專利名稱：一種手性聯(lián)萘二酚的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類具有旋光活性的有機化合物制備方法，詳細地說，涉及一種手性聯(lián)萘二酚的制備方法。
背景技術(shù)：
光學(xué)純的1，1’-聯(lián)二萘及其類似物是不對稱合成反應(yīng)中重要的助劑，催化劑配體，廣泛用于不對稱環(huán)加成、醇醛縮合、還原等重要有機合成反應(yīng)中。這類化合物的制備和應(yīng)用一直是有機合成化學(xué)一個很活躍的研究領(lǐng)域。
目前拆分外消旋的1，1’-聯(lián)二萘酚[602-09-5]及其衍生物的手段包括1)利用BINOL的官能團特性，通過成酯，成醚或者與手性胺作用，形成非對映異構(gòu)體，通過結(jié)晶的手段達到拆分的目的。
2)利用光學(xué)純的主體化合物與其對映選擇性地生成包結(jié)晶體，同樣根據(jù)溶解度的不同，達到分離的目的。
3)利用酶催化水解其酯類衍生物，得到光學(xué)活性的BINOL。
上述方法中，方法1在絕對無水條件下進行，手性源和有機堿價格昂貴，還需使用LiAlH4，操作繁瑣，成本高。
上述方法2被認為是最為實用的手段，但仍存在兩個弊端拆分試劑使用量大，成本高，拆分化合物的種類較少。
上述方法3的酶動力學(xué)拆分同樣存在以上操作繁瑣，成本高且反應(yīng)時間需數(shù)小時至數(shù)天等問題。
Ottorino De Lucchi等用L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯在無氧無水條件下，以苯做溶劑進行拆分，衍生物用正己烷重結(jié)晶，固體用四氫鋁鋰還原得(R)-聯(lián)二萘酚，收率86.6％(純)，母液蒸發(fā)，四氫鋁鋰還原得(S)-異構(gòu)體，收率91.6％(90％ee)。此方法優(yōu)點在于收率高和純度好，缺點是衍生化和去衍生化均在嚴格的無水無氧條件下進行，而且所用的拆分劑純度很高，價格昂貴。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種方便和實用的手性聯(lián)萘二酚的制備方法。
本發(fā)明對外消旋的1，1’-聯(lián)二萘酚的拆分是通過相轉(zhuǎn)移的方法，用L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯做拆分劑，生成非對映體衍生物，通過重結(jié)晶的方法分開，衍生物分別在水-醇或酮條件下，用強堿(NaOH，KOH)水解，蒸走有機溶劑，石油醚萃取，中和水層，乙醚萃取，干燥，脫溶劑，得到相應(yīng)的手性聯(lián)二萘酚；其反應(yīng)路線如下式所示 上述通過氯甲酸薄荷醇酯拆分外消旋聯(lián)二萘酚的方法中，其主要步驟為a)將外消旋聯(lián)萘二酚溶于1-15％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中，其中，堿溶液的加入量為聯(lián)萘二酚的1.5-2.0當(dāng)量，冷卻至室溫；b)加入相轉(zhuǎn)移催化劑和有機溶劑，其中，相轉(zhuǎn)移催化劑的加入量為聯(lián)萘二酚的10-50％當(dāng)量，有機溶劑加入量為5-10毫升/每克聯(lián)萘二酚，攪拌；
c)加入拆分劑氯甲酸薄荷醇酯，該拆分劑的加入量為聯(lián)萘二酚的1.2-2.0當(dāng)量，反應(yīng)3-15分鐘，靜止分層，水相用有機溶劑萃取數(shù)次，合并有機相；d)去除有機溶劑，生成非對映體衍生物，用己烷或石油醚分步重結(jié)晶對該衍生物進行拆分，其中，己烷或石油醚的加入量為20-60毫升/每克聯(lián)萘二酚；e)取步驟d產(chǎn)物，氬氣氣氛下，加入水溶性醇溶液和氫氧化鈉或氫氧化鉀，其中醇的加入量為25-50毫升/每克聯(lián)萘二酚，堿的加入量是步驟d產(chǎn)物的5-10當(dāng)量，回流1-3小時，用乙醚或石油醚提取，水相酸化至pH＝5-7，甲醇重結(jié)晶，得手性聯(lián)萘二酚；上述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨等季銨鹽、雙十八烷基二甲基氯化銨或十六烷基三甲基氯化銨；上述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一種或兩種以上混合溶劑。
所述重結(jié)晶用的石油醚為60-90℃。
步驟e中所用的醇溶液可以是水溶性醇和水組成的溶液，其中醇和水的體積比為2∶0-1。
