專利名稱：一種具有抗病毒活性的化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新化合物，具體而言，本發(fā)明涉及一種抗病毒的新化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
艾替開韋(Entecavir)是一種抗病毒劑，其化學(xué)名稱為[1S-(1α，3α，4β)-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，專利公開說明書CN91110831公開了該化合物的制備方法，專利公開說明書CN1310999A公開了低劑量艾替開韋的制劑及其應(yīng)用，專利公開說明書CN91110831還公開了下式化合物。
abcR1PO3M H PO3MR2HPO3M PO3MM＝Na，K，Mg，or Ca但是，艾替開韋在水中的溶解性很差，限制了其水溶液劑型的制備和在治療上的應(yīng)用，雖然上述結(jié)構(gòu)式的鹽按照本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解也會增加水溶性，但由于其合成條件較苛刻，成本很高，至今未見上述結(jié)構(gòu)式的鹽的報(bào)道。
專利公開說明書CN91110831公開的艾替開韋的制備方法，該合成方法采用逐步合成的方法，合成步驟長，煩瑣；要用到大量嚴(yán)重污染環(huán)境的芐溴；脫保護(hù)時要采用不同的反應(yīng)條件，分步進(jìn)行，而且要大量地用到三氯化硼作為脫保護(hù)劑，該步反應(yīng)條件苛刻，工業(yè)生產(chǎn)成本高。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述問題，本發(fā)明提供了一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其水溶性非常好，并且制備方法簡便，為多種制劑方式提供了可能。本發(fā)明的技術(shù)方案提供一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中M是各種金屬離子，銨離子及取代的銨離子；優(yōu)選的是堿金屬和堿土金屬離子和銨離子。更進(jìn)一步說，M是鈉；或者，M是鉀；或者，M是銨；或者，M是鈣。
在式(I)和整個說明書中，最優(yōu)選的式(I)化合物是 本發(fā)明還提供一種式(I)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟
a、以化合物2為原料，鈀碳催化氫化，得到化合物3； b、將化合物3與2，2-二甲氧基丙烷反應(yīng)，得到化合物4； c、化合物4與2-(4-甲氧苯基二苯甲氨基)-6-苯甲氧基鳥嘌呤鈉鹽反應(yīng)得到化合物5； d、以Dess-Martin試劑氧化化合物5，得到對應(yīng)的化合物6； e、化合物6與鋅/四氯化鈦/二溴甲烷作用，得到亞甲基化產(chǎn)物7；
f、稀鹽酸脫保護(hù)得到化合物8； g、化合物8與等摩爾的氫氧化物反應(yīng)得到具有下式結(jié)構(gòu)的化合物1。
本發(fā)明還提供具有通式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物在制備抗病毒感染藥物中的應(yīng)用，具體的說，所述藥物是抗乙肝病毒感染和/或并發(fā)感染；或者，是抗丙肝病毒感染和/或并發(fā)感染；或者，是抗皰疹病毒感染；或者，是抗乳頭狀病毒感染；或者，是抗痘病毒感染；或者，是抗HIV病毒感染的藥物。
本發(fā)明還提供一種抗病毒的藥物組合物，含有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物。更進(jìn)一步，所述的藥物組合物是以具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物為活性成分，加上可接受的藥用輔料或載體組成，它可以被制備成各種藥物制劑，具體的說是口服制劑或注射制劑。
本發(fā)明的化合物的水溶性比艾替開韋提高了幾百倍，而且該類化合物在水中具有更好的穩(wěn)定性；這些化合物驚人的和顯著的穩(wěn)定性和水溶解性提供了有效制劑和大量使用上的優(yōu)點(diǎn)，特別是在制備膏劑和水溶液劑型方面給予了極大的方便；同時由于這些化合物水溶性的改進(jìn)，該類化合物在吸收和生物利用度方面得到了提高；而且該類化合物表現(xiàn)出了更好的抗病毒活性。
本發(fā)明的式(I)化合物比艾替開韋相比在水中有顯著的溶解性，有更好的抗病毒活性，它們可用于治療哺乳動物類如家畜(如狗，貓，馬，豬等)和人，以及禽類(如雞，鴨，鵝等)的病毒感染。
式(I)所示化合物對下列一種或多種病毒有效巨細(xì)胞病毒和人體免疫缺陷病毒(HIV)，單純性皰疹病毒1和2以及水痘帶狀皰疹病毒。
除了上述的病毒以外，式(I)化合物還對其它典型的DNA病毒包括其它皰疹病毒(例如Epstein-Barr病毒，假性狂犬病病毒，人體皰疹病毒6等)，逗病毒(例如牛痘苗病毒，猴痘苗病毒和肌瘤病毒)，乳頭多瘤空泡病毒(如乳頭狀瘤病毒)，乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒和腺病毒具有良好的活性。
