專利名稱：一種具有螯合結(jié)晶水合物的頭孢菌素及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
頭孢唑林鈉是目前臨床上常用的半合成頭孢菌素類抗生素，它是一種廣譜抗生素，在體內(nèi)外它對(duì)大多數(shù)的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有抗菌活性，但對(duì)銅綠假單胞菌無效，在體外對(duì)青霉素酶產(chǎn)生菌金黃色葡萄球菌有抗菌活性，它對(duì)革蘭氏陰性桿菌的抗菌作用是常見的第一代頭孢菌素中最強(qiáng)的一個(gè)，對(duì)革蘭氏陽性菌的作用更強(qiáng)于絕大多數(shù)第二、三代頭孢菌素。頭孢唑林鈉是一種廣泛應(yīng)用于臨床且目前無法替代的頭孢菌素，但其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，尤其是其澄清度、顏色、含量等項(xiàng)目在貯存條件下均有大幅下降的趨勢，通常在貯存條件下不到有效期結(jié)束部分指標(biāo)已超出《中國藥典》規(guī)定的范圍。
背景技術(shù)：
其鈉鹽的生產(chǎn)方法主要有溶媒結(jié)晶法、結(jié)晶脫水法、冷凍干燥法。所以頭孢唑林鈉以多種晶型存在，α型、β型、γ型和無定型。目前市場上主要流通的是無定型的頭孢唑林鈉，在國際上主要以溶媒結(jié)晶法和結(jié)晶脫水法制得無定型頭孢唑林鈉，在中國市場上主要是冷凍干燥法制得無定型的頭孢唑林鈉。無定型頭孢唑林鈉在貯存過程中存在的質(zhì)量問題主要是澄清度和穩(wěn)定性問題，尤其是與膠塞的相溶性不好時(shí)，更容易導(dǎo)致澄清度不合格。本發(fā)明得到的螯合頭孢唑林鈉因?yàn)槠涮囟ǖ尿辖Y(jié)構(gòu)使得其穩(wěn)定性大大提高，解決了現(xiàn)存的問題。
而且該螯合頭孢唑林鈉溶解于水以后，其作用機(jī)理和臨床療效和現(xiàn)有工藝制得的頭孢唑林鈉一樣。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述，本發(fā)明的內(nèi)容是通過一定的結(jié)晶工藝，采用一定的溶劑做溶媒將兩分子頭孢唑林與n個(gè)分子水和一分子鈉通過一系列配位鍵的作用(其中n為4-11)，形成穩(wěn)定的螯合晶體結(jié)構(gòu)，而另一個(gè)鈉是以游離狀態(tài)存在于晶體中，晶態(tài)下頭孢唑林(Cefazolin)分子排列配成一個(gè)隧道式空腔，水分子和鈉離子存在于空腔之中，與頭孢唑林一起形成螯合大分子結(jié)構(gòu)，呈穩(wěn)定的螯合晶體，使得頭孢唑林鈉的穩(wěn)定性得到明顯改善。
發(fā)明詳述，具體方法是讓頭孢唑林酸在相應(yīng)的堿基(例如NaHCO3、Na2CO3、NaOH、醋酸鈉、異辛酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉)作用下，在以異丙醇做溶劑及異丙醇和下列溶劑混合使用(甲醇、乙醇、丁醇、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷)和水的環(huán)境中制備出一種具有雙頭孢唑林和N個(gè)水形成的螯合晶體—-螯合頭孢唑林鈉?，F(xiàn)已證實(shí)螯合頭孢唑林鈉在X光衍射下呈螯合頭孢唑林鈉特征峰，該螯合頭孢唑林鈉具有優(yōu)秀的穩(wěn)定性，貨架半衰期較較現(xiàn)有的溶媒結(jié)晶工藝、脫水結(jié)晶工藝或冷凍干燥工藝生產(chǎn)的頭孢唑林鈉長2至4倍。由于其對(duì)光和熱的穩(wěn)定性明顯提高，在有效期內(nèi)使用螯合頭孢唑林鈉較目前市場上銷售的普通的頭孢唑林鈉更安全有效。
經(jīng)多次單晶X射線衍射實(shí)驗(yàn)確定，螯合頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)為每一個(gè)不對(duì)稱單位化學(xué)計(jì)量式為(C14H13O4N8S3)2(H2O)nNa2，(水分子的位置在不同次實(shí)驗(yàn)中分別為9-11個(gè)，其均值為10)其中n值為4-11；水分子的位置是固定存在的，只是晶體中水分子在不同位置上的占有率不同，也就是說晶體中存在這樣的位置給水分子，Cefazolin的分子量為454.50，晶體的密度為1.321±g/cm3。
