專利名稱：制備氫溴酸西酞普蘭的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及的是一種對可用作抗抑郁癥藥物的氫溴酸西酞普蘭的制備方法。
背景技術：
氫溴酸西酞普蘭的結構如式(1)所示，是一種新型的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，目前已被用于對抑郁癥的治療，1989年由丹麥隆德貝克(Lundbeck)制藥廠首先在歐洲上市。 與該化合物的制備方法的有關報導，在如US4136193(1979)，EP017943，Ger.Pat.2657013(1977)，US4650884，WO9819511，WO9819512，WO9819513、WO9930548等外國專利文獻，以及中國申請?zhí)柗謩e為97182501、97182416、99812369、99814896、01133947、01133948、99816768、99816726、01801122、01801127、99816751等文獻中都有相關的記載。在這些方法中，所采用的都是以氣體溴化氫與溶解于有機溶劑中的西酞普蘭游離堿進行反應的方式，反映過程如下式所示。 眾所周知，溴化氫氣體是一種強酸性氣體，不僅對生產設備具有強烈的腐蝕性，給生產過程帶來諸多的不便，增大了大規(guī)模生產的難度，而且在進行該制備合成反應時所用的溴化氫，還必須采用臨時由自行用化學方法制備的方式得到，對環(huán)境和操作人員的健康亦會產生較大的毒性和危害。

發(fā)明內容
針對上述情況，本發(fā)明將提供一種用氫溴酸的水溶液替代目前采用溴化氫氣體制備氫溴酸西酞普蘭的方法，降低了生產難度和要求，大為簡化和方便了生產，并有利于對環(huán)境和操作人員健康的保護。
本發(fā)明制備氫溴酸西酞普蘭的方法，是將西酞普蘭游離堿溶于可充分溶解的有機溶劑中，并向該有機溶液中滴加氫溴酸的水溶液，得到如式(1)所示結構的氫溴酸西酞普蘭產物結晶。
上述的反應過程條件溫和，要求不高，一般在室溫條件下即可進行。反應中所用的氫溴酸水溶液濃度優(yōu)選的是采用重量比濃度為40％-65％的氫溴酸水溶液。提高所用氫溴酸水溶液的濃度對反應是有利的。其中，65％的氫溴酸水溶液即是氫溴酸的飽和水溶液。實驗顯示，若所用的氫溴酸水溶液濃度低于40％，則對于成鹽并形成固體會有較明顯的不立影響。無論采用何種濃度含量的氫溴酸水溶液，反應中投入的用于成鹽的溶液中的溴化氫總量一般可以采用等于或略多于計算量的方式。作為一種實施例，例如可以采用具有1-1.2摩爾當量比溴化氫的氫溴酸水溶液。
上述反應中所說的可用于充分溶解西酞普蘭游離堿的有機溶劑，一般均可以采用與目前用溴化氫氣體進行合成反應時所用的同樣或類似的有機溶劑，其中優(yōu)選的有機溶劑可以為如乙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇或二氯甲烷等溶劑中的至少一種。
在本發(fā)明上述的反應方法中，可以作為具體實施參考方式之一的，是采用在10-40℃的溫度及常規(guī)攪拌的條件下向已充分溶解了西酞普蘭游離堿的有機溶液中滴加氫溴酸水溶液，滴加完畢后，蒸餾除去有機溶劑，即可析出所說化合物產品的結晶。
除上述的制備方式外，可以作為具體實施參考的另一種方式，是采用同樣方式滴加完氫溴酸水溶液后，不除去有機溶劑，而是直接進行靜置冷卻，同樣也可以析出所說化合物產品的結晶。
在采用直接靜置冷卻的方式進行結晶時，根據常規(guī)，降低溫度和/或延長靜置結晶的時間，一般都是有利的。例如，可供具體實施參考方式之一的，是在溫度為0℃-20℃，和/或靜置結晶的時間為至少6小時，例如一般可以采用為6-12小時，或是靜置過夜的方式。
無論采用上述何種方式所得到的結晶產物，如有必要，還可以個常規(guī)方式作進一步的重結晶等純化處理。
由上述內容可以理解，本發(fā)明的制備方法通過采用以氫溴酸水溶液代替目前常規(guī)以溴化氫氣體進行的反應方式，可以將傳統(tǒng)的非均相反應轉化為了均相反應，不僅保證了反應的正常進行，還能明顯降低對生產要求的難度，大為簡化和方便了生產，并有利于對環(huán)境和操作人員健康的保護，具有重要的意義與良好的應用前景。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內容所實現的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式
實施例1將24.3克西酞普蘭游離堿在室溫下溶于200mL乙醚，劇烈攪拌下滴加60％的氫溴酸溶液16mL，滴加完畢在攪拌0.5h，然后旋轉蒸干乙醚，冷卻放置結晶過夜。過濾得粗品30.5克，收率94.1％。該粗品再依次用水、甲醇-異丙醇(v/v＝1/2)和異丙醇重結晶得成品。熔點182-184℃。
