專利名稱：制備富含對映體的四氫苯并噻庚因氧化物的方法
本申請要求美國臨時申請序列號60/068,170(于1997年12月提交)的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，在此引入該臨時申請全部內(nèi)容作參考。
本發(fā)明的背景本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備富含對映體的四氫苯并噻庚因(tetrahydrobenzothiepine)氧化物的新的方法。
相關(guān)技術(shù)描述我們已經(jīng)確知抑制膽酸通過回腸轉(zhuǎn)運的藥物也可以導(dǎo)致血清中膽固醇水平的降低。在Biochimica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287的“膽酸和膽固醇與具有血膽固醇過少性質(zhì)的非系統(tǒng)藥物的相互作用”一文中，Stedronski討論了影響膽酸和膽固醇的生物化學(xué)、生理學(xué)和已知的活性藥物。
最近發(fā)現(xiàn)的用于影響血清膽固醇水平的一類回腸膽酸轉(zhuǎn)運抑制化合物為四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(THBDO化合物)(美國專利申請?zhí)?8/816,065)。
某些類型的化合物一經(jīng)富含對映體后，顯示作為藥物治療的提高的效力(參見，例如，Richard B.Silverman，藥物設(shè)計和藥物作用的有機(jī)化學(xué)，Academic Press，1992，第76-82頁)。所以，我們特別關(guān)注富含對映體的THBDO化合物。
在制備外消旋THBDO化合物中用作中間體的一類化合物為四氫苯并噻庚因-1-氧化物(THBO化合物)。THBDO化合物和THBO化合物具有其中苯環(huán)與七元環(huán)稠合的化學(xué)結(jié)構(gòu)。Higashikawa(JP59144777)描述了制備富含對映體的另一個苯環(huán)/七元環(huán)稠合環(huán)系的實例(苯并硫氮雜庚因(benzothiazepine))的方法，而外消旋的苯并硫氮雜庚因衍生物可在含有作為固定相的手性冠醚的色譜柱上進(jìn)行旋光拆分。盡管獲得了旋光拆分，然而Higashikawa的方法僅限于制備極小量的富含對映體的苯并硫氮雜庚因衍生物。
Giordano(CA 2068231)報道了在膦酸存在下環(huán)化(2S，3S)-氨基苯硫基丙酸酯生產(chǎn)(2S，3S)-苯并硫氮雜庚因-4-酮。然而，該制備方法受限于需要使用富含對映體的原料而不是外消旋的原料。另外，Giordano的方法只能在2-和3-位上控制苯并硫氮雜庚因-4-酮的七元環(huán)的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。苯并硫氮雜庚因-4-酮的七元環(huán)的4-和5-位不是不對稱中心，在這些位置的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)不被Giordano方法所控制。
Yamada等(J.Org.Chem.1996，61(24)，8586-8590)報道的方法是通過1，5-苯并硫氮雜庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物的不對稱還原從而產(chǎn)生富含對映體的1，5-苯并硫氮雜庚因-3-羥基-4-(5H)-酮化合物。通過采用旋光活性的α-氨基酸和還原劑(如硼氫化鈉)的反應(yīng)產(chǎn)物處理外消旋的1，5-苯并硫氮雜庚因-3，4(2H，5H)-二酮獲得上述產(chǎn)物。盡管獲得了具有高旋光純度的產(chǎn)物，該方法受限于使用相對昂貴的化學(xué)還原步驟。
Patel等在美國專利5,559,017中報道了用外消旋的1，5-苯并硫氮雜庚因-3，4(2H，5H)-二酮化合物生產(chǎn)富含對映體的1，5-苯并硫氮雜庚因-3-羥基-4-(5H)-酮化合物的微生物還原方法。該方法受限于需保持適當(dāng)?shù)姆N和變種的活的和純的細(xì)菌培養(yǎng)物所固有的問題。另外，該方法受限于規(guī)模，只能生產(chǎn)微克量的所需化合物。
至今，沒有有關(guān)制備富含對映體的THBDO化合物或富含對映體的THBO化合物的方法的報道。另外，也沒有報道控制THBDO化合物或THBO化合物的七元環(huán)的4-和5-位立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的方法。
本發(fā)明簡述制備富含對映體的THBDO化合物和中間體的簡便和節(jié)省費用的方法是非常重要和具有應(yīng)用價值的。為響應(yīng)以上需要，本發(fā)明者開發(fā)了制備方法，該方法可用于制備手性中心位于七元環(huán)4-和5-位的富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物或富含對映體的四氫苯并-噻庚因-1，1-二氧化物。
所以，一方面本發(fā)明提供了制備具有式(I)的富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物的方法 其中R1和R2獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基；R3選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、季化雜環(huán)基、OR24、SR15、S(O)R15、SO2R15和SO3R15，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、季化雜環(huán)基和季化雜芳基可以被一個或多個獨立選自下列基團(tuán)的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、鹵素、氧代、OR19、NR19R20、SR19、S(O)R19、SO2R19、SO3R19、NR19OR20、NR19R20R21、NO2、CO2R19、CN、OM、SO2OM、SO2NR19R20、C(O)NR19R20、C(O)OM、COR19、P(O)R19R20、P+R19R20R21A-、P(OR19)OR20、S+R19R20A-和N+R15R17R18A-，其中A-為藥學(xué)上可接受的陰離子，M為藥學(xué)上可接受的陽離子；
所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以進(jìn)一步被一個或多個選自下列的取代基所取代OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、CO2R13、CN、氧代、CONR13R14、N+R13R14R15A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-和P(O)(OR13)OR14，且其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可任選有一個或多個碳被下列基團(tuán)所取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-或亞苯基；R19、R20和R21獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基雜芳基烷基、烷基雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、季化雜環(huán)基烷基、烷基銨(ammonium)烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化雜芳基烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環(huán)基和聚烷基任選有一個或多個碳被下列基團(tuán)所取代O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亞苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，和R19、R20和R21任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代羥基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基烷基、季化雜芳基烷基、胍基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、鹵素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，其中R22和R23為獨立選自R15和M的取代基，或R20和R21與其所連接的氮原子一起形成環(huán)；R24選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；㈦s環(huán)基、銨烷基、烷基銨烷基和芳烷基；R13和R14獨立選自氫和烷基；R15和R16獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、酰基、雜環(huán)基、銨烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基雜芳基、羧基雜環(huán)基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和烷基銨烷基；和R17和R18獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、鹵素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定義，或R17和R18與其所連接的氮或碳原子一起形成環(huán)；和R4、R5、R6和R7獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代、烷氧基、芳氧基、-NO2和-NR9R10；R9和R10獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、丁氧基羰基和羰基芐氧基；R3和富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羥基彼此為syn-構(gòu)像；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、-NO2和鹵代；和七元環(huán)1-位上的硫和七元環(huán)4-位和5-位上的碳原子為手性中心。
所述方法包括環(huán)化富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜，它具有式(II) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，并且其中硫為手性中心，環(huán)化后形成富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明也提供制備具有式(I)的富含對映體四氫苯并噻庚因-1-氧化物的方法，其中所述方法包括通過氧化具有式(IV)結(jié)構(gòu)的芳基-3-羥基丙基硫化物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7與上述相同，并且其中所述氧化在對映體選擇氧化的條件下進(jìn)行，產(chǎn)生式(III)的富含對映體的芳基-3-羥基-丙基亞砜 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7與上述相同，硫為手性中心；氧化富含對映體的芳基-3-羥基-丙基亞砜的3-羥基基團(tuán)，產(chǎn)生式(II)的富含對映體的芳基-3-羥基-丙醛亞砜；環(huán)化富含對映體的芳基-3-羥基-丙醛亞砜，形成富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物。
在再一個實施方案中，本發(fā)明也提供制備具有式(VII)的富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物的方法 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7與上述相同，R3和富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羥基彼此為syn-構(gòu)像；七元環(huán)4-位和5-位上的碳為手性中心。所述方法包括在對映體選擇氧化條件下氧化具有式(IV)結(jié)構(gòu)的芳基-3-羥基丙基硫化物，產(chǎn)生具有式(III)且在硫上具有手性中心的富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜；氧化富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜，產(chǎn)生具有式(II)的富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜；環(huán)化該富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜，形成具有式(I)且在所述七元環(huán)的1位的硫上和在該七元環(huán)的4位和5位碳上具有手性中心的富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物；氧化富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物，得到富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物。
