專利名稱：一種堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由天然人參皂苷制備低極性人參皂苷及其苷元的方法，特別是涉及堿解制備單體低極性人參皂苷20(S)-Rg3、20(S)-Rh2、20(S)-Rh1、20(S)-原人參二醇或20(S)-原人參三醇的方法。
背景技術(shù)：
研究表明低極性人參皂苷有抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用、改善微循環(huán)作用、調(diào)節(jié)消化機(jī)能、安神、抗衰老、抗緊張、預(yù)防消化道潰瘍、提高生命質(zhì)量、增強(qiáng)記憶力和學(xué)習(xí)能力等多種生物活性。但是低極性人參皂苷在人參中的含量甚微。因此，低極性人參皂的生產(chǎn)方法一直倍受關(guān)注。
目前制備低極性人參皂苷及其苷元的方法有生物轉(zhuǎn)化法(CN1229086A、CN01133410.X、CN02132403.4)、高溫高壓堿水解法(CN1225366A)、高溫堿水解法(CN1293198A)、酸水解法(CN1243128A)、酸催化熱解法(CN02144780.2)和合成法(JP8-208688、KR NO.95-7250)。
受酶選擇性和化合物溶解度的限制，生物轉(zhuǎn)化法僅適用于批量制備3-OH游離的低極性皂苷如C-K、C-Y、Mc和Mx。
酸解法中間產(chǎn)物復(fù)雜，終產(chǎn)物為側(cè)鏈環(huán)化的人參二醇和C-20脫羥的化合物，而不是真苷元，產(chǎn)物沒(méi)有主副之分，產(chǎn)物分離純化困難。如人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc和Rd→20(S)-Rg3、20(R)-Rg3、Rk1、Rg5→20(S)-Rh2、20(R)-Rh2、Rk2、Rh3→人參二醇、20-烯-原人參二醇。
堿水解中，皂苷的轉(zhuǎn)化路線為20C-O脫糖→3C-O分步脫糖，如人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc和Rd→20(S)-Rg3→20(S)-Rh2→原人參二醇；產(chǎn)物構(gòu)型保持不變，產(chǎn)物相對(duì)簡(jiǎn)單。但是，反應(yīng)在100℃以下反應(yīng)極為緩慢，一般將反應(yīng)溫度提高至200℃以上以加快反應(yīng)速度。反應(yīng)溫度高給實(shí)際生產(chǎn)帶來(lái)許多困難，并且反應(yīng)難以停留在某一中間產(chǎn)物，產(chǎn)物無(wú)主次之分，不利于Rg3或Rh2的定向制備。另外選用高沸點(diǎn)脂肪醇為溶劑時(shí)，因溶劑不能回收，導(dǎo)致環(huán)境污染和成本上升。
發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種可簡(jiǎn)單、方便、低成本、大批量地由天然人參皂苷直接降解制備單體低極性人參皂苷20(S)-Rg3、20(S)-Rh2、20(S)-Rh1、20(S)-原人參二醇或20(S)-原人參三醇的方法，包括堿解和收集步驟，其特征在于天然人參皂苷的降解是在惰性氣體保護(hù)下、含有游離基誘發(fā)劑的堿性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。其中天然人參皂苷指二醇型人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd和三醇型人參皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2；天然人參皂苷的濃度為0.005～0.1mol/L，以0.03～0.05mol/L為佳；二醇型人參皂苷的產(chǎn)物為20(S)-Rg3、20(S)-Rh2或20(S)-原人參二醇，三醇型人參皂苷的產(chǎn)物為20(S)-Rh1、20(S)-原人參三醇。
保護(hù)性惰性氣體為氮?dú)?、二氧化碳、氦氣、氬氣、氖氣等?br> 游離基誘發(fā)劑為烷基過(guò)氧化物、酰基過(guò)氧化物、偶氮化合物、烷基過(guò)氧化氫、過(guò)羧酸酯等，如二叔丁基過(guò)氧化物、過(guò)氧化苯甲酰、偶氮二異丁腈、叔丁基過(guò)氧化氫等；其中以叔丁基過(guò)氧化氫或過(guò)氧化苯甲酰為佳，用量為0.01～0.2mol/L。
堿為堿金屬、堿金屬氧化物、堿金屬氫氧化物、或低碳醇鈉，如金屬鈉、金屬鉀、氧化鈉、氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉等，用量為0.02～2mol/L，以1～2mol/L為佳。
有機(jī)溶劑為高沸點(diǎn)脂肪醇，如正丁醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇、常溫呈液態(tài)的低分子量聚乙二醇，其中正丁醇可回收利用，但反應(yīng)在高壓釜中進(jìn)行。
降解溫度為160～180℃，降解時(shí)間1～5小時(shí)。
本發(fā)明由天然人參皂苷直接降解制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法中，最終的收集過(guò)程是降解后的反應(yīng)液經(jīng)大量水稀釋后收集沉淀；或直接經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂除去水溶性的溶劑和水溶降解產(chǎn)物獲目標(biāo)產(chǎn)物；或經(jīng)酸中和，用乙酸乙脂、正丁醇或氯仿萃取低極性皂苷，并經(jīng)水洗除去水溶性的溶劑和水溶降解產(chǎn)物后，獲目標(biāo)低極性皂苷。以正丁醇為溶劑時(shí)，可減壓回收正丁醇后再行上述處理。