通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，n值為10時(shí)，即每一個(gè)不對(duì)稱單位化學(xué)計(jì)量式為(C14H13O4N8S3)2(H2O)10Na2，從晶體結(jié)構(gòu)分析圖上看，兩個(gè)鈉離子存在的方式是不一樣的(見圖3)，其中一個(gè)鈉離子與兩個(gè)頭孢唑林分子及四個(gè)水分子形成配位鍵結(jié)構(gòu)，另一個(gè)鈉離子游離在晶體周圍。所以不能簡單的以各元素的最簡比表示其分子式，這時(shí)它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式應(yīng)表述為 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這個(gè)結(jié)構(gòu)存在時(shí)其各項(xiàng)性質(zhì)是最佳的。
通過一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在異丙醇的作用下，通過一系列工藝方法的控制，得到的產(chǎn)品均為螯合頭孢唑林鈉，對(duì)比現(xiàn)有技術(shù)發(fā)現(xiàn)通過異丙醇做溶媒得到的產(chǎn)品晶型大，流動(dòng)性好，比容小，在實(shí)際生產(chǎn)上便于分裝，更為重要的是異丙醇做溶媒得到的產(chǎn)品比現(xiàn)有技術(shù)使用的其他溶媒(例乙醇、丙酮)的收得率更高。基于上述原因，選用異丙醇或異丙醇和其他溶劑組成混合溶媒是本專利發(fā)明的重點(diǎn)。
下面是關(guān)于螯合頭孢唑林鈉的制備方法。
例，將頭孢唑林酸5g加入12ml蒸餾水中攪拌成懸浮液，在20℃下小心加入0.885g碳酸氫鈉，攪拌使其溶清，測其PH，控制PH在7.0左右，室溫下加入120ml異丙醇，白色結(jié)晶開始析出，控制異丙醇在兩個(gè)小時(shí)加完，養(yǎng)晶兩個(gè)小時(shí)，過濾，濾餅用10ml丙酮洗滌兩次，抽干，于40℃真空(＜0.267Kpa＝干燥4-8小時(shí)，得到白色針狀結(jié)晶(5.5g)，該白色結(jié)晶即為螯合頭孢唑林鈉。


圖1、分子相對(duì)構(gòu)型圖；圖2、晶態(tài)下一個(gè)不對(duì)稱單位中含有的兩個(gè)構(gòu)型相同的Cefazolin
分子；圖3、鈉離子與兩個(gè)Cefazolin分子中的原子形成6配位的六角雙錐體；圖4、分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；圖5、晶胞沿a軸方向投影圖；圖6、螯合頭孢唑林鈉含有9個(gè)水分子位置的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；圖7、螯合頭孢唑林鈉含有10個(gè)水分子位置的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；圖8、螯合頭孢唑林鈉含有11個(gè)水分子位置的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；圖9、螯合頭孢唑林鈉的粉末X衍射圖；圖10、螯合頭孢唑林鈉的紅外光譜圖；表1、各樣品在40℃時(shí)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果；表2、各樣品光照實(shí)驗(yàn)結(jié)果(40℃，RH45％)；表3、各種樣品與膠塞作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(40℃，RH45％)；表4、各樣品在40℃，75％條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果；表5、各種樣品加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果；表6、上述各方法制得的螯合頭孢唑林鈉收得率的比較；表7、螯合頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)表；表8、螯合頭孢唑林鈉的粉末X衍射數(shù)據(jù)；具體實(shí)施方式