本發(fā)明實用性的其他方面可以從下面所提供的詳細(xì)描述中顯而易見。然而，可以理解盡管下面的詳細(xì)描述和實施例指出了本發(fā)明優(yōu)選的實施方案，但是給出它們僅僅是為了說明，因為對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言從該詳細(xì)描述中顯而易見的各種變化和修改也在本發(fā)明的宗旨和范圍之內(nèi)。
在還一個實施方案中，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療心血管疾病(包括血膽固醇過多和動脈粥樣硬化癥)的回腸膽酸轉(zhuǎn)運抑制化合物(IBAT抑制劑)，所述IBAT抑制劑化合物具有下列式((4R，5R)-XXVII)的結(jié)構(gòu) 在再一個實施方案中，本發(fā)明提供用于預(yù)防或治療心血管疾病(包括血膽固醇過多和動脈粥樣硬化癥)的回腸膽酸轉(zhuǎn)運抑制化合物(IBAT抑制劑)，所述IBAT抑制劑化合物具有下列式((4S，5S)-XXVII)的結(jié)構(gòu)
附圖簡述圖I為說明制備富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物反應(yīng)流程圖。
圖II為說明制備環(huán)狀硫酸酯的反應(yīng)流程圖。
本發(fā)明的詳述我們提供下列詳細(xì)描述以幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員實施本發(fā)明。盡管如此，該詳細(xì)描述不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的不適當(dāng)?shù)南拗疲驗楸绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員可以對在此所討論的實施方案進(jìn)行各種修改和變化而不偏離本發(fā)明的宗旨或范圍。
各種在此引用的參考文獻(xiàn)內(nèi)容(包括在這些文獻(xiàn)中引用的文獻(xiàn)內(nèi)容)均通過引用其全部內(nèi)容作參考。
定義為了幫助讀者理解下列詳細(xì)描述，特提供下列定義除特別指明外，“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”分別指1-約20個碳(烷基)、或2-約20個碳(鏈烯基)、或2-約20個碳(炔基)的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴或取代的烴。因此，烷基指如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、甲基環(huán)戊基以及它們的異構(gòu)體。鏈烯基可以指如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基以及它們的異構(gòu)體。炔基可以指如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔以及它們的異構(gòu)體。所述戊基、鏈烯基或炔基可任選具有一個或多個氫原子被取代基取代。此類取代基可包括如環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代、烷氧基、羥基、芳氧基、-NO2、氨基或烷基氨基。
“芳基”指完全未飽和的一或多環(huán)碳環(huán)，包括(但不限于)取代或未取代的苯基、萘基或蒽基。
“雜芳基”指完全未飽和的雜環(huán)基。
“雜環(huán)基”指飽和或未飽和的一或多環(huán)碳環(huán)，其中一個或多個碳原子可以被N、S、P或O取代。這包括如以下的結(jié)構(gòu) 或 其中Z、Z’、Z”或Z”’為C、S、P、O或N，前提為Z、Z’、Z”或Z”’之一不為碳，但是當(dāng)通過雙鍵連接于另一個Z原子時或者當(dāng)連接于另一個O或S原子時不為O或S。而且，只有當(dāng)每個均為C時，所述任選的取代基才可理解為連接于Z、Z’、Z”或Z”’上。
在“雜環(huán)”或“雜芳基”中，與目標(biāo)分子的連接點可以在所述環(huán)的雜原子上或其他位置。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“環(huán)烷基”指一個環(huán)的碳環(huán)或多環(huán)碳環(huán)，其中每個環(huán)含有3-10個碳原子，并且其中任何環(huán)均可含有一個或多個雙鍵或三鍵，但不是完全未飽和的。
“烷氧基”指通過單鍵與氧原子連接的烷基。這包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基以及它們的異構(gòu)體。
“芳氧基”指通過單鍵與氧原子連接的芳基。這包括如苯氧基。
“羰基烷基”指通過單鍵與羰基連接的烷基。這包括如-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-COCH2CH2CH3以及它們的異構(gòu)體。
“手性(salen)金屬絡(luò)合物”指旋光活性的四配位體Schff-堿金屬絡(luò)合物。這包括如(S，S)-(+)-N，N’-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicyclidene))-1，2-環(huán)己烷二氨基氯化錳(III)或(R，R)-(+)-N，N’-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基)-1，2-二苯基亞乙基二氨基氯化錳(III)。
當(dāng)組合使用時，如“烷基芳基”或“芳基烷基”，單獨的術(shù)語具有上述指定的意義。
“對映體選擇氧化條件下”指相對于另一種對映體或一組非對映體而言有利于一種對映體或一組非對映體氧化產(chǎn)物的條件。
“手性”指分子與其鏡像的不相疊加性。分子中的手性中心為具有四面體的不能反轉(zhuǎn)幾何的原子，對其而言，所述四面體的每個頂與其他頂不同。手性中心包括如具有四個不同的取代基連接其上的碳原子。手性中心的另一個實例為亞砜基團(tuán)的硫原子，其具有連接于硫的氧和其他兩個不同的取代基。
“富含對映體的”指一種對映體或一組非對映體在量上超過互補(bǔ)對映體或一組非對映體。一種化合物的對映體富集性一般通過分離第一種對映體和第二種對映體的混合物確定，例如通過手性層析，對兩種對映體峰面積進(jìn)行積分，將面積相加，將每種對映體的面積被兩個峰面積之和除，將被除數(shù)以兩個對映體總混合物的百分比表示。如果第一種對映體在量上超過第一種對映體，那么則從第一種對映體的百分比中減去第二種對映體的百分比，產(chǎn)生的差表示為第一種對映體的對映體富集百分比(％e.e.)。對映體富集一般為約1至約100％e.e.，優(yōu)選約10至約100％e.e.，更優(yōu)選約20至約100％e.e.，還更優(yōu)選約50至約100％e.e.。
“不對稱氧化劑”指在氧化部位誘導(dǎo)產(chǎn)生手性中心(如手性亞砜)的氧化劑。
“NMR”指核磁共振光譜。
“GC”指氣相層析。
“HPLC”指高壓液相層析。
“MS”指質(zhì)譜。
制備方法綜述在各種實施方案中，本發(fā)明提供制備具有式(I)的富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物的方法，式(I)如下 其中R1和R2獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基；R3選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、季化雜環(huán)基、OR24、SR15、S(O)R15、SO2R15和SO3R15,其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、季化雜環(huán)基和季化雜芳基可以被一個或多個獨立選自下列的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、鹵素、氧代、OR19、NR19R20、SR19、S(O)R19、SO2R19、SO3R19、NR19OR20、NR19NR20R21、NO2、CO2R19、CN、OM、SO2OM。SO2NR19R20、C(O)NR19R20、C(O)OM、COR19、P(O)R19R20、P+R19R20R21A-、P(OR19)OR20、S+R19R20A-和N+R15R17R18A-，其中A-為藥學(xué)上可接受的陰離子，M為藥學(xué)上可接受的陽離子；所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以進(jìn)一步被一個或多個選自下列的取代基所取代OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、CO2R13、CN、氧代、CONR13R14、N+R13R14R15A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-和P(O)(OR13)OR14，且其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可任選有一個或多個碳被下列基團(tuán)所取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-或亞苯基；R19、R20和R21獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基雜芳基烷基、烷基雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、季化雜環(huán)基烷基、烷基銨烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化雜芳基烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環(huán)基和聚烷基任選有一個或多個碳被下列基團(tuán)所取代O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亞苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，和R19、R20和R21任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代羥基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基烷基、季化雜芳基烷基、胍基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、鹵素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，其中R22和R23為獨立選自R15和M的取代基，或R20和R21與其所連接的氮原子一起形成環(huán)；R24選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)基、銨烷基、烷基銨烷基和芳烷基；R13和R14獨立選自氫和烷基；R15和R16獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)基、銨烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基雜芳基、羧基雜環(huán)基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和烷基銨烷基；和R17和R18獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、鹵素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定義，或R17和R18與其所連接的氮或碳原子一起形成環(huán)；和R4、R5、R6和R7獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代、烷氧基、芳氧基、-NO2和-NR9R10；R9和R10獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、丁氧基羰基和羰基芐氧基；R3和富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羥基彼此為syn-構(gòu)像；其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基可以任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、-NO2和鹵代；和七元環(huán)1-位上的硫和七元環(huán)4-位和5-位上的碳原子為手性中心。
優(yōu)選，所述式(I)富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物具有式((4R，5R)-XXVII)、((4S，5S)-XXVII)、((4R，5R)-XXVI)、((4S，5S)-XXVI)所示的結(jié)構(gòu) 優(yōu)選R1和R2均為烷基。更優(yōu)選，R1和R2均為丁基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R1和R2之一為乙基，另一個R1和R2為丁基。優(yōu)選R4、R5、R6和R7獨立選自H、-NO2和-NR9R10。更優(yōu)選R4、R6和R7均為H，R5為-NO2或-NR9R10。還更優(yōu)選R4、R6和R7分別為H，R5為二甲基氨基。所述方法包括使具有式(II)的富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜環(huán)化 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，并且其中硫為手性中心，環(huán)化后形成富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物。
