專(zhuān)利名稱(chēng)：制備vc磷酸酯鎂的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備VC磷酸酯鎂的新方法。
背景技術(shù)：
VC磷酸酯鎂(Ascorbyl Phospha Magnesium，簡(jiǎn)稱(chēng)AP-Mg)是化學(xué)性質(zhì)最穩(wěn)定的VC衍生物之一，進(jìn)入人體后能迅速酶解成VC。其穩(wěn)定性表現(xiàn)在不易氧化，不怕堿，不受金屬離子影響等，如在室溫條件下，75％相對(duì)濕度的環(huán)境中，儲(chǔ)存24個(gè)月，完好率仍在95％以上；又如在218℃烘烤25分鐘，結(jié)構(gòu)不變。它的這些優(yōu)點(diǎn)，克服了VC本身不穩(wěn)定易氧化分解，應(yīng)用條件受限的不足，間接擴(kuò)大了VC的應(yīng)用范圍。目前AP-Mg已廣泛應(yīng)用于食品、飼料、化妝品、洗滌劑、血漿等需要添加VC的產(chǎn)品，使VC多途徑發(fā)揮作用。
VC磷酸酯鎂分子式及分子量C6H6O9PMg1.5.5H2O＝379.61結(jié)構(gòu)式 AP-Mg制備方法報(bào)道較多，如(1)VC直接酯化法(日本專(zhuān)利43-9218、52-18191，美國(guó)專(zhuān)利3,671,549)，制得的產(chǎn)物是混合物，很難通過(guò)分離、純化得到較高純度的Ap-Mg。
(2)先將VC 5、6位上的羥基經(jīng)縮酮化反應(yīng)制成5，6-O-異丙叉VC，再進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)法，如美國(guó)專(zhuān)利4,999,437介紹的AP-Mg的制備方法是這樣的將24％發(fā)煙硫酸加入丙酮中，慢慢加入VC，0℃反應(yīng)6小時(shí)，冷卻到-15℃，過(guò)濾，濾餅5，6-O-異丙叉VC可不經(jīng)洗滌壓干后轉(zhuǎn)入預(yù)先加入吡啶的水溶液中，用KOH調(diào)PH 12-13，在此條件下緩慢加入POCL3，加完后，0℃保溫30分鐘，然后再加入MgCl2.6H2O(預(yù)先配成30％水溶液)，攪拌1小時(shí)，析晶，過(guò)濾，除無(wú)機(jī)鹽K.Mg.PO4.6H2O，濾液濃縮至一定體積后加入甲醇，攪拌1小時(shí)，析晶，過(guò)濾，再次除無(wú)機(jī)鹽KCl，經(jīng)兩次除鹽后的濾液濃縮至一定體積后，用強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂進(jìn)行交換，收集交換液和洗脫液(PH 1.2-0.8)，加MgO反應(yīng)，過(guò)濾除少量不溶物后，濾液濃縮至一定體積后加入甲醇，攪拌，析晶，過(guò)濾，洗滌干燥，得VC磷酸酯鎂(投VC120g，得AP-Mg190～210g，其中雜質(zhì)2，2-2-VC磷酸酯鎂的含量3％-7％，VC含量42～46％)。
上述制備VC磷酸酯鎂的方法(2)的操作步驟比較繁瑣，其中不僅增加了兩次除無(wú)機(jī)鹽的操作過(guò)程，而且第一步制得的5，6-O-異丙叉VC必須從反應(yīng)液中過(guò)濾分離出來(lái)，所以在潮濕季節(jié)難以制得合格的5，6-O-異丙叉VC，原因是5，6-O-異丙叉VC在酸性條件下過(guò)濾接觸空氣很快分解成VC。再有大量使用發(fā)煙硫酸(1∶0.3～0.4)，不僅嚴(yán)重腐蝕設(shè)備，而且也造成環(huán)境污染。此外方法(2)制得的VC磷酸酯鎂的純度較差，用溶媒進(jìn)行精制，即便精制率低到40％時(shí)，純度仍達(dá)不到化妝品級(jí)的要求。食品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)AP-Mg，含量≥85％，而化妝品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)AP-Mg，含量≥95％。