用上述方法得到的螯合頭孢唑林鈉進(jìn)行下面的熱穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。
將上述方法制得的螯合頭孢唑林鈉以后實(shí)驗(yàn)中用I來代替、現(xiàn)有技術(shù)的結(jié)晶方法制得的無定型頭孢唑林鈉(Biochemie提供，批號(hào)44602128)以后實(shí)驗(yàn)中以II來代替、現(xiàn)有技術(shù)凍干法制得的無定型頭孢唑林鈉(齊魯安替比奧提供，批號(hào)1127GJ81B)以后實(shí)驗(yàn)中以III來代替實(shí)驗(yàn)一 高溫實(shí)驗(yàn)將I、II、III除去包裝攤成≤5mm厚薄層，至密封容器中40℃放置十天，于第2、4、6、8、10天取樣檢定，結(jié)果與零天樣品對(duì)照。結(jié)果見表1。
實(shí)驗(yàn)二 光照實(shí)驗(yàn)將I、II、III除去包裝攤成≤5mm厚薄層，放置在4500±500LX照度下的恒溫恒濕箱中，放置十天，在第2，4，6，8，10天取樣檢定，結(jié)果與零天樣品檢驗(yàn)結(jié)果比較。結(jié)果見表2。
實(shí)驗(yàn)三 膠塞實(shí)驗(yàn)將I、II、III與適量剪碎膠塞混合，置于封口的西林瓶中，放置在40℃，相對(duì)濕度為45％的恒溫恒濕箱中，放置十天，于第2，4，6，8，10天取樣檢定，結(jié)果與零天樣品檢驗(yàn)結(jié)果比較。結(jié)果見表3。
實(shí)驗(yàn)四 高濕實(shí)驗(yàn)將I、II、III除去包裝攤成≤5mm厚薄層，于25℃下置相對(duì)濕度為75％的恒溫恒濕箱中，放置十天，于第2，4，6，，8，10天取樣檢定，結(jié)果與零天樣品檢驗(yàn)結(jié)果比較。結(jié)果見表4。
實(shí)驗(yàn)五 加速實(shí)驗(yàn)將I、II、III上市方式包裝，放置在40℃±2℃，相對(duì)濕度為75％的恒溫恒濕箱中，放置六個(gè)月，分別于1，2，3，6個(gè)月時(shí)取樣檢定，結(jié)果與零天樣品檢定結(jié)果比較。結(jié)果見表5。
從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，螯合頭孢唑林鈉在上述的實(shí)驗(yàn)條件下的穩(wěn)定性明顯好于市場上通過現(xiàn)有技術(shù)得到的無定型頭孢唑林鈉。
以下是制備螯合頭孢唑林鈉的一些方法實(shí)施例。
實(shí)施例1將頭孢唑林酸5g加入12ml蒸餾水中攪拌成懸浮液于30℃條件下分批加入0.556g碳酸鈉，反應(yīng)一小時(shí)，調(diào)節(jié)PH使其達(dá)到中性左右，在30℃加入170ml異丙醇和丙酮的混合溶媒，其中異丙醇和丙酮的體積比為1∶1，注意觀察這時(shí)析出大量結(jié)晶，攪拌均勻，固體一開始溶清即停攪拌，大約5分后析出針狀結(jié)晶，靜止結(jié)晶三小時(shí)，降溫0-5℃，攪拌結(jié)晶2小時(shí)，過濾，用10ml丙酮洗滌兩次，抽干，于40℃真空(＜0.267Kpa)干燥4-8小時(shí)，得到白色針狀結(jié)晶(5g，95％)，該白色結(jié)晶即為螯合頭孢唑林鈉。比容2.5ml/g。
實(shí)施例2將頭孢唑林酸5g加入12ml蒸餾水中攪拌成懸浮液于20℃條件下加入1.75g異辛酸鈉，攪拌溶清后測其PH，控制PH在中性左右，然后開始滴加50ml異丙醇，注意結(jié)晶析出情況，在結(jié)晶大量析出后，可以快速加入100ml丙酮，所用異丙醇和丙酮的體積比為2∶1，加完丙酮后養(yǎng)晶2個(gè)小時(shí)，過濾，用10ml的丙酮兩次泡洗濾餅，抽干，于25℃真空干燥4-8小時(shí)，得到白色結(jié)晶(4.9g)，該白色結(jié)晶即為螯合頭孢唑林鈉。
實(shí)施例3將頭孢唑林酸5g加入15ml蒸餾水中攪拌成懸浮液于室溫下小心緩慢加入0.42g氫氧化鈉，注意溶液顏色變化，在成鹽過程中注意溶液PH的變化，控制PH在7.0左右，在溶液中加入5ml二氯甲烷，然后開始滴加150ml異丙醇，控制溫度在25-30℃之間，邊滴加邊注意結(jié)晶的析出情況。待結(jié)晶大量析出后，停滴加攪拌養(yǎng)晶30-40分鐘，然后開始滴加剩余的異丙醇。滴加完畢后，攪拌養(yǎng)晶2小時(shí)。過濾，以10ml二氯甲烷泡洗濾餅，抽干，真空干燥同實(shí)施例2，得白色針狀結(jié)晶(5.2g)，該白色結(jié)晶即為螯合頭孢唑林鈉。
