專利名稱：一種老年癡呆癥藥物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種老年癡呆癥藥物，即阿爾次海默癥藥物T-588的合成方法，屬有機化學合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
老年癡呆癥，即阿爾次海默癥是一種神經(jīng)退行性疾病，其癥狀主要表現(xiàn)為患者記憶和認知能力不同程度的喪失，行為活動發(fā)生障礙。研究發(fā)現(xiàn)，患者腦細胞產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)有許多缺損，其中乙酰膽堿能(Ach)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)缺損非常明顯，這一發(fā)現(xiàn)激起了一系列提高腦部Ach水平藥物的研究。T-588(化學名(R)-(-)-1-(5-苯并[b]噻吩基)-2-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]乙醇鹽酸鹽)就是一種促進腦神經(jīng)中Ach釋放的類膽堿類新藥。
現(xiàn)有的合成T-588的主要方法是在合成中利用外消旋——誘導結(jié)晶法得到光學純的中間體再合成最終產(chǎn)物。該法以5-甲?；讲b]噻吩為原料，經(jīng)α-羥基酸、縮酮、拆分、水解酯化、保護、還原、胺化七步反應，合成最終產(chǎn)物T-588。該法的合成路線簡圖為 背景技術(shù)的缺點是合成步驟多，路線長；所用試劑如DBU和NaBH4價格昂貴；總收率僅達25％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是推出一種合成步驟少、路線短的T-588合成方法。本發(fā)明通過下述的技術(shù)方案使上述技術(shù)問題得到解決。本發(fā)明以5-甲?；讲b]噻吩為原料，通過三步反應5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的制備；(±)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的水解動力學拆分和T-588的合成，得到最終產(chǎn)物T-588。本發(fā)明的合成路線簡圖為 (1).(CH3)2SO4，(CH3)2S (2).(R，R)-(Salen)Co(III)，H2O(0.55mol％)(3).(a).HO(CH2)2NEt2，t-BuOK(b).HCl現(xiàn)詳細說明本發(fā)明的

發(fā)明內(nèi)容
一種老年癡呆癥藥物T-588的合成方法，其特征在于，操作步驟第一步 5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的制備將1.3份重量硫酸二甲酯和0.6份重量二甲硫醚的2.6份重量乙腈溶液在0～5℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌10小時，再加入0.5份重量甲醇鈉固體，溶液在10～15℃下攪拌1小時，然后滴加1份重量5-甲酰基苯并[b]噻吩的1.6份重量乙腈溶液，溶液在室溫下攪拌，TLC跟蹤檢測直到反應完全，加入9份重量冰水，攪拌，用乙醚(5份重量×2)萃取，乙醚萃取液用7份重量鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑得1份重量產(chǎn)物；產(chǎn)率92.0％，m.p.＝48-51℃[lit m.p.＝48-51℃]；第二步 (±)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的水解動力學拆分將上步所得的10份重量環(huán)氧化物和0.77份重量(R，R)-(Salen)Co(III)催化劑溶于130份重量THF，準確滴加水0.01份重量(0.55mol％)，室溫攪拌，HPLC跟蹤檢測(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(異丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，分析樣品用柱層析得到，洗脫劑為石油醚，反應完后，蒸去THF，加入160份重量正己烷和250份重量水，攪拌10分鐘，抽濾除去不溶物，不溶物用32份重量正己烷和50份重量水洗兩次，合并所有液體，分液，水相用正己烷洗至無色，合并有機相，水洗(200份重量×3)，無水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶劑，殘余液減壓蒸餾可得純的(R)-環(huán)氧化物，水相濃縮可得灰白色固體(S)-二醇化合物，最后得到4.1份重量(R)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩，產(chǎn)率41％，HPLC(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(異丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，e.e.＞95％；第三步 T-588的合成將上步得到的1份重量(R)-環(huán)氧化物溶于2.7份重量DMSO中，滴加到預熱到60～65℃的1.6份重量叔丁醇鈉和4份重量N，N-二乙基乙醇胺的5.4份重量DMSO溶液中，保持60～65℃1小時，冷卻，加入10份重量甲苯和13份重量冰水，攪拌5分鐘，用6mol/L HCl調(diào)反應液pH到1，分液，水相用稀NaOH水溶液調(diào)pH到11～12，乙酸乙酯(20份重量×3)萃取，合并萃取液，水洗(25份重量×2)，鹽水洗(25份重量)，無水Na2SO4干燥，除去溶劑，油泵減壓除去殘余的N，N-二乙基乙醇胺，將殘余液溶于2份重量丙酮中，加入飽和HCl的乙醇溶液(10～20℃)，然后用2.2份重量乙酸乙酯稀釋，放入冰箱內(nèi)1～2日，有白色固體析出，抽濾，異丙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物T-588 1.48份重量，產(chǎn)率79.5％，m.p.＝121-122℃[lit m.p.＝120.5-122.0℃]，[α]D20＝-43.8°(c＝2.0，MeOH)[lit.[α]D20＝-44.5°(c＝2.0，MeOH)]，e.e.＞95％，三步反應總收率為30％。
