專(zhuān)利名稱(chēng)：1，3－二芐基咪唑啉－2－酮－順－4，5－二羧酸(i)的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，是1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸(環(huán)酸，I)的制備方法
本發(fā)明將價(jià)廉易得的富馬酸為起始原料在無(wú)機(jī)酸溶劑中進(jìn)行親電加成制備內(nèi)消旋-2，3-二氯丁二酸(II)，然后在相轉(zhuǎn)移催化劑和無(wú)機(jī)堿的存在下，與芐胺在有機(jī)溶劑中進(jìn)行芐胺化轉(zhuǎn)化成順-2，3-二芐胺丁二酸(III)，再與環(huán)化試劑在相轉(zhuǎn)移催化劑和氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液的存在下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，不經(jīng)分離，直接用無(wú)機(jī)酸酸化制得環(huán)酸(I)，總收率為77.4％，HPLC測(cè)定其含量大于99.5％以上，其合成路線(xiàn)如下 在本發(fā)明的氯化反應(yīng)中，無(wú)機(jī)酸可為5％～30％鹽酸、40％～48％氫溴酸、36～50％乙酸之任一種均可獲得良好效果，反應(yīng)溫度可在65～100℃范圍。反應(yīng)中運(yùn)用GC-MS或HPLC跟蹤主富馬酸消失為終點(diǎn)，富馬酸轉(zhuǎn)化率達(dá)95-98％。
在本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)中，無(wú)機(jī)堿為無(wú)水碳酸鉀、無(wú)水碳酸鈉或無(wú)水碳酸鋰、無(wú)水碳酸銫之任一種均適合作為芐胺化反應(yīng)堿。季銨鹽類(lèi)(A)有良好相轉(zhuǎn)移催化效果，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，收率高?；衔?II)/芐胺/無(wú)機(jī)堿/相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶2.2～6.5∶2～4.5∶0.01～0.1，反應(yīng)即能順利完成。有機(jī)溶劑苯、甲苯和二甲苯等芳香烴類(lèi)均適合作為芐胺化 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl，Br，F(xiàn)。反應(yīng)的溶劑，此類(lèi)溶劑價(jià)廉易得且容易回收套用。反應(yīng)溫度為25～110℃。
在本發(fā)明的環(huán)化反應(yīng)中環(huán)化試劑為氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)或雙(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)之任一種，此類(lèi)環(huán)化試劑價(jià)廉易得，方便運(yùn)輸和儲(chǔ)存。季銨鹽類(lèi)(A)和聚乙二醇類(lèi)(B)之任一種均可催化環(huán)化反應(yīng)?；衔颕II/環(huán)化試劑/相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶2～10∶0.01～0.1，反應(yīng)即能溫和完成。合適的無(wú)機(jī)堿溶液為5～50％的氫氧化鉀溶液或該濃度的氫氧化鈉溶 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl，Br，F(xiàn)。液，此類(lèi)堿溶液來(lái)源方便，價(jià)廉易得。反應(yīng)溶液pH8～14。合適的有機(jī)溶劑為苯、甲苯和二甲苯等芳香烴類(lèi)等溶劑均可作為芐胺化反應(yīng)的溶劑。反應(yīng)溫度為20～70℃。
本發(fā)明更好的反應(yīng)條件是本發(fā)明的氯化反應(yīng)的無(wú)機(jī)酸為20-30％鹽酸。
本發(fā)明的氯化反應(yīng)溫度為90～100℃。
本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)的無(wú)機(jī)堿為無(wú)水碳酸鉀，相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨反應(yīng)效果最佳，兩者原料便宜。