優(yōu)選R3具有式(VI) 其中R11和R12獨立選自烷基、聚醚、氟、氯、溴、碘、NR19R20、NR20C(O)R19和OR19，其中所述烷基和聚醚可以進(jìn)一步被SO3R15、N+R15R17R18A-和季化雜芳基所取代；R19選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基雜芳基烷基、烷基雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、季化雜環(huán)基烷基、烷基銨烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化雜芳基烷基；所述R19烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環(huán)基和聚烷基任選有一個或多個碳被下列基團(tuán)取代O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亞苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽；R19任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代羥基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基烷基、季化雜芳基烷基、胍基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、鹵素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，其中A-為藥學(xué)上可接受的陰離子，M為藥學(xué)上可接受的陽離于，R15和R16獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)基、銨烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基雜芳基、羧基雜環(huán)基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和烷基銨烷基；R17和R18獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、鹵素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定義，或R17和R18與其所連接的氮或碳原子一起形成環(huán)；和R22和R23為獨立選自R15和M的取代基；和R13和R14為氫。
優(yōu)選R3為4-甲氧基苯基或具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中所述式(IIa)結(jié)構(gòu)在4-位。更優(yōu)選R3為具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的基團(tuán) 令人吃驚地是所述富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜(II)的環(huán)化反應(yīng)在所述四氫苯并噻庚因-1-氧化物的7元環(huán)的4位和5位進(jìn)行，具有高度的立體選擇性。例如，選擇反應(yīng)條件以主要產(chǎn)生(4R，5R)-四氫苯并噻庚因-1-氧化物或主要產(chǎn)生(4S，5S)-四氫苯并噻庚因-1-氧化物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜(III)的環(huán)化反應(yīng)在堿如醇化物堿的存在下進(jìn)行。該環(huán)化反應(yīng)中特別有用的堿為叔丁醇鉀。
可以獲得富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜(II)，例如通過氧化具有式(III)的富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7與上述定義相同，從而形成富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜。
在本發(fā)明的一個實施方案中，富含對映體的芳基-3-羥基丙基-亞砜(III)的氧化在例如三氧化硫復(fù)合物(如三氧化硫吡啶復(fù)合物)存在下進(jìn)行。在本發(fā)明的另一個實施方案中，富含對映體的芳基-3-羥基丙基-亞砜(III)的氧化反應(yīng)可以在吡啶鎓-鉻復(fù)合物存在下進(jìn)行。
在本發(fā)明的再一個實施方案中，通過在對映體選擇氧化條件下氧化具有式(IV)的芳基-3-羥基丙基硫化物來獲得富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜，式(IV)如下 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7與上述定義相同，從而形成富含對映體的芳基-3-丙基亞砜。
所述對映體選擇氧化條件可以包括鈦(IV)醇化物和二烷基酒石酸酯。優(yōu)選，所述鈦(IV)醇化物為異丙醇鈦(IV)，所述二烷基酒石酸酯為二乙基-D-酒石酸酯。任選所述對映體選擇性氧化條件還包括具有式(V)的氫過氧化物化合物R8-O-O-H(V)，其中R8選自H、烷基、羰基烷基、芐基、苯甲?；涂莼?。優(yōu)選R8為烷基或枯基，更優(yōu)選為叔丁基或枯基。用于本發(fā)明的對映體選擇氧化反應(yīng)的氫過氧化物化合物的另外的實例可見Zhao等的Tetrahedron，1987，43(21)，5135-5144。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，將芳基-3-羥基丙基硫化物(IV)轉(zhuǎn)化為芳基-3-羥基丙基亞砜(III)的對映體選擇性氧化條件可以包括手性(salen)金屬復(fù)合物和氧化劑。所述氧化劑可以為如過氧化氫、二烷基過氧化物或iodosylaryne如碘苯二乙酸鹽。優(yōu)選所述氧化劑為碘苯二乙酸鹽。所述(salen)金屬復(fù)合物優(yōu)選為為(S，S)-(+)-N，N’-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基)-1，2-環(huán)己烷二氨基氯化錳(III)。用于本發(fā)明的(salen)金屬復(fù)合物的另外的實例可見Palucki等的Tetrahedron Letters，1992，33(47)，711 1-7114和Saski等的Bull.Chem.Soc.Jpn.，1991，64，1318-1324。
在本發(fā)明的還一個實施方案中，將芳基-3-羥基丙基硫化物(IV)轉(zhuǎn)化為芳基-3-羥基丙基亞砜(III)的對映體選擇性氧化條件可包括手性氧氮丙啶。優(yōu)選所述手性氧氮丙啶為(1R)-(-)-(8，8-二氯-10-樟腦-磺酰基)氧氮丙啶或(1S)-(+)-(8，8-二氯-10-樟腦-磺?；?氧氮丙啶。更優(yōu)選所述手性氧氮丙啶為(1R)-(-)-(8，8-二氯-10-樟腦-磺?；?氧氮丙啶。用于本發(fā)明中的另外的手性氧氮丙啶的實例可見Davis等的J.Am.Chem.Soc.1992，114(4)，1428-1437。
本發(fā)明的方法也可以用于制備具有式(VII)的富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7與上述定義相同，其中所述方法包括將富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物(I)氧化為富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(VII)。所述氧化反應(yīng)可在過氧羧酸(優(yōu)選間-氯過苯甲酸)存在下進(jìn)行。通過上面所述任何方法均可以制備富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物(I)。如果需要，可將富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(VII)用于進(jìn)一步的反應(yīng)中。
在還另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于預(yù)防或支鏈心血管疾病(包括血膽固醇過多和動脈粥樣硬化癥)的回腸膽酸轉(zhuǎn)運抑制化合物(IBAT抑制劑)，所述IBAT抑制劑化合物在表1中所示。
表1 生物測定本發(fā)明化合物應(yīng)用通過下列測定示出。用已知的方法體外進(jìn)行這些測試以示出本發(fā)明的應(yīng)用。
抑制IBAT-介導(dǎo)的[14C]-?；悄懰猁}(TC)在H14細(xì)胞中的攝取的化合物的體外測定將用人IBAT(H14細(xì)胞)的cDNA轉(zhuǎn)染的幼倉鼠腎細(xì)胞(BHK)以每孔60,000個細(xì)胞接種于96孔Top-Count組織培養(yǎng)板的孔中，在接種后24小時內(nèi)進(jìn)行測定，如以每孔30,000個細(xì)胞接種則在48小時內(nèi)測定，如以每孔10,000個細(xì)胞接種則在72小時內(nèi)測定。
在測定的當(dāng)天，用100μl測定緩沖液(Dulbecco氏改良Eagle培養(yǎng)基，含有4.5g/L葡萄糖+0.2％(w/v)不合牛血清白蛋白的脂肪酸-(FAF)BSA)將細(xì)胞單層輕輕洗滌一次。向每孔中加入50μl兩倍濃度的受試化合物在測定緩沖液中的溶液，同時加入50μl 6μM[14C]-?；悄懰猁}在測定緩沖液中的溶液(終濃度為3μM[14C]-?；悄懰猁})。將細(xì)胞培養(yǎng)板于37℃孵育2小時，然后用100μl含有0.2％(w/v)(FAF)BSA的4℃的Dulbecco氏磷酸鹽緩沖液(PBS)將每孔輕輕洗滌兩次。然后用100μl4℃的不含(FAF)BSA的PBS將各孔輕輕洗滌一次。向各孔加入200μl液體閃爍計數(shù)液，熱封閉培養(yǎng)板并于室溫下振搖30分鐘，然后在Packard Top-Count instrument上測定各孔中的放射活性的量。
抑制[14C]-丙氨酸攝取的化合物的體外測定以與?；悄懰猁}測定相同的方法進(jìn)行丙氨酸攝取測定，但是用標(biāo)記的丙氨酸代替標(biāo)記的?；悄懰猁}。
詳細(xì)制備方法用于本發(fā)明制備方法的原料是已知的，或者可以通過技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備，或者可以以本領(lǐng)域所述類似的方法制備。
一般而言，本發(fā)明的制備方法可如下進(jìn)行。
如

圖1所示，使苯酚(VIII)與氫化鈉(或可以從苯酚(VIII)的苯環(huán)中獲取氫的其他堿)反應(yīng)，隨后加入氯代甲基化合物(IX)，得到2-羥基芐基化合物(X)。用氫化鈉(或可以從化合物(X)獲取氫的其他堿)處理2-羥基芐基化合物(X)，然后用二甲基硫代氨基甲酰氯處理，得到硫代氨基甲酸酯(XI)。將硫代氨基甲酸酯(XI)在溶劑如二苯基醚中回流足夠時間(如過夜)以使硫代氨基甲酸酯(XI)重排，經(jīng)過濾分離，然后任選在溶劑如甲醇制四氫呋喃中用堿如氫氧化鈉處理，得到苯硫酚(XII)。用胺如三乙胺處理2，2-二取代的-1，3-丙二醇(XIII，圖II)，接著加入亞硫酰氯，得到環(huán)狀亞硫酸酯(XIV)。環(huán)狀亞硫酸酯(XIV)的形成任選在溶劑如無水二氯甲烷中進(jìn)行。在氧化條件下使環(huán)狀亞硫酸酯(XIV)反應(yīng)產(chǎn)生環(huán)狀硫酸酯(XV)。例如，上述氧化條件可包括在氯化釕(III)和過碘酸鈉存在下使環(huán)狀亞硫酸酯(XIV)反應(yīng)過夜，得到環(huán)狀硫酸酯(XV)。用能夠從苯硫酚(XII)的巰基中去除氫的堿(如氫化鈉)處理苯硫酚(XII)，接著加入環(huán)狀硫酸酯(XV)，得到芳基-3-羥基丙基硫化物(IV)。用不對稱氧化劑如(1R)-(-)-(8，9-二氯-10-樟腦磺?；?氧氮丙啶氧化芳基-3-羥基丙基硫化物(IV)得到芳基-3-羥基丙基亞砜(III)。在氧化條件下(如在三氧化硫吡啶復(fù)合物存在下)，使芳基-3-羥基丙基亞砜(III)反應(yīng)，得到芳基-3-丙醛亞砜(II)。用堿(例如醇化物堿像叔丁醇鉀)使芳基-3-丙醛亞砜(II)環(huán)化，得到四氫苯并噻庚因-1-氧化物(I)。用氧化劑例如間-氯過苯甲酸氧化四氫苯并噻庚因-1-氧化物(I)，得到四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(VII)。
在前面描述和下列實施例中使用的縮寫具有下列意義NaH 氫化鈉ClC(S)NMe2甲硫基氨基甲酰氯Ph2O 二苯基醚SO3Py 三氧化硫吡啶復(fù)合物t-BuOK 叔丁醇鉀m-CPBA 間-氯過苯甲酸THF 氫呋喃LAH 氫化鋁鋰RT 室溫在反應(yīng)圖I和II中，R1和R2獨立選自取代和未取代的C1-約C20烷基、C2-約C20鏈烯基、芳基和雜芳基。R3選自取代和未取代的芳基和雜芳基。R4、R5、R6和R7獨立選自取代和未取代的C1-約C20烷基、C2-約C20鏈烯基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基，和選自氫、-NO2和-NR9R10。R9和R10可獨立選自取代和未取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基，和選自氫、丁氧基羰基、羰基芐氧基以及本領(lǐng)域已知的其他胺保護(hù)基團(tuán)。所述各種基團(tuán)上的取代基選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、-NO2和鹵代。