本發(fā)明的優(yōu)點在于用相轉(zhuǎn)移的方法避免了傳統(tǒng)的無水無氧操作，用廉價的試劑和易操作的方法，方便地達到了拆分外消旋聯(lián)二萘酚的目的，純度和收率達到用L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯做拆分劑時無水無氧操作條件相近結(jié)果R-異構(gòu)體83.1％，＞99％ee[文獻86.6％，100％ee]，S-異構(gòu)體收率83.2％，91％ee[文獻91.6％，90％ee]。
本發(fā)明操作簡單，方法經(jīng)濟而且手性源易得，拆分試劑容易制備，價格便宜，實現(xiàn)了對外消旋體的聯(lián)二萘酚高效率光學(xué)拆分。
本發(fā)明首次用相轉(zhuǎn)移的方法實現(xiàn)了對外消旋聯(lián)二萘酚的拆分；用普通的堿(NaOH、KOH)水解替代了昂貴的四氫鋁鋰還原脫除薄荷醇酯的過程，收率和純度與文獻方法1相近。與文獻技術(shù)相比，本發(fā)明具有的優(yōu)點1)文獻技術(shù)的衍生化和還原反應(yīng)都是在無水無氧條件下進行的，而本發(fā)明是在有水存在下進行的，容易操作。
2)本發(fā)明用廉價的無機堿(NaOH、KOH)代替了文獻技術(shù)中昂貴的四氫鋁鋰和有機堿。
3)本發(fā)明反應(yīng)速度快，只需幾分鐘反應(yīng)完成。
4)本發(fā)明不必采用純的L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯拆分劑，而制備純的L-(-)-氯甲酸薄荷醇酯是一件很困難的事。
具體實施例方式
實施例一在攪拌下，將外消旋1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二酚1.00克溶于10毫升6％的氫氧化鈉溶液中，冷卻至室溫，往其中加入0.20克四丁基溴化銨和10.0毫升二氯甲烷，快速攪拌，加入氯甲酸薄荷醇酯1.04毫升(80.9％，1.39當(dāng)量)，保持室溫反應(yīng)8分鐘，靜置，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機層，3×10毫升水洗，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫去溶劑，得粘稠液體，用少量二氯甲烷溶解，過一短柱，硅膠為固定相，長5厘米，10％乙醚/石油醚淋洗，脫去溶劑，用30毫升己烷重結(jié)晶。得化合物1.03克(90.5％收率)，熔點195-198℃[a]25D＝-134.9，紅外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。母液蒸干，得化合物b 0.98克，收率86.3％，熔點60-65℃，[a]25D＝-12.5，紅外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。
取衍生化得到的化合物1.00g，在氬氣保護下，加入70毫升水，100毫升乙醇，20.0克氫氧化鈉，回流1小時30分鐘，稍冷卻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫走乙醇，水層用石油醚(60-90℃)2×70毫升萃取，然后用鹽酸中和至弱酸性，有大量白色沉淀生成，2×50毫升乙醚提取，無水硫酸鈉干燥，過濾，脫去乙醚，石油醚和二氯甲烷重結(jié)晶(9∶1)，得無色晶體R異構(gòu)體0.42克，收率95.4％，熔點210-211℃，[a]25D＝+34.6(c＝1.0，THF)，＞99％ee，及純的薄荷醇0.45克(收率98％)。同樣方法得另一S異構(gòu)體，收率96.4％，熔點209-210℃，[a]25D＝-30.2，91％ee，純的薄荷醇0.40g，回收率97.6％。
實施例二在攪拌下，將外消旋1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二酚2.00克溶于15毫升10％的氫氧化鉀溶液中，冷卻至室溫，往其中加入0.30克四丁基溴化銨和15.0毫升甲苯，快速攪拌，加入氯甲酸薄荷醇酯2.1毫升(80.9％，1.4當(dāng)量)，保持室溫反應(yīng)16分鐘，靜置，分出有機層，水層用二氯甲烷3×10毫升萃取，合并有機層，3×10毫升水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫去溶劑，得粘稠液體，30毫升60-90℃石油醚重結(jié)晶，母液濃縮，過一短柱，硅膠為固定相，長5厘米，10％乙醚/石油醚淋洗，脫去溶劑，用30毫升石油醚重結(jié)晶，合并晶體，60毫升60-90℃石油醚重結(jié)晶，得無色晶體，2.1g(92.2％收率)，熔點196-198℃[a]D＝-134.9，紅外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。母液蒸干，得化合物1.96克，收率86.3％，熔點60-65℃，[a]25D＝-12.5，紅外[KBr，cm-1]2958(w)，2935(m)，1756(s)，1223(s)，1251(s)，962(s)。
