表M-G和圖表M-M的方法進行，并且可以制備mappicine或mappicine類似物。
步驟6(5G→6G)(圖表G-續(xù))將醇與堿和烷基化試劑在合適的溶劑中反應(yīng)，得到產(chǎn)物。堿可以是氫化物例如氫化鈉或氫化鉀，或者是醇鹽堿例如叔丁醇鉀。
合適的溶劑是醚溶劑例如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷或醇如叔丁醇。溫度可以是約15℃至約80℃。優(yōu)選的堿是叔丁醇鉀，優(yōu)選的溶劑是THF或MTBE，優(yōu)選的溫度是約20℃至約40℃。
或者，可以在相轉(zhuǎn)移條件下，使用水和有機溶劑進行該反應(yīng)，所述有機溶劑是例如二氯甲烷或烴例如己烷、庚烷或甲苯或類似的溶劑。堿可以是氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、或者碳酸鈉或碳酸鉀。可以加入相轉(zhuǎn)移催化劑例如氯化四丁基銨，并且優(yōu)選的溫度是約10℃至約30℃。
任選的步驟步驟7有2種不同的反應(yīng)，即7GG和7GA系列；步驟8有3種不同的反應(yīng)，即8GG、8GA、8GB系列；步驟9有3種不同的反應(yīng)，即9GG、9GA、9GB系列；步驟10有2種不同的反應(yīng)，即10GG和10GA系列，其后是步驟10的拆分方法。參見圖表G第2、3、4頁。
步驟7GG和步驟10GA(6G→7GG)和(9GA→10G)用鈀-0催化的芳基鹵的羰基化反應(yīng)是眾所周知的，參見J.K.Stille和P.K.Wong，J.Org.Chem.，1975，40，532-534，但是芳基鹵在這些反應(yīng)中一般是低活性的。與簡單的芳基氯相反，已知2-氯吡啶容易與鈀-O進行插入反應(yīng)。用鈀-O催化的2-氯吡啶的各種偶合反應(yīng)是已知的，但是用鈀-O催化的2-氯吡啶的羰基化反應(yīng)在文獻中未見報道。
在可溶性鈀(II)鹽(例如乙酸鈀)、膦配體(例如1，3-雙二苯基膦基丙烷)和堿例如乙酸鈉或乙酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、三乙胺或三正丁胺存在下，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基甲酰胺或乙腈中，將6G所示的化合物與一氧化碳和醇反應(yīng)。
圖表G第2和3頁中所示的醇的優(yōu)選的R3基團可以是任何上述的定義、H、低級烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基和芳烷基包括芐基和取代芐基。更優(yōu)選的R3是甲基和芐基。
圖表G第2和3頁中所示的醇的優(yōu)選的R4基團可以是任何上述的定義、H、低級烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基和芳烷基包括芐基和取代芐基。更優(yōu)選的R4是正丙基。溫度是約50℃至約80℃。
優(yōu)選的R7獨立地為H、低級烷基、芳基、烷芳基、取代芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
描述上述步驟7中提及的插入反應(yīng)的一些參考文獻是a)K.Isobe和S.Kawaguchi，Heterocycles，1981，16，1603-1612；b)N.Sato，A.Hayakawa和R Takeuchi，J.Het.Chem.1990，503-506；c)M.Ishikura，M.Kamada和M.Terashima，Synthesis，1984，936-938；和d)K.Isobe，K.Nanjo，Y.Nakamura和S.Kawaguchi，Bul.Chem.Soc.Japan，1986，59，2141-2149。
步驟7GA和步驟8GG(6G→7GA)也涉及(7GG→8GG)通過在強酸例如三氟乙酸存在下與水反應(yīng)使縮酮水解。三氟乙酸的濃度可以在約50％至90％之間，反應(yīng)溫度在約15℃至約30℃。或者，可以通過用強酸如對甲苯磺酸或酸性離子交換樹脂如amberlyst A-15大孔樹脂催化的與酮例如丙酮或2-丁酮的交換反應(yīng)除去縮酮。優(yōu)選的交換反應(yīng)溫度大約是酮的回流溫度。
步驟8GA(7GA→8GA)將化合物8GA溶解在溶劑中，并與鹵化乙烯基鋰或乙烯基鎂反應(yīng)。合適的溶劑是醚例如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或MTBE，這些溶劑可以單獨使用或以混合物的形式使用，或者使用這些溶劑與烴例如甲苯、庚烷或環(huán)己烷的混合物。反應(yīng)溫度為約-78℃至約25℃。在與稀酸如鹽酸、硫酸或乙酸進一步反應(yīng)之后分離產(chǎn)物。優(yōu)選的試劑是在四氫呋喃溶劑中的溴化乙烯基鎂，溫度是約-40℃至約25℃，然后用鹽酸終止反應(yīng)(quenching)。優(yōu)選的R5獨立地為H、低級烷基、芳基、取代芳基，或者兩個R5基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
步驟8GB和步驟9GG(7GA→8GB和8GG→9GG)通過酮與內(nèi)鎓鹽溶液(由甲基三苯基鏻鹽、優(yōu)選溴化物和強堿例如正丁基鋰、叔丁醇鉀或雙三甲基甲硅烷基酰胺鉀在溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或DMF中制備)反應(yīng)進行維悌希反應(yīng)。優(yōu)選的堿是雙三甲基甲硅烷基酰胺鉀，優(yōu)選的溶劑是DMF。反應(yīng)溫度為約-5℃至約25℃。反應(yīng)時間為約5分鐘至約2小時。
步驟9GA(8GA→9GA)將9GA溶解在溶劑中，并與臭氧反應(yīng)制備中間體。根據(jù)溶劑的組成，該中間體可以是臭氧化物或是氫過氧化物。該中間體與合適的還原劑反應(yīng)制備產(chǎn)物，可以直接制備或者通過中間體醛分步制備。反應(yīng)溫度可以在約-78℃至約25℃。合適的反應(yīng)溶劑是氯代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、或其他多氯代乙烷或乙烯衍生物，這些溶劑可以單獨使用、以混合物形式使用、或者以其與醇如甲醇的混合物形式使用。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷與甲醇的混合物，初始的與臭氧反應(yīng)的溫度是約-78℃至約-40℃，中間體還原的溫度是約0℃至約25℃。優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉。
步驟9GB和步驟10GG(8GB→9GA和9GG→10GG)在標準條件下(參見V.VanRheenen，R.C.Kelley和D.Y.Cha，Tet.Lett.，1976，1973)，通過用催化的四氧化鋨和化學劑量量的共氧化劑如三甲胺N-氧化物或N-甲基嗎啉-N-氧化物在THF水溶液或優(yōu)選在叔丁醇溶劑中進行鋨化反應(yīng)(osmylation)，將烯轉(zhuǎn)化為二元醇。反應(yīng)溫度可以是約15℃至約50℃，優(yōu)選約40℃，反應(yīng)時間為約12-48小時。
對于外消旋體來說，另一種鋨化反應(yīng)是使用不對稱鋨化反應(yīng)，如Sharpless所述，將9CPT直接轉(zhuǎn)化為10G(R)或(S)。Sharpless不對稱鋨化反應(yīng)的具體參考文獻是G.A.Crispino，A.Makita，Z.-M.Wang，K.B.Sharpless，Tet.Lett.，1994，543-546；G.A.Crispino，K.-S.Jeong，H.C.Kolb，Z.-M.Wang，D.Xu，K.B.Sharpless，J.Org.Chem.，1993，3785-3786以及該文章中引用的許多文獻。K.B.Sharpless，W.K.Amberg，US 5,227,543；K.B.Sharpless，M.Beller，B.Blackburn，Y.Kawanami，H.-L.Kwong，Y.Ogino，T.Shibata，Y.Ukita，L.Wang，PCT WO92/20677；J.Hartung，K.B.Sharpless，PCT WO 93/07142。
步驟10 拆分(10G→10G(R或S))
在有機溶劑中、在脂酶存在下，用乙酰化試劑例如乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸酐或乙酸乙酯處理外消旋的二元醇10G?？赡艿娜軇┌鸦蚣和椋缚梢允莄epaica如洋蔥假單胞菌(Pseudomonas cepaica)。使用該方法可以得到單一的乙酸異構(gòu)體和單一的二元醇異構(gòu)體。該反應(yīng)通常在25-45℃的溫度下、以15-40毫克/毫升的底物濃度進行。反應(yīng)產(chǎn)物可以使用普通的有機溶劑通過結(jié)晶的方法分離，或者通過常規(guī)的硅膠色譜法分離。每種對映體的旋光純度(％ee)可以使用手性遷移試劑通過NMR測定或者通過手性HPLC分析測定。
步驟11-14下列反應(yīng)可以使用單一的對映體、外消旋混合物或其他比例的對映體混合物進行。反應(yīng)產(chǎn)物取決于原料。為方便和舉例起見，圖表G第4和5頁以及以下的步驟涉及單一對映體。該單一對映體通常是以大寫字母“R”或“S”表示。其中一個實例是“10G(R)”。外消旋混合物通常是在其后以大寫字母“G”表示。其中一個實例是“10G”。參見圖表G。當然，本發(fā)明的反應(yīng)不僅僅限于圖表中所示的那些，例如圖表G沒有示出外消旋混合物的反應(yīng)步驟11-13，但是它們隱含在圖表和本文的描述中。同樣，“R”系列也沒有象“S”系列一樣完全示出。圖表僅僅用于輔助說明，而不表明是整個發(fā)明。
步驟11(10G→11G)在Swern型條件例如DMSO、草酰氯和三乙胺存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中，在約-78℃至約25℃的溫度下，通過氧化反應(yīng)將二元醇氧化成羥基醛?；蛘撸梢杂肨EMPO或取代的TEMPO如4-乙酰氧-TEMPO催化、在兩相系統(tǒng)中使用次氯酸鈉溶液進行該氧化反應(yīng)，所述兩相系統(tǒng)由水和非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷組成。反應(yīng)溫度優(yōu)選為約-5℃至約+25℃，反應(yīng)時間為約30分鐘至約2小時。
Swern條件如在A.J.Mancuso和D.Swern Synthesis，1981，165-185中所述。由水和非質(zhì)子傳遞溶劑組成的兩相系統(tǒng)在P.L.Anelli，C.Biffi，F(xiàn).Montanari和S.Quici，J.Org.Chem，1987，52，2559-2562中有所描述。上述文獻引入本文作為參考。
步驟12(11G→12G)
已經(jīng)采用了幾種不同的方法將羥基醛11G轉(zhuǎn)化為12G。在第一種方法中，用亞氯酸鈉將羥基醛11G氧化成羥基酸12GA-1。然后可以通過與三甲基甲硅烷基碘在一只反應(yīng)罐中反應(yīng)，將該羥基酸轉(zhuǎn)化成12G。該方法的優(yōu)點是可以將11G一步轉(zhuǎn)化為12G。參見圖表G第5頁步驟12途徑A第2部分途徑a。該一步轉(zhuǎn)化法的缺點是產(chǎn)率低和反應(yīng)時間不確定。
較高產(chǎn)率的方法是首先通過氫化或通過與三溴化硼反應(yīng)除去芐基，然后通過與三甲基甲硅烷基碘反應(yīng)除去甲氧基。參見圖表G第5頁步驟12途徑A第2部分途徑b-1和b-2。顯然，脫保護的順序可以反轉(zhuǎn)過來。
將11G轉(zhuǎn)化為12G的第二種方法是改變氧化和脫保護步驟的順序。參見圖表G第5頁步驟12途徑B。通過氫化除去芐基得到乳醇。然后用TEMPO催化，用次氯酸鈉將乳醇氧化。之后用三甲基甲硅烷基碘將甲氧基裂解。參見圖表G第5頁步驟12途徑B第1、2和3部分。該方法的優(yōu)點是避免了使用亞氯酸鈉氧化以及與此有關(guān)的公害。
下面將更詳細地描述途徑A和B，優(yōu)選途徑B。參見圖表G第4和5頁。
步驟12途徑A(11G→12G途徑A)途徑A包括兩個部分，部分1和部分2，第2部分在第1部分之后。第2部分還包括兩個途徑，即途徑a和途徑b。途徑A第2部分的途徑a只有一個步驟。而途徑A第2部分的途徑b具有兩個步驟。參見圖表G第4頁，注意只示出了一個立體異構(gòu)體，也蓄示了其他的立體異構(gòu)體和外消旋體。
第1部分優(yōu)選在文獻所述的條件下，用亞氯酸鈉氧化形成羥基酸。參見B.S.Bal，W.E.Childers，H.W.Pinnick，Tetrahedron，1981，2091-1096。還使用其他添加劑如過氧化氫或氨基磺酸以防形成二氧化氯。由此產(chǎn)生12GA-1。
第2部分途徑a用三甲基甲硅烷基碘一步除去芐基和甲基，所述三甲基甲硅烷基碘是在二氯甲烷或乙腈中的三甲基甲硅烷基氯和碘化鈉就地預(yù)形成或產(chǎn)生的。參見T.Morita，Y.Okamoto，H.Sakurai，J.C.S.Chem.Comm，1978，874-875，和M.E.Jung和M.A.Lyster，J.Am.Chem.Soc.，1977，99，968?？梢约尤脒拎?，但不是必需的。反應(yīng)溫度為約15℃至約50℃，反應(yīng)時間為12-48小時。由此產(chǎn)生12G。
途徑b途徑b-1的第1部分除去芐基和甲基的兩個步驟以兩種方式進行。通過用催化劑氫化除去芐基，優(yōu)選使用的催化劑是載鈀碳催化劑或其他多孔物質(zhì)或鈀黑。優(yōu)選的溶劑是醇，最優(yōu)選甲醇。反應(yīng)在氫氣氛下、在約1至約4個大氣壓的壓力下、在約15℃至約40℃的溫度下進行約2-4小時。
或者，可以在約-5℃至約20℃的溫度下，在溶劑例如二氯甲烷中，通過與三溴化硼反應(yīng)約30分鐘至約2小時除去芐基。由此產(chǎn)生12GA-2，或者12GB-2。
途徑b-2的第2部分可以如上所述，用三甲基甲硅烷基碘裂解甲氧基，得到12G。(該步驟與下述途徑B的第3步相同。)步驟12途徑B(11G→12G，途徑B)途徑B有3個步驟。
第1部分通過用催化劑氫化除去芐基或其他適合的基團，優(yōu)選使用的催化劑是載鈀碳催化劑或其他多孔物質(zhì)或鈀黑。優(yōu)選的溶劑是醇，最優(yōu)選甲醇。反應(yīng)在氫氣氛下、在約1至約4個大氣壓的壓力下、在約15℃至約40℃的溫度下進行約12至約96小時。由此產(chǎn)生12GB-1。
第2部分然后在與形成羥基醛同樣的條件下，采用Swern條件例如在DMSO、草酰氯和三乙胺存在下、在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中、在約-78℃至約25℃的溫度下氧化，使乳醇氧化。
或者，可以用TEMPO或取代的TEMPO如4-乙酰氧-TEMPO催化、在兩相系統(tǒng)中使用次氯酸鈉溶液進行該氧化反應(yīng)，所述兩相系統(tǒng)由水和非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷組成。反應(yīng)溫度為約-5℃至約+25℃，反應(yīng)時間為約30分鐘至約2小時。由此產(chǎn)生12GB-2或者12GB-1。
第3部分用三甲基甲硅烷基碘除去甲基，所述三甲基甲硅烷基碘是在二甲烷或乙腈中的三甲基甲硅烷基氯和碘化鈉就地預(yù)形成或產(chǎn)生的。條件如上所述。這得到12G。
步驟13(12G→13G)在堿如氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或叔胺如二異丙基乙胺存在下，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基亞砜、DMF或乙腈中，在約20℃至100℃的溫度下，將12G與丙烯酸酯例如丙烯酸甲酯、乙酯或叔丁酯反應(yīng)。參見圖表G第5頁。優(yōu)選的條件是與丙烯酸叔丁酯和碳酸銫在DMSO中和約50℃反應(yīng)?？梢砸约妆降娜軇┗镄问椒蛛x產(chǎn)物。得到酮酯，化合物13G。