在此提供可以用于本發(fā)明方法的某些具體化合物以及反應(yīng)條件的實施例。提供下列非限定性實施例來說明本發(fā)明的各個方面。
實施例1.4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯酚(XVI)的制備 于0℃，向23.66g 95％氫化鈉(0.94mol)的600ml無水甲苯攪拌溶液中加入100.0g 4-氟苯酚(0.89mol)。于90℃將該混合物攪拌1小時至停止產(chǎn)生氣體。將該混合物冷卻至室溫，加入139.71g 3-甲氧基芐基氯(0.89mol)的400ml無水甲苯溶液?；亓?4小時后，將該混合物冷卻至室溫，用500ml水驟冷。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并高真空濃縮。蒸餾去除殘留的原料。通過1L硅膠層過濾粗品深紅色油狀物，用純己烷洗脫，得到為粉色固體的產(chǎn)物53.00g(25.6％)1H NMR(CDCl3)d3.79(s，3H)，3.90(s，2H)，4.58(s，1H)，6.70-6.74(m，1H)，6.79-6.88(m，4H)，7.11-7.16(m，2H)。
實施例2.4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯硫酚(XVII)的制備 步驟2a.硫代氨基甲酸酯(XVIII)的制備 于2℃，向50.00g(215.30mmol)4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯酚(XVI)的500ml無水DMF攪拌溶液中加入11.20g 60％氫化鈉的礦物油(279.90mmol)分散液。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，加?6.61g二甲硫基氨基甲酰氯(215.30mmol)。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。用100ml水在冰浴中驟冷該混合物。用500ml乙醚萃取該溶液。用500ml水和500ml鹽水洗滌乙醚溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥乙醚溶液并蒸發(fā)至干。通過500ml硅膠短柱過濾粗品產(chǎn)物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到48.00g(69.8％)為淺白色固體的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)d3.21(s，3H)，3.46(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(s，2H)，6.78-6.86(m，3H)，6.90-7.00(m，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)。
步驟2b.硫代氨基甲酸酯(XVIII)重排并水解為4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯硫酚(XVII)于270℃將48.00g(150.29mmol)硫代氨基甲酸酯(XVIII)的200ml二苯基醚攪拌溶液回流過夜。將該溶液冷卻至室溫，通過1L硅膠過濾，用2L己烷洗脫以去除苯基醚。用5％乙酸乙酯/己烷洗滌重排產(chǎn)物，得到46.00g(95.8％)為淡黃色固體的產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)d3.02(s，3H)，3.10(s，3H)，3.80(s，3H)，4.07(s，2H)，6.82-6.86(m，3H)，6.93(dt，J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(dd，J＝6.0Hz，8.7Hz，1H)。
向46.00g(144.02mmol)的重排產(chǎn)物(上述)的200ml甲醇和200mlTHF溶液中加入17.28g氫氧化鈉(432.06mmol)。于氮氣下將該混合物回流過夜。蒸發(fā)去除溶劑，加入200ml水。用200ml乙醚將水溶液洗滌兩次并置于冰浴中。用濃鹽酸溶液將含水混合物酸化至pH為6。用300ml乙醚將該溶液萃取兩次。合并乙醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到為棕色油狀物的產(chǎn)物27.00g(75.5％)1H NMR(CDCl3)d3.24(s，1H)，3.80(s，3H)，3.99(s，2H)，6.81-6.87(m，4H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.33(m，1H)。
實施例3.環(huán)狀硫酸二丁酯(XIX)的制備 步驟3a.2，2-二丁基-1，3-丙二醇的制備將溫度保持在-20℃-0℃之間、于丙酮/干冰浴中向二丁基-二乙基丙二酸酯(Aldrich)(150g，0.55mol)的無水THF(700ml)中的攪拌溶液中滴加LAH(1M THF)662ml(1.2eq.，0.66mol)。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌過夜。將該反應(yīng)物冷卻至-20℃，滴加40ml水和80ml 10％的氫氧化鈉以及80ml水。過濾產(chǎn)生的懸浮液。經(jīng)硫酸鈉干燥濾液并真空濃縮，得到為油狀物的二醇98.4g(產(chǎn)率95％)。MS光譜和質(zhì)子以及碳NMR光譜與所述產(chǎn)物相符。
步驟3a.環(huán)狀亞硫酸二丁酯(XX)的制備 于0℃、氮氣下攪拌2，2-二丁基-1，3-丙二醇(103g，0.548mol)和三乙胺(221g，2.19mol)的無水二氯甲烷(500ml)溶液。向該混合物中滴加亞硫酰氯(97.8g，0.82mol)，在5分鐘內(nèi)該溶液變?yōu)辄S色，用半小時加入完畢后變?yōu)楹谏Ｓ?℃將該反應(yīng)混合物攪拌3小時。GC表明無原料殘留。用冰水將該混合物洗滌兩次，然后用鹽水洗滌兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空濃縮，得到128g(100％)為黑色油狀物的環(huán)狀亞硫酸二丁酯(XX)。質(zhì)譜(MS)與所述產(chǎn)物相符。
步驟3b.環(huán)狀亞硫酸二丁酯(XX)氧化為環(huán)狀硫酸二丁酯(XIX)于氮氣下向在冰浴上冷卻的環(huán)狀亞硫酸二丁酯(XX)(127.5g，0.54mol)的600ml乙腈和500ml水溶液中加入氯化釕(III)(1g)和過碘酸鈉(233g，1.08mol)。將該反應(yīng)物攪拌過夜，溶液顏色變?yōu)楹谏?。GC表明無原料殘留。用300ml乙醚萃取該混合物，用鹽水將醚萃取物洗滌三次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液，得到133g(97.8％)為油狀物的環(huán)狀硫酸二丁酯(XIX)。質(zhì)子和碳的NMR和MS與所述產(chǎn)物相符。
步驟4.芳基-3-羥基丙基硫化物(XXI)的制備 于0℃，向27.00g(108.73mmol)4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)苯硫酚(XVII)的270ml二甘醇二甲醚攪拌溶液中加入4.35g 60％氫化鈉的礦物油(108.73mmol)分散液。停止產(chǎn)生氣體后，于0℃加入29.94g(119.60mmol)環(huán)狀硫酸二丁酯(XIX)，攪拌10分鐘。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，加入200ml水。用200ml乙醚洗滌該溶液，加入25ml濃硫酸得到2.0M的溶液，將其回流過夜。用乙酸乙酯萃取該溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(WatersPrep 500)純化粗品芳基-3-羥基丙基硫化物(XXI)，用8％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到33.00g(72.5％)為淡棕色油狀物的產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)d0.90(t，J＝7.1Hz，6H)，1.14-1.34(m，12H)，2.82(s，2H)，3.48(s，2H)，3.79(s，3H)，4.10(s，2H)，6.77-6.92(m，4H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)。
實施例5.富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜(XXII)的制備 于2℃，向20.00g(47.78mmo1)芳基-3-羥基丙基硫化物(XXI)的1L二氯甲烷攪拌溶液中加入31.50g 96％(1R)-(-)-(8，8-二氯-10-樟腦-磺?；?氧氮丙啶(oxaziridine)(100.34mmol，Aldrich)。所有的氧氮丙啶溶解后，將該混合物置于-30℃冰箱中72小時。蒸發(fā)溶劑，用1L己烷洗滌粗品固體。濾除白色固體，真空濃縮己烷溶液。粗品油狀物經(jīng)硅膠柱(Waters Prep 500)純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到19.00g(95％)富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜(XXII)，為無色油狀物1HNMR(CDCl3)d0.82-0.98(m，6H)，1.16-1.32(m，12H)，2.29(d，J＝13.8Hz，1H)，2.77(d，J＝13.5Hz，1H)，3.45(d，J＝12.3Hz，1H)，3.69(d，J＝12.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.02(q，J＝15.6Hz，1H)，6.83-6.93(m，3H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.99-8.04(m，1H)。用(R，R)-Whelk-O柱進(jìn)行手性HPLC測定對映體過量，用5％乙醇/己烷作為洗脫劑。結(jié)果顯示第一個洗脫峰為主要產(chǎn)物，對映體過量為78％e.e.。
實施例6.富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜(XXIII)的制備 于室溫下，向13.27g三乙胺(131.16mmol，Aldrich)的200ml二甲基亞砜攪拌溶液中加入19.00g(43.72mmol)富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜(XXII)和20.96g三氧化硫-吡啶(131.16mmol，Aldrich)。于室溫下將該混合物攪拌48小時后，向該混合物中加入500ml水并劇烈攪拌。然后用500ml乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗品油狀物經(jīng)500ml硅膠過濾，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到17.30g(91％)富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜(XXIII)，為淡橙色油狀物1H NMR(CDCl3)d0.85-0.95(m，6H)，1.11-1.17(m，4H)，1.21-1.39(m，4H)，1.59-1.76(m，4H)，1.89-1.99(m，1H)，2.57(d，J＝14.1Hz，1H)，2.91(d，J＝13.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.97(d，J＝15.9Hz，1H)，4.12(d，J＝15.9Hz，1H)，6.84-6.89(m，3H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(dt，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)，9.49(s，1H)。
實施例7.富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物((4R，5R)-XXIV)的制備 于-15℃、氮氣下，向17.30g(39.99mmol)富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜(XXIII)的300ml無水THF攪拌溶液中加入48ml 1.0M叔丁醇鉀的THF溶液(1.2當(dāng)量)。于-15℃將該溶液攪拌4小時。然后用100ml水驟冷該溶液，于0℃用4ml濃鹽酸溶液中和。分離THF層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(Waters Prep 500)純化富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物((4R，5R)-XXIV)，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到13.44g(77.7％)為白色固體的產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)d0.87-0.97(m，6H)，1.16-1.32(m，4H)，1.34-1.48(m，4H)，1.50-1.69(m，4H)，1.86-1.96(m，1H)，2.88(d，J＝13.0Hz，1H)，3.00(d，J＝13.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.00(s，1H)，4.48(s，1H)，6.52(dd，J＝9.9Hz，2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝9Hz，2H)，7.13(dt，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)。