實(shí)施例4頭孢唑林酸5g加入15ml蒸餾水中攪拌成懸浮液，室溫下加入1.43g醋酸鈉三水合物，待溶清后，用少量碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH，使PH達(dá)到中性左右。在溶液中加入2-3ml的乙酸乙酯，降溫至0-5℃，放置1小時(shí)，這時(shí)會(huì)有很少的結(jié)晶析出，在此溫度下開始滴加150m異丙醇，并且撤掉制冷裝置，依照結(jié)晶析出的多少來控制異丙醇的滴加速度，加完異丙醇后，攪拌養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，以10ml異丙醇兩次泡洗濾餅，抽干，真空干燥同實(shí)施例2，得到白色針狀結(jié)晶(5.0g)，該白色結(jié)晶即為螯合頭孢唑林鈉。
實(shí)施例5將頭孢唑林酸5g加入12ml蒸餾水中攪拌成懸浮液于30℃條件下分批加入0.556g碳酸鈉，反應(yīng)使其溶清，調(diào)節(jié)PH至中性左右，加入99％的異丙醇25ml，觀察結(jié)晶析出情況，滴加完畢后攪拌養(yǎng)晶，待結(jié)晶大量析出后，大約養(yǎng)晶一個(gè)小時(shí)左右，開始加入150ml異丙醇，攪拌結(jié)晶2小時(shí)，過濾，用10ml丙酮洗滌兩次，抽干，于40℃真空(＜0.267Kpa)干燥4-8小時(shí)，得到白色針狀結(jié)晶(4.9g，95％)，該白色結(jié)晶即為螯合頭孢唑林鈉。比容2.7ml/g。
把通過上述方法制得的螯合頭孢唑林鈉的收得率情況進(jìn)行列表對(duì)比。見表6。
單晶結(jié)構(gòu)確證的方法如以下實(shí)施例。
實(shí)施例6以實(shí)驗(yàn)實(shí)測的含9個(gè)水分子位置的螯合頭孢唑林鈉晶體為例來說明，螯合頭孢唑林鈉晶體是無色透明針狀，衍射實(shí)驗(yàn)用晶體大小為0.12×0.12×1.00mm，屬單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數(shù)a＝4.853(1)，b＝28.232(2)，c＝18.294(1)，β＝97.624(3)°，晶胞體積V＝2484.2(6)3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z＝4。
用MAC DIP-2030K面探測儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，MoKa輻射，石墨單色器，晶體與IP板距離d＝100mm，管壓50kV，管流90mA，ω掃描，最大2θ角為50.0°，掃描范圍為0-180°，回?cái)[角度為5°，間隔為5°，掃描速度為1.2°/min，每個(gè)畫面掃描2次，總計(jì)攝取36幅圖象，獨(dú)立衍射點(diǎn)為3796個(gè)，可觀察點(diǎn)(|F|≥8б|F|2)為3733個(gè)。
在微機(jī)上用直接法(SHELXS-86)解析晶體結(jié)構(gòu)，從E圖上獲得52個(gè)原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得其它非氫原子，并修正結(jié)構(gòu)參數(shù)和判別原子種類，用幾何計(jì)算法和差值Fourier法交迭計(jì)算獲得部分氫原子位置，最終可靠因子Rf＝0.085，Rw＝0.083(w＝1/б2|F|)，S＝4.583，(Δ/б)max＝0.427，(Δρ)min＝-0.390e/3，(Δρ)max＝0.410e/3.最終每一個(gè)不對(duì)稱單位化學(xué)計(jì)量式為(C14H13O4N8S3)2(H2O)5.4Na2，含有9個(gè)水分子位置，占有率為OW1(OW2，OW3)為1.0，OW4為0.9，OW5(OW7)為0.2，OW6為0.6，OW8為0.3，OW9(OW10)為0.1，總計(jì)含有5.4個(gè)水分子，Cefazolin的分子量為454.50，計(jì)算晶體密度1.216g/cm3。
圖1所式為化合物分子相對(duì)構(gòu)型圖；圖4為分子立體結(jié)構(gòu)投影圖；圖5為晶胞沿a軸方向投影圖.
