專利名稱：雙胍類衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及降糖藥物技術(shù)領(lǐng)域，確切地說它是一種雙胍類衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是嚴重威脅人民健康的常見病和多發(fā)病，我國現(xiàn)有患者3000多萬，每年還要新增數(shù)百萬。據(jù)統(tǒng)計此病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢。因此，研制和開發(fā)新的治療糖尿病的藥物是當前醫(yī)藥界研發(fā)的重點之一。
糖尿病大致可分為兩種類型I型糖尿病——為胰島素依賴性疾??；是因為胰島素分泌不足引起的，必須補充胰島素以維持血糖正常。II型糖尿病——是非胰島素依賴性疾??；患者的胰島素分泌水平并不低，因為體內(nèi)的胰島素抵抗作用致使胰島素的敏感性下降，不能與受體正常結(jié)合發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖的作用。后者占患者總數(shù)的85％以上，必須依靠非胰島素類降糖藥物治療。雙胍類降糖藥如二甲雙胍、苯乙雙胍等是臨床上常用的首選藥物。但是，這類藥物對肝、腎等器官有毒性，限制了它的應用范圍。同時患有肝腎功能疾病的患者不宜服用，其他患者長期服用也受限制。該類藥物價格便宜深受患者歡迎，降低其毒副作用以滿足患者長期服用的需求，是當務之急。中國專利號97103536公開了一種名稱為“一種治療糖尿病的藥物及其制備方法”的發(fā)明專利，它是一種中藥復方，其中含有二甲雙胍。中國專利號98806224公開了一種名稱為“用噻唑烷二酮和二甲雙胍治療糖尿病”的發(fā)明專利，它涉及包含胰島素敏化劑和雙胍類抗高血糖劑的藥物組合物。中國專利號99801362公開了一種名稱為“含有二甲雙胍和格列本脲的固體口服劑型”的發(fā)明專利，它提高了格列本脲的生物利用度，相當于分開服用二甲雙胍和格列本脲所獲得的格列本脲生物利用度。中國專利號99802904公開了一種名稱為“含有二甲雙胍和貝特聯(lián)合的藥物組合物及其在制備降低高血糖藥物中的應用”的發(fā)明專利，它也是用一種可藥用鹽的形式治療非胰島素依賴性糖尿病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將具有細胞保護作用的氨基酸(或氨基磺酸)與雙胍類降糖藥物結(jié)合在一起，希望能得到毒性低、降糖效果好且具有保護β-胰島細胞的新藥。在這種思想指導下，設(shè)計、合成了一系列雙胍類化合物與天然的或合成的氨基酸(或氨基磺酸)結(jié)合形成的復鹽或酰胺(或磺酰胺)。并通過藥理實驗證明了它們的降糖作用優(yōu)于二甲雙胍鹽酸鹽，同時對損傷的β-胰島細胞有一定的修復作用，急性毒性低于二甲雙胍鹽酸鹽。實現(xiàn)了原來的設(shè)計思想。
所述化合物的結(jié)構(gòu)式如(1)和(2)所示 R1＝H，CH3，PhCH2CH2，......
R2＝H，CH3R3＝Gly.，Ala.，Phe.，Glu.，CysH.，Met.，Taurine，......
R4＝H，CH3，PhCH2CH2，......
R5＝H，CH3R6＝Glycyl，Alanyl，Phenylalanyl，Glutaminyl，Methionyl，Cysteinyl，Tauryl，......