實施例8.富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物((4R，5R)-XXV)的制備 于0℃，向13.44g(31.07mmol)富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物((4R，5R)-XXIV)的150ml二氯甲烷攪拌溶液中加入9.46g 68％間-氯過苯甲酸(37.28mmol，Sigma)。于0℃攪拌2小時后，使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。向該混合物中加入50ml飽和的亞硫酸鈉并攪拌30分鐘。然后用50ml飽和的碳酸氫鈉溶液中和上述溶液。分離二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到13.00g(97.5％)富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物((4R，5R)-XXV)，為淡黃色固體1H NMR(CDCl3)d0.89-0.95(m，6H)，1.09-1.42(m，12H)，2.16-2.26(m，1H)，3.14(q，J＝15.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.18(s，1H)，5.48(s，1H)，6.54(dd，J＝10.2Hz，2.4Hz，1H)，6.96-7.07(m，3H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，8.11(dd，J＝8.6Hz，5.9Hz，1H)。
實施例9.富含對映體的7-(二甲氨基)四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物((4R，5R)-XXVI)的制備 向在Parr反應(yīng)器中的13.00g(28.98mmol)富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物((4R，5R)-XXV)的73ml二甲胺(2.0M在THF中，146mmol)溶液中加入約20ml純二甲胺。密封該混合物，于110℃攪拌過夜，冷卻至室溫。蒸發(fā)過量的二甲胺。將粗品油狀物溶于200ml乙酸乙酯中，用100ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠柱(Waters Prep 500)純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到12.43g(90.5％)富含對映體的7-(二甲氨基)四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物((4R，5R)-XXVI)，為無色固體1H NMR(CDCl3)d0.87-0.93(m，6H)，1.10-1.68(m，12H)，2.17-2.25(m，1H)，2.81(s，6H)，2.99(d，J＝15.3Hz，1H)，3.15(d，J＝15.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.11(d，J＝7.5Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)。用Chiralpak AD柱經(jīng)手性HPLC測定產(chǎn)物具有78％e.e.，用5％乙醇/己烷作為洗脫劑。使該固體在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到1.70g外消旋產(chǎn)物。濃縮殘留溶液并重結(jié)晶，得到9.8g無色固體。用Chiralpak AD柱經(jīng)手性HPLC測定該固體的對映體過量，用5％乙醇/己烷作為洗脫劑。結(jié)果顯示第一個洗脫峰為主要產(chǎn)物，具有96％e.e.。
實施例10.富含對映體的(4R，5R)-1-[[4-[[4-[3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1-二氧-1-苯并噻庚因-5-基]苯氧基]-甲基]苯基]甲基]-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物((4R，5R)-XXVII) 步驟1.4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯酚的制備于0℃，向23.66g 95％氫化鈉(0.94mol)的600ml無水甲苯攪拌溶液中加入100.0g 4-氟苯酚(0.89mol)。于90℃將該混合物攪拌1小時至停止產(chǎn)生氣體。將該混合物冷卻至室溫，加入139.71g 3-甲氧基芐基氯(0.89mol)的400ml無水甲苯溶液?；亓?4小時后，將該混合物冷卻至室溫，用500ml水驟冷。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥并高真空濃縮。蒸餾去除殘留的原料。通過硅膠層過濾粗品深紅色油狀物，用1L純己烷洗脫，得到為粉色固體的產(chǎn)物53.00g(25.6％)1H NMR(CDCl3)d3.79(s，3H)，3.90(s，2H)，4.58(s，1H)，6.70-6.74(m，1H)，6.79-6.88(m，4H)，7.11-7.16(m，2H)。
步驟2.4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯硫酚的制備步驟2a.硫代氨基甲酸酯的制備于2℃，向50.00g(215.30mmol)4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯酚的500ml無水DMF攪拌溶液中加入11.20g 60％氫化鈉的礦物油(279.90mmol)分散液。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，加?6.61g二甲硫基氨基甲酰氯(215.30mmol)。于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。用100ml水在冰浴中驟冷該混合物。用500ml乙醚萃取該溶液。用500ml水和500ml鹽水洗滌乙醚溶液。經(jīng)硫酸鎂干燥乙醚溶液并蒸發(fā)至干。通過500ml硅膠短柱過濾粗品產(chǎn)物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到48.00g(69.8％)為淺白色固體的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)d3.21(s，3H)，3.46(s，3H)，3.80(s，3H)，3.82(s，2H)，6.78-6.86(m，3H)，6.90-7.00(m，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)。
步驟2b.硫代氨基甲酸酯重排并水解為4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-苯硫酚于270℃將48.00g(150.29mmol)硫代氨基甲酸酯(得自步驟2a)的200ml二苯基醚攪拌溶液回流過夜。將該溶液冷卻至室溫，通過含有2L己烷的1L硅膠過濾以去除苯基醚。用5％乙酸乙酯/己烷洗滌重排產(chǎn)物，得到46.00g(95.8％)為淡黃色固體的產(chǎn)物1HNMR(CDCl3)d3.02(s，3H)，3.10(s，3H)，3.80(s，3H)，4.07(s，2H)，6.82-6.86(m，3H)，6.93(dt，J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(dd，J＝6.0Hz，8.7Hz，1H)。
向46.00g(144.02mmol)的重排產(chǎn)物(上述)的200ml甲醇和200mlTHF溶液中加入17.28g氫氧化鈉(432.06mmol)。于氮氣下將該混合物回流過夜。蒸發(fā)去除溶劑，加入200ml水。用200ml乙醚將水溶液洗滌兩次并置于冰浴中。用濃鹽酸溶液將含水混合物酸化至pH為6。用300ml乙醚將該溶液萃取兩次。合并乙醚層，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到為棕色油狀物的產(chǎn)物27.00g(75.5％)1H NMR(CDCl3)d3.24(s，1H)，3.80(s，3H)，3.99(s，2H)，6.81-6.87(m，4H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.33(m，1H)。
步驟3.環(huán)狀硫酸二丁酯的制備步驟3a.2，2-二丁基-1，3-丙二醇的制備將溫度保持在-20℃至0℃之間、于丙酮/干冰浴中向二丁基-二乙基丙二酸酯(Aldrich)(150g，0.55mol)的無水THF(700ml)中攪拌溶液中滴加LAH(1MTHF)662ml(1.2eq.，0.66mol)。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌過夜。將該反應(yīng)物冷卻至-20℃，滴加40ml水和80ml 10％的氫氧化鈉以及80ml水。過濾產(chǎn)生的懸浮液。經(jīng)硫酸鈉干燥濾液并真空濃縮，得到為油狀物的二醇98.4g(產(chǎn)率95％)。MS光譜和質(zhì)子以及碳NMR光譜與所述產(chǎn)物相符。
步驟3b.環(huán)狀亞硫酸二丁酯的制備于0℃、氮氣下攪拌2，2-二丁基-1，3-丙二醇(103g，0.548mol，得自步驟3a)和三乙胺(221g，2.19mol)的無水二氯甲烷(500ml)溶液。向該混合物中滴加亞硫酰氯(97.8g，0.82mol)，在5分鐘內(nèi)該溶液變?yōu)辄S色，用半小時加入完畢后變?yōu)楹谏?。?℃將該反應(yīng)混合物攪拌3小時。GC表明無原料殘留。用冰水將該混合物洗滌兩次，然后用鹽水洗滌兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空濃縮，得到128g(100％)為黑色油狀物的環(huán)狀亞硫酸二丁酯。質(zhì)譜(MS)與所述產(chǎn)物相符。
步驟3c.環(huán)狀亞硫酸二丁酯氧化為環(huán)狀硫酸二丁酯于氮氣下向在冰浴上冷卻的環(huán)狀亞硫酸二丁酯(127.5g，0.54mol，得自步驟3b)的600ml乙腈和500ml水溶液中加入氯化釕(III)(1g)和過碘酸鈉(233g，1.08mol)。將該反應(yīng)物攪拌過夜，溶液顏色變?yōu)楹谏?。GC表明無原料殘留。用300ml乙醚萃取該混合物，用鹽水將醚萃取物洗滌三次。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液，得到133g(97.8％)為油狀物的環(huán)狀硫酸二丁酯。質(zhì)子和碳的NMR和MS與所述產(chǎn)物相符。
步驟4.芳基-3-羥基丙基硫化物的制備于0℃，向27.00g(108.73mmol)4-氟-2-((4-甲氧基苯基)甲基)苯硫酚(得自步驟2)的270ml二甘醇二甲醚攪拌溶液中加入4.35g 60％氫化鈉的礦物油(108.73mmol)分散液。停止產(chǎn)生氣體后，于0℃加入29.94g(119.60mmol)環(huán)狀硫酸二丁酯(得自步驟3c)，攪拌10分鐘。使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，加入200ml水。用200ml乙醚洗滌該溶液，加入25ml濃硫酸得到2.0M的溶液，將其回流過夜。用乙酸乙酯萃取該溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)溶液，真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(Waters Prep 500)純化粗品芳基-3-羥基丙基硫化物，用8％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到33.00g(72.5％)為淡棕色油狀物的產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)d 0.90(t，J＝7.1Hz，6H)，1.14-1.34(m，12H)，2.82(s，2H)，3.48(s，2H)，3.79(s，3H)，4.10(s，2H)，6.77-6.92(m，4H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)。