(3)CN1025858C(授權(quán)公告日1994年9月7日)公開(kāi)了一種生產(chǎn)2-磷酸抗壞血酸酯的方法。該方法是使任選在5-位和6-位上被保護(hù)的抗壞血酸進(jìn)行磷酸化同時(shí)，維持在反應(yīng)混合物中任意選擇地被保護(hù)的抗壞血酸的濃度小于0.3M，而在需要時(shí)除去任何保護(hù)基團(tuán)。發(fā)明人講，采用其發(fā)明方法，可高產(chǎn)率并以工業(yè)化規(guī)模來(lái)生產(chǎn)2-磷酸抗壞血酸酯。專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了實(shí)例17個(gè)，對(duì)比實(shí)例3個(gè)，參考實(shí)例1個(gè)。前兩種實(shí)例給出的VC-2-磷酸酯鎂產(chǎn)量和收率是通過(guò)HPLC外標(biāo)法從反應(yīng)液中測(cè)出來(lái)的，并不是拿到的VC-2-磷酸酯鎂成品的收率。要從反應(yīng)液中拿到成品還需經(jīng)過(guò)離子交換、成鹽，精制三步。所以說(shuō)，不能簡(jiǎn)單地將用HPLC外標(biāo)法測(cè)出的反應(yīng)液中VC-2-磷酸酯鎂收率與拿到的成品VC磷酸酯鎂收率相比較。按實(shí)施例方法獲得的成品用本發(fā)明所用HPLC方法測(cè)定，含量?jī)H85％左右，只符合食品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。參考實(shí)例給出了從反應(yīng)物中拿到VC磷酸酯鎂的方法，但產(chǎn)品收率仍然是從反應(yīng)液中計(jì)算出來(lái)的，含量是用HPLC面積百分?jǐn)?shù)測(cè)定出來(lái)的。而用HPLC面積百分?jǐn)?shù)法與用HPLC外標(biāo)法測(cè)出的含量不具有可比性。所以方法(3)提供的制備VC磷酸酯鎂的方法不僅繁瑣，而且產(chǎn)品質(zhì)量不符合化妝品級(jí)要求。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題，是提供一種新的制備VC磷酸酯鎂的方法，以制得符合化妝品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的AP-Mg。
采用的技術(shù)方案是制備VC磷酸酯鎂的新方法，包括以下反應(yīng)步驟1、將丙酮、三氯氧磷、VC，按VC∶丙酮∶三氯氧磷＝1g∶4.2ml∶0.1-0.2ml的比例依次加入反應(yīng)瓶中0-50℃，攪拌1-10小時(shí)，備用?；蛘哌^(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，制得5，6-O-異丙叉VC干品，用于下步磷酸酯化反應(yīng)。
2、將水、氫氧化鈉加入反應(yīng)瓶中，再將備用1轉(zhuǎn)入其中，減壓蒸餾回收丙酮，所剩溶液加定量吡啶，攪拌冷卻至0-10℃，用氫氧化鈉溶液調(diào)反應(yīng)液PH 12-13，滴加三氯氧磷，同時(shí)保持溫度在0-10℃，PH 12-13。滴完，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。VC∶水∶氫氧化鈉∶吡啶∶三氯氧磷＝1g∶25-26ml∶0.5-0.8g∶1.02∶0.67ml；3、減壓回收反應(yīng)液2中的吡啶。殘液加水稀釋至VC投入量的37-38倍量(g/ml)，再經(jīng)732#離子交換樹(shù)脂交換，洗脫，收集PH2.5左右的交換液和洗脫液。
4、在上述交換液中加入氧化鎂，氧化鎂加入量與VC比為VC∶MgO＝1g∶1.60g-1.73g。于30-35℃攪拌，反應(yīng)1-2小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮至VC∶濃縮液＝1g∶8-10ml后，加入甲醇，使?jié)饪s液與甲醇之比為濃縮液∶甲醇＝1ml∶2ml，攪拌，析晶，過(guò)濾，干燥，得VC磷酸酯鎂粗品。收率59％-62％。
5.將上述AP-Mg粗品加入一定量水溶解后，加活性炭脫色，加甲醇，攪拌析晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得AP-Mg精品。精制率73％-75％，AP-Mg含量可達(dá)到95％-98％，其中雜質(zhì)2，2′-2-VC磷酸酯鎂的含量＜0.5％，加入水量為AP-Mg∶水＝1g∶5-10ml。