本發(fā)明的化合物由于具有很好的水溶性，可以根據(jù)治療的需要制成各種劑型，方便的實(shí)現(xiàn)多種途徑給藥。本發(fā)明的化合物可經(jīng)胃腸外(例如通過靜脈內(nèi)，腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)，口服或局部進(jìn)行給藥。
這些化合物可以以治療傳染病的有效劑量經(jīng)口服或胃腸外給藥。當(dāng)然劑量要取決于感染的嚴(yán)重程度。所需劑量可以以合適的間隔時間每天給藥一次或幾次。
對于眼睛或其它外部組織(例如口和皮膚)的傳染病，這些組合物可以以軟膏，乳膏，氣霧劑，洗劑，粉劑，凝膠，懸浮劑，溶液或溶膠等形式局部用于患者身體的感染部位?；衔镌谳d體中的濃度取決于感染的嚴(yán)重程度，但其可能的范圍是0.05至7％的重量范圍內(nèi)。
本發(fā)明提供的制備式(I)化合物的方法是采用降低成本的匯聚式合成，使合成步數(shù)大為減少，而且避免了使用嚴(yán)重污染環(huán)境的芐溴，而改用更為環(huán)保的原料；脫保護(hù)的試劑也價(jià)廉易得，而且脫保護(hù)可以一步完成，所以合成收率得到提高。
本發(fā)明化合物的合成路線中涉及到了新的中間體化合物，因此，本發(fā)明的還提供了制備式(I)化合物的中間體化合物的方法。
以[1S-(1α，3α，4β)-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酚鈉鹽(1A)為例說明本發(fā)明，本發(fā)明式(IA)化合物的合成路線如下
式(I)化合物的制備是以[1S-(1α，2α，3β，5α)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-3-醇，即化合物2為原料，在鈀碳催化下還原去保護(hù)得到[1S-(1α，2α，3β，5α)-2-羥甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-3-醇，即化合物3；將化合物3與2，2-二甲氧基丙烷反應(yīng)，得到化合物4；化合物4與2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤反應(yīng)，得到6-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基--9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基六氫-環(huán)戊基[1，3]二噁烷-5-醇，即化合物5；以Dess-Martin試劑氧化化合物5得到6-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基--9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基六氫-環(huán)戊基[1，3]二噁烷-5-酮，即化合物6；以鋅/四氯化鈦/二溴甲烷試劑處理化合物6得到[6-苯甲氧基-9-(2，2-二甲基-5-亞甲基-六氫-環(huán)戊基[1，3]二噁烷-6-基)-9H-2-基]-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基胺，即化合物7；化合物7脫保護(hù)得到[1S-(1α，3α，4β)-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，即化合物8；化合物8與對應(yīng)的氫氧化物反應(yīng)得到[1S-(1α，3α，4β)-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酚鈉鹽，即化合物1。
下面通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法及化合物的應(yīng)用僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1[1S-(1α，2α，3β，5α)-2-羥甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-3-醇(化合物3)的制備將[1S-(1α，2α，3β，5α)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-3-醇16g(67.8mmol)溶于100ml四氫呋喃中，加入10％鈀碳0.5g，室溫催化氫化8小時。過濾掉催化劑，減壓蒸干溶劑，得到9.8g純的化合物3。
實(shí)施例2 化合物4的制備將[1S-(1α，2α，3β，5α)-2-羥甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-3-醇9.5g溶于無水丙酮100ml中，然后加入2，2-二甲氧基丙烷10ml和催化量的對甲苯磺酸。室溫?cái)嚢?4小時。減壓蒸干溶劑，然后溶于二氯甲烷100ml，以飽和碳酸氫鈉(20ml×2)，飽和食鹽水(20ml×2)洗，無水硫酸鈉干燥，得到11g純的化合物4。
實(shí)施例3 6-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基--9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基六氫-環(huán)戊基[1，3]二噁烷-5-醇(化合物5)的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基--9H-嘌呤36.5g和氫化鈉(60％)2.85g溶于DMF200ml中。室溫?cái)嚢?小時。然后，將10g化合物4的DMF20ml溶液加入，并升溫至120℃，攪拌10小時。減壓濃縮，將殘留物用硅膠柱層析，石油醚-乙酸乙酯(2∶1)洗脫得到29.3g純的化合物5。