產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.86(dd，1H，J＝5.4，2.4Hz)，3.19(dd，1H，J＝5.4，4.0Hz)，3.99(dd，1H，J＝4.0，2.4Hz)，7.20-7.24(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)；(R)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)2.80(dd，1H，J＝5.2，2.5Hz)，3.15(dd，1H，J＝5.2，4.2Hz)，4.02(dd，1H，J＝4.2，2.5Hz)，7.18-7.21(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.77-7.81(m，1H)；T-5881HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)1.18(t，6H)，3.07(q，4H)，3.21(t，2H)，3.59(t，2H)，3.78(d，2H)，4.86(t，1H)，5.53(s，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.43-7.44(m，1H)，7.73-7.74(m，1H)，7.87-7.88(m，1H)，7.93-7.95(m，1H)。
與背景技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點1.合成路線短，合成步驟少，僅需三步反應環(huán)氧化，水解動力學拆分反應(HKR)和開環(huán)。
2.總收率可提高至30％。
具體實施例方式
實施例完全按照上述老年癡呆癥藥物T-588的合成方法的操作步驟操作第一步 5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的制備將3.4g(27mmol)硫酸二甲酯和1.85g(30mmol)二甲硫醚的8g乙腈溶液在0～5℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌10小時，再加入1.6g(30mmol)甲醇鈉固體，溶液在10～15℃下攪拌1小時，然后滴加3g(18.5mmol)5-甲?；讲b]噻吩的5g乙腈溶液，溶液在室溫下攪拌，TLC跟蹤檢測直到反應完全，加入25g冰水，攪拌，用乙醚(15g×2)萃取，乙醚萃取液用20g鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑得產(chǎn)物3.0g；產(chǎn)率92.0％，m.p.＝48-51℃[lit m.p.＝48-51℃]；第二步 (±)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的水解動力學拆分將上步所得的1.0g(5.68mmol)環(huán)氧化物和76.7mg(0.114mmol)(R，R)-(Salen)Co(III)催化劑溶于13g THF，準確滴加水56μg(0.55mol％)，室溫攪拌，HPLC跟蹤檢測(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(異丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，分析樣品用柱層析得到，洗脫劑為石油醚，反應完后，蒸去THF，加入15g正己烷和25g水，攪拌10分鐘，抽濾除去不溶物，不溶物用3g正己烷和5g水洗兩次，合并所有液體，分液，水相用正己烷洗至無色，合并有機相，水洗(20g×3)，無水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶劑，殘余液減壓蒸餾可得純的(R)-環(huán)氧物，水相濃縮可得灰白色固體(S)-二醇化合物，最后得到(R)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩0.41g，產(chǎn)率41％，HPLC(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(異丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，e.e.＞95％；第三步T-588的合成將上步得到的0.41g(2.33mmol)(R)-環(huán)氧化物溶于1.1g DMSO中，滴加到預熱到60～65℃的0.67g(7.0mmol)叔丁醇鈉和1.64g(14mmol)N，N-二乙基乙醇胺的2.2g DMSO溶液中，保持60～65℃1小時，冷卻，加入4g甲苯和5g冰水，攪拌5分鐘，用6mol/L HCl調(diào)反應液pH到1，分液，水相用稀NaOH水溶液調(diào)pH到11～12，乙酸乙酯(9g×3)萃取，合并萃取液，水洗(10g×2)，鹽水洗(10g)，無水Na2SO4干燥，除去溶劑，油泵減壓除去殘余的N，N-二乙基乙醇胺，將殘余液溶于0.8g丙酮中，加入飽和HCl的乙醇溶液(10-20℃)，然后用0.9g乙酸乙酯稀釋，放入冰箱內(nèi)1～2日，有白色固體析出，抽濾，異丙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物T-588 0.610g，產(chǎn)率79.5％，m.p.＝121-122℃[litm.p.＝120.5-122.0℃]，[α]D20＝-43.8°(c＝2.0，MeOH)[lit.[α]D20＝-44.5°(c＝2.0，MeOH)]，e.e.＞95％，三步反應總收率為30％。