結(jié)果表明單晶為Cefazolin，分子相對(duì)構(gòu)圖見圖1所示。晶態(tài)下一個(gè)不對(duì)稱單位中含兩個(gè)構(gòu)型相同的Cefazolin分子(見圖2)和5.4個(gè)水分子(9個(gè)位置)及兩個(gè)鈉離子。晶態(tài)下Cefazolin分子排列配成一個(gè)隧道式空腔，水分子和鈉離子存在于空腔之內(nèi)。鈉離子分別與兩個(gè)Cefazolin分子中的N5(N5’)及OW1，OW2，OW2a和OW3四個(gè)水分子形成6配位的六角雙錐體(見圖3)(Na…N52.568，Na…N5’2.564，Na…OW12.464，Na…OW22.692，Na…OW32.422，Na…OW2a(x-1，y，z)2.705故使OW1(OW2，OW3)在晶態(tài)下較為穩(wěn)定，其占有率分別為1.0而其余的水分子則存在位置無序。由于C10-S2(C10’-S2’)和S2-C11(S2’-C11’)單鍵的旋轉(zhuǎn)致使S2(S2’)和氮硫五元雜環(huán)上的原子部分位置無序，相應(yīng)原子的溫度因子偏高。另一個(gè)鈉離子位置不固定處于分子內(nèi)游離狀態(tài)，所以在這里不能給其準(zhǔn)確定位。
Cefazolin和水分子及水分子間以氫鍵聯(lián)系O2…OW42.908(1-x，1/2＝y(tǒng)，1-z)；O3…OW32.789(-x，y-1/2，2-z)；O3，…OW22.661(1-x，1/2+y，2-z)；OW1…N63.076；OW3…N6’3.080；OW7…N72.923(2-x，1/2+y，1-z)；OW9…N83.151(2-x，1/2+y，1-z)；OW1…OW22.689；OW4…OW72.966；OW5…OW92.541(x-1，y，z)；OW6…OW102.640；OW7…OW92.928以此維系分子在晶態(tài)下的穩(wěn)定排列。
實(shí)施例7以實(shí)驗(yàn)實(shí)測的含11個(gè)水分子位置為例來說明，螯合頭孢唑林鈉晶體為無色透明針狀，衍射實(shí)驗(yàn)晶體大小為0.08×0.10×0.15mm，屬單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數(shù)a＝4.853(1)，b＝28.233(2)，c＝18.2981)，β＝97.632(1)°，晶胞體積V＝2484.2(6)3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z＝4。
用MAC DIP-2030K面探測儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，MoKa輻射，石墨單色器，晶體與IP板距離d＝100mm，管壓50kV，管流90mA，ω掃描，最大2θ角為50.0°，掃描范圍為0-180°，回?cái)[角度為5°，間隔為5°，掃描速度為1.2°/min，每個(gè)畫面掃描2次，總計(jì)攝取36幅圖象，獨(dú)立衍射點(diǎn)為4352個(gè)，可觀察點(diǎn)(|F|≥8б|F|2)為4233個(gè)。
在微機(jī)上用直接法(SHELXS-86)解析晶體結(jié)構(gòu)，從E圖上獲得57個(gè)原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得其它非氫原子，并修正結(jié)構(gòu)參數(shù)和判別原子種類，用幾何計(jì)算法和差值Fourier法交迭計(jì)算獲得部分氫原子位置，最終可靠因子Rf＝0.087，Rw＝0.091(w＝1/б2|F|)，S＝3.334，(Δ/б)max＝0.259，(Δρ)min＝-0.450e/3，(Δρ)max＝0.650e/3。最終每一個(gè)不對(duì)稱單位化學(xué)計(jì)量式為(C14H13O4N8S3)2(H2O)4.7Na2，其中含有11個(gè)水分子位置，占有率為OW1(OW2，OW3)為1.0，OW4為0.4，OW7(OW8，OW9，OW11)為0.2，OW5(OW6，OW10)為0.1，總計(jì)含有4.7個(gè)水分子(11個(gè)位置)，Cefazolin的分子量為454.50，計(jì)算晶體密度1.354g/cm3。