實(shí)施例4 6-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基--9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基六氫-環(huán)戊基[1，3]二噁烷-5-酮(化合物6)的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將叔丁醇3.6ml加到15％的Dess-Martin二氯甲烷100ml中，并室溫?cái)嚢?0分鐘。然后用注射器將6-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基--9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基六氫-環(huán)戊基[1，3]二噁烷-5-醇25g的二氯甲烷200ml溶液加入。加完后，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。所得混合物也乙酸乙酯(2L)稀釋后，劇烈攪拌下滴加1.5∶1∶1的10％亞硫酸氫鈉-飽和碳酸氫鈉-飽和食鹽水700ml，加完后攪拌1小時。分出有機(jī)層，水層以乙酸乙酯(1×300ml)萃取。合并有機(jī)層，并以飽和食鹽水(200ml×2)洗滌。無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得26g化合物6。
實(shí)施例5 [6-苯甲氧基-9-(2，2-二甲基-5-亞甲基-六氫-環(huán)戊基[1，3]二噁烷-6-基)-9H-2-基]-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基胺(化合物7)的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向6-[2-[[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]氨基]-6-苯甲氧基--9H-嘌呤-9-基]-2，2-二甲基六氫-環(huán)戊基[1，3]二噁烷-5-酮(10g，14.7mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中，加入鋅-四氯化鈦-二溴甲烷絡(luò)合物[Tetr.Let.，23，4293(1982)](220ml，78mmol)。該混合物在室溫下攪拌3小時至反應(yīng)完全，然后緩慢倒入到飽和碳酸氫鈉的水溶液中(1000ml)和二氯甲烷(1000ml)和混合溶液中。攪拌20分鐘，硅藻土過濾，二氯甲烷洗滌硅藻土，分出有機(jī)層。水層以二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)層以無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘留物重新溶于二氯甲烷中，硅藻土過濾，濃縮得到8.7g化合物7。
實(shí)施例6 [1S-(1α，3α，4β)-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(化合物8)的制備將[6-苯甲氧基-9-(2，2-二甲基-5-亞甲基-六氫-環(huán)戊基[1，3]二噁烷-6-基)-9H-2-基]-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基胺(10g)，四氫呋喃(200ml)，甲醇(200ml)和3N的鹽酸(50ml)的混合物在50℃下加熱3小時至反應(yīng)完全，冷至室溫。減壓濃縮，殘留物溶于甲醇(100ml)和水(100ml)中，用1N的氫氧化鈉調(diào)pH至6.8。減壓濃縮后。殘留物用CHP-20P樹脂純化，用水至2％的乙腈水溶液梯度洗脫，減壓濃縮得到1.32g化合物8。
實(shí)施例7 [1S-(1α，3α，4β)-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酚鈉鹽(化合物1A)的制備將[1S-(1α，3α，4β)-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(1g，3.6mmol)和0.1N的氫氧化鈉溶液(38ml)混合攪拌至溶解，然后室溫真空干燥得1.079g化合物1A。
其結(jié)構(gòu)式圖譜數(shù)據(jù)如下1H NMR(DMSO，ppm))7.44(s，1H)，5.515(br，1H)，5.345(t,J＝9Hz，1H)，5.170(br，2H)，5.508s，1H)，4.977(br，1H)，4.565(s，1H)，4.250(s，1H)，3.591(t，J＝5.5Hz，2H)，2.544(s，1H)，2.269(m，1H)，2.010(m，1H)；13C NMR(DMSO，ppm)168.10，161.05，152.34，151.88，134.43，118.68，109.92，71.49，63.99，55.91，54.61，39.63.