本發(fā)明由天然人參皂苷直接降解制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法中，通過(guò)原料和反應(yīng)條件的控制，可使反應(yīng)對(duì)低極性人參皂苷20(S)-Rg3、20(S)-Rh2、20(S)-Rh1、20(S)-原人參二醇或20(S)-原人參三醇具有極高的選擇性，有利于實(shí)現(xiàn)目標(biāo)低極性人參皂苷單體的制備。
本發(fā)明提供了一種可簡(jiǎn)單、方便、低成本、大批量地由天然人參皂苷直接堿解制備單體低極性人參皂苷20(S)-Rg3、20(S)-Rh2、20(S)-Rh1、20(S)-原人參二醇或20(S)-原人參三醇的方法，顯著降低了堿水解法對(duì)反應(yīng)溫度、提高了反應(yīng)的選擇性、加快了反應(yīng)速度，解決了人參皂苷定向降解的難題。本工藝簡(jiǎn)單方便、成本低、回收率高(苷元收率≥90％)、質(zhì)量好(含量≥80％)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例15g人參二醇型皂苷，溶于100ml堿性正丁醇中(含NaOH 5g，過(guò)氧化苯甲酰0.1g)，在溫度160℃(約0.14MPa)、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌降解3h；反應(yīng)液經(jīng)中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓蒸出正丁醇后，獲殘余物3.34g。經(jīng)檢驗(yàn)主要為人參皂苷20(S)-Rg3(含量≥80％)以及少量人參皂苷20(S)-Rh2和20(S)-原人參二醇。
實(shí)施例25g人參二醇型皂苷，溶于100ml堿性正丁醇中(含金屬鈉8g，過(guò)氧化苯甲酰1g)，在溫度180℃(約0.15MPa)、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌降解5h；反應(yīng)液經(jīng)中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓蒸出正丁醇后，獲殘余物2.4g。經(jīng)檢驗(yàn)主要為20(S)-原人參二醇(含量≥80％)以及少量人參皂苷20(S)-Rg3和20(S)-Rh2。
實(shí)施例35g人參二醇型皂苷，溶于100ml堿性正丁醇中(含甲醇鈉5g，過(guò)氧化苯甲酰0.5g)，在溫度170℃(約0.145MPa)、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌降解4h；反應(yīng)液經(jīng)中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓蒸出正丁醇后，獲殘余物2.9g。經(jīng)檢驗(yàn)主要為人參皂苷20(S)-Rh2(含量≥80％)以及少量人參皂苷20(S)-Rg3和20(S)-原人參二醇。
實(shí)施例45g人參二醇型皂苷，溶于100ml堿性丙三醇中(含NaOH 5g，過(guò)氧化苯甲酰0.1g)，在溫度160℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌降解3h；反應(yīng)液經(jīng)中和(2mol/L HCl)、水稀釋(1000mL)后收集沉淀；沉淀經(jīng)水洗干燥獲殘余物3.12g。經(jīng)檢驗(yàn)主要為人參皂苷20(S)-Rh2(含量≥80％)以及少量人參皂苷20(S)-Rg3和20(S)-原人參二醇。
實(shí)施例55g人參皂苷Re，溶于100ml堿性正丁醇中(含NaOH 5g，過(guò)氧化苯甲酰0.5g)，在溫度160℃(約0.14MPa)、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌降解3h；反應(yīng)液經(jīng)中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓蒸出正丁醇后，獲殘余物3.5g。經(jīng)檢驗(yàn)主要為人參皂苷20(S)-Rg2(含量≥80％)以及少量人參皂苷20(S)-Rh1和20(S)-原人參三醇。
實(shí)施例65g人參皂苷Rg1，溶于100ml堿性正丁醇中(含NaOH 5g，和叔丁基過(guò)氧化氫0.5g)，在溫度160℃(約0.14MPa)、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌降解3h；反應(yīng)液經(jīng)中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓蒸出正丁醇后，獲殘余物3.5g。經(jīng)檢驗(yàn)主要為人參皂苷20(S)-Rh1(含量≥80％)以及少量20(S)-原人參三醇。
實(shí)施例75g人參三醇型皂苷，溶于100ml堿性正丁醇中(含金屬鈉0.5g，和叔丁基過(guò)氧化氫0.5g)，在溫度170℃(約0.15MPa)、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌降解5h；反應(yīng)液經(jīng)中和(2mol/L HCl)、水洗(100mL×5)、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓蒸出正丁醇后，獲殘余物3.4g。經(jīng)檢驗(yàn)主要為20(S)-原人參二醇(含量≥80％)以及少量人參皂苷20(S)-Rg2和20(S)-Rh1。