按照本發(fā)明的技術(shù)方案制備AP-Mg具有以下優(yōu)點(diǎn)1、由于在制備5，6-O-異丙叉VC時(shí)采用POCl3作催化劑，與后步磷酸酯化所用原料一致，這不僅減少了原料的種類(lèi)，而且制得的5，6-O-異丙叉VC可不經(jīng)過(guò)濾分離，直接轉(zhuǎn)入下步物料中進(jìn)行磷酸酯化反應(yīng)，與對(duì)比文獻(xiàn)比割去了三步過(guò)濾，可省時(shí)、省力，節(jié)能，尤其5，6-O-異丙叉VC不經(jīng)過(guò)濾分離，則可避免或減少它在過(guò)濾過(guò)程中遇空氣分解成VC，對(duì)后步產(chǎn)品的純度提供了保障。
2、由此方法制得的AP-Mg粗品，僅經(jīng)一步精制便可制得化妝品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的AP-Mg，大幅度提高VC的附加值。


圖1是一種對(duì)比文獻(xiàn)制備VC磷酸酯鎂的反應(yīng)流程。
圖2是本發(fā)明的一種實(shí)施例的反應(yīng)流程。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例一制備VC磷酸酯鎂的新方法，包括以下步驟1、在干燥的裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、干燥管的100ml四頸瓶中加入57.2ml丙酮，2.7ml三氯氧磷，攪拌下加入13.5gVC，20℃，攪拌4小時(shí)，待用。
2、在裝有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、PH計(jì)、滴加漏斗的1000ml四頸瓶中，加入342ml水，加入氫氧化鈉10.3g，攪拌下，將待用的反應(yīng)液1轉(zhuǎn)入其中，減壓蒸餾除丙酮，加13.8ml吡啶，冷卻至0-10℃，用氫氧化鈉水溶液調(diào)反應(yīng)液PH12-13，滴加三氯氧磷9ml，同時(shí)保持溫度0-10℃，PH12-13，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。
3、水浴加熱，減壓回收吡啶，所剩溶液加水稀釋至500ml，經(jīng)732#離子交換樹(shù)脂交換，收集交換液和洗脫液(PH2.5左右)，加氧化鎂23.4g，30-35℃反應(yīng)1小時(shí)，放置過(guò)夜，次日過(guò)濾，濾液濃縮至120ml，加入240ml甲醇，析出沉淀，放置過(guò)夜，次日過(guò)濾，洗滌，干燥，得AP-Mg粗品17.5g，收率60.1％。
4、AP-Mg粗品加5倍量水溶解，加炭脫色后，滴加甲醇，析晶，放置，過(guò)濾，洗滌干燥，得精品12.97g，精制率74.1％，含量96.2％(HPLC法測(cè)定)，其中雜質(zhì)2，2′-2-VC磷酸酯鎂的含量＜0.5％。
實(shí)施例二實(shí)施例二與實(shí)施例一基本相同，其不同之處在于步驟1中的三氯氧磷用量為2.0ml，反應(yīng)溫度25℃，反應(yīng)時(shí)間4小時(shí)；步驟2中氫氧化鈉用量為7.7g；步驟3中氧化鎂用量為22.5g；步驟4中加入水量為VC量的10倍；粗品AP-Mg得量18.1g，收率62.1％；精品AP-Mg得量13.4g，收率74％；含量97.1％(HPLC法測(cè)定)，其中雜質(zhì)2，2′-2-VC磷酸酯鎂的含量＜0.5％。
實(shí)施例三實(shí)施例三與實(shí)施例一基本相同，其不同之處在于步驟1中的三氯氧磷用量為1.35ml，反應(yīng)溫度30℃，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)；步驟2中氫氧化鈉用量為6.8g步驟3中氧化鎂用量為22.5g；粗品AP-Mg得量17.3g，收率59.5％；精品AP-Mg得量12.8g，收率73.7％；含量95.9％(HPLC法測(cè)定)，其中雜質(zhì)2，2′-2-VC磷酸酯鎂的含量＜0.5％。