步驟14(13G→14G)在約80℃至約110℃的溫度下，通過與強酸例如三氟乙酸反應(yīng)約10分鐘至約6小時，將主要或者僅僅以烯醇形式存在的酮酯轉(zhuǎn)化為14G?？梢约尤肴軇┤缂妆?。優(yōu)選的條件是使用甲苯與三氟乙酸的混合物，反應(yīng)溫度為100-110℃，反應(yīng)時間為1-4小時。
在描述圖表時引用的所有參考文獻均引入本文作為參考。使用上述方法和替換適當?shù)脑媳绢I(lǐng)域?qū)I(yè)人員應(yīng)該能夠制備出本發(fā)明的化合物和完成本發(fā)明的反應(yīng)。本發(fā)明的一個具體實施方案將通過圖表CPT-11的反應(yīng)、方法和結(jié)構(gòu)進行描述。該實施方案僅僅是說明性的，而不是以任何方式限制本發(fā)明。
圖表CPT-11的方法、反應(yīng)和化合物步驟1(檸嗪酸→1CPT)將檸嗪酸(152.0克，0.98摩爾)和氯化四甲銨(107.71克，1.02摩爾)懸浮在磷酰氯(450克，273毫升，2.9摩爾)中，并在130℃的熱浴中加熱。當內(nèi)部溫度達到約75℃時，該固體溶解略有放熱，得到澄清的棕色溶液。該反應(yīng)在130℃加熱18小時，然后加熱至145℃保持2小時。將混合物冷卻至室溫，倒入2公斤冰中，并攪拌2小時。將固體溶解在1.5升乙酸乙酯中。有機溶液用硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)，得到146.9克(78％)淡棕色固體。mp195-197℃(dec).(lit.1mp.205-207℃).1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，2H).13C NMR(75.47MHz，DMSO-d6)δ122.87，144.60，150.13，163.66.標稱質(zhì)譜計算值m/z 192，實測值m/z 192。參考文獻1.M.E.Baizer，M.Dub，S.Gister，N.G.Steinberg，J.Am.Pharm.Assoc，1956，45，478-480。2.在DDR專利154538中描述了在該類反應(yīng)中使用四甲基銨鹽。
步驟2(1CPT→2CPT)將1CPT(6.6克，0.034摩爾)與82毫升THF混合，并將該混合物冷卻至-40℃。用大約15分鐘加入氯化乙基鎂(52毫升，104毫摩爾，在THF中2M)，保持反應(yīng)內(nèi)部溫度至少低于-30℃。移去冷浴，將所得深棕色混合物溫熱至0℃，并在0℃攪拌1小時。將反應(yīng)混合物再冷卻至-25℃并加入甲酸甲酯(3.2毫升，52毫摩爾)。在-25℃反應(yīng)15分鐘后，加入20毫升6M鹽酸，并將混合物溫熱至室溫。分離各相，下層水相用3×10毫升THF萃取，合并的THF相用2份15毫升1N氫氧化鈉和15毫升飽和氯化鈉的混合物洗滌，然后用15毫升飽和氯化鈉溶液洗滌一次。有機相用硫酸鈉干燥，然后濃縮成油。加入甲苯(50毫升)，并將混合物濃縮成油，重復(fù)該方法得到6.01克(84％)棕色油，將其真空結(jié)晶。mp60-63℃.1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，2.88(q，J＝6.6Hz，2H)，7.61(s，2H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.50，32.61，120.88，147.66，151.83，197.15.標稱質(zhì)譜計算值m/z 204，實測值m/z 204。
步驟3(2CPT→3CPT)將2CPT(90.2克，0.44摩爾)、乙二醇(650毫升)和三甲基甲硅烷基氯(140毫升，1.1摩爾)在室溫下混合并攪拌。在混合物中逐漸形成白色結(jié)晶。約12小時后反應(yīng)完全。通過加入1升1N氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)，并用3×250毫升1∶1的乙酸乙酯/庚烷萃取。合并有機提取液，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在高真空下干燥結(jié)晶殘余物，得到109.71克(100％)產(chǎn)物。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.80(t，J＝7.4Hz，3H)，1.78(q，J＝7.4Hz，2H)，3.72(t，J＝7.0Hz，2H)，3.99(t，J＝7.0Hz，2H)，7.27(s，2H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.45，32.77，65.10，108.94，120.30，150.57，158.06.標稱質(zhì)譜計算值m/z 248，實測值m/z 248。
步驟4(3CPT→4CPT)將3CPT(57.5克，0.23摩爾)溶解在甲醇(170毫升)中。加入甲醇鈉(80毫升，0.35摩爾，在甲醇中的25％(重量)溶液)，并在85℃油浴中將反應(yīng)物回流。20小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用250毫升水終止反應(yīng)。該兩相混合物用200毫升二氯甲烷稀釋并分離各相。水相用兩份或多份100毫升二氯甲烷萃取。合并有機提取液，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮成琥珀色的油，加晶種使其結(jié)晶，得到50.43克(89％)淡黃色固體。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.85(q，J＝7.5Hz，2H)，3.78(t，J＝6.9Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.02(t，J＝7.1Hz，2H)，6.73(s，1H)，6.98(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.62，32.53，54.04，64.79，106.25，109.23，113.83，148.33，157.27，163.94.標稱質(zhì)譜計算值m/z 243，實測值m/z 244(m+1)。
步驟5(4CPT→5CPT)將4CPT(73.05克，0.299摩爾)溶解在1400毫升庚烷中，并冷卻至-10℃。保持內(nèi)部溫度＜5℃，用10分鐘加入正丁基鋰(294毫升，0.588摩爾，在己烷中2.5M)。在丁基鋰添加完畢后，在0℃攪拌有機混合物30分鐘。然后將該混合物冷卻至-30℃并加入N-甲酰哌啶(66.0毫升，0.588摩爾)。將該混合物溫熱至0℃，并在0℃攪拌1小時。通過加入600毫升1N鹽酸使該深紅色混合物終止反應(yīng)。分離各相，用2×250毫升MTBE萃取水相。合并有機相，得到5aCPT的溶液。將一部分該溶液在硅膠上用4∶1的己烷/乙酸乙酯進行色譜純化，得到純的5aCPT樣品，該樣品用于進行測定其性質(zhì)。
向5aCPT溶液中加入水(250毫升)、氯化四丁基銨(8.3克，0.029摩爾)和硼氫化鈉(11.3克，0.29摩爾)，并在室溫劇烈攪拌該混合物。約18小時后還原反應(yīng)完成。加入20毫升丙酮，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。除去水相，有機相用500毫升水洗滌1次。蒸發(fā)有機相，得到油。該油在800克硅膠上用4∶1的己烷/乙酸乙酯進行色譜純化。得到的產(chǎn)物為57.30克，71％化學產(chǎn)率。還回收到15.0克(20％)基本純的4CPT。1H NMR(300.13MHz，CDC13)δ0.96(t，J＝9.0Hz，3H)，2.03(q，J＝9.0Hz，2H)，3.75(m，2H)，4.00(m，2H)，4.00(s，3H)，7.13(s，1H)，10.44(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.32，33.28，54.81，64.78，109.66，114.67，117.20，150.83，157.52，161.75，190.80.標稱質(zhì)譜計算值m/z 271，實測值m/z 271。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5Hz，3H)，1.87(q，J＝7.0Hz，2H)，3.74(m，2H)，3.92(s，3H)，3.97(m，2H)，4.72(s，1H)，7.05(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.46，33.01，54.50，56.16，64.98，110.25，114.53，119.15，147.39，154.50，163.00.標稱質(zhì)譜計算值m/z 273，實測值m/z 273。
步驟6(5CPT→6CPT，圖表CPT第2頁)在裝有機械攪拌器、加液漏斗和帶接頭的熱點偶的12升燒瓶中，將5CPT(503.98克，1.841摩爾)溶解在1330毫升THF中。保持內(nèi)部溫度低于30℃，向燒瓶中加入1188毫升20％叔丁醇鉀的THF溶液。攪拌該混合物30分鐘，然后保持內(nèi)部溫度低于30℃，通過加液漏斗加入芐基溴(230.0毫升，2.117摩爾)。芐基溴添加完成后，在20-30℃攪拌該混合物1小時。1小時后，加入38毫升40％二甲胺水溶液，并在20-30℃攪拌該混合物30分鐘。加入276毫升1N鹽酸和2升乙酸乙酯，并分離各相。有機相用3×1升水洗滌，然后蒸發(fā)，得到油。產(chǎn)物的產(chǎn)率663.5克，99.3％化學產(chǎn)率。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.75(t，J＝7.4Hz，3H)，1.82(q，J＝7.4Hz，2H)，3.61(m，2H)，3.82(s，3H)，3.85(m，2H)，4.48(s，2H)，4.57(s，2H)，6.97(s，1H)，7.23(m，5H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.50，32.96，54.47，62.83，64.73，73.20，110.12，114.8.116.42.127.54，127.76，128.24，138.43，147.91，155.62，163.74.標稱質(zhì)譜計算值m/z 363，實測值m/z 364(m+1)。
步驟7有兩種不同的可能的反應(yīng)，即系列G和A，步驟8有三種不同的可能的反應(yīng)。參見圖表CPT第2頁。
步驟7G(6CPT→7CPTG)向燒瓶中加入6CPT(66.45克，183毫摩爾)、乙酸鈀(2.05克，9.13毫摩爾)、DPPP(4.14克，10.0毫摩爾)、碳酸鉀(37.86克，274毫摩爾)、正丙醇(665毫升)和DMF(332毫升)。向該燒瓶中吹入氮氣，然后吹入一氧化碳。在一氧化碳氣氛下，將該混合物加入至90℃約16小時。然后將反應(yīng)物冷卻并排氣。經(jīng)硅藻土(celite)過濾除去固體，并用350毫升THF洗滌硅藻土。將合并的濾液和洗液濃縮至約400毫升的體積。加入水(700毫升)和MTBE(700毫升)。分離水相，并用350毫升MTBE萃取。合并的MTBE溶液用4×350毫升水萃取，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，經(jīng)柱色譜(硅膠230-400目，洗脫劑80∶20庚烷/乙酸乙酯)純化后，得到68.03克(89％化學產(chǎn)率)淡橙色油。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.77(m，2H)，1.93(q，J＝7.4Hz，2H)，3.71(m，2H)，3.94(m，2H)，3.99(s，3H)，4.26(t，J＝6.7Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.74(s，2H)，7.29(m，5H)，7.82(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.5，10.42，22.02，33.08，54.07，63.08，64.72，66.98，73.29，110.26，117.05，122.14，127.51，127.99，128.22，138.45，144.70，153.62，163.88，165.29.標稱質(zhì)譜計算值m/z 415，實測值m/z 416(m+1)。
步驟7A(6CPT→7CPTA)將6CPT(50.0克，0.137摩爾)溶解在50％三氟乙酸水溶液(250毫升)中，并在室溫攪拌48小時。加入水(200毫升)和乙酸乙酯(200毫升)。分離各相，用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取水相。合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(500毫升)洗滌，直到殘留的TFA被除去，然后用水(200毫升)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到42.6克(97％)產(chǎn)物。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ1.04(t，7.2Hz，3H)，2.71(q，7.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，4.47(s，2H)，4.56(s，2H)，6.77(s，1H)，7.29(m，5H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.39，36.15，54.56，63.16，73.43，113.35，115.73，127.86，127.97，128.51，137.50，147.81，153.07，161.38，204.47.標稱質(zhì)譜計算值m/z 319，實測值m/z 320(m+1)。
步驟8有三種不同的可能的反應(yīng)，即系列G、A和B，參見圖表CPT第2和3頁。
步驟8G(7CPTG→8CPTG)在室溫將7CPTG(68.02克，163.7毫摩爾)溶解在384毫升50％TFA水溶液中。在室溫攪拌該混合物21小時。加入880毫升水，并用2×500毫升乙酸乙酯萃取該混合物。合并有機相并用2×500毫升水洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液中和。然后用硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)，得到59.86克(98.4％)淡黃色油狀產(chǎn)物。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.96(m，6H)，172(m，2H)，2.68(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，4.23(t，J＝6.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.58(s，2H)，7.24(m，5H)，7.48(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.55，10.41，21.99，36.21，54.13，63.83，67.22，73.56，115.50，121.49，127.86，127.97，128.19，128.37，137.32，144.87，150.96，161.31，164.54.標稱質(zhì)譜計算值m/z 371，實測值m/z 372(m+1)。