本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)的化合物II∶芐胺∶無(wú)水碳酸鉀∶氯化三乙基芐銨的摩爾比為1∶3～5∶2.1～3.2∶0.03～0.05是最好的物料比，反應(yīng)可以順利完成，此反應(yīng)溫度最好控制在100～110℃范圍。
本發(fā)明的芐胺化反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑甲苯更好，其來(lái)源方便，容易回收。
本發(fā)明的環(huán)化反應(yīng)更好的反應(yīng)條件如下相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨。
化合物III∶環(huán)化試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶3～5∶0.05～0.1。
本發(fā)明的無(wú)機(jī)堿溶液為35～40％氫氧化鉀溶液，反應(yīng)溶液pH9～11。
有機(jī)溶劑為甲苯。
反應(yīng)溫度35～40℃。
本發(fā)明具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，收率高，成本低和產(chǎn)品純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
實(shí)例2將富馬酸(116g，1.0mol)，40％氫溴酸(350mL)置反應(yīng)瓶中，于65℃，攪拌下迅速通入氯氣至終點(diǎn)(GC-MS跟蹤反應(yīng)II的含量達(dá)到98％以上)，2h內(nèi)通畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?h。反應(yīng)畢，冷卻至5～10℃。析出固體，過(guò)濾，水洗，干燥，得白色粉末II(159g，85％)，mp216～219℃。
二、順-2，3-二芐胺基丁二酸(III)的制備實(shí)例1將II(18.7g，0.1mol)，芐胺(32.1g，0.30mol)，氯化三乙基芐銨(0.7g，0.003mol)、無(wú)水碳酸鉀(28.9g，0.21mol)和甲苯(200mL)置干燥反應(yīng)瓶中，于45℃，攪拌回流5h。冷卻至室溫，加入水(200mL)，析出固體，過(guò)濾，干燥，得白色粉末III(29.6g，90％)，mp220～224。
實(shí)例2將II(18.7g，0.1mol)，芐胺(48.2g，0.45mol)，溴化四丁基銨(1.73g，0.009mol)、無(wú)水碳酸鈉(54g，0.5mol)和二甲苯(300mL)置干燥反應(yīng)瓶中，攪拌回流15h。冷卻至室溫，加入水(300mL)，析出固體，過(guò)濾，干燥，得白色粉末III(30g，90％)，mp222～225℃。
三、1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸(I)的制備實(shí)例1將III(117g，0.36mol)、40％氫氧化鉀溶液(200mL)和氯化三乙基芐銨(3.5g，0.18mol)置反應(yīng)瓶中，于室溫?cái)嚢?5min后，再加入甲苯(250mL)，于40℃，滴加三光氣(320.8g，1.08mol)溶于甲苯(500mL)的溶液，再用40％氫氧化鉀溶液控制反應(yīng)液pH9～11，于2h內(nèi)滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?h。反應(yīng)畢，加入水(400mL)使反應(yīng)生成的氯化鉀溶解，靜置分層，水層用甲苯(100mL×3)提取，堿水層用濃鹽酸調(diào)至pH1～2，析出淡黃色油狀物，分出油狀物。水層再用乙酸乙酯(120mL×3)提取，合并油狀物和乙酸乙酯層，水洗至pH7，減壓回收乙酸乙酯(約400mL)，冷卻，析出固體，過(guò)濾，干燥，得白色結(jié)晶性粉末I(116.3g，91％)，mp173～175℃。IR(KBr)v＝3417，2900，1709，1450，1418，1220cm-1.1H NMR(DMSO-d6)δ＝4.07，4.78(dd，4H，J＝15.36Hz，2×CH2C6H5)，4.16(s，2H，C4-H andC5-H)，7.22～7.36(m，10H，2×ArH)，13.29(br s，2H，2×COOH)ppm.EI-MS(m/z，％)＝355(M+，29)，309(43)，265(49)，154(45)，136(20)，91(100).