步驟5.富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜的制備于2℃，向20.00g(47.78mmol)芳基-3-羥基丙基硫化物(得自步驟4)的1L二氯甲烷攪拌溶液中加入31.50g96％(1R)-(-)-(8，8-二氯-10-樟腦-磺?；?氧氮丙啶(100.34mmol，Aldrich)。所有的氧氮丙啶溶解后，將該混合物置于-30℃冰箱中72小時。蒸發(fā)溶劑，用1L己烷洗滌粗品固體。濾除白色固體，真空濃縮己烷溶液。粗品油狀物經(jīng)硅膠柱(Waters Prep 500)純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到19.00g(95％)富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜，為無色油狀物1H NMR(CDCl3)d0.82-0.98(m，6H)，1.16-1.32(m，12H)，2.29(d，J＝13.8Hz，1H)，2.77(d，J＝13.5Hz，1H)，3.45(d，J＝12.3Hz，1H)，3.69(d，J＝12.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.02(q，J＝15.6Hz，1H)，6.83-6.93(m，3H)，7.00(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18-7.23(m，1H)，7.99-8.04(m，1H)。用(R，R)-Whelk-O柱進(jìn)行手性HPLC測定對映體過量，用5％乙醇/己烷作為洗脫劑。結(jié)果顯示第一個洗脫峰為主要產(chǎn)物，對映體過量為78％e.e.。
步驟6.富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜的制備于室溫下，向13.27g三乙胺(131.16mmol，Aldrich)的200ml二甲基亞砜攪拌溶液中加入19.00g(43.72mmol)富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜(得自步驟5)和20.96g三氧化硫-吡啶(131.16mmol，Aldrich)。于室溫下將該混合物攪拌48小時后，向該混合物中加入500ml水并劇烈攪拌。然后用500ml乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。分離乙酸乙酯層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。粗品油狀物經(jīng)500ml硅膠過濾，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到17.30g(91％)富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜，為淡橙色油狀物1H NMR(CDCl3)d0.85-0.95(m，6H)，1.11-1.17(m，4H)，1.21-1.39(m，4H)，1.59-1.76(m，4H)，1.89-1.99(m，1H)，2.57(d，J＝14.1Hz，1H)，2.91(d，J＝13.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.97(d，J＝15.9Hz，1H)，4.12(d，J＝15.9Hz，1H)，6.84-6.89(m，3H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(dt，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)，9.49(s，1H)。
步驟7.富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物(4R，5R)的制備于-15℃、氮氣下，向17.30g(39.99mmol)富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜(得自步驟6)的300ml無水THF攪拌溶液中加入48ml 1.0M叔丁醇鉀的THF溶液(1.2當(dāng)量)。于-15℃將該溶液攪拌4小時。然后用100ml水驟冷該溶液，于0℃用4ml濃鹽酸溶液中和。分離THF層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠層析(Waters Prep 500)純化富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物(4R，5R)，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到13.44g(77.7％)為白色固體的產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)d 0.87-0.97(m，6H)，1.16-1.32(m，4H)，1.34-1.48(m，4H)，1.50-1.69(m，4H)，1.86-1.96(m，1H)，2.88(d，J＝13.0Hz，1H)，3.00(d，J＝13.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，4.00(s，1H)，4.48(s，1H)，6.52(dd，J＝9.9Hz，2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝9Hz，2H)，7.13(dt，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.7Hz，5.7Hz，1H)。
步驟8.富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(4R，5R)的制備于0℃，向13.44g(31.07mmol)富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物(得自步驟7)的150ml二氯甲烷攪拌溶液中加入9.46g 68％間-氯過苯甲酸(37.28mmol，Sigma)。于0℃攪拌2小時后，使該混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。向該混合物中加入50ml飽和的亞硫酸鈉并攪拌30分鐘。然后用50ml飽和的碳酸氫鈉溶液中和上述溶液。分離二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到13.00g(97.5％)富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(4R，5R)，為淡黃色固體1H NMR(CDCl3)d0.89-0.95(m，6H)，1.09-1.42(m，12H)，2.16-2.26(m，1H)，3.14(q，J＝15.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.18(s，1H)，5.48(s，1H)，6.54(dd，J＝10.2Hz，2.4Hz，1H)，6.96-7.07(m，3H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，8.11(dd，J＝8.6Hz，5.9Hz，1H)。
步驟9.富含對映體的7-(二甲氨基)四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(4R，5R)的制備向在Parr反應(yīng)器中的13.00g(28.98mmol)富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(得自步驟8)的73ml二甲胺(2.0M在THF中，146mmol)溶液中加入約20ml純二甲胺。密封該混合物，于110℃攪拌過夜，冷卻至室溫。蒸發(fā)過量的二甲胺。將粗品油狀物溶于200ml乙酸乙酯中，用100ml水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。經(jīng)硅膠柱(Waters Prep 500)純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到12.43g(90.5％)富含對映體的7-(二甲氨基)四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(4R，5R)，為無色固體1H NMR(CDCl3)d0.87-0.93(m，6H)，1.10-1.68(m，12H)，2.17-2.25(m，1H)，2.81(s，6H)，2.99(d，J＝15.3Hz，1H)，3.15(d，J＝15.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，4.11(d，J＝7.5Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.7Hz，2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝8.7Hz，1H)。用Chiralpak AD柱經(jīng)手性HPLC測定產(chǎn)物具有78％e.e.，用5％乙醇/己烷作為洗脫劑。使該固體在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到1.70g外消旋產(chǎn)物。濃縮殘留溶液并重結(jié)晶，得到9.8g無色固體。用Chiralpak AD柱經(jīng)手性HPLC測定該固體的對映體過量，用5％乙醇/己烷作為洗脫劑。結(jié)果顯示第一個洗脫峰為主要產(chǎn)物，具有96％e.e.。
步驟10.5-(4’-甲氧基苯基)-7-(二甲氨基)四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(4R，5R)的脫甲基化于-10℃，向47g(99mmol)富含對映體的(二甲氨基)四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(得自步驟9)的500ml二氯甲烷溶液中滴加三溴化硼(297ml，1M的二氯甲烷溶液，297mmol)，冷卻(-5℃-0℃)下將產(chǎn)生的溶液攪拌1小時或至反應(yīng)完成。于-10℃丙酮-干冰浴上冷卻該反應(yīng)物，用300ml水緩慢驟冷。將該混合物溫?zé)嶂?0℃，進(jìn)一步用300ml飽和的碳酸氫鈉溶液中和該混合物。分離水層，用300ml二氯甲烷萃取，用200ml水和鹽水洗滌合并的萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘留物溶于500ml乙酸乙酯中，于室溫下與50ml冰乙酸攪拌30分鐘。用200ml水和200ml鹽水將該混合物洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到粗品4-羥基苯基中間體。使固體殘留物從二氯甲烷中重結(jié)晶，得到37.5g(82％)為白色固體的所需(4R，5R)-5-(4’-羥基苯基)-7-(二甲氨基)四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物1H NMR(CDCl3)d0.84-0.97(m，6H)，1.1-1.5(m，10H)，1.57-1.72(m，1H)，2.14-2.28(m，1H)，2.83(s，6H)，3.00(d，J＝15.3Hz，1H)，3.16(d，J＝15.3Hz，1H)，4.11(s，2H)，5.48(s，1H)，6.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝9，2.4Hz，1H)，6.88(d，8，7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。
步驟11.富含對映體的氯代芐基中間體的制備于25℃、氮氣下用粉狀碳酸鉀(2.3g，16.3mmol，1.5eq)和a，a’-二氯-對-二甲苯(6.7g，38.1mmol，3.5eq)處理富含對映體(4R，5R)-5-(4’-羥基苯基)-7-(二甲氨基)四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物(5.0g，10.9mmol，得自步驟10)。于65℃將產(chǎn)生的溶液攪拌約48小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至25℃，濃縮至原體積的1/5。將殘留物溶于乙酸乙酯(150ml)中，用水(2×150ml)洗滌。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取水層，用飽和的氯化鈉水溶液(2×150ml)洗滌合并的有機(jī)萃取物。用硫酸鎂干燥合并的萃取物并真空濃縮，得到粗品產(chǎn)物。經(jīng)快速層析(5.4×45cm硅膠，25-40％乙酸乙酯/己烷)純化，得到富含對映體的氯代芐基中間體。
步驟12富含對映體的(4R，5R)-1-[[4-[[4-[3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氫-4-羥基-1，1-二氧-1-苯并噻庚因-5-基]苯氧基]-甲基]苯基]甲基]-4-氮雜-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛烷氯化物(XXVII)的制備于25℃、氮氣下，用二氮雜雙環(huán)[2.2.2]-辛烷(DABCO，0.95g，8.5mmol，1.1eq)處理富含對映體的氟代芐基中間體(4.6g，7.7mmol，氮雜上述步驟11)的乙腈(100ml)溶液，于35℃攪拌2小時。收集沉淀的固體，用乙腈洗滌。從甲醇/乙醚中重結(jié)晶，得到所需目標(biāo)化合物(XXVII)。
用類似方法重復(fù)在此的實施例，但是取代在前述實施例中采用的本發(fā)明的一般或具體描述的反應(yīng)物和/或操作條件。