結(jié)果分析同實(shí)施例1，Cefazolin分子內(nèi)氫鍵N4…O43.204；Cefazolin和水分子及水分子間以氫鍵聯(lián)系O3…OW52.542；OW1…N63.093；OW3…N6’3.052；OW3…OW23.313；OW7…N7’2.924；O2…OW32.745(-x，1-y，1-z)；OW5…OW82.566(x，y，-1+z)；OW6…OW103.278(1+x，y，z)；OW9…OW102.829(1+x，Y，z)，以此維系分子在晶態(tài)下穩(wěn)定排列。
而另一個(gè)鈉離子位置不固定處于分子內(nèi)游離狀態(tài)，所以在這里不能給其準(zhǔn)確定位。
實(shí)施例8以實(shí)驗(yàn)實(shí)測的含10個(gè)水分子位置為例來說明，螯合頭孢唑林鈉晶體為無色透明針狀，衍射實(shí)驗(yàn)晶體大小為0.10×0.10×1.00mm，屬單斜晶系，空間群為P21，晶胞參數(shù)a＝4.870(1)，b＝28.325(2)，c＝18.351(1)，β＝97.59(1)°，晶胞體積V＝2509.2(5)3，晶胞內(nèi)分子數(shù)Z＝4。
用MAC DIP-2030K面探測儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，MoKa輻射，石墨單色器，晶體與IP板距離d＝100mm，管壓50kV，管流90mA，ω掃描，最大2θ角為50.0°，掃描范圍為0-180°，回?cái)[角度為5°，間隔為5°，掃描速度為1.2°/min，每個(gè)畫面掃描2次，總計(jì)攝取36幅圖象，獨(dú)立衍射點(diǎn)為3945個(gè)，可觀察點(diǎn)(|F|≥86|F|2)為3817個(gè)。
在微機(jī)上用直接法(SHELXS-86)解析晶體結(jié)構(gòu)，從E圖上獲得58個(gè)原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法獲得其它非氫原子，并修正結(jié)構(gòu)參數(shù)和判別原子種類，用幾何計(jì)算法和差值Fourier法交迭計(jì)算獲得部分氫原子位置，最終可靠因子Rf＝0.0077，Rw＝0.084(w＝1/б2|F|)，Gof＝5.092，(Δ/б)max＝0.098，(Δρ)min＝-0.400e/3，(Δρ)max＝0.570e/3.最終每一個(gè)不對(duì)稱單位化學(xué)計(jì)量式為(C14H13O4N8S3)2(H2O)10Na2，其中含有11個(gè)水分子位置，占有率為OW1(OW2，OW3，OW4)為1.0，OW5(OW6，OW10，OW4)為0.8，OW7(OW8，OW9，OW11)為0.7，總計(jì)含有10個(gè)水分子，Cefazolin的分子量為454.50，計(jì)算晶體密度1.339g/cm3。
結(jié)果分析同實(shí)施例1，Cefazolin分子內(nèi)無氫鍵，Cefazolin和水分子及水分子間以氫鍵聯(lián)系O2…OW52.611(1+x，y，z)；O2…OW102.651(1+x，y，z)；O3…OW22.875(1-x，1/2+y，1-z)；O3…OW32.756(-x，1/2+y，1-z)；O2’…OW62.788(x-2，y-1，z)；O2’…OW112.668(x-2，y-1，z)；O3’…OW12.847(x-2，y-1/2，1-z)；O3’…OW12.721(-x-1，y-1/2，1-z)；OW4…OW92.524(x，y，z)；OW5…OW72.963(1+x，y，z)；OW7…OW102.797(x，y，z)；OW8…OW112.749(x，y，z)；OW7…N72.897(x，y，z)；OW8…N7’2.910(x+1，1+y，z)，以此維系分子在晶態(tài)下穩(wěn)定排列。
而另一個(gè)鈉離子位置不固定處于分子內(nèi)游離狀態(tài)，所以在這里不能給其準(zhǔn)確定位。
表1 各樣品在40℃時(shí)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表2. 各樣品光照實(shí)驗(yàn)結(jié)果(40℃，RH45％)