UV255nm實(shí)施例8 [1S-(1α，3α，4β)-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酚鉀(化合物1B)的制備將[1S-(1α，3α，4β)-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮(1g，3.6mmol)和0.1N的氫氧化鉀溶液(38ml)混合攪拌至溶解，然后冷凍干燥得1.137g化合物1B。
其結(jié)構(gòu)式圖譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例7相同。
實(shí)施例9 化合物8，化合物1A，化合物1B的溶解度實(shí)驗(yàn)水中的溶解度按中華人民共和國藥典(2000年版)凡例中規(guī)定測定。結(jié)果如表所示。
表I溶解性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例10 檢測化合物1A、化合物1B在體外的抗病毒活性在細(xì)胞培養(yǎng)體系中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以確定化合物1A、化合物1B能有效防止各類病毒感染的程度。
(1)人體免疫缺損病毒(HIV)抗病毒實(shí)驗(yàn)MT-2細(xì)胞懸浮于培養(yǎng)液中，于37℃長成單層培養(yǎng)板，用HIV感染，于37℃吸附2小時后，在生長介質(zhì)中將被感染的細(xì)胞稀釋。每一濃度作3個試樣。同樣方法制備未感染的MT-2細(xì)胞培養(yǎng)物，并同樣稀釋，一式兩份。所有實(shí)驗(yàn)均在96孔細(xì)胞培養(yǎng)皿中進(jìn)行。未處置的細(xì)胞作對照。所有培養(yǎng)物于37℃下在含5％CO2的潮濕空氣中孵育七天后，用XTT-PMS溶液通過細(xì)胞培養(yǎng)后的比色實(shí)驗(yàn)計(jì)算每孔中的活細(xì)胞數(shù)目。通過用藥物處理過的病毒感染細(xì)胞和未處理的比較得出病毒的細(xì)胞病變效應(yīng)CPE減少百分?jǐn)?shù)，抑制CPE達(dá)50％的最低藥物濃度為ID50值。
(2)丙肝病毒(HCV)和乳頭狀病毒(HPV)抗病毒實(shí)驗(yàn)取已長成單層的培養(yǎng)板，倒掉培養(yǎng)液，接種1000TCID50的不同病毒液50μl，置37℃5％CO2培養(yǎng)箱中吸附1小時后，倒掉病毒液，用含2％小牛血清的Eagle’s維持液洗細(xì)胞面3次，加入相應(yīng)稀釋度的藥液100μl/孔。同時設(shè)病毒對照組及正常細(xì)胞對照組。將藥用培養(yǎng)液做1∶4-1∶1024倍比稀釋，置37℃5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)評價(jià)。從藥物濃度確定ID50的值，它是指病毒病變?yōu)?0％時的濃度。
(3)1型單純皰疹病毒(HSV-1)，2型單純皰疹病毒(HSV-2)，人體巨細(xì)胞病毒(HCMV)，水痘帶狀皰疹病毒(VZV)抗病毒實(shí)驗(yàn)在加入含稀釋兩倍的實(shí)驗(yàn)化合物的維持介質(zhì)前，在6穴培養(yǎng)皿中，將病毒吸附到WI-38單細(xì)胞培養(yǎng)層上達(dá)1小時。對于HSV-1和HSV-2而言，于37℃孵化四天后，在固定并染色的單細(xì)胞層上評價(jià)斑點(diǎn)擴(kuò)展的抑制情況；對于HCMV和VZV，于37℃孵化7天后進(jìn)行評價(jià)。從藥物濃度確定ID50的值，它是指與病毒對照組比較，至少減少斑點(diǎn)50％時的濃度。
表II對幾種病毒的ID50(μM)

實(shí)施例11 化合物1A、化合物1B對鴨乙型肝炎病毒感染的治療效果實(shí)驗(yàn)采用一日齡北京鴨，48只，靜脈注射鴨乙型肝炎病毒，7天后按每組6只分成8組，即化合物1A高劑量組、中劑量組、低劑量組，化合物1B高劑量組、中劑量組、低劑量組，阿昔洛韋陽性對照組，病毒對照組(以生理鹽水代替藥物)；化合物1A、化合物1B的高劑量組為1.0mg/kg(體重)，中劑量組為0.1mg/kg，低劑量組為0.01mg/kg，阿昔洛韋的劑量為100mg/kg；口服1天1次，給藥21天，給藥前(T0)，給藥后第10天(T10)和21天(T21)及停藥后3天(P3)取血，分離血清，同時進(jìn)行斑點(diǎn)雜交，測定鴨血清DHBV-DNA的OD值。計(jì)算血清DHBV-DNAR抑制率，觀察藥效。