實(shí)例2將III(32.9g，0.1mol)、20％氫氧化鈉溶液(100mL)和新潔爾滅(2.7g，0.007mol)置反應(yīng)瓶中，于室溫?cái)嚢?min后，再加入苯(200mL)，于70℃，滴加三光氣(178.2g，0.6mol)溶于甲苯(400mL)的溶液，再用20％氫氧化鈉溶液控制反應(yīng)液pH10～12，于1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢?.5h。反應(yīng)畢，加入水(200mL)使反應(yīng)生成的氯化鈉溶解，靜置分層，水層用甲苯(80mL×3)提取，堿水層用濃鹽酸調(diào)至pH1～2，析出淡黃色油狀物。水層再用乙酸乙酯(100mL×3)提取，合并油狀物和乙酸乙酯層，水洗至pH6～7，減壓回收乙酸乙酯(約200mL)，冷卻，析出固體，過(guò)濾，干燥，得白色結(jié)晶性粉末II(29.8g，84％)，mp171～174℃。IR，1H NMR和MS均與實(shí)施例1一致。
本發(fā)明不限于上述實(shí)例，上述實(shí)例是優(yōu)化的實(shí)例。
權(quán)利要求
1.一種制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法 其特征在于富馬酸與氯氣在無(wú)機(jī)酸溶劑中進(jìn)行親電加成制備內(nèi)消旋-2，3-二氯丁二酸II，在相轉(zhuǎn)移催化劑和無(wú)機(jī)堿的存在下，化合物II與芐胺在有機(jī)溶劑中進(jìn)行芐胺化成順-2，3-二芐胺丁二酸III，后者與環(huán)化試劑在氫氧化鉀溶液和有機(jī)溶劑中進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化關(guān)環(huán)即得1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I，具體制備條件為(1)由富馬酸制備化合物II時(shí)，無(wú)機(jī)酸為5～30％鹽酸或20～48％氫溴酸或36～50％乙酸；(2)由富馬酸制備化合物II時(shí)反應(yīng)溫度為65℃～100℃；(3)化合物II制備化合物III時(shí)所用的無(wú)機(jī)堿為無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉或無(wú)水碳酸鋰或無(wú)水碳酸銫；(4)相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽類(lèi)A 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl，Br，F(xiàn)；(5)由化合物II制備化合物III時(shí)化合物II∶芐胺∶無(wú)機(jī)堿∶相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶2.2～6.5∶2～4.5∶0.01～0.1(6)化合物II制備化合物III時(shí)所用的有機(jī)溶劑為芳香烴類(lèi)；(7)化合物II制備化合物III時(shí)反應(yīng)溫度為25～110℃；(8)化合物III制備化合物I時(shí)所用的環(huán)化試劑為氯甲酸三氯甲酯或雙三氯甲基碳酸酯；(9)化合物III制備化合物I時(shí)化合物III∶環(huán)化試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑摩爾比為1∶2～10∶0.01～0.1；(10)化合物III制備化合物I時(shí)所用的相轉(zhuǎn)移催化劑為 式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或芐基X為Cl，Br，F(xiàn)；(11)由化合物III制備化合物I時(shí)反應(yīng)溫度20～70℃；(12)化合物III制備化合物I時(shí)所用的無(wú)機(jī)堿溶液是5～50％的氫氧化鉀溶液或該濃度氫氧化鈉溶液，反應(yīng)溶液pH8～14；(13)由化合物III制備化合物I時(shí)所用的有機(jī)溶劑為芳香烴類(lèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是由富馬酸制備化合物II時(shí)所用酸是20-30％的鹽酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是反應(yīng)溫度為90～100℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制備化合物III時(shí)所用的無(wú)機(jī)堿為無(wú)水碳酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制備化合物III時(shí)相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、4、5所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制備化合物III時(shí)，化合物II∶芐胺∶無(wú)水碳酸鉀∶氯化三乙基芐胺的摩爾比為1∶3～5∶2.1～3.2∶0.03～0.05。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制備化合物III時(shí)，有機(jī)溶劑為甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物II制備化合物III時(shí)的反應(yīng)溫度為100～110℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制備化合物I時(shí)，化合物III∶環(huán)化試劑∶相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1∶3～5∶0.05～0.1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制備化合物I時(shí)，相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化三乙基芐銨。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制備化合物I時(shí)，反應(yīng)溫度35～40℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制備化合物I時(shí)，無(wú)機(jī)堿溶液為35～40％氫氧化鉀溶液，pH9～11。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備1，3-二芐基咪唑啉-2-酮-順-4，5-二羧酸I的方法，其特征是化合物III制備化合物I時(shí)，有機(jī)溶劑為甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種1，3－二芐基咪唑啉－2－酮－順－4，5－二羧酸的制備方法。現(xiàn)有技術(shù)存在芐胺單耗高、工藝復(fù)雜、成本高等不足。本發(fā)明用氯氣對(duì)富馬酸進(jìn)行親電加成制得內(nèi)消旋－2，3－二氯丁二酸(2)。在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，內(nèi)消旋－2，3－二氯丁二酸與芐胺在溶劑中進(jìn)行芐胺化合成順－2，3－二芐胺丁二酸(3)，后者與固體光氣在氫氧化鉀溶液中進(jìn)行相轉(zhuǎn)移催化關(guān)環(huán)即得1，3－二芐基咪唑啉－2－酮－順－4，5－二羧酸。總收率達(dá)74％。本發(fā)明原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C53/15GK1434039SQ0311541
公開(kāi)日2003年8月6日 申請(qǐng)日期2003年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月14日
發(fā)明者陳芬兒 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)