盡管如此對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是顯而易見可以多種方式對其進(jìn)行改變。我們認(rèn)為此類改變并不偏離本發(fā)明的宗旨和范圍，所有對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言明顯的改變均包括在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1制備富含對映體的四氫苯并噻庚因(tetrahydrothiepine)-1-氧化物的方法，它具有式(I)結(jié)構(gòu) 其中R1和R2獨立選自H和烷基；R3選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、季化雜環(huán)基、OR24、SR15、S(O)R15、SO2R15和SO3R15，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、季化雜環(huán)基和季化雜芳基可以被一個或多個獨立選自下列的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、鹵素、氧代、OR19、NR19R20、SR19、S(O)R19、SO2R19、SO3R19、NR19OR20、NR19NR20R21、NO2、CO2R19、CN、OM、SO2OM、SO2NR19R20、C(O)NR19R20、C(O)OM、COR19、P(O)R19R20、P+R19R20R21A-、P(OR19)OR20、S+R19R20A-和N+R15R17R18A-，其中A-為藥學(xué)上可接受的陰離子，M為藥學(xué)上可接受的陽離子；所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以進(jìn)一步被一個或多個選自下列的取代基所取代OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、CO2R13、CN、氧代、CONR13R14、N+R13R14R15A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-和P(O)(OR13)OR14，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可任選有一個或多個碳被下列基團(tuán)所取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-或亞苯基；R19、R20和R21獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基雜芳基烷基、烷基雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、季化雜環(huán)基烷基、烷基銨(ammonium)烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化雜芳基烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環(huán)基和聚烷基任選有一個或多個碳被下列基團(tuán)所取代O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亞苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，和R19、R20和R21任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代羥基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基烷基、季化雜芳基烷基、胍基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、鹵素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，其中R22和R23為獨立選自R15和M的取代基，或R20和R21與其所連接的氮原子一起形成環(huán)；R24選自烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)基、銨烷基、烷基銨烷基和芳烷基；R13和R14獨立選自氫和烷基；R15和R16獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、酰基、雜環(huán)基、銨烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基雜芳基、羧基雜環(huán)基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和烷基銨烷基；和R17和R18獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、鹵素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定義，或R17和R18與其所連接的氮或碳原子一起形成環(huán)；和R4、R5、R6和R7獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代、烷氧基、芳氧基、-NO2和-NR9R10；R9和R10獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、丁氧基羰基和羰基芐氧基；R3和富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羥基彼此為syn-構(gòu)像；烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基和芳氧基可以任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、-NO2和鹵代；和七元環(huán)1-位上的硫和七元環(huán)4-位和5-位上的碳為手性中心；其中所述方法包括環(huán)化富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜，它具有式(II) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，并且其中硫為富含對映體的手性中心，環(huán)化后形成富含對映體的式(I)四氫苯并噻庚因-1-氧化物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中通過氧化具有式(III)的富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜形成式(II)的富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜，式(III)如下 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求1中所述，并且其中硫為富含對映體的手性中心，從而獲得式(II)的富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜。
3.權(quán)利要求2的方法，其中在對映體選擇性氧化條件下，通過氧化具有式(IV)的芳基-3-羥基丙基硫化物形成式(III)的富含對映體的芳基-3-羥基-丙基亞砜，式(IV)如下 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如權(quán)利要求2中所述，從而獲得式(III)的富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述環(huán)化在堿存在下進(jìn)行。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述堿為叔丁醇鉀。
6.權(quán)利要求2的方法，其中所述富含對映體的芳基-3-羥基丙基-亞砜的氧化是在三氧化硫吡啶復(fù)合物存在下進(jìn)行的。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述富含對映體的芳基-3-羥基丙基-亞砜的氧化是在吡啶鎓-鉻復(fù)合物存在下進(jìn)行的。
8.權(quán)利要求3的方法，其中所述對映體選擇性氧化條件包括鈦(IV)醇化物和酒石酸二烷基酯。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述對映體選擇性氧化條件進(jìn)一步包括具有式(V)的氫過氧化物化合物R8-O-O-H (V)其中R8選自H、烷基、羰基烷基、芐基、苯甲酰基和枯基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中R8為枯基。
11.權(quán)利要求9的方法，其中R8為叔丁基。
12.權(quán)利要求8的方法，其中所述對映體選擇性氧化條件包括異丙醇鈦(IV)和D-酒石酸二乙酯。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述對映體選擇性氧化條件進(jìn)一步包括具有式(V)的氫過氧化物化合物R8-O-O-H (V)其中R8選自H、烷基、羰基烷基、芐基、苯甲酰基和枯基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R8為枯基。
15.權(quán)利要求13的方法，其中R8為叔丁基。
16.權(quán)利要求3的方法，其中所述對映體選擇性氧化條件包括手性(salen)金屬復(fù)合物和氧化劑。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述氧化劑為碘苯二乙酸鹽。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述手性(salen)金屬復(fù)合物為(S，S)-(+)-N，N’-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基(salicyclidene))-1，2-環(huán)己烷二氨基氯化錳(III)。
19.權(quán)利要求3的方法，其中所述對映體選擇性氧化條件包括手性氧氮丙啶(oxaziridine)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述手性氧氮丙啶為(1R)-(-)-(8，8-二氯代-10-樟腦-磺?；?氧氮丙啶。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述手性氧氮丙啶為(1S)-(+)-(8，8-二氯代-10-樟腦-磺酰基)氧氮丙啶。
22.權(quán)利要求3的方法，其中R3具有式(VI) 其中R11和R12獨立選自烷基、聚醚、氟、氯、溴、碘、NR19R20、NR20C(O)R19和OR19，其中所述烷基和聚醚可以進(jìn)一步被SO3R15、N+R15R17R18A-和季化雜芳基所取代；R19選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基雜芳基烷基、烷基雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、季化雜環(huán)基烷基、烷基銨烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化雜芳基烷基；所述R19烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環(huán)基和聚烷基任選有一個或多個碳被下列基團(tuán)取代O、NR15、N+R15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亞苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽；R19任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代羥基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基烷基、季化雜芳基烷基、胍基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、鹵素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，其中A-為藥學(xué)上可接受的陰離子，M為藥學(xué)上可接受的陽離子，R15和R16獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、酰基、雜環(huán)基、銨烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基雜芳基、羧基雜環(huán)基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和烷基銨烷基；R17和R18獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、鹵素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定義，或R17和R18與其所連接的氮或碳原子一起形成環(huán)；和R22和R23為獨立選自R15和M的取代基；和R13和R14為氫。
23.權(quán)利要求22的方法，其中R3為4-甲氧基苯基。
24.權(quán)利要求22的方法，其中R3為具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
25.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法包括(a)氧化具有式(IV)的芳基-3-羥基丙基硫化物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，其中所述氧化反應(yīng)在對映體選擇性氧化條件下進(jìn)行，產(chǎn)生具有式(III)的富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，硫為富含對映體的手性中心；(b)氧化富含對映體的芳基-3-羥基丙基-亞砜的3-羥基基團(tuán)產(chǎn)生具有式(II)的富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，硫為富含對映體的手性中心；和(c)環(huán)化富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜形成式(I)的富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述對映體選擇性氧化條件包括手性氧氮丙啶。