步驟8A(7CPTA→8CPTA)將7CPTA(1.00克，3.13毫摩爾)溶解在5毫升THF中，并在氮氣氛下冷卻至-40℃。加入溴化乙烯基鎂(2.9毫升，4.4毫摩爾，在THF中1.5M)。將反應(yīng)在-40℃保持1小時，然后使其溫熱至室溫。在室溫1小時后，用飽和氯化銨水溶液(10毫升)使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)，并用乙酸乙酯(10毫升)稀釋。水層用10毫升乙酸乙酯萃取，萃取液與先前的有機層合并，用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，得到1.098克(100％產(chǎn)率)淡琥珀色油。1H NMR(300.133MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7.32Hz，3H)，1.79-2.00(m，2H)，3.93(s，3H)，4.54(s，2H)，4.83(s，2H)，5.16(dd，J＝0.99Hz，10.59Hz，1H)，5.25(dd，J＝0.99，17.23Hz，1H)，6.01(dd，J＝10.59，17.23Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.30-7.37(m，5H).13C NMR(75.468MHz，CDCl3)δ7.7，34.2，54.5，62.6，72.4，78.0，114.0，115.6，115.9，127.9，128.0，137.2，143.0，148.2，159.2，163.1.標稱質(zhì)譜計算值m/z 347，實測值m/z 348(m+1)。
步驟9有三種不同的可能的反應(yīng)，即系列G、A和B，參見圖表CPT第3頁。
步驟9G(8CPTG→9CPTG)將溴化甲基三苯基磷(2.14克，6.0毫摩爾)溶解在15毫升DMF中，并在室溫攪拌。加入雙-三甲基甲硅烷基酰胺鉀溶液(10毫升，5.0毫摩爾，在甲苯中0.5M)，并在室溫攪拌懸浮有白色固體的黃色溶液10分鐘。一次加入8CPTG(1.48克，4.0毫摩爾)在5毫升THF中的溶液，產(chǎn)生深紅色，并迅速褪成棕色。攪拌該混合物10分鐘。另外加入內(nèi)鎓鹽溶液直至所有的8CPTG消耗掉。通過加入10毫升1N鹽酸終止反應(yīng)。加入20毫升MTBE，并分離各相。水相用2×20毫升MTBE萃取。合并的有機相用3×20毫升水洗滌，用硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)至約15毫升的體積(少量三苯膦氧化物結(jié)晶)。該溶液在硅膠(約20克)上用4∶1己烷/乙酸乙酯進行色譜純化，得到1.39克產(chǎn)物(92％化學產(chǎn)率)。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.85(m，6H)，1.59(m，2H)，2.20(q，J＝7.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.12(t，J＝6.7Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.42(s，2H)，4.89(s，1H)，5.06(s，1H)，7.17(m，5H)，7.35(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ10.43，12.07，22.02，30.23，53.95，63.79，67.00，73.03，114.66，118.67，121.40，127.60，127.90，128.26，138.21，144.49，147.58，155.33，163.11，165.25.標稱質(zhì)譜計算值m/z369，實測值m/z369。
步驟9A(8CPTA→9CPTA)將8CPTA(0.500克，1.43毫摩爾)溶解在40毫升1∶1的甲醇∶二氯甲烷中，并冷卻至-70℃，然后用氧氣吹掃15分鐘。使Welsbach臭氧發(fā)生器中的臭氧流通過該溶液，直至溶液變成藍色。然后用氧氣吹掃該溶液5分鐘以除去過量的臭氧，之后用氮氣吹掃10分鐘。用硼氫化鈉(0.250克，6.61毫摩爾)在5毫升50％甲醇水溶液中的溶液處理該-78℃溶液。15分鐘后，用1小時使反應(yīng)溫熱至室溫。在室溫1小時后，用1M鹽酸溶液(10毫升)終止反應(yīng)，并分離各相。水相分別用20毫升和10毫升的二氯甲烷萃取，將其與最初的有機層合并，并用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，得到0.491克(99％化學產(chǎn)率)的9CPTA。1H NMR(300.133MHz，CDCl3)δ0.82(t，J＝7.20Hz，3H)，1.86(dd，J＝7.20Hz，14.71Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.96(s，3H)，4.19-4.31(m，2H)，4.28(s，2H)，4.59(s，2H)，7.20(s，1H)，7.40-7.29(m，5H).13C NMR(75.468MHz，CDCl3)δ7.61，35.44，54.50，62.97，73.40，75.26，84.72，113.71，114.13，127.91，128.18，128.35，137.48，148.56，158.01，163.46.標稱質(zhì)譜計算值m/z 351，實測值m/z。
步驟9B(8CPTB→9CPTA)使用與步驟9CPTG中所述類似的試劑和條件。
步驟10G(9CPTG→10CPTG)向燒瓶中加入9CPTG(100.0克，0.271摩爾)、三甲胺N-氧化物二水合物(90.24克，0.81摩爾)和四氧化鋨(0.68克，2.7毫摩爾)以及300毫升叔丁醇。將該混合物加熱至40℃。24小時后，將該混合物冷卻至20-25℃。加入300毫升水和110克偏亞硫酸氫鈉，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。該混合物用4×200毫升乙酸乙酯萃取。合并有機相，并與50克70-230目硅膠一起攪拌1小時。將硅膠過濾，并用100毫升乙酸乙酯洗滌。濾液與100克酸式硅酸鎂一起攪拌30分鐘，然后將所得漿料在50克酸式硅酸鎂上過濾。合并濾液并濃縮成油。加入200毫升甲苯和800毫升庚烷，并在-20℃使該混合物結(jié)晶18小時。過濾所得固體并用200毫升庚烷洗滌。得到83.5克10CPT。從濾液中回收另外的10CPT并經(jīng)色譜洗滌。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.74(t，J＝7.4Hz，3H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)，1.80(m，4H)，3.69(d，J＝11.2Hz，1H)，3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，4.01(s，3H)，4.31(t，J＝6.7Hz，2H)，4.88(d，J＝10.7Hz，1H)，4.96(d，J＝10.7Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.64(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.55，10.41，22.01，31.71，54.16，62.95，67.13，70.86，72.69，80.12，117.83，122.25，128.00，128.42，137.14，144.74，155.82，163.16，165.23.標稱質(zhì)譜計算值m/z 403，實測值m/z 404(m+1)。
步驟10A(9CPTA→10CPTA)在裝有吹氣管和磁攪拌器的燒瓶中，將9CPTA(2.13克，6.0毫摩爾)溶解在1-丙醇(25毫升)和DMF(50毫升)中。向該燒瓶中加入固體碳酸鉀(1.24克，9.0毫摩爾)、乙酸鈀(II)(67毫克，0.3毫摩爾)和DPPP(124毫克，0.3毫摩爾)，然后用一氧化碳吹掃，并加熱至85℃，保持15分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用氮氣吹掃。所得溶液經(jīng)硅藻土過濾，并用乙酸乙酯(3×50毫升)洗滌硅藻土。將合并的濾液和洗液真空濃縮成油。該油用乙酸乙酯(100毫升)稀釋，所得溶液用水(50毫升)洗滌，然后真空濃縮。經(jīng)柱色譜分離產(chǎn)物(硅膠，230-400目，1∶4乙酸乙酯∶己烷洗脫劑)，得到1.40克(58％)的10CPT。
進行步驟10后，可以拆分旋光異構(gòu)體，該步驟涉及圖表中步驟10拆分，參見圖表CPT第4頁。
步驟10拆分向懸浮在200毫升甲基叔丁基醚中的10CPT(8.0克，20毫摩爾)中加入8.0克PS-30催化劑(固定在等重量Celite521上的洋蔥假單胞菌脂酶)和1.85毫升(20毫摩爾)乙酸乙烯酯。在室溫將所得懸浮液磁攪拌24小時。濾出催化劑，催化劑用甲基叔丁基醚(3×100毫升)洗滌，真空濃縮有機溶劑至約25毫升。使該溶液保持在0-5℃，過濾收集所得固體并用己烷(3×25毫升)洗滌，得到2.75克10CPT(s-對映體)，[a]D25＝+3.25°，在氯仿中(＞99％ee HPLC Chiralpak AD柱，90∶10己烷-異丙醇，1毫升/分鐘，254nm)。
步驟11(10CPT→11CPT)向燒瓶中加入10CPT(0.565克，1.4毫摩爾)、4-乙酰氧-TEMPO(0.006克，0.028毫摩爾)、溴化鉀(0.0167克，0.14毫摩爾)和碳酸氫鈉(0.0153克，0.182毫摩爾)。加入二氯甲烷(7毫升)和水(1毫升)，并在室溫攪拌該混合物5分鐘。用大約40分鐘，經(jīng)注射泵加入次氯酸鈉溶液(1.6毫升，0.95M)。添加完成后，通過加入5％偏亞硫酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。分離水相并用2×5毫升二氯甲烷萃取。合并的有機相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到0.601克棕色漿狀物。化學產(chǎn)率基本上為100％。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，1.83(m，2H)，2.10(m，2H)，4.02(s，3H)，4.35(t，J＝6.6Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.68(d，J＝11.7Hz，1H)，4.87(d，J＝11.7Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.78(s，1H)，9.62(s，1H).13C NMR(75.47 MHz，CDCl3)δ7.24，10.43，22.02，29.72，54.30，63.2，67.24，73.12，82.37，117.45，122.48，128.23，128.55，136.67，145.05，150.55，162.88，164.93，200.14.標稱質(zhì)譜計算值m/z 401，實測值m/z 402(m+1)。
供選擇的反應(yīng)步驟12有兩種不同的反應(yīng)途徑，稱作途徑A或途徑B。途徑A分兩部分。途徑A的第二部分，部分2，有兩種反應(yīng)途徑，即途徑a-一步法和途徑b-兩步法。途徑B總共有三個部分。通過途徑A第2部分途徑b-1產(chǎn)生的第2個中間體12GA-2與通過途徑B第2部分產(chǎn)生的第2個中間體12GB-2相同。途徑B的第3部分與途徑A第2部分途徑b-2的第2步相同。參見圖表CPT第5頁。
步驟12途徑A，第1部分(11CPT→12CPT A-1)將在6毫升叔丁醇中的11CPT(0.206克，0.5毫摩爾)的溶液與NaH2PO4(0.035克)在2毫升水中的溶液混合并冷卻至0℃。加入50％過氧化氫溶液(0.043毫升)，然后一次加入亞氯酸鈉(0.076克，0.675毫摩爾)在0.5毫升水中的溶液。5分鐘后，通過加入1.8毫升10％偏亞硫酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)。該混合物在水和二氯甲烷之間分配，并用2份二氯甲烷萃取水相。蒸發(fā)合并的有機相，得到0.200克(93％)產(chǎn)物12CPTA-1。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ1.02(m，6H)，1.82(m，2H)，2.23(m，2H)，3.99(s，3H)，4.32(t，J＝6.9Hz，2H)，4.53(d，J＝11.7Hz，1H)，4.62(d，J＝11.7Hz，1H)，4.68(d，J＝11.7Hz，1H)，4.97(d，J＝11.7Hz，1H)，7.32(m，5H)，7.90(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.83，10.41，22.01，32.15，54.36，62.62，67.31，72.95，79.21，117.39，121.82，128.21，128.52，136.52，145.25，152.55，162.97，165.01，176.06.標稱質(zhì)譜計算值m/z 417，實測值m/z 418(m+1)。
步驟12途徑A，第2部分，途徑a(一步法)(12CPT A-1→12CPT)在室溫攪拌12A-1CPT(0.17克，0.40毫摩爾)和吡啶(0.05毫升，0.6毫摩爾)在5毫升乙腈中的溶液。加入三甲基甲硅烷基碘(0.2毫升，1.4毫摩爾)，并在室溫攪拌該混合物過夜，然后在45℃加熱該混合物48小時。加入鹽酸(5毫升，6N)，并在室溫攪拌該混合物15分鐘。該混合物用3×5毫升乙酸乙酯萃取，合并的提取液用5％亞硫酸氫鈉溶液洗滌。乙酸乙酯溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠上用95∶5二氯甲烷/甲醇進行色譜純化，得到0.083克(69％)淡黃色油狀產(chǎn)物。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ1.02(m，6H)，1.80(m，4H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H)，5.22(d，J＝16.5Hz，1H)，5.60(d，J＝16.5Hz，1H)，7.40(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.66，10.33，21.84，31.88，66.07，68.68，72.32，107.10，124.45，134.41，149.99，159.80，173.26，176.63.標稱質(zhì)譜計算值m/z 295，實測值m/z 296(m+1)。
步驟12，途徑A，第2部分，途徑b-1(12CPT A-1→12CPT A-2)在氫氣氛、大氣壓和室溫下，將羥基酸12CPT A-1(2.64克，6.3毫摩爾)在50毫升甲醇中的溶液與10％載鈀碳(0.264克)一起攪拌2小時。經(jīng)硅藻土濾出催化劑并用10毫升甲醇洗滌。蒸發(fā)合并的濾液和洗液，得到淡黃色、非常粘稠的油狀產(chǎn)物(1.82克，93％)。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δd0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.76(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，J＝6.9Hz，2H)，5.23(d，J＝16.2Hz，1H)，5.52(d，J＝16.2Hz，1H)，7.85(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.49，10.32，21.89，31.88，54.08，65.53，67.22，72.72，114.79，115.22，146.01，148.91，158.50，164.51，173.53.