表3. 各種樣品與膠塞作用的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(40℃，RH45％)

表4各樣品在40℃，75％條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表5. 各種樣品加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表6 上述各方法制得的螯合頭孢唑林鈉收得率的比較

表7 螯合頭孢唑林鈉晶體結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)表

表8、螯合頭孢唑林鈉的粉末X衍射數(shù)據(jù)表；

2003-Apl 24 10:18:10 Page-權(quán)利要求
1.頭孢唑林鈉結(jié)晶水合物，其特征在于它是雙頭孢唑林與n分子水形成的螯合結(jié)構(gòu)，晶態(tài)下一個(gè)不對(duì)稱單位中化學(xué)計(jì)量式為(C14H13O4N8S3)2(H2O)nNa2，含兩個(gè)構(gòu)型相同的頭孢唑林分子，兩個(gè)鈉離子，水分子的位置為9-11個(gè)，晶態(tài)下頭孢唑林分子排列配成一個(gè)隧道式空腔，水分子和鈉離子存在于空腔之內(nèi)，其中一個(gè)鈉離子與兩個(gè)頭孢唑林分子以配位鍵結(jié)合，n為4-11。
2.權(quán)利要求1的頭孢唑林鈉結(jié)晶水合物，其中水分子的位置為10個(gè)。
3.權(quán)利要求2的頭孢唑林鈉結(jié)晶水合物，當(dāng)有10個(gè)水分子時(shí)，其結(jié)構(gòu)式為
4.權(quán)利要求1的頭孢唑林鈉結(jié)晶水合物，一個(gè)鈉離子與兩個(gè)頭孢唑林分子中的N5(N5’)及四個(gè)水分子的氧形成六配位體。
5.制備權(quán)利要求1的螯合頭孢唑林鈉的方法，它包括如下步驟a.將頭孢唑林酸加至適量的蒸餾水內(nèi)，加入選自由碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、三水合醋酸鈉、異辛酸鈉、甲醇鈉和乙醇鈉組成的組的任意一種化合物，攪拌；b.加入適量的含有異丙醇的溶劑，析出結(jié)晶，過濾，得到濾餅；c.以選自由甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯、丙酮、二氯甲烷和三氯甲烷組成的組的任意一種溶劑或者它們的混合物洗滌濾餅，干燥，即得螯合頭孢唑林鈉結(jié)晶水合物。
6.如權(quán)利要求5的方法，其中所述的含異丙醇的溶劑是異丙醇。
7.如權(quán)利要求5的方法，其中所述的含異丙醇的溶劑是異丙醇與選自由甲醇、乙醇、丁醇、乙醚、乙酸乙酯、醋酸丁酯、丙酮、二氯甲烷和三氯甲烷組成的任意一種溶劑或其混合物組成的混合溶劑。
8.如權(quán)利要求5的方法，其中所述的結(jié)晶在-20℃-80℃的溫度進(jìn)行。
9.如權(quán)利要求5的方法，其中所述的結(jié)晶在-5℃-25℃的溫度進(jìn)行。
10.權(quán)利要求5-9的任何一項(xiàng)的方法制備的螯合頭孢唑林鈉結(jié)晶水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗生素，具體地，涉及一種β－內(nèi)酰胺類抗生素，一種具有螯合結(jié)晶水合物結(jié)構(gòu)的頭孢菌素類抗生素，更具體地，涉及一種比現(xiàn)有技術(shù)制得的頭孢唑林鈉更穩(wěn)定的新的一個(gè)頭孢菌素類抗生素螯合頭孢唑林鈉。
文檔編號(hào)C07D501/36GK1513854SQ0312381
公開日2004年7月21日 申請日期2003年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月15日
發(fā)明者胡昌勤, 陳重, 尹利輝, 郎雅寧 申請人:中國藥品生物制品檢定所, 深圳九新藥業(yè)有限公司, 沈陽美強(qiáng)醫(yī)藥中間體有限公司