實(shí)施例85g人參二醇型皂苷，溶于100ml堿性丙三醇中(含NaOH 8g，和叔丁基過(guò)氧化氫0.5g)，在溫度160℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌降解3h；反應(yīng)液經(jīng)中和(2mol/L HCl)、水稀釋(1000mL)后收集沉淀；沉淀經(jīng)水洗干燥獲殘余物3.22g。經(jīng)檢驗(yàn)主要為人參皂苷20(S)-Rh2(含量≥80％)以及少量人參皂苷20(S)-Rg2和20(S)-原人參三醇。
實(shí)施例95g人參皂苷Rb1，溶于100ml丙三醇中(含NaOH 8g，和叔丁基過(guò)氧化氫0.5g)，在溫度170℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌降解5h；反應(yīng)液加水稀釋(1000mL)后收集沉淀；沉淀經(jīng)水洗干燥獲殘余物2.58g。經(jīng)檢驗(yàn)主要為20(S)-原人參二醇(含量≥80％)。
實(shí)施例105g人參皂苷Re，溶于100ml丙三醇中(含NaOH 8g，和叔丁基過(guò)氧化氫0.5g)，在溫度170℃、氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，攪拌降解4h；反應(yīng)液加水稀釋(1000mL)后收集沉淀；沉淀經(jīng)水洗干燥獲殘余物2.79g。經(jīng)檢驗(yàn)主要為20(S)-原人參三醇(含量≥80％)。
權(quán)利要求
1.一種堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法，包括降解和收集步驟，其特征在于天然人參皂苷的降解是在惰性氣體保護(hù)下、含有游離基誘發(fā)劑的堿性有機(jī)溶劑中進(jìn)行；所述游離基誘發(fā)劑為烷基過(guò)氧化物、?；^(guò)氧化物、偶氮化合物、烷基過(guò)氧化氫、過(guò)羧酸酯，用量為0.01～0.2mol/L；所述保護(hù)性惰性氣體為氮?dú)狻⒍趸?、氦氣、氬氣、氖氣?br> 2.按照權(quán)利要求1所述堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法，其特征在于所述游離基誘發(fā)劑為過(guò)氧化苯甲酰、和叔丁基過(guò)氧化氫。
3.按照權(quán)利要求1或2所述堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法，其特征在于所述堿為堿金屬、堿金屬氧化物、堿金屬氫氧化物、或低碳醇鈉，用量為0.02～2mol/L。
4.按照權(quán)利要求3所述堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法，其特征在于所述堿的用量為1～2mol/L。
5.按照權(quán)利要求1或2所述堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為高沸點(diǎn)脂肪醇，如正丁醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇、常溫呈液態(tài)的低分子量聚乙二醇。
6.按照權(quán)利要求1或2所述堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法，其特征在于所述天然人參皂苷指二醇型人參皂苷Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd和三醇型人參皂苷Re、Rf、Rg1、Rg2；天然人參皂苷的濃度為5～100g/L。
7.按照權(quán)利要求6所述堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法，其特征在于所述天然人參皂苷的濃度為30～50g/L。
8.按照權(quán)利要求1或2所述堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法，其特征在于所述降解溫度為160～180℃，降解時(shí)間1～5小時(shí)。
9.按照權(quán)利要求1或2所述堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法，其特征在于所述收集過(guò)程是降解后的反應(yīng)液經(jīng)大量水稀釋后收集沉淀；或直接經(jīng)大孔吸附樹(shù)脂除去水溶性的溶劑和水溶降解產(chǎn)物；或經(jīng)酸中和，用乙酸乙脂、正丁醇或氯仿萃取低極性皂苷，并經(jīng)水洗除去水溶性的溶劑和水溶降解產(chǎn)物后，獲目標(biāo)低極性皂苷。
10.按照權(quán)利要求9所述堿解天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷及其苷元的方法，其特征在于以正丁醇為溶劑時(shí)，減壓回收正丁醇后，再收集。
全文摘要
本發(fā)明涉及由天然人參皂苷制備單體低極性人參皂苷20(S)－Rg
文檔編號(hào)C07J63/00GK1600790SQ03134090
公開(kāi)日2005年3月30日 申請(qǐng)日期2003年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月28日
發(fā)明者楊凌, 何克江, 楊義 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所