步驟12，途徑A，第2部分，途徑b-2(12CPT A-2→12CPT)在0℃攪拌羥基內(nèi)酯12CPT A-2(1.93克，6.2毫摩爾)和碘化鈉(1.86克，12.4毫摩爾)在30毫升乙腈中的溶液。加入三甲基甲硅烷基碘(1.6毫升，12.4毫摩爾)，攪拌該混合物并用12小時使其溫熱至室溫。再加入碘化鈉(0.9毫升，6.2毫摩爾)和三甲基甲硅烷基氯(0.8毫升，6.2毫摩爾)，并繼續(xù)攪拌6個小時。加入1N鹽酸(10毫升)和偏亞硫酸氫鈉(0.6克)，并在室溫攪拌該混合物1小時。加入乙酸乙酯(30毫升)，水相再用30毫升乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到淡黃色固體產(chǎn)物(1.84克，100％)。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ1.02(m，6H)，1.80(m，4H)，4.36(t，J＝6.0Hz，2H)，5.22(d，J＝16.5Hz，1H)，5.60(d，J＝16.5Hz，1H)，7.40(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.66，10.33，21.84，31.88，66.07，68.68，72.32，107.10，124.45，134.41，149.99，159.80，173.26，176.63.標稱質(zhì)譜計算值m/z 295，實測值m/z 296(m+1)。
步驟12，途徑B，第1部分(11CPT→12CPT B-1)將羥基醛11CPT(2.62克，6.6毫摩爾)溶解在30毫升甲醇中，并在氫氣氛和大氣壓下與載鈀碳(0.26克)一起攪拌。96小時后，反應(yīng)完全。經(jīng)硅藻土濾出催化劑并用10毫升甲醇洗滌。蒸發(fā)合并的濾液和洗液，得到1.97克(96％)白色固體產(chǎn)物。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，1.73(m，4H)，3.89(s，3H)，4.24(t，J＝6.7Hz，2H)，4.57(d，J＝17.2Hz，1H)，4.73(d，J＝17.2Hz，1H)，7.86(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.53，10.36，21.94，31.70，53.69，58.31，67.04，70.68，93.26，116.57，120.38，143.54，148.98，158.48，165.34.
步驟12，途徑B，第2部分(12CPT B-1→12CPT B-2)在室溫，將12CPT B-1(1.94克，6.2毫摩爾)在37毫升二氯甲烷中的溶液與TEMPO(0.04克，0.25毫摩爾)、碳酸氫鈉(0.081克，0.96毫摩爾)和碘化鉀(0.088克，0.74毫摩爾)在3毫升水中的溶液一起攪拌。用30分鐘滴加次氯酸鈉溶液(12％，約12毫升)。加入亞硫酸氫鈉(1.0克)以破壞過量的次氯酸鈉。水相用二氯甲烷(10毫升)萃取，合并的有機相用水(10毫升)洗滌一次，并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到油狀產(chǎn)物(1.90克，99％)，該油狀物放置即固化。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δd0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97(t，J＝7.6Hz，3H)，1.76(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，J＝6.9Hz，2H)，5.23(d，J＝16.2Hz，1H)，5.52(d，J＝16.2Hz，1H)，7.85(s，1H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.49，10.32，21.89，31.88，54.08，65.53，67.22，72.72，114.79，115.22，146.01，148.91，158.50，164.51，173.53.標稱質(zhì)譜計算值m/z，實測值m/z。
步驟12，途徑B，第3部分(12CPT B-2→12CPT)該步驟和所用的方法與步驟12相同。
步驟13，途徑A，第2部分，途徑b-2(12CPT→13CPT)在47-50℃，將12CPT(10.1克，0.339摩爾)、碳酸銫(22.0克，0.067摩爾)、丙烯酸叔丁酯(25毫升，0.169摩爾)和DMSO(150毫升)攪拌19小時。將該混合物冷卻，加入20毫升濃鹽酸和180毫升水。該混合物用總量500毫升的4∶1(v/v)甲苯和乙酸乙酯混合物萃取4次。合并的提取液用水洗滌三次，然后蒸發(fā)得到油。加入200毫升甲苯并濃縮該溶液，得到13CPT的溶劑化物，為結(jié)晶狀的1∶1甲苯溶劑化物(11.5克，67％)。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.50(s，9H)，1.71-1.79(m，2H)，2.28(s，3H)，4.59(s，2H)，5.16(d，J＝17.8Hz，1H)，5.61(d，J＝17.8Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.0-7.2(m，5H).13C NMR(75.47MHz，CDCl3)δ7.64，21.38，28.20，31.41，49.27，66.13，72.50，83.55，97.80，105.69，118.59，125.22，128.14，128.95，137.78，143.82，149.48，156.84，159.26，166.02，173.60.
步驟14(13CPT→14CPT)將13CPT-甲苯溶劑化物(70.3克，0.153摩爾)溶解在1400毫升甲苯和140毫升三氟乙酸中，并在110℃加熱2小時。將該溶液冷卻，并真空濃縮至約350毫升體積。加入乙酸乙酯(1升)，并將該混合物冷卻至-20℃。過濾，得到14CPT，為淡棕色結(jié)晶狀固體(37.92克，93.4％)。1H NMR(300.13MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝7.5Hz，3H)，1.80(q，J＝6.0Hz，2H)，2.96(m，2H)，4.36(t，J＝6Hz，2H)，5.24(d，J＝15Hz，1H)，5.66(d，J＝15Hz，1H)，7.27(s，1H).1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ0.80(t，J＝7.3Hz，3H)，1.81(m，2H)，2.89(t，J＝6.3Hz，2H)，4.13(t，J＝6.3Hz，2H)，5.34(d，J＝17.1Hz，1H)，5.41(d，J＝17.1Hz，1H)，6.86(s，1H).13C NMR(75.47MHz，DMSO-d6)δ7.52，30.31，33.71，42.56，65.20，71.92，98.49，123.81，140.19，149.05，156.97，172.03，197.93.標稱質(zhì)譜計算值m/z 263，實測值m/z 264(m+1)。
其他公開的反應(yīng)在下表中的下列反應(yīng)、方法和結(jié)構(gòu)式也包括在本發(fā)明中。

下列參考文獻可以用于理解上述“其他公開的反應(yīng)”。由天然喜樹堿制備u-503描述于US 4,473,692(1984年9月25日，T.Miyasaka，S.Sawada，K.Nokata，E.Siguno，M.Mutai)中。由U-503制備U-440的有關(guān)內(nèi)容描述于US 4,604,463(1986年8月5日，T.Miyasaka，S.Sawada，K.Nokata，E.Siguno，M.Mutai)中。將U-440轉(zhuǎn)化為CPT-11描述于下列文獻中S.Sawada，R.Okajima，R.Aiyama，K.Nokata，T.Furuta，T.Yokohura，E.Siguno，K.Yamaguchi，T.Miyasaka，Chem.Pharm.Bull.，1991，第39卷，第1446-1454頁。
在上述“其他公開的反應(yīng)”圖表中所示的反應(yīng)描述如下。
制備U-503和U-440在95-100℃、在甲苯和乙酸的混合物中將U-727和U-772反應(yīng)約48小時。蒸餾掉甲苯和乙酸，得到U-503，不需純化即將其轉(zhuǎn)化為U-440。
將未純化的U-503溶解在吡啶中，并在20-25℃與溶解在二氯甲烷中的4-哌啶子基哌啶氨基甲酰氯反應(yīng)。蒸餾掉二氯甲烷和吡啶，將粗品U-440再溶解于二氯甲烷中，并用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。然后將U-440在硅膠上進行層析，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，并通過從二氯甲烷與乙醇的混合物中結(jié)晶以作為結(jié)晶固體分離。
U-503。將U-727(1.05克，4.0毫摩爾)、U-772(0.62克，3.8毫摩爾)和對甲苯磺酸一水合物(0.02克)與甲苯(10毫升)和乙酸(10毫升)混合，并在95-100℃加熱18-24小時。在反應(yīng)過程中，U-503逐漸沉淀出來。當反應(yīng)完全時，通過減壓蒸餾除去甲苯和乙酸，得到固體狀的U-503。
U-440。向未純化的U-503中加入吡啶(15毫升)，并在20-25℃攪拌該混合物15分鐘溶解U-503。加入溶解在二氯甲烷(5毫升)中的4-哌啶子基哌啶氨基甲酰氯(1.32克，5.7毫摩爾)。將該混合物在20-25℃攪拌2小時至反應(yīng)完全。減壓蒸餾該混合物至干。加入甲苯(20毫升)，并減壓蒸餾該混合物至接近干燥。
將未純化的U-440溶解在二氯甲烷(25毫升)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5毫升)，并在室溫攪拌該混合物5分鐘。使各相穩(wěn)定并除去二氯甲烷相。水相用二氯甲烷(10毫升)萃取。合并二氯甲烷相并蒸餾，得到粗品固體U-440。
將粗品固體U-440溶解在95∶5的二氯甲烷-甲醇(v/v，10毫升)中，并在裝有30克230-400目硅膠的柱中進行色譜純化，用95∶5的二氯甲烷-甲醇(v/v)洗脫。合并含有餾分的產(chǎn)物并在大氣壓下蒸餾到約10毫升的體積。蒸餾結(jié)束時一些產(chǎn)物發(fā)生結(jié)晶。加入乙醇(15毫升)，并將所得漿料在-20℃放置24小時。將產(chǎn)物過濾，用乙醇(10毫升)洗滌并干燥，得到1.34克(62％化學產(chǎn)率，從16CPT計算)U-140。
圖表M-M和M-G的方法、反應(yīng)和化合物在圖表M-G和M-M中示出了Mappicine合成及有關(guān)化合物的手性還原。這些化合物的前體在先前的圖表G的反應(yīng)中進行了描述。
有許多適用于還原酮以產(chǎn)生手性仲醇的試劑。與mappicine圖表中所示的中間體結(jié)構(gòu)相似的芳基-烷基酮是特別有利的手性還原底物。在這些試劑中，對這類還原反應(yīng)有效的是Noyori聯(lián)萘酚-氫化鋰鋁配合物1、由Itsuno產(chǎn)生的硼烷和手性氨基醇的配合物2、由手性oxazaborolidines催化的硼烷還原3和氫化鋰鋁與darvon醇的配合物4。
然后上述反應(yīng)產(chǎn)物和中間體可以進行明顯改變的Friedlander型縮合反應(yīng)，以產(chǎn)生所需的產(chǎn)物，如下面圖表中所示的那些。4.N.Cohen，R.J.Lopresti，C.Neukom，G.Saucey，J.Org.Chem.1980，45，582.1.R.Noyori，I.Tomino，和Y.Tanimoto，J.Am.Chem.Soc，1979，101，3129；R.Noyori，U.S專利4,284,581.2.S.Itsuno，K.Ito，A.Hirao，和S.Nakahama，J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1983，469；S.Itsuno，M.Nakano，K. Miyazaki，H.Masuda，K.Ito，A.Hirao，和S.Nakahama，J.Chem.Soc.Perkin I，1985，2039.3.E.J.Corey，R.K. Bakshi，S.Shibate，J.Am.Chem.Soc.1987，5551.
下面是一個詳細的具體實例，說明示于圖表M-G和M-M中反應(yīng)條件。
5MM。將4CPT(10.0克，41.0毫摩爾)溶解在500毫升庚烷中。將該溶液冷卻至0℃，保持反應(yīng)溫度在0℃的同時，加入24.4毫升正丁基鋰的己烷溶液(2.10M，51.2毫摩爾)。在0℃攪拌所得亮橙色漿料1.75小時。保持反應(yīng)溫度低于10℃，加入硫酸二甲酯(4.8毫升，51.2毫摩爾)。在0℃攪拌反應(yīng)物2小時，然后用1.5毫升濃氨水處理，然后再攪拌1小時。加入水(40毫升)和乙酸乙酯(75毫升)。15分鐘后，分離各相，水相用3×50毫升乙酸乙酯萃取。合并有機提取液，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到紅色油。經(jīng)快速色譜(二氯甲烷)純化，得到5MM(6.97克，66％)，為澄清的無色油MS(EI)m/z 257，259；MS(CI)m/z(-NH3+)258，260；1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ7.08(s，1H)，4.05-4.01(m，2H)，3.97(s，3H)，3.80-3.75(m，2H)，2.28(s，3H)，1.93(dd，J＝7.4，14.9Hz)，0.91(t，J＝7.4Hz)；13C NMR(75.47MHz)δ162.9，153.3，144.9，116.9，114.4，110.1，64.5，54.2，31.5，12.0，7.4.
6MM。將5MM(12.0克，46毫摩爾)溶解在25毫升TFA水溶液(64％v/v)中，并加熱至40℃。4小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，并用50毫升水和75毫升2∶1(v/v)乙酸乙酯∶庚烷終止反應(yīng)。分離各相，水相用3×40毫升2∶1乙酸乙酯∶庚烷萃取。合并有機提取液，用200毫升9％(w/v)碳酸氫鈉水溶液洗滌進行中和。分離各相，水相用3×50毫升乙酸乙酯萃取。合并有機相，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮，得到10克淡黃色油。該粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。將其中的一少部分進行純化以測定其性質(zhì)MS(EI)m/z 213，215；MS(CI)m/z(-NH3+)214，216；1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ6.88(s，1H)，3.99(s，3H)，2.82(dd，J＝7.2，14.5Hz)，2.16(s，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz)；13C NMR(75.47MHz)δ204.2，162.6，150.5，145.5，116.3，113.0，54.4，35.9，11.8，7.6.
6bMM。將粗品6MM(10克，約46毫摩爾)溶解在100毫升甲醇中并冷卻至0℃。一次加入新鮮制備的2.18克NaBH4(58毫摩爾)在20毫升50％甲醇水溶液中的溶液。20分鐘后，用50毫升鹽酸水溶液(1M，50毫摩爾)終止反應(yīng)，然后用100毫升二氯甲烷和10毫升水稀釋。分離各相，水相用3×50毫升二氯甲烷萃取。濃縮有機提取液，得到白色固體。固體物質(zhì)從己烷中重結(jié)晶，得到7MM(8.54克，85％，從5MM計算)，為長針狀mp＝97.0-97.5℃；MS(EI)m/z 215，217；MS(CI)m/z(-NH3+)216，218；1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，4.85-4.81(m，1H)，3.95(s，3H)，2.08(s，3H)，1.76-1.63(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz)；13C NMR(75.47MHz)δ161.8，155.6，145.4，115.0，113.1，71.0，54.1，30.4，10.5，9.8.