結(jié)構(gòu)式如(1)的化合物合成路線游離的雙胍類化合物+氨基酸或氨基磺酸→復鹽該反應可以在有機溶劑中進行也可以在水溶液中進行。
結(jié)構(gòu)式如(2)的化合物合成路線游離的雙胍類化合物+氨基酸或氨基磺酸的酰氯→酰胺或磺酰胺本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明毒性低，降糖效果好。它的降糖作用優(yōu)于二甲雙胍的降糖作用，同時對損傷的β-胰島細胞有一定的修復作用，急性毒性低于二甲雙胍鹽酸鹽。是一種治療II型糖尿病——非胰島素依賴性疾病的良好藥物。
具體實施例方式實施例合成部分二甲雙胍?；撬猁}(I)的合成(a法)將游離的二甲雙胍12.9g(0.1Mol)溶于100ml水中，加入裝有電磁攪拌的250ml三頸瓶中在水浴上加熱攪拌溶解(溫度控制在40-50℃)，同時加入12.5g(0.1Mol)?；撬幔芤撼吻搴?，過濾、濃縮、靜止、冷卻過夜。濾出無色針狀結(jié)晶，干燥、稱重。得16.5g(I)收率約90％。mp206-208℃。H1NMR(δppm)2.96(6H 2CH3)，3.15-3.19(2HCH2)，3.32-3.36(2H CH2)化合物(I)的合成(b法)分別將0.1Mol的二甲雙胍和?；撬崛苡?0ml乙醇中，混合后，回流0.5h。靜止、冷卻、過夜。抽濾得白色固體16.5g收率約90％。mp206-208℃。
利用同樣方法可以制得苯乙雙胍的?；撬猁}及其它氨基酸的鹽。
藥理實驗部分化合物(I)對小鼠灌胃給藥的LD50為4627±604mg/kg(置信限為95％)；對小鼠靜脈給藥的LD50為392.13±51.25mg/kg(置信限為95％)。
利用四氧嘧啶所致糖尿病大鼠模型進行降糖藥理實驗?；衔?I)給藥組分為低、中、高三個劑量組；對照藥物是二甲雙胍鹽酸鹽。降糖實驗結(jié)果如表1所示。
表1化合物(I)對四氧嘧啶所致糖尿病大鼠血糖的影響

**P＜0.01(與模型組比較)化合物(I)對四氧嘧啶所致糖尿病大鼠β-胰島細胞的病理組織學研究(通過觀察病理切片)結(jié)果表明它對四氧嘧啶所致的β-胰島細胞損傷有一定的修復作用。
權(quán)利要求
1.雙胍類衍生物，其特征在于它采用雙胍類化合物與天然的或合成的氨基酸/氨基磺酸，合成結(jié)構(gòu)式如(I)和(II)所示的化合物， R1＝H，CH3，PhCH2CH2，......R2＝H，CH3R3＝Gly.，Ala.，Phe.，Glu.，CysH.，Met.，Taurine，...... R4＝H，CH3，PhCH2CH2，......R5＝H，CH3R6＝Glycyl，Alanyl，Phenylalanyl，Glutaminyl，Methionyl，Cysteinyl，Tauryl。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙胍類衍生物，其特征在于雙胍類化合物為二甲雙胍或苯乙雙胍等雙胍類化合物。
3.一種如權(quán)利要求1所述的雙胍類衍生物的制備方法，其特征在于將游離的雙胍類化合物與氨基酸或氨基磺酸在有機溶劑中進行或水溶液中進行反應生產(chǎn)雙胍類衍生物。
4.一種如權(quán)利要求1所述的雙胍類衍生物的制備方法，其特征在于將游離的雙胍類化合物和氨基酸或氨基磺酸的酰氯反應生產(chǎn)雙胍類衍生物。
全文摘要
本發(fā)明是雙胍類衍生物及其制備方法，它具有毒性低和降糖效果好的特點，它采用雙胍類化合物與天然的或合成的氨基酸/氨基磺酸，合成結(jié)構(gòu)如(I)和(II)所示的化合物，將游離的雙胍類化合物與氨基酸或氨基磺酸在有機溶劑中進行或水溶液中進行反應生產(chǎn)雙胍類衍生物。將游離的雙胍類化合物和氨基酸或氨基磺酸的酰氯反應生產(chǎn)雙胍類衍生物。本發(fā)明特別適合治療II型糖尿病。
文檔編號C07C277/08GK1583717SQ0313412
公開日2005年2月23日 申請日期2003年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月20日
發(fā)明者曾昭鈞 申請人:沈陽藥科大學, 浙江亞太藥業(yè)股份有限公司