實(shí)施例四實(shí)施例四與實(shí)施例一基本相同，其不同之處在于步驟1中的三氯氧磷用量為2.7ml，反應(yīng)溫度30℃，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)；步驟2中氫氧化鈉用量為10.8g；步驟3中氧化鎂用量為23.4g；粗品AP-Mg得量17.8g，收率61.2％；精品AP-Mg得量13.3g，收率74.7％。
含量96.6％(HPLC法測(cè)定)，其中雜質(zhì)2，2′-2-VC磷酸酯鎂的含量＜0.5％。
權(quán)利要求
1.制備VC磷酸酯鎂的新方法，包括以下反應(yīng)步驟a、將丙酮、三氯氧磷、VC依次加入反應(yīng)瓶中，0-50℃，攪拌1-10小時(shí)，備用，或者過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，制得5，6-O-異丙叉VC干品，用于下步磷酸酯化反應(yīng)；b、將水、氫氧化鈉加入反應(yīng)瓶中，再將備用1轉(zhuǎn)入其中，減壓蒸餾回收丙酮，所剩溶液加定量吡啶，攪拌冷卻至0-10℃，用氫氧化鈉溶液調(diào)反應(yīng)液PH12-13，滴加適量的三氯氧磷，同時(shí)保持溫度在0-10℃，PH12-13，滴完，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘；c、水浴加熱，減壓回收吡啶，所剩溶液加水稀釋至VC投入量的37-38倍量(g/ml)，再經(jīng)732#離子交換樹(shù)脂交換，收集交換液和洗脫液PH2-3；d、在上述交換液中加入適量氧化鎂，于30-35℃攪拌反應(yīng)1-2小時(shí)，過(guò)濾，液濃縮至一定體積后，加入定量甲醇，攪拌，析晶，過(guò)濾，干燥，得VC磷酸酯鎂粗品；收率可達(dá)59-62％左右；e、將上述AP-Mg粗品加入一定量水溶解后，加活性炭脫色，加甲醇，攪拌析晶，過(guò)濾，洗滌，干燥，即得AP-Mg精品，HPLC外標(biāo)法測(cè)定，AP-Mg含量95-98％，其中雜質(zhì)2，2′-2-VC磷酸酯鎂的含量＜0.5％，精制率可達(dá)73-75％；其特征在于步驟a所用催化劑為POCl3，所得5，6-O-異丙叉VC可不必過(guò)濾分離，就可直接用于磷酸酯化反應(yīng)，其中VC∶丙酮∶POCl3＝1g∶4.2ml∶0.1-0.2ml。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的VC磷酸酯鎂制備的新方法，其特征在于，步驟a中的反應(yīng)時(shí)間為2-4小時(shí)，反應(yīng)溫度為20-30℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的VC磷酸酯鎂制備的新方法，其特征在于，步驟b中，VC∶NaOH∶吡啶∶POCl3∶水＝1g∶0.5-0.8g∶1.02ml∶0.67ml∶25.3ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的VC磷酸酯鎂制備的新方法，其特征在于，步驟d中，VC∶MgO＝1g∶1.60-1.73g。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以VC為原料制備VC磷酸酯鎂的新方法，在VC制備5，6－O－異丙叉VC時(shí)，所用催化劑為三氯氧磷，與下步磷酸酯化反應(yīng)所用原料相同，不僅減少一種物料的采購(gòu)和管理，且制得的5，6－O異丙叉VC可不經(jīng)過(guò)濾分離，就可直接用于下步磷酸酯化反應(yīng)，該方法省時(shí)、省力、節(jié)能，制得的VC磷酸酯鎂純度高，符合化妝品級(jí)標(biāo)準(zhǔn)要求。
文檔編號(hào)C07F9/00GK1488635SQ0313367
公開(kāi)日2004年4月14日 申請(qǐng)日期2003年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月13日
發(fā)明者崔艷霞, 胡忠芹, 張仲春, 馮秀蓮, 王健穎, 羅曉峰, 黃文姝 申請(qǐng)人:東北制藥總廠