7MM將7MM(4.00克，18.5毫摩爾)和氫化鈉(1.55克，64.6毫摩爾)與40毫升THF一起攪拌30分鐘。加入芐基溴(2.3毫升，18.9毫摩爾)，并在室溫攪拌該混合物8小時。加入飽和氯化銨溶液(10毫升)、10毫升水和20毫升二氯甲烷。分離各相，用1M鹽酸調(diào)節(jié)水相的pH至中性，然后用3×20毫升二氯甲烷萃取。合并有機相，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮成黃色的油。在硅膠上進行快速色譜，得到8MM(5.09克，90％)，為澄清的油MS(EI)m/z 305，307；MS(CI)m/z(-NH3+)306，308；1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ7.38-7.32(m，5H)，7.07(s，1H)，4.53-4.46(m，2H)，4.26(d，J＝11.7Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.09(s，3H)，1.83-1.62(m，1H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(75.47MHz)δ162.0，154.0，145.6，137.9，128.4，127.8，127.7，116.3，113.8，78.0，71.0，54.2，29.5，10.5，10.1.
8MM將8MM(4.00克，13.1毫摩爾)、乙酸鉀(1.92克，19.6毫摩爾)、乙酸鈀(0.147克，0.65毫摩爾)和DPPP(0.268克，0.65毫摩爾)與80毫升DMF和40毫升正丙醇一起攪拌。用CO吹掃該燒瓶，然后在CO氣氛下加熱至85℃。25分鐘后，將該混合物冷卻并用氮氣吹掃。用硅藻土過濾該溶液，并濃縮濾液，然后在80毫升水和160毫升MTBE之間進行分配。水相用3×50毫升MTBE進一步萃取。合并有機提取液，用4×25毫升水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并濃縮。使用二氯甲烷作洗脫劑，經(jīng)快速色譜純化，得到9MM(4.14克，89％)，為澄清的無色油狀MS(EI)m/z 358；MS(CI)m/z(-NH3+)358，360；1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.38-7.28(m，5H)，4.57-4.53(m，1H)，4.48(d，J＝11.6Hz，1H)，4.36-4.32(m，2H)，4.25(d，J＝11.6Hz，1H)，4.09(s，3H)，2.18(s，3H)，1.90-1.80(m，3H)，1.78-1.64(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz)，0.97(t，J＝7.4Hz)；13C NMR(75.47MHz)δ165.5，162.3，151.5，142.8，138.0，128.3，127.8，127.7，122.9，116.5，78.1，70.9，66.8，53.8，29.5，22.0，11.3，10.4，10.2.
9MM將碘化鈉(1.89克，12.6毫摩爾)和8MM(3.00克，8.4毫摩爾)在30毫升CH3CN中的溶液冷卻至0℃，加入三甲基甲硅烷基氯(1.6毫升，12.6毫摩爾)。15分鐘后，使反應(yīng)混合物溫熱至室溫。24小時后，依次加入4.2毫升6M鹽酸、5.3毫升飽和氯化鈉溶液、10.6毫升水、0.4毫升38％Na2S2O5水溶液和20毫升乙酸乙酯終止反應(yīng)。在室溫攪拌30分鐘后，分離各相，水相用3×10毫升乙酸乙酯萃取。合并有機溶液，用7毫升飽和碳酸氫鈉和0.25毫升38％亞硫酸氫鈉洗滌。攪拌15分鐘后，分離各相，有機溶液用2×10毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。該溶液用硫酸鈉干燥，然后過濾并濃縮，得到2.80克(97％)9MM，為蠟狀黃白色固體MS(EI)m/z 343，344；MS(CI)m/z(-NH3+)344，345；1HNMR(300.14MHz，CDCl3)δ9.82(broad s)，7.39-7.29(m，6H)，4.51-4.46(m，1H)，4.35-4.26(m，2H)，2.14(s，3H)，1.87-1.75(m，3H)，1.71-1.57(m，1H)，1.05-0.95(m，6H)；13C NMR(75.47MHz)δ162.42，161.28，150.41，137.63，133.04，130.54，128.40，127.87，108.01，77.76，71.13，67.95，28.80，21.84，12.04，10.29，10.06.
10MM在氮氣氛下將9MM(3.22克，9.4毫摩爾)、碳酸銫(6.12克，18.8毫摩爾)、丙烯酸叔丁酯(13.5克，92.3毫摩爾)和50毫升DMSO的混合物加熱至65℃。3小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后緩緩加入60毫升0.5M鹽酸終止反應(yīng)，保持內(nèi)部反應(yīng)溫度始終為15℃或低于15℃。該混合物用30毫升1∶4乙酸乙酯∶甲苯(v/v)稀釋并分配。水相用2×30毫升上述溶劑萃取。合并有機提取液，用3×30毫升水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到4.57克黃色油。經(jīng)柱色譜純化，得到3.28克10MM，為米色泡沫狀固體(85％)MS(EI)m/z 411，412；MS(CI)m/z(-NH3+)412，413；1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ9.91(br s)，7.39-7.29(m，5H)，6.91(s，1H)，4.67(s，2H)，4.52-4.48(m，2H)，4.26(d，J＝11.8Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.87-1.78(m，1H)，1.73-1.53(m，2H)，1.59(s，9H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(75.47MHz)δ166.61，160.77，160.28，150.69，140.25，137.89，128.35，127.77，127.69，126.63，103.99，99.13，82.95，78.02，70.88，49.08，29.01，28.25，27.87，11.84，10.07.
11MM將10MM(0.25克，0.61毫摩爾)、三氟乙酸(0.45毫升)和甲苯(18毫升)的溶液加熱至75℃。24小時后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將該溶液濃縮成稠的油。用20毫升甲苯稀釋該油并濃縮成稠的油。該油經(jīng)快速色譜(在二氯甲烷中的5％甲醇溶液)純化，得到0.138克11MM，為黃色泡沫狀固體(73％)MS(EI)m/z；MS(CI)m/z(-NH3+)；1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ7.27-7.18(m，5H)，7.04(s，1H)，4.43-4.38(m，2H)，4.23-4.13(m，3H)，2.80(t，J＝6.9Hz)，2.09(s，3H)，1.75-1.47(m，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；13C(75.47MHz)δ196.91，161.48，150.48，137.67，136.95，132.94，128.36，127.71，102.40，77.77，70.97，41.92，33.69，28.90，12.41，9.98.
12MM將11MM(0.135克，0.43毫摩爾)、N-Boc鄰氨基苯甲醛(0.14克，0.63毫摩爾)、對甲苯磺酸(0.010克，0.06毫摩爾)、冰醋酸(5毫升)和甲苯(25毫升)的溶液加熱至100℃。36小時后，將該溶液真空濃縮至干。將殘余物溶解在25毫升甲苯中，然后濃縮得到0.333克紅棕色固體。該物質(zhì)經(jīng)快速色譜(在二氯甲烷中的2％甲醇)純化，得到0.123克12MM，為黃色泡沫狀固體(72％)MS(EI)m/z 396，398；MS(CI)m/z(-NH3+)397，399；1H NMR(300.14MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(t，J＝7Hz，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.38-7.29(m，5H)，5.28(s，2H)，4.64-4.54(m，2H)，4.32(d，J＝12Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.991.67(m，1H)，1.02(t，J＝7.3Hz)；13C NMR(75.47MHz)δ161.51，153.51，151.30，148.78，142.67，138.12，130.67，130.12，129.56，128.64，128.33，127.98，127.76，127.60，127.29，126.87，99.51，78.18，70.81，49.91，29.08，11.99，10.19.
圖表本文在下面的幾頁中簡要地描述用于說明本發(fā)明的圖表。上面進行了詳細的說明。圖表G是表示反應(yīng)中所包括的同類結(jié)構(gòu)的一般性說明。在制備4G化合物之后，有兩種截然不同的反應(yīng)途徑可供采用。一條途徑是繼續(xù)圖表G并最終產(chǎn)生喜樹堿或相關(guān)化合物。另一條途徑是圖表M-G，最終產(chǎn)生mappicine或相關(guān)化合物。
圖表CPT-11是圖表G的一個具體實施方案，其中示出了制備喜樹堿的具體的反應(yīng)和中間體。圖表M-M是圖表M的一個具體實施方案，其中示出了制備mappicine的具體的反應(yīng)和中間體。
圖表G中的步驟10和CPT-11示出了對映體的拆分方法。盡管只示出了一個對映體，但是也包括用合適的原料拆分另一個對映體，并且進行必要的變化對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員來說是顯而易見的。不管是用于對映體還是用于對映體混合物都適用的方法都是需要的。
當只有一個不對稱中心時，所述方法(根據(jù)需要可以進行適當?shù)母淖?可以用于制備任何一個對映體。當存在兩個不對稱中心時，僅示出兩個中心中一個的立體化學。當分子中有兩個不對稱中心時，用本文中的方法一般只能拆分一個不對稱中心，第二個不對稱中心一般是未拆分的。通過適當改變本文所述的方法并結(jié)合本領(lǐng)域普通專業(yè)人員通用的方法，可以完全拆分具有兩個不對稱中心分子的所有四個立體異構(gòu)體。
圖表M-G和G-G示出了一個對映體，用粗線表示其定向，但是，采用并領(lǐng)域普通專業(yè)人員已知的方法完全可以制備并分離出另一個對映體?？梢赃x擇用于對映體或其混合物適用的方法。圖表M-G和G-G中的其他對映體在一些權(quán)利要求中示出，其定向用粗線或虛線示出。
在下面的圖表中或本文中所用的任何結(jié)構(gòu)式中一般不示出氫原子及其連接鍵。有時僅用化學鍵表示碳原子，而不是以字母“c”表示。
各種圖表如下。
圖表Gp.1
圖表Gp.2
圖表Gp.3
圖表Gp.4
圖表Gp.5
圖表CPTp.1
圖表CPTp.2
圖表CPTp.3
圖表CPTp.4
圖表CPTp.5
圖表M-Gp.1
圖表M-Gp.2
圖表M-Mp.1
圖表M-Mp.2
1.本說明書中描述了如下標記的化合物，所述化合物標記為2G、3G、4G、5G、6G、6MG、6bMG、7GG、7GA、7MG、8GG、8GA、8GB、8MG、9GG、9GA、9MG、10G、10G(S)、10G(R)、10MG、11G、11G(S)、11G(R)、11MG、12GA-1、12GA-1(S)、12GA-1(R)、12GA-2、12GA-2(S)、12GA-2(R)、12GB-1、12GB-1(S)、12GB-1(R)、12GB-2、12GB-2(S)、12GB-2(R)、12G、12G(S)、12G(R)、12MG、13G、13G(S)、13G(R)或13MG，其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R2是H，a)任何非必須取代的烷基包括C1-8烷基、烷芳基包括C1-6烷基-C6-C12芳基、C1-8烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；b)-C(O)-R3，或c)-C(R7)2-O-R3，其中每個R7是彼此獨立的；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R5是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基，或者兩個R5基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷，或其取代的衍生物；其中R6是非必須取代的C1-8烷基、C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代芳基、烷芳基、取代C6-C12芳基基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物；其中R8是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括叔丁基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基。
2.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式2G 其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
3.第2項的化合物，其中R6是C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基包括芐基或取代的C1-C6烷基取代的C6芳基。
4.第3項的化合物，其中R6是C1-4烷基包括乙基或C6芳基。
5.第4項的化合物，其中R6是C1-2烷基。
6.第5項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示， 7.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式3G 其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
8.第7項的化合物，其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基或芐基。
9.第8項的化合物，其中R6是C1-C6烷基包括乙基，或C6芳基。
10.第9項的化合物，其中R6是C1-3烷基。
11.第10項的化合物，由下列式4CPT表示， 12.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式4G和5G 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R2是H，a)任何非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、烷芳基、C1-6烷芳基、C1-6烷基-C6芳基包括取代的芐基和未取代的芐基；b)-C(O)-R3，或c)-C(R7)2-O-R3，其中每個R7是彼此獨立的；其中R6是C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
13.第1項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、或取代C6-C12芳基或芐基；其中R2是H，任何非必須取代的烷基包括C1-8烷基包括C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；b)-C(O)-R3，或c)-C(R7)2-O-R3，其中每個R7是彼此獨立的；并且其中R3和R7是任何非必須取代的烷基包括C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；或者其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基或芐基。
14.第13項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R2是H、C1-3烷基；或者其中R6是C1-C6烷基包括乙基、或C6芳基。
15.第13項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R2是H、甲基、乙基；或者其中R6是C1-3烷基。
16.第13項的化合物，由下列式4CPT表示，
17.第13項的化合物，由下列式5CPT表示， 17a.第13項的化合物的亞硫酸氫鹽加成物，由下列式5aCPT表示，(亞硫酸氫鹽加成物) 17b.第13項的化合物，由下列式5CPT表示， 18.第13項的化合物，由下列式5MM表示， 19.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式6G 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；或者其中R7獨立地為H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
20.第19項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基；其中R7獨立地為H或C1-C6烷基；其中R3是C1-C6烷基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；或者其中R6是C1-C6烷基。
21.第20項的化合物，由下列式6CPT表示， 22.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式7GG 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；
其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是任何C1-6烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；或者其中R7獨立地為H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
23.第22項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基；其中R3是非必須取代的C1-C6烷基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R6是H、或C1-C6烷基；或者其中R7獨立地為H、或C1-C6烷基。
24.第23項的化合物，由下列式7CPTG表示，
25.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式7GA 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基基C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；或者其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
26.第22項的化合物，其中R1是任何非必須取代的C1-C6烷基；其中R3是H、非必須取代的C1-C6烷基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-4烷基；或者其中R7獨立地為H、或者非必須取代的C1-4烷基。
27.第23項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示， 28.下式所示的化合物，式8GG 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R3是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；
其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；其中R7獨立地為H、C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
29.第28項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、芳基或取代芳基、或芐基；其中R3是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和C1-6烷基-C1-6-芳基或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-C6烷基、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基或芐基；或者其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-C6烷基。
30.第29項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；其中R4是H、C1-C6烷基；其中R6是C1-C6烷基包括乙基、或C6-C12芳基；或者其中R7為H、C1-3烷基。