取得到的化合物0.98克，在氬氣保護下，100毫升乙醇，20.0克氫氧化鈉，回流2小時，稍冷卻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫走乙醇，加入60毫升水，用石油醚2×70毫升萃取，然后用鹽酸中和至PH＝5-7，有大量白色沉淀生成，50毫升乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，過濾，脫去乙酸乙酯，得S構(gòu)型聯(lián)二萘酚0.364克，熔點209-210℃，[a]25D＝-30.2，91％ee，收率96.4％，純的薄荷醇0.40克，回收率97.6％；同樣方法得R異構(gòu)體收率95.4％，熔點210-211℃，[a]25D＝+34.6(c＝1.0，THF)，＞99％ee，及純的薄荷醇0.45g(收率98％)。
本發(fā)明所采用的拆分劑氯甲酸酯薄荷醇酯可以是已有的產(chǎn)品，也可以按下述方法進行制備及含量測定制備500毫升圓底燒瓶，機器攪拌并氬氣保護下，加入固體光氣22.0克，無水甲苯200毫升和薄荷醇32.0克，冷卻到-5～10℃，滴加干燥三乙胺32.0毫升，0℃反應(yīng)18小時，過濾，水洗兩次，無水硫酸鎂干燥，過濾，脫去溶劑，減壓蒸餾，收集70-72℃/2mmHg產(chǎn)品，稱重，得產(chǎn)品氯甲酸薄荷醇酯40.0克，收率89.3％測定稱取兩份上述氯甲酸薄荷醇酯粗品各0.3563g，一份做空白，另一份加入20毫升水，0.3毫升吡啶，室溫下，攪拌反應(yīng)10分鐘，分別加入20毫升6M硝酸，鐵銨礬指示劑3.0毫升，20.0毫升約0.1M的硝酸銀溶液，用硫氰酸銨0.1022M滴定至淺紅色，30秒鐘不變，即為終點；空白消耗18.05毫升硫氰酸銨，加入吡啶反應(yīng)的樣品消耗5.15毫升。

權(quán)利要求
1.一種手性聯(lián)萘二酚的制備方法，其主要步驟為a)將外消旋聯(lián)萘二酚溶于1-15％的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中，其中，堿溶液的加入量為聯(lián)萘二酚的1.5-2.0當(dāng)量，冷卻至室溫；b)加入相轉(zhuǎn)移催化劑和有機溶劑，其中，相轉(zhuǎn)移催化劑的加入量為聯(lián)萘二酚的0.1-0.5當(dāng)量，有機溶劑加入量為5-10毫升/每克聯(lián)萘二酚，攪拌；c)加入拆分劑氯甲酸薄荷醇酯，該拆分劑的加入量為聯(lián)萘二酚的1.2-2.0當(dāng)量，反應(yīng)3-15分鐘，靜止分層，水相用有機溶劑萃取數(shù)次，合并有機相；d)去除有機溶劑，生成非對映體衍生物，用己烷或石油醚分步重結(jié)晶對該衍生物進行拆分，其中，己烷或石油醚的加入量為20-60毫升/每克聯(lián)萘二酚；e)取步驟d產(chǎn)物，氬氣氣氛下，加入水溶性醇溶液和氫氧化鈉或氫氧化鉀，其中醇的加入量為25-50毫升/每克聯(lián)萘二酚，堿的加入量是步驟d產(chǎn)物的5-10當(dāng)量，回流1-3小時，用乙醚或石油醚提取，水相酸化至pH＝5-7，甲醇重結(jié)晶，得手性聯(lián)萘二酚；上述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨等季銨鹽、雙十八烷基二甲基氯化銨或十六烷基三甲基氯化銨；上述有機溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一種或兩種以上混合溶劑。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述重結(jié)晶用的石油醚為60-90℃。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟e中所用的醇溶液為水溶性醇和水組成的溶液，其中醇和水的體積比為2∶0-1。
全文摘要
一種手性聯(lián)萘二酚的制備方法，用L－(－)－氯甲酸薄荷醇酯做拆分劑，生成非對映體衍生物，通過重結(jié)晶的方法分開，衍生物分別在水－醇或酮條件下，用強堿(NaOH，KOH)水解，蒸走有機溶劑，石油醚萃取，中和水層，乙醚萃取，干燥，脫溶劑，得到相應(yīng)的手性聯(lián)二萘酚。
文檔編號C07C39/00GK1580022SQ0312743
公開日2005年2月16日 申請日期2003年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月6日
發(fā)明者萬伯順, 李志安, 梁鑫淼, 吳凡 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所