MS324(M+1)。
IR(cm-1)3063(w)，3012(w)，2397(m)，2856(m)，2652(s)，2229(m)，1602(m)，1508(m)，1472(m)，1221(m)，1021(s)，838(s)，598(m)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.50(2H，m)，2.26(2H，t，J-10Hz)，2.68(6H，s)，3.06(2H，t，J＝10Hz)，5.14-5.27(2H，q，J＝12.5Hz)，7.76-7.81(3H，m)，7.15-7.19(2H，t，J＝8.5Hz)，7.61(2H，t，J＝8.5Hz)，9.44(1H，br，D2O交換)ppm。
13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ162.7，160.3，148.9，140.1，32.3，127.2，127.1，126.0，123.3，118.9，115.5，115.3，110.8，90.5，71.4，56.7，42.3，37.1，19.3ppm。
實施例2將上例中所用的溶劑乙醚分別替換為四氫呋喃和異丙醚，其它反應條件和操作的方法保持不變，所得結果與上例的類似。
實施例3將24.3克西酞普蘭游離堿在室溫下溶于150mL丙酮，劇烈攪拌下滴加60％的氫溴酸溶液16mL，滴加完畢在攪拌1.0h，冷卻放置過夜，有白色固體析出。過濾得粗品29.6克，收率91.3％。該粗品再依次用水、甲醇-異丙醇(v/v＝1/2)和異丙醇重結晶得成品。
實施例4將24.3克西酞普蘭游離堿在室溫下溶于150mL異丙醇，劇烈攪拌下滴加47％的氫溴酸溶液20mL，滴加完畢在攪拌1.0h，冷卻放置過夜，有白色固體析出。過濾得粗品28.3克，收率87.3％。該粗品再依次用水、甲醇-異丙醇(v/v＝1/2)和異丙醇重結晶得成品。
權利要求
1.制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是將西酞普蘭游離堿溶于可充分溶解的有機溶劑中，并向該有機溶液中滴加氫溴酸的水溶液，得到如式(1)所示結構的氫溴酸西酞普蘭產物結晶。
2.如權利要求1所述的制氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是用于滴加的氫溴酸水溶液的重量比濃度為40％-65％。
3.如權利要求1所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是用于溶解西酞普蘭游離堿的有機溶劑為乙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、異丙醇或二氯甲烷中的至少一種。
4.如權利要求1至3之一所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是所說的向已充分溶解了西酞普蘭游離堿的有機溶液中滴加氫溴酸是在10-40℃的溫度及攪拌的條件下進行，滴加完畢蒸餾除去有機溶劑后析出結晶。
5.如權利要求1至3之一所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是所說的向已充分溶解了西酞普蘭游離堿的有機溶液中滴加氫溴酸是在10-40℃的溫度及攪拌的條件下進行，滴加完畢靜置冷卻后，析出結晶。
6.如權利要求5所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是所說的冷卻結晶的溫度為0℃-20℃。
7.如權利要求5所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是所說的冷卻結晶的靜置時間為至少6小時。
8.如權利要求7所述的制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是所說的冷卻結晶的靜置時間為6-12小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種制備氫溴酸西酞普蘭的方法，其特征是將西酞普蘭游離堿溶于可充分溶解的有機溶劑中，并向該有機溶液中滴加氫溴酸的水溶液，得到如式(1)所示結構的氫溴酸西酞普蘭產物結晶。本發(fā)明方法避免了目前采用溴化氫氣體進行反應的弊端，降低了反應難度，方便了生產，有利于對環(huán)境及操作人員健康的保護。
文檔編號C07D307/87GK1440968SQ0311756
公開日2003年9月10日 申請日期2003年3月31日 優(yōu)先權日2003年3月31日
發(fā)明者王朝陽, 何順超, 黃耀宗, 林奉儒, 周忠銀, 粱隆, 程志鵬 申請人:四川科倫大藥廠有限責任公司