結(jié)果表明化合物1A、化合物1B的高劑量組(1.0mg/kg)、中劑量組(0.1mg/kg)均對鴨乙型肝炎病毒感染鴨給藥21天有治療效果，中劑量(0.1mg/kg)為最適有效劑量。而且化合物1A、化合物1B具有相同的藥效。陽性藥阿昔洛韋有顯著抑制作用，說明實(shí)驗(yàn)可信。
權(quán)利要求
1.一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中M是各種金屬離子，銨離子及取代的銨離子；優(yōu)選的是堿金屬離子，堿土金屬離子和銨離子。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，M是鈉。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物，M是鉀。
4.按照權(quán)利要求1所述的化合物，M是銨。
5.按照權(quán)利要求1所述的化合物，M是鈣。
6.一種式(I)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟a、以化合物2為原料，鈀碳催化氫化，得到化合物3； b、將化合物3與2，2-二甲氧基丙烷反應(yīng)，得到化合物4； c、化合物4與2-(4-甲氧苯基二苯甲氨基)-6-苯甲氧基鳥嘌呤鈉鹽反應(yīng)得到化合物5； d、以Dess-Martin試劑氧化化合物5，得到對應(yīng)的化合物6； e、化合物6與鋅/四氯化鈦/二溴甲烷作用，得到亞甲基化產(chǎn)物7； f、稀鹽酸脫保護(hù)得到化合物8； g、化合物8與等摩爾的氫氧化物反應(yīng)得到具有下式結(jié)構(gòu)的化合物1。
7.具有通式(I)結(jié)構(gòu)所示的化合物在制備抗病毒感染藥物中的應(yīng)用。
8.按照權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是抗乙肝病毒感染和/或并發(fā)感染的藥物。
9.按照權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是抗丙肝病毒感染和/或并發(fā)感染的藥物。
10.按照權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是抗皰疹病毒感染的藥物。
11.按照權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是抗乳頭狀病毒感染的藥物。
12.按照權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是抗痘病毒感染的藥物。
13.按照權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是抗HIV病毒感染的藥物。
14.一種抗病毒的藥物組合物，其特征是含有如權(quán)利要求1所述的具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征是以具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物為活性成分，加上可接受的藥用輔料或載體組成。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的藥物組合物，其特征是它被制備成口服制劑或注射制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有下面通式的新化合物，本發(fā)明還公開了一種制備該化合物的方法，以及該化合物合成路線中涉及到的新的中間體化合物；本發(fā)明的化合物具有很好的水溶性并表現(xiàn)出很好的抗病毒活性，因此，這類化合物可以用于制備治療病毒感染引起的多種疾病的多種藥物制劑。
文檔編號C07D473/00GK1566118SQ0313530
公開日2005年1月19日 申請日期2003年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月27日
發(fā)明者王學(xué)超, 劉忠榮, 李伯剛, 吳逢偉, 鐘朝斌, 何民, 黃瑜 申請人:成都地奧制藥集團(tuán)有限公司