三步產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)與發(fā)明內(nèi)容所示的產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)完全相同，這里就不重復了。
本發(fā)明特別適于用來合成老年癡呆癥藥物T-588。本發(fā)明的產(chǎn)物T-588適于用來作為老年癡呆癥患者的治療藥物。
權(quán)利要求
1.一種老年癡呆癥藥物T-588的合成方法，其特征在于，操作步驟第一步5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的制備將1.3份重量硫酸二甲酯和0.6份重量二甲硫醚的2.6份重量乙腈溶液在0～5℃下攪拌2小時，然后在室溫下攪拌10小時，再加入0.5份重量甲醇鈉固體，溶液在10～15℃下攪拌1小時，然后滴加1份重量5-甲?；讲b]噻吩的1.6份重量乙腈溶液，溶液在室溫下攪拌，TLC跟蹤檢測直到反應完全，加入9份重量冰水，攪拌，用乙醚(5份重量×2)萃取，乙醚萃取液用7份重量鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，蒸去溶劑得1份重量產(chǎn)物；產(chǎn)率92.0％，m.p.＝48-51℃[litm.p.＝48-51℃]；第二步 (±)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的水解動力學拆分將上步所得的10份重量環(huán)氧化物和0.77份重量(R，R)-(Salen)Co(III)催化劑溶于130份重量THF，準確滴加水0.01份重量(0.55mol％)，室溫攪拌，HPLC跟蹤檢測(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(異丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，分析樣品用柱層析得到，洗脫劑為石油醚，反應完后，蒸去THF，加入160份重量正己烷和250份重量水，攪拌10分鐘，抽濾除去不溶物，不溶物用32份重量正己烷和50份重量水洗兩次，合并所有液體，分液，水相用正己烷洗至無色，合并有機相，水洗(200份重量×3)，無水Na2SO4干燥，旋蒸除去溶劑，殘余液減壓蒸餾可得純的(R)-環(huán)氧化物，水相濃縮可得灰白色固體(S)-二醇化合物，最后得到4.1份重量(R)-5-(1，2-環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩，產(chǎn)率41％，HPLC(Chiral OD柱，V(正己烷)∶V(異丙醇)＝95∶5，λ＝254nm)，e.e.＞95％；第三步 T-588的合成將上步得到的1份重量(R)-環(huán)氧化物溶于2.7份重量DMSO中，滴加到預熱到60～65℃的1.6份重量叔丁醇鈉和4份重量N，N-二乙基乙醇胺的5.4份重量DMSO溶液中，保持60～65℃1小時，冷卻，加入10份重量甲苯和13份重量冰水，攪拌5分鐘，用6mol/L HCl調(diào)反應液pH到1，分液，水相用稀NaOH水溶液調(diào)pH到11～12，乙酸乙酯(20份重量×3)萃取，合并萃取液，水洗(25份重量×2)，鹽水洗(25份重量)，無水Na2SO4干燥，除去溶劑，油泵減壓除去殘余的N，N-二乙基乙醇胺，將殘余液溶于2份重量丙酮中，加入飽和HCl的乙醇溶液(10-20℃)，然后用2.2份重量乙酸乙酯稀釋，放入冰箱內(nèi)1～2日，有白色固體析出，抽濾，異丙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)物T-588 1.48份重量，產(chǎn)率79.5％，m.p.＝121-122℃[lit m.p.＝120.5-122.0℃]，[α]D20＝-43.8°(c＝2.0，MeOH)[lit.[α]D20＝-44.5°(c＝2.0，MeOH)]，e.e.＞95％，三步反應總收率為30％。
全文摘要
一種老年癡呆癥藥物T－588的合成方法，屬有機化學合成技術(shù)領(lǐng)域，以5－甲?；讲b]噻吩為原料，通過5－(1，2－環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的制備，(±)－5－(1，2－環(huán)氧乙基)苯并[b]噻吩的水解動力學拆分和T－588的合成三步反應得到最終產(chǎn)物，總收率為30％，有合成路線短，操作簡單等優(yōu)點，適于用來合成老年癡呆癥藥物T－588，本方法的產(chǎn)品T－588適于用來作為老年癡呆癥患者的治療藥物。
文檔編號C07D333/54GK1460679SQ0311568
公開日2003年12月10日 申請日期2003年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月6日
發(fā)明者楊琍蘋, 沈凱圣, 熊飛, 肖元晶 申請人:華東師范大學