31.第30項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示， 32.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式8GA 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R3是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R5獨立地為H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基，或者兩個R5基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷，或其取代的衍生物；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
33.第32項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基或取代C6-C12芳基、或芐基；其中R3是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、和C1-6烷基-C1-6芳基、或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或芐基。
34.第33項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；或者其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、或C6-C12芳基。
35.第34項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；或者其中R6是C1-3烷基包括乙基、或C6-C12芳基。
36.第35項的化合物，由下列式8CPTA表示， 37.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式8GB 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R3是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；或者其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
38.第37項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基或取代C6-C12芳基、或芐基；其中R3是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和C1-6烷基-C1-6芳基或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；或其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或者芐基；或者其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-C6烷基。
39.第38項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；其中R6是C1-C6烷基包括乙基、或C6-C12芳基；或者其中R7是H。
40.第39項的化合物，由下列式8CPTB表示， 41.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式9GG 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；
其中R3是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代芳C1-C6烷基C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
42.第41項的化合物，其中R1是任何非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、或芐基；其中R3是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、和C1-6烷基-C1-6芳基、或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-C6烷基、環(huán)烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或芐基；其中R7獨立地為H、C1-C6烷基。
43.第42項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；其中R4是H、C1-C6烷基；其中R6是C1-C6烷基包括乙基、或C6-C12芳基；或者其中R7為H。
44.第43項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示， 45.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式9GA 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R3是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；
其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
46.第45項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基或取代C6-C12芳基、或芐基；其中R3是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、和C1-6烷基-C1-6芳基、或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；或者其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或芐基。
47.第46項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；或者其中R6是C1-C6烷基包括乙基、或C6-C12芳基。
48.第47項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；或者其中R6是C1-3烷基。
49.第48項的化合物，由下列式9CPTA表示，
50.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式10G 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R3是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
51.第50項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、或取代C6-C12芳基、或芐基；
其中R3是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、和C1-6烷基-C1-6芳基、或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-6烷基包括C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C6芳基、取代的C6芳基、C3烷基C6芳基或取代的C3烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或芐基；或者其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-C6烷基、C6-C12芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
52.第51項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；其中R4是任何C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基；或者其中R6是C1-C6烷基包括乙基、或C6-C12芳基；或者其中R7獨立地為H、C1-C6烷基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
53.第52項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；其中R4是任何C1-4烷基；其中R6是C1-3烷基；或其中R7是H。
54.第53項的化合物，由下列式10CPT表示， 55.第54項的化合物，由下列式10CPT(R)表示， 56.第55項的化合物，由下列式10CPT(S)表示， 57.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式11G 其中R1是非必須取代的C1-8烷基、C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R3是非必須取代的C1-8烷基、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基、C1-C6烷基、包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基、C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-8烷基、C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
58.第57項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、或取代C6-C12芳基、或芐基；其中R3是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、和C1-6烷基-C1-6芳基、或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-6烷基包括C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C6芳基、取代的C6芳基、C3烷基C6芳基或取代的C3烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或芐基；或者其中R7獨立地為H、或C1-C6烷基。
59.第58項的化合物，其中R1是C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；其中R4是H、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基；其中R6是C1-C6烷基；或者其中R7獨立地為H。
60.第59項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；其中R4是C1-4烷基；其中R6是乙基。
61.第60項的化合物，由下列式11CPT表示，
62.第61項的化合物，由下列式11CPT(R)表示， 63.第62項的化合物，由下列式11CPT(S)表示， 64.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式12GA-1
其中R1是非必須取代的C1-8烷基、C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R3是非必須取代的C1-8烷基、C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基，C1-C6烷基，包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基，C1-C6烷基，包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基、C1-C6烷基基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；其中R7獨立地為H、非必須取代的C1-8烷基、C1-C6烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基，或者兩個R7基團可以結(jié)合在一起形成環(huán)戊烷或環(huán)己烷或其取代的衍生物。
65.第64項的化合物，其中R1是任何非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、或取代C6-C12芳基、或芐基；其中R3是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、和C1-6烷基-C1-6芳基、或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基C3-6環(huán)烷基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或芐基；或者其中R7獨立地為H、或非必須取代的C1-6烷基。
66.第65項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；
其中R3是芐基或取代的芐基；其中R4是H、C1-4烷基；其中R6是C1-C6烷基包括乙基、或C6-C12芳基；或者其中R7獨立地為H、C1-3烷基。
67.第66項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；或者其中R6是C1-3烷基；或其中R7是H。
68.第67項的化合物，由下列式12CPTA-1表示， 69.第68項的化合物，由下列式12CPTA-1(R)表示，
70.第69項的化合物，由下列式12CPTA-1(S)表示， 71.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，12GB-1 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
72.第71項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、或取代C6-C12芳基、或芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基或取代的C6-C12芳基、或芐基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或芐基。
73.第72項的化合物，其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R4是C1-4C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基；或者其中R6是C1-4烷基包括乙基、或C6-C12芳基。
74.第73項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R4是C1-3烷基；或者其中R6是C1-3烷基。
75.第74項的化合物，由下列式12CPTB-1表示， 76.第75項的化合物，由下列式12CPTB-1(R)表示， 77.第76項的化合物，由下列式12CPTB-1(S)表示， 78.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式12GA-2或式12GB-2 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基包括非必須取代的C1-6烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
79.第78項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、或取代C6-C12芳基、或芐基；其中R4是H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、和C1-6烷基-C1-6芳基、或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；或者其中R6是C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或芐基。
80.第79項的化合物，其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R4是H、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基；或者其中R6是C1-4烷基包括乙基、或C6-C12芳基。
81.第80項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R3是芐基或取代的芐基；其中R6是C1-3烷基。
82.第81項的化合物，由下列式12CPTA-2或12CPTB-2表示， 83.第82項的化合物，由下列式12CPTA-2(R)或12CPTB-2(R)表示， 84.第83項的化合物，由下列式12CPTA-2(S)或12CPTB-2表示， 85.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式12G 其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
86.第85項的化合物，其中R3是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、和C1-6烷基-C1-6芳基、或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、和C1-6烷基-C1-6芳基、或取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基；或者其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或芐基。
87.第86項的化合物，其中R1是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基；其中R4是C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基；或者其中R6是C1-4烷基包括乙基、或C6-C12芳基。
88.第87項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R4是C1-3烷基；或者其中R6是C1-3烷基。
89.第88項的化合物，由下列式12CPT表示， 90.第89項的化合物，由下列式12CPT(R)表示， 91.第90項的化合物，由下列式12CPT(S)表示，
92.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式13G 其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；或者其中R8是非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；或其取代的衍生物。
93.第92項的化合物，其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、取代的C1-C6烷基-C6-芳基、或芐基；或者其中R8是非必須取代的C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、和C1-6烷基-C1-6芳基、或者取代的C1-6烷基-C1-6芳基包括芐基和取代的芐基。
94.第93項的化合物，其中R6是C1-C6烷基包括乙基、或1-6芳基；或者其中R8是C1-C6烷基包括乙基，或者C1-6芳基。
95.第94項的化合物，其中R6是丁基；或其中R8是C1-C6烷基包括乙基，或C1-6芳基。
96.第95項的化合物，由下列式13CPT表示， 97.第96項的化合物，由下列式13CPT(R)表示，
98.第97項的化合物，由下列式13CPT(S)表示， 98a.第92-98項中化合物的甲苯溶劑化物。
99.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式5MG 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R2是H，非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、烷芳基包括C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
100.第99項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R2是H、非必須取代的C1-C6烷基；或者其中R6是非必須取代的C1-C6烷基、乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)芳基、雜芳基或取代的雜芳基。
101.第100項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、烷芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R2是C1-6烷基；或者其中R6是C1-C6烷基、乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基C6芳基、取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代芐基。
102.第101項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R2是C1-3烷基；或者其中R6是C1-3烷基包括乙基。
103.第102項的化合物，由下列式5MM表示， 104.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式6MG 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R2是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、烷芳基包括C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基、芐基、取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