27.權(quán)利要求25的方法，其中所述手性氧氮丙啶為(1R)-(-)-(8，8-二氯代-10-樟腦-磺?；?氧氮丙啶。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述手性氧氮丙啶為(1S)-(+)-(8，8-二氯代-10-樟腦-磺?；?氧氮丙啶。
29.權(quán)利要求26的方法，其中所述對映體選擇性氧化條件包括鈦(IV)醇化物和酒石酸二烷基酯。
30.權(quán)利要求28的方法，其中所述對映體選擇性氧化條件進(jìn)一步包括具有式(V)的氫過氧化物化合物R8-O-O-H (V)，其中R8選自H、烷基、羰基烷基、芐基、苯甲?；涂莼?。
31.權(quán)利要求30的方法，其中R8為枯基。
32.權(quán)利要求30的方法，其中R8為叔丁基。
33.權(quán)利要求29的方法，其中步驟(a)的對映體選擇性氧化條件包括異丙醇鈦(IV)和D-酒石酸二乙酯。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述對映體選擇性氧化條件進(jìn)一步包括具有式(V)結(jié)構(gòu)的氫過氧化物化合物R8-O-O-H (V)，其中R8選自H、烷基、羰基烷基、芐基、苯甲?；涂莼?br> 35.權(quán)利要求34的方法，其中R8為枯基。
36.權(quán)利要求34的方法，其中R8為叔丁基。
37.權(quán)利要求25的方法，其中所述步驟(a)的對映體選擇性氧化條件包括手性(salen)金屬復(fù)合物和氧化劑。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述氧化劑為碘苯二乙酸鹽。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述手性(salen)金屬復(fù)合物為(S，S)-(+)-N，N’-雙(3，5-二-叔丁基亞水楊基)-1，2-環(huán)己烷二氨基氯化錳(III)。
40.權(quán)利要求25的方法，其中所述步驟(b)中富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜的氧化是在三氧化硫吡啶復(fù)合物存在下進(jìn)行的。
41.權(quán)利要求25的方法，其中所述步驟(b)中富含對映體的芳基-3-羥基丙基-亞砜的氧化是在吡啶鎓-鉻復(fù)合物存在下進(jìn)行的。
42.權(quán)利要求25的方法，其中所述步驟(c)的環(huán)化在堿存在下進(jìn)行。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述堿為叔丁醇鉀。
44.權(quán)利要求25的方法，其中R1和R2獨立選自乙基和正丁基。
45.權(quán)利要求25的方法，其中R1和R2均為正丁基。
46.權(quán)利要求25的方法，其中R3為式(VI) 其中R11和R12獨立選自H、烷氧基、-NO2、-NR9R10和-OR10；和R9和R10獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、丁氧基羰基和羰基芐氧基，其中芳基和雜芳基可以任選被一個和多個選自下列的基團(tuán)取代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基和鹵代。
47.權(quán)利要求46的方法，其中R1和R2獨立選自乙基和正丁基。
48.權(quán)利要求46的方法，其中R1和R2均為正丁基。
49.權(quán)利要求48的方法，其中R11為H，R12為甲氧基。
50.權(quán)利要求48的方法，其中R3為具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
51.權(quán)利要求25的方法，其中R4、R5、R6和R7獨立選自H、-NO2和-NR9R10。
52.權(quán)利要求51的方法，其中R4、R6和R7每一個都為氫，R5選自-NO2和-NR9R10。
53.權(quán)利要求46的方法，其中R4、R5、R6和R7獨立選自H、-NO2和-NR9R10。
54.權(quán)利要求53的方法，其中R4、R6和R7每一個都為氫，R5選自-NO2和-NR9R10。
55.權(quán)利要求53的方法，其中R5為二甲氨基。
56.權(quán)利要求55的方法，其中R11為H，R12為甲氧基。
57.權(quán)利要求55的方法，其中R3為具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
58.制備具有式(VII)的富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物的方法 其中R1和R2獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基；R3選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、季化雜環(huán)基、OR24、SR15、S(O)R15、SO2R15和SO3R15，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、季化雜環(huán)基和季化雜芳基可以被一個或多個獨立選自下列的取代基所取代烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、鹵素、氧代、OR19、NR19R20、SR19、S(O)R19、SO2R19、SO3R19、NR19OR20、NR19NR20R21、NO2、CO2R19、CN、OM、SO2OM、SO2NR19R20、C(O)NR19R20、C(O)OM、COR19、P(O)R19R20、P+R19R20R21A-、P(OR19)OR20、S+R19R20A-和N+R15R17R18A-，其中A-為藥學(xué)上可接受的陰離子，M為藥學(xué)上可接受的陽離子；所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可以進(jìn)一步被一個或多個選自下列的取代基所取代OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、CO2R13、CN、氧代、CONR13R14、N+R13R14R15A-、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、P(O)R13R14、P+R13R14R15A-和P(O)(OR13)OR14，和其中所述烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、鹵代烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可任選有一個或多個碳被下列基團(tuán)所取代O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)R13、P+R13R14A-或亞苯基；R19、R20和R21獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、聚醚、烷基芳烷基、烷基雜芳基烷基、烷基雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烷基、雜芳基烷基、季化雜環(huán)基烷基、烷基銨烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和季化雜芳基烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、雜環(huán)基和聚烷基任選有一個或多個碳被下列基團(tuán)所取代O、NR15、N+15R16A-、S、SO、SO2、S+R15A-、PR15、P+R15R16A-、P(O)R15、亞苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽，和R19、R20和R21任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代羥基、氨基、磺基、羧基、磺基烷基、羧基烷基、磺基烷基、烷基、雜環(huán)基、雜芳基、季化雜環(huán)基烷基、季化雜芳基烷基、胍基、季化雜環(huán)基、季化雜芳基、OR15、NR15R16、N+R15R17R18A-、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、氧代、CO2R15、CN、鹵素、CONR15R16、SO2OM、SO2NR15R16、PO(OR22)OR23、P+R15R16R17A-、S+R15R16A-和C(O)OM，其中R22和R23為獨立選自R15和M的取代基，或R20和R21與其所連接的氮原子一起形成環(huán)；R24選自下列基團(tuán)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；?、雜環(huán)基、銨烷基、烷基銨烷基和芳烷基；R13和R14獨立選自氫和烷基；R15和R16獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、?；㈦s環(huán)基、銨烷基、芳烷基、羧基烷基、羧基雜芳基、羧基雜環(huán)基、羰基烷氧基烷基、羰基烷基氨基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基和烷基銨烷基；和R17和R18獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、鏈烯基烷基、炔基烷基、雜環(huán)基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、環(huán)烷基、氰基烷基、OR15、NR15R16、SR15、S(O)R15、SO2R15、SO3R15、CO3R15、CN、鹵素、氧代和CONR15R16，其中R15和R16如上述定義，或R17和R18與其所連接的氮或碳原子一起形成環(huán)；和R4、R5、R6和R7獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵代、烷氧基、芳氧基、-NO2和-NR9R10；R9和R10獨立選自H、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、丁氧基羰基和羰基芐氧基；R3和富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羥基彼此為syn-構(gòu)像；烷基、鏈烯基、羥基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基和芳氧基可以任選被一個或多個選自下列的基團(tuán)所取代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、芳氧基、-NO2和鹵代；和七元環(huán)4-位和5-位上的碳為手性中心；其中所述方法包括(a)氧化具有式(IV)的芳基-3-羥基丙基硫化物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，其中所述氧化反應(yīng)在對映體選擇性氧化條件下進(jìn)行，產(chǎn)生具有式(III)的富含對映體的芳基-3-羥基丙基亞砜 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，硫為富含對映體的手性中心；(b)氧化富含對映體的芳基-3-羥基丙基-亞砜的3-羥基基團(tuán)產(chǎn)生具有式(II)的富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，硫為富含對映體的手性中心；(c)環(huán)化富含對映體的芳基-3-丙醛亞砜形成具有式(I)的富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同上所述，其中R3和富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物的4-位上的羥基彼此為syn-構(gòu)像，并且七元環(huán)1-位上的硫和七元環(huán)4-位和5-位上的碳為富含對映體的手性中心；和(d)將富含對映體的四氫苯并噻庚因-1-氧化物氧化為式(VII)的富含對映體的四氫苯并噻庚因-1，1-二氧化物。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述步驟(d)的氧化在過氧羧酸存在下進(jìn)行。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述過氧羧酸為間-氯過苯甲酸。
61.權(quán)利要求58的方法，其中R11為H，R12為甲氧基。
62.權(quán)利要求58的方法，其中R3為具有式(IIa)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
63.具有下式的化合物
64.具有下式的化合物
全文摘要
制備富含對映體的四氫苯并噻庚因氧化物的方法，該方法包括環(huán)化富含對映體的芳基－3－丙醛亞砜，其中所述芳基－3－丙醛亞砜的硫原子為手性中心。
文檔編號C07D241/00GK1439638SQ0310704
公開日2003年9月3日 申請日期2003年2月28日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月19日
發(fā)明者J·李, 王景正, D·B·雷茨, V·斯尼庫斯, 黃鴻志, A·J·卡彭特 申請人:G.D.瑟爾公司