105.第104項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；
其中R2是非必須取代的烷基包括C1-6烷基、芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基、乙基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芐基、取代的芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10-環(huán)烷基、雜芳基或取代的雜芳基。
106.第105項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、或取代的烷芳基包括芐基或取代的芐基；其中R2是C1-4烷基；其中R6是C1-C6烷基、乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基C6芳基、取代的C1-C6烷基C6芳基、芐基、取代的芐基。
107.第106項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R2是C1-3烷基；或者其中R6是C1-3烷基包括乙基。
108.第107項的化合物，由下列式6MM表示， 109.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式7MG 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R2是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、烷芳基包括C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
110.第109項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代芐基；其中R2是H、C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基-C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是任何C1-C6烷基包括乙基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代芐基。
111.第110項的化合物，其中R1是任何C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基；其中R2是C1-4烷基；其中R3是H、C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基；其中R6是C1-C6烷基、乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基C6芳基、取代的C1-C6烷基C6芳基、芐基、取代的芐基。
112.第111項的化合物，其中R1是C1-3烷基；其中R2是C1-3烷基；其中R3是H；或者其中R6是C1-3烷基包括乙基。
113.第112項的化合物，由下列式6bMM表示， 114.第111項的化合物，由下列式7MM表示， 115.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式8MG 其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R2是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、烷芳基包括C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基、芐基、取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
116.第115項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、C1-C6烷基C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代芐基；其中R2是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6-芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代芐基。
117.第116項的化合物，其中R1是非必須取代的C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基；其中R2是H、C1-6烷基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、任何非必須取代的C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基基、乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基C6芳基、取代的C1-C6烷基C6芳基、芐基、取代的芐基。
118.第117項的化合物，
其中R1是C1-3烷基；其中R2是C1-3烷基；其中R3是H、C1-C6烷基-C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；或者其中R4是C1-3烷基；或者其中R6是C1-3烷基包括乙基。
119.第118項的化合物，由下列式8MM表示， 120.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式9MG 其中R2是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、烷芳基包括C1-8烷基-芳基、C1-8烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
121.第120項的化合物，其中R2是H、非必須取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基包括取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代芐基。
122.第121項的化合物，其中R2是H、非必須取代的C1-4烷基；其中R3是H、非必須取代的C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R4是H、非必須取代的C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；
其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基C6芳基、取代的C1-C6烷基C6芳基、芐基、取代的芐基。
123.第122項的化合物，其中R2是H或C1-3烷基；其中R3是H、任何C1-C6烷基-C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；或者其中R4是H或C1-3烷基；或者其中R6是C1-3烷基包括乙基。
124.第123項的化合物，由下列式9MM表示， 125.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式10MG
其中R2是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、烷芳基包括C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基、芐基、取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基；其中R8是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括叔丁基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基。
126.第125項的化合物，其中R2是非必須取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基、包括取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-C6烷基包括乙基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代芐基；或者其中R8是非必須取代的C1-C6烷基包括叔丁基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基。
127.第126項的化合物，其中R2是H、或C1-4烷基；其中R3是H、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是C1-C6烷基、乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基C6芳基、取代的C1-C6烷基C6芳基、芐基、取代的芐基；或者其中R8是任何C1-C6烷基包括叔丁基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基。
128.第127項的化合物，其中R2是C1-3烷基；其中R3是H、C1-C6烷基-C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是C1-3烷基包括乙基；或者其中R8是任何C1-C6烷基包括叔丁基。
129.第128項的化合物，由下列式10MM表示， 130.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式11MG
其中R2是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、烷芳基包括C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基包括芐基和取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
131.第130項的化合物，其中R2是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基包括取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代芐基。
132.第131項的化合物，其中R2是C1-4烷基；其中R3是H、非必須取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；或者其中R6是C1-C6烷基、乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基C6芳基、取代的C1-C6烷基C6芳基、芐基、取代的芐基。
133.第132項的化合物，其中R2是C1-3烷基；其中R3是芐基和取代的芐基；其中R6是C1-3烷基包括乙基。
134.第133項的化合物，由下列式11MM表示， 135.第1項的化合物，由下列結(jié)構(gòu)式表示，式12MG 其中R2是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、烷芳基包括C1-6烷芳基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基包括C1-6烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基、芐基、取代的芐基；或者其中R6是非必須取代的C1-8烷基包括C1-C6烷基包括乙基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基、芐基、取代芐基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基。
136.第135項的化合物，其中R2是H或非必須取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基、取代的芐基和未取代的芐基；其中R3是H、非必須取代的C1-6烷基包括C1-C6烷基、環(huán)烷基、C6芳基、取代的C6芳基、和C1-6烷基C6芳基、或取代的C1-6烷基C6芳基包括芐基和取代的芐基；或者其中R6是任何C1-C6烷基包括乙基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基包括芐基和取代芐基。
137.第136項的化合物，其中R2是H、C1-6烷基；其中R3是H、非必須取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基包括芐基和取代的芐基；或者其中R6是非必須取代的C1-C6烷基、乙基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基C6芳基、取代的C1-C6烷基C6芳基、芐基、取代的芐基。
138.第137項的化合物，其中R2是C1-3烷基；其中R3是取代的芐基和未取代的芐基；其中R6是C1-3烷基包括乙基。
139.第138項的化合物，由下列式12MM表示， 140.第2項所述式2G化合物的制備方法，包括或者1)將2，6-二氯異煙酸與親核試劑即或是格氏試劑或是烷基鋰以及醚溶劑混合，然后使反應(yīng)產(chǎn)物與稀酸接觸，或者2)將2，6-二氯異煙酸轉(zhuǎn)化為酰氯，然后轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，然后與親核試劑即或是格氏試劑或是烷基鋰以及醚溶劑混合，之后使反應(yīng)產(chǎn)物與稀酸接觸。
141.第140項的方法，其中反應(yīng)物保持在約-30℃至約+10℃。
142.第141項的方法，其中所產(chǎn)生的化合物描述于第6項中，參見式2CPT。
143.第140項的方法，用于制備第7項的式3G化合物，由第140項的產(chǎn)物式2G開始并將該產(chǎn)物在三甲基氯硅烷存在下與醇或二元醇混合。
144.第143項的方法，其中醇或二元醇是乙二醇。
145.第143項的方法，其中所制備的化合物如第11項中所述，為式3CPT。
146.第143項的方法，其中醇或二元醇是乙二醇，溫度保持在約0℃至約+60℃。
147.第143項的化合物，用于制備第12項的化合物，見式4G，由第143項的產(chǎn)物式3G開始，并將該產(chǎn)物在溶劑中與醇鈉或醇鉀混合。
148.第147項的化合物，其中反應(yīng)物保持在約20℃至約80℃的溫度范圍內(nèi)。
149.第147項的方法，用于制備第12項的式5G化合物，由第147項的產(chǎn)物式4G-其中R2是氫開始并將該產(chǎn)物與溶劑和烷基鋰堿或芳基鋰堿混合形成吡啶基陰離子，然后將其與親電子試劑混合，之后將產(chǎn)物與酸混合并分離終產(chǎn)物。
150.第149項的方法，其中溶劑選自乙醚、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷或烴如甲苯、己烷、庚烷、環(huán)己烷或異辛烷，或者這些溶劑的混合物。
151.第149項的方法，其中烷基鋰選自甲基鋰、正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰或者它們的任意混合物。
152.第149項的方法，其中親電子試劑是甲酰胺，包括二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶或N-甲酰嗎啉或N-甲基甲酰苯胺或類似的甲酰胺或者它們的混合物。
153.第149項的方法，其中反應(yīng)物保持在約-40℃至約+50℃的溫度范圍內(nèi)。
154.第153項的方法，其中反應(yīng)物保持在約-5℃至約+5℃的溫度范圍內(nèi)。
155.第153項的方法，其中產(chǎn)物用稀酸分離。
156.第155項的方法，其中稀酸選自中等強度的酸至強酸例如鹽酸、乙酸、或硫酸，或者它們的任意混合物。
156a.第155項的方法，其中亞硫酸氫鈉與第155項的產(chǎn)物混合，并且所形成的化合物是亞硫酸氫鹽加成物。
157.第156項的方法，其中所產(chǎn)物的化合物由式5aCPT表示。
157a.第156a項的方法，其中5aCPT亞硫酸氫鹽加成物進一步與酸或堿混合，產(chǎn)生式5aCPT表示的化合物。
158.第147項的方法，用于制備第12項的式4G或5G化合物，由第147項的產(chǎn)物式4G-其中R2是氫或第149項的產(chǎn)物式5G開始并將該產(chǎn)物與還原劑混合。
159.第158項的方法，其中還原劑是氫化物。
160.第159項的方法，其中氫化物是硼氫化鈉。
161.第158項的方法，其中反應(yīng)物在醇中或兩相條件下混合。
162.第161項的方法，其中醇是甲醇或2-丙醇，或者兩相條件是水和有機相。
163.第162項的方法，其中有機相是庚烷、二氯甲烷或甲基叔丁基醚，或者這些溶劑的混合物。
164.第158項的方法，其中所產(chǎn)生的化合物由第17項中所述的式5CPT表示。
165.第158項的方法，其中所產(chǎn)生的化合物由第18項中所述的式5MM表示。
166.第158項的方法，用于制備第19項的式6G化合物，由第58項的式5G產(chǎn)物開始并且a)將該產(chǎn)物與堿和烷基化試劑在溶劑中混合，或者b)在相轉(zhuǎn)移條件下，使用水和有機溶劑，將該產(chǎn)物混合。
167.第166項的方法，其中堿是氫化物如氫化鈉或氫化鉀或者醇鹽堿例如叔丁醇鉀或者這些堿的混合物。
168.第167項的方法，其中堿是叔丁醇鉀。
169.第167項的方法，其中溶劑選自醚溶劑如四氫呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)或1，2-二甲氧基乙烷或者醇如叔丁醇。
170.第169項的方法，其中溶劑是THF或MTBE，并且溫度是約20℃至約40℃。
171.第166項的方法，其中有機溶劑選自二氯甲烷、或者烴如己烷、庚烷或甲苯，并且其中堿選自氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。
172.第166項的方法，其中所制備的化合物由第21項所述的式6CPT表示。
173.第166項的方法，用于制備第22項的式7G或7GG化合物，由第166的產(chǎn)物式6G開始并在可溶性鈀II鹽、膦配體和堿存在下、在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中將該產(chǎn)物與一氧化碳和醇混合。
174.第173項的方法，其中可溶性鈀II鹽選自乙酸鈀。
175.第174項的方法，其中膦配體選自1，3-雙二苯基膦基丙烷。
176.第175項的方法，其中堿選自乙酸鈉或乙酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、三乙胺或三正丁胺。
177.第176項的方法，其中極性非質(zhì)子傳遞溶劑選自二甲基甲酰胺或乙腈。
178.第177項的方法，其中所制備的化合物由第24項所述的式7CPTG表示。
179.第173項的方法，用于制備第25項的式7GA化合物，由第173項的產(chǎn)物式6G開始然后通過a)將該產(chǎn)物與水在強酸存在下混合除去縮酮，或者通過b)采用交換反應(yīng)除去縮酮。
181.第180項的方法，其中酸濃度為約50至90％。
180.第179項的方法，其中該方法的溫度是約15℃至約80℃。
182.第181項的方法，其中強酸是三氟乙酸。
183.第182項的方法，其中所制備的化合物由第27項所述的7CPTA表示。
184.第179項的方法，其中交換反應(yīng)使用酮經(jīng)強酸催化或者在酸性離子交換樹脂上進行。
185.第184項的方法，其中酮是丙酮或2-丁酮，或者其中酸性離子交換樹脂是例如amberlystA-15大孔樹脂。
186.第185項的方法，其中所制備的化合物由第27項中所述的式7CPTA表示。
187.第179項的方法，用于制備第28項的式8GG化合物，由第173項的產(chǎn)物式7G或7GG開始然后通過a)將產(chǎn)物與水在強酸存在下混合除去縮酮，或者通過b)采用交換反應(yīng)除去縮酮。
188.第187項的方法，其中該方法的溫度是約15℃至約80℃。
189.第188項的方法，其中酸的濃度為約50-90％。
190.第189項的方法，其中強酸是三氟乙酸。
191.第190項的方法，其中所制備的化合物由第31項所述的8CPTG表示。
192.第187項的方法，其中交換反應(yīng)使用酮經(jīng)強酸催化或者在酸性離子交換樹脂上進行。
193.第192項的方法，其中酮是丙酮或2-丁酮，或者其中酸性離子交換樹脂是例如amberlystA-15大孔樹脂。
194.第193項的方法，其中所制備的化合物由第31項中所述的式8CPTG表示。
195.第179項或第187項的方法，用于制備第32項的式8GA化合物，由第179項或第187項的產(chǎn)物式7GA開始并將該產(chǎn)物溶解在溶劑中，與鹵化乙烯基鋰或乙烯基鎂混合。
196.第195項的方法，其中溶劑選自醚如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或MTBE，這些溶劑可以單獨使用或者以混合物的形式使用，或者以其與烴如甲苯、庚烷或環(huán)己烷的混合物形式使用。
197.第196項的方法，其中該方法的溫度是約-78℃至約25℃。
198.第197項的方法，其中在反應(yīng)后用稀酸分離產(chǎn)物。
199.第198項的方法，其中稀酸是鹽酸、硫酸或乙酸200.第199項的方法，其中所制備的化合物由第36項所述的8CPTA表示。
201.第179項的方法，用于制備第37項的式8GB化合物，由第179項的產(chǎn)物式7GA開始并將該產(chǎn)物在內(nèi)鎓鹽溶液中和維悌希反應(yīng)的溶劑混合。
202.第201項的方法，其中內(nèi)鎓鹽溶液是由甲基三苯基鏻鹽和強堿在溶劑中制備的。
203.第202項的方法，其中溶劑是乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或DMF。
204.第203項的方法，其中強堿選自正丁基鋰、叔丁醇鉀或雙三甲基甲硅烷基酰胺鉀。
205.第204項的方法，其中甲基三苯基鏻鹽是溴鹽，堿是雙三甲基甲硅烷基酰胺鉀，溶劑是DMF。
206.第205項的方法，其中該方法的溫度是約-5℃至約25℃，并且反應(yīng)進行約5分鐘至約2小時。
207.第206項的方法，其中所制備的化合物由第40項所述的8CPTB表示。
208.第187項的方法，用于制備第41項的式9GG化合物，由第187項的產(chǎn)物式8GG開始并將該產(chǎn)物在內(nèi)鎓鹽溶液中和維悌希反應(yīng)的溶劑混合。
209.第208項的方法，其中內(nèi)鎓鹽溶液是由甲基三苯基鏻鹽和強堿在溶劑中制備的。
210.第209項的方法，其中溶劑是乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷或DMF。
211.第210項的方法，其中強堿選自正丁基鋰、叔丁醇鉀或雙三甲基甲硅烷基酰胺鉀。
212.第211項的方法，其中甲基三苯基鏻鹽是溴鹽，堿是雙三甲基甲硅烷基酰胺鉀，溶劑是DMF。
213.第212項的方法，其中該方法的溫度是約-5℃至約25℃，并且反應(yīng)進行約5分鐘至約2小時。
214.第213項的方法，其中所制備的化合物由第44項所述的9CPTG表示。
215.第195項的方法，用于制備第45項的式9GA化合物，由第195項的產(chǎn)物式8GA開始將該產(chǎn)物與溶劑和臭氧混合制成中間體，將該中間體直接或通過中間體還原成9GA。
216.第195項的方法，其中溶劑選自氯代烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、或其他多氯代乙烷或乙烯衍生物，這些溶劑單獨使用或者以混合物的形式使用，或者以其與醇如甲醇的混合物形式使用。
217.第216項的方法，其中該方法的溫度是約-78℃至約-25℃。
218.第217項的方法，其中還原劑是硼氫化鈉。
219.第218項的方法，其中溶劑選自二氯甲烷和甲醇的混合物，并且其中與臭氧的起始反應(yīng)溫度是約-78℃至約-40℃，還原中間體的溫度是約0℃至約25℃。
220.第219項的方法，其中所制備的化合物由第49項所述的9CPTA表示。
221.第208項的方法，用于制備第50項的式10G化合物，由第208項的產(chǎn)物式9GG開始并通過在標準條件下進行鋨化反應(yīng)轉(zhuǎn)化二元醇。
222.第221項的方法，其中該方法的溫度是約15℃至約50℃。
223.第222項的方法，其中所制備的化合物由第54項所述的10CPT表示。
224.第208項的方法，用于制備第50項的式10GG化合物，由第208項的產(chǎn)物式9GG開始并通過在標準條件下進行鋨化反應(yīng)轉(zhuǎn)化二元醇。
225.第224項的方法，其中該方法的溫度是約15℃至約50℃。
226.第224項的方法，其中所制備的化合物由第54項所述的式10CPT表示。
227.第215項的方法，用于制備第50項的式10G化合物，由第215項的產(chǎn)物式9GA開始并在可溶性鈀II鹽、膦配體和堿存在下、在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中將該產(chǎn)物與一氧化碳和醇混合。
228.第227項的方法，其中可溶性鈀II鹽選自乙酸鈀。
229.第228項的方法，其中膦配體選自1，3-雙二苯基膦基丙烷。
230.第229項的方法，其中堿選自乙酸鈉或乙酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、三乙胺或三正丁胺。
231.第230項的方法，其中極性非質(zhì)子傳遞溶劑選自二甲基甲酰胺或乙腈。
232.第231項的方法，其中所制備的化合物由第54項所述的式10CPT表示。
233.第50項所述化合物式10G的拆分方法，是通過用乙?；噭┨幚硗庀亩歼M行的。
234.第233項的方法，其中乙酰化試劑選自在有機溶劑與合適的脂酶中的乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸酐或乙酸乙酯。
235.第234項的方法，其中有機溶劑是乙醚，脂酶是假單胞菌。
236.第234項的方法，其中脂酶是洋蔥假單胞菌。
237.第233項的方法，其中脂酶是洋蔥假單胞菌，該方法在25℃至45℃、以15-40毫克/毫升底物濃度進行，并且所拆分的化合物以第55和56項中所述的式10CPT(R)或10CPT(S)表示。
238.第57項所述式11G化合物的制備方法，或者在a)Swern型條件下、或者在b)含有水和非質(zhì)子傳遞溶劑的兩相系統(tǒng)中，將第50項所述的化合物式10G氧化成羥基醛。
239.第238項的方法，其中Swern條件是在非質(zhì)子傳遞溶劑中和約-78℃至約25℃的溫度范圍內(nèi)的DMSO、草酰氯和三乙胺。
240.第239項的方法，其中非質(zhì)子傳遞溶劑是二氯甲烷。
241.第238項的方法，其中含有水和非質(zhì)子傳遞溶劑的兩相系統(tǒng)是由TEMPO或取代的TEMPO如4-乙酰氧基-TEMPO催化的次氯酸鈉溶液，另一相是二氯甲烷。
242.第241項的方法，其中該方法的溫度是約-5℃至約+25℃，反應(yīng)時間為約30分鐘至約2小時。
243.第242項的方法，用于制備第61項中所述的式11CPT化合物、第62項中所述的式11CPT(R)化合物或第63項中所述的式11CPT(S)化合物。
244.第238項的方法，將第238項的產(chǎn)物式11G氧化，用于制備第64項的式12GA-1化合物。
245.第242項的方法，其中溫度是約10℃至約20℃，反應(yīng)時間是約1小時。
246.第242項的方法，其中氧化劑是亞氯酸鈉。
247.第244項的方法，制備第68項中所述的式12CPTA-1化合物、第69項中所述的式12CPTA-1(R)化合物或第70項中所述的式12CPTA-1(S)化合物。
248.第238項的方法，從第238項的產(chǎn)物式11G上除去離去基團，制備第71項的式12GB-1化合物。
249.第248項的方法，其中通過用催化劑氫化除去離去基團。
250.第249項的方法，其中催化劑是鈀。
251.第248項的方法，其中所制備的化合物以第75項中所述的式12CPTB-1、第76項中所述的式12CPTB-1(R)或第76項中所述的式12CPTB-1(S)表示。
252.第244項的方法，從第244項的產(chǎn)物式12GA-1上除去離去基團，制備第78項的式12GA-2或12GB-2化合物。
253.第252項的方法，其中通過用催化劑氫化除去離去基團。
254.第253項的方法，其中催化劑是鈀。
255.第252項的方法，其中所制備的化合物以第82項中所述的式12CPTA(B)-2、第83項中所述的式12CPTA(B)-2(R)或第84項中所述的式12CPTA(B)-2(S)表示。
256.第248項的方法，將第248項的產(chǎn)物式12GB-1的乳醇氧化，制備第78項的式12GA-2或12GB-2化合物。
257.第256項的方法，其中在a)Swern條件下、或者在b)含有水和非質(zhì)子傳遞溶劑的兩相系統(tǒng)中，將乳醇氧化。
258.第257項的方法，其中Swern條件是在非質(zhì)子傳遞溶劑中和約-78℃至約25℃的溫度范圍內(nèi)的DMSO、草酰氯和三乙胺。
259.第258項的方法，其中非質(zhì)子傳遞溶劑是二氯甲烷。
260.第256項的方法，其中所制備的化合物以第82項中所述的式12CPTA(B)-2、第83項中所述的式12CPTA(B)-2(R)或第84項中所述的式12CPTA(B)-2(S)表示。
261.第244項的方法，通過將化合物與三甲基甲硅烷基碘混合從第244項的產(chǎn)物式12GA-1上除去離去基團，制備第85項的式12G化合物。
262.第261項的方法，其中三甲基甲硅烷基是由三甲基甲硅烷基氯和碘化鈉在二氯甲烷或乙腈中就地預(yù)形成或產(chǎn)生的，并且該方法的溫度在約15-50℃的范圍內(nèi)，反應(yīng)時間為12至48小時。
263.第261項的方法，其中所制備的化合物以第89項中所述的式12CPTA、第90項中所述的式12CPT(R)或第91項中所述的式12CPT(S)表示。
264.第252項的方法，通過將化合物與三甲基甲硅烷基碘混合從第252項的產(chǎn)物式12GA-2或12GB-2上除去離去基團，制備第85項的式12G化合物。
265.第264項的方法，其中三甲基甲硅烷基是由三甲基甲硅烷基氯和碘化鈉在二氯甲烷或乙腈中就地預(yù)形成或產(chǎn)生的，并且該方法的溫度在約15-50℃的范圍內(nèi)，反應(yīng)時間為12至48小時。
266.第265項的方法，其中所制備的化合物以第89項中所述的式12CPTA、第90項中所述的式12CPT(R)或第91項中所述的式12CPT(S)表示。
267.第92項所述化合物13G的制備方法，包括在堿存在下將第85項中所述化合物式12G與丙烯酸酯混合。
268.第267項的方法，其中丙烯酸酯是丙烯酸甲酯、乙酯或叔丁酯。
269.第268項的方法，其中堿是在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基亞砜、DMF或乙腈中的氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或叔胺包括二異丙基乙基胺。
270.第267項的方法，其中丙烯酸酯是丙烯酸叔丁酯，堿是在DMSO中的碳酸銫，反應(yīng)溫度是約20-100℃，優(yōu)選50℃，其中所制備的化合物以第96項中所述的式13CPT、第97項中所述的式13CPT(R)或第98項中所述的式13CPT(S)表示。
270a.第267項的制備式14G所述化合物的方法，其中可變參數(shù)如上所定義，其中通過13G與強酸混合，將酮酯轉(zhuǎn)化為式14G所述化合物。
270b.第270a項的方法，其中將溶劑例如甲苯加至酸、酮酯混合物中。
270c.第270b項的方法，其中溶劑是甲苯，酸是三氟乙酸。
271.第149項的方法，其中親電子試劑是甲基化試劑包括硫酸二甲酯、碘甲烷、甲基溴或methyltriflate。
272.第271項的方法，其中反應(yīng)物保持在約-40℃至約+50℃的溫度范圍內(nèi)。
273.第271項的方法，其中反應(yīng)物保持在約-5℃至約+5℃的溫度范圍內(nèi)。
274.第271項的方法，其中用稀酸分離產(chǎn)物。
275.第271項的方法，其中甲基化試劑是硫酸二甲酯，稀酸選自中等強度的酸至強酸如鹽酸、乙酸或硫酸或這些酸的任意混合物。
276.第271項的方法，其中所制備的化合物以式5MM表示。
277.第104項所述化合物6MG的制備方法，包括將第99項中所述化合物5MG脫縮酮化(deketalizing)。
278.第277項的方法，其中脫縮酮步驟是在酸性條件下進行的。
279.第278項的方法，其中所制備的化合物以第108項中所述的式6MM表示。
280.第279項的方法，其中將第277項的方法制備的產(chǎn)物6MG還原，產(chǎn)生第109項中所述的其中R3是氫的式7MG化合物。
281.第280項的化合物，其中所制備的化合物描述于第113項中，為式6bMM，為外消旋體或任何一種異構(gòu)體。
282.第277項的方法，用于制備第109項的其中R3是氫的式7MG化合物，由第277項的其中R3是氫的式7MG化合物開始并將該產(chǎn)物與堿和烷基化試劑在溶劑中混合。
283.第282項的方法，其中所制備的產(chǎn)物以第114項中的7MM描述，為外消旋體或任何一種異構(gòu)體。
284.第282項的方法，其中堿是氫化物如氫化鈉或氫化鉀或是醇鹽堿如叔丁醇鉀或是這些堿的混合物，烷基化試劑是烷基鹵。
285.第284項的方法，其中堿是叔丁醇鉀，烷基化試劑是芐基溴。
286.第282項的方法，用于制備第115項的式8MG化合物，由第276項的產(chǎn)物式7MG開始并在可溶性鈀II鹽、膦配體和堿存在下、在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中將產(chǎn)物與一氧化碳和醇混合。
287.第286項的方法，其中可溶性鈀II鹽選自乙酸鈀。
288.第286項的方法，其中膦配體選自1，3-雙二苯基膦基丙烷。
289.第286項的方法，其中堿選自乙酸鈉或乙酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、三乙胺或三正丁胺。
290.第289項的方法，其中極性非質(zhì)子傳遞溶劑選自二甲基甲酰胺或乙腈。
291.第286項的方法，其中由所述方法制備的化合物以第119項所述的式8MM表示，為任何一種異構(gòu)體或外消旋體。
292.第286項的方法，用于制備第120項的式9MG化合物，通過從第286項的產(chǎn)物式8MG上除去離去基團并將該化合物與三甲基甲硅烷基碘混合。
293.第292項的方法，其中三甲基甲硅烷基是由三甲基甲硅烷基氯和碘化鈉在二氯甲烷或乙腈中就地預(yù)形成或產(chǎn)生的。
294.第292項的方法，其中該方法的溫度在約15-50℃的范圍內(nèi)，反應(yīng)時間為12至48小時。
295.第292項的方法，其中所制備的化合物以第124項中所述的式9MM表示。
296.第292項的方法，用于制備第125項的式10MG化合物，通過將第292項制備的化合物式9MG在堿存在下、在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中與丙烯酸酯混合。
297.第296項的方法，其中丙烯酸酯是丙烯酸甲酯、乙酯或叔丁酯。
298.第296項的方法，其中堿是在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基亞砜、DMF或乙腈中的氫化鉀、氫化鈉、叔丁醇甲、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或叔胺包括二異丙基乙基胺。
299.第296項的方法，其中所制備的化合物以第134項所述的式10MM化合物表示，為任何一種異構(gòu)體或外消旋體。
300.第296項的方法，通過第296項制備的式10MG化合物與強酸混合，制備第130項的化合物。
301.第300項的方法，其中強酸是三氟乙酸。
302.第300項的方法，其中所制備的化合物以第134項所述的式11MM化合物表示，為任何一種異構(gòu)體或外消旋體。
303.第300項的方法，由第300項的產(chǎn)物式11MM開始、采用Friedlander縮合反應(yīng)、使用產(chǎn)生明顯產(chǎn)物包括適當改性的式12MG的明顯中間體和適當改性的明顯中間體制備第135項的式12MG化合物。
304.第303項的方法，其中用于Friedlander縮合反應(yīng)的適當改性的明顯中間體是下面所示的化合物， 305.第303項的方法，其中用于Friedlander縮合反應(yīng)的適當改性的明顯中間體是下面所示的化合物， 306.第304或305項的方法，其中所制備的化合物由式12MM所述的化合物表示，為外消旋體和所有的異構(gòu)體。
307.第303項的方法，用于制備式13MG化合物，由第303項的產(chǎn)物開始并除去離去基團。
308.第307項的方法，其中通過將第303項的產(chǎn)物與氫在催化劑存在下混合除去離去基團。
309.第308項的方法，其中的催化劑是鈀。
310.第309項的方法，其中由該反應(yīng)制備的化合物是mappicine。
權(quán)利要求
1.由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物，式12MG 其中R2是H、非必須取代的C1-8烷基、烷芳基；其中R3是H、非必須取代的C1-8烷基、環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基和烷芳基或取代的烷芳基；或者其中R6是非必須取代的C1-8烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、烷芳基、取代烷芳基、C3-10環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-10環(huán)烷基、雜芳基或取代雜芳基，所述烷芳基是指具有1-8個碳原子并且被上述6至12個碳原子的C6-C12芳基取代，所述雜芳基是指具有5-12個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個環(huán)是芳族的，僅在芳族環(huán)上有1、2或3個非相鄰的碳原子被雜原子置換，所述取代的C6-C12芳基的取代基選自1-3個羥基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、氟、氯、溴基團。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H或非必須取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基；其中R3是H、非必須取代的C1-6烷基、環(huán)烷基、C6芳基、取代的C6芳基、和C1-6烷基C6芳基、或取代的C1-6烷基C6芳基；或者其中R6是任何C1-C6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-C6烷基-C3-7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基-C6芳基、或取代的C1-C6烷基C6芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是H、C1-6烷基；其中R3是H、非必須取代的C1-6烷基、C1-6烷基-C6芳基；或者其中R6是非必須取代的C1-C6烷基、C6芳基、取代的C6芳基、C1-C6烷基C6芳基、取代的C1-C6烷基C6芳基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是C1-3烷基、芐基或取代的芐基；其中R3是取代的芐基和未取代的芐基；其中R6是C1-3烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C1-6烷基-C6-12芳基；R6是乙基、芐基或取代的芐基。
6.權(quán)利要求4的化合物，由下列式12MM表示，
7.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括以下步驟a)1)將2，6-二氯異煙酸與親核試劑即或是格氏試劑或是烷基鋰以及醚溶劑混合，然后使反應(yīng)產(chǎn)物與稀酸接觸，或者2)將2，6-二氯異煙酸轉(zhuǎn)化為酰氯，然后轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，然后與親核試劑即或是格氏試劑或是烷基鋰以及醚溶劑混合，之后使反應(yīng)產(chǎn)物與稀酸接觸；b)將a)步所得產(chǎn)物在三甲基氯硅烷存在下與醇或二元醇混合；c)將b)步所得產(chǎn)物在溶劑中與醇鈉或醇鉀混合；d)將c)步所得產(chǎn)物R2為氫的式4G化合物與溶劑和烷基鋰堿或芳基鋰堿混合形成吡啶基陰離子，然后將其與親電子試劑混合，之后將產(chǎn)物與酸混合并分離出產(chǎn)物式5MM化合物，其中親電子試劑是甲基化試劑；e)由d)步的產(chǎn)物式7MG化合物開始并在可溶性鈀II鹽、膦配體和堿存在下、在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中將產(chǎn)物與一氧化碳和醇混合；f)從e)步的產(chǎn)物式8MG化合物上除去離去基團，并將該化合物與三甲基甲硅烷基碘混合；h)將f)步的產(chǎn)物式9MG化合物在堿存在下，在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中與丙烯酸酯混合；i)將h)步的產(chǎn)物式10MG化合物與強酸混合，制備式11MG化合物；和j)由i)步的式11MM產(chǎn)物開始，采用Friedlander縮合反應(yīng)，使用產(chǎn)生明顯產(chǎn)物包括適當改性的式12MG的明顯中間體和適當改性的明顯中間體制備出式12MG的化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中用于Friedlander縮合反應(yīng)的適當改性的明顯中間體是下面所示的化合物，
9.權(quán)利要求7的方法，其中用于Friedlander縮合反應(yīng)的適當改性的明顯中間體是下面所示的化合物，
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中所制備的化合物由式12MM所述的化合物表示，為外消旋體和所有的異構(gòu)體。
11.權(quán)利要求7的方法，用于制備式13MG化合物，由權(quán)利要求7的產(chǎn)物開始并除去離去基團。
12.權(quán)利要求11的方法，其中通過將權(quán)利要求7的產(chǎn)物與氫在催化劑存在下混合除去離去基團。
13.權(quán)利要求12的方法，其中的催化劑是鈀。
14.權(quán)利要求13的方法，其中由該反應(yīng)制備的化合物是mappicine。
15.權(quán)利要求7的方法，其中甲基化試劑為硫酸二甲酯、碘甲烷、甲基溴或methyltriflate。
全文摘要
本發(fā)明公開并要求了用于合成喜樹堿衍生物例如irinotecan以及與合成式(I)的CPT－11有關(guān)的其他化合物的新的中間體和方法。還公開了有關(guān)的方法和化合物，例如式(II)的mappicine的新的制備方法。
文檔編號C07D491/147GK1434044SQ0310309
公開日2003年8月6日 申請日期1996年4月1日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月7日
發(fā)明者K·E·漢尼格, J·C·賽 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司