專利名稱：喹啉酮類衍生物及其可接受的鹽，其制備方法、作為制備阿立哌唑的應(yīng)用及阿立哌唑的制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮及其可接受的鹽，其制備方法和作為制備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的應(yīng)用及一種阿立哌唑的制備方法。
背景技術(shù)：
眾所周知，阿立哌唑系一喹啉酮類衍生物，由日本大冢公司于1988年發(fā)明，后與美國(guó)百時(shí)美-施貴寶公司聯(lián)合開發(fā)，于2002年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)獲得上市，目前臨床上用于治療精神分裂癥。
關(guān)于阿立哌唑的制備，已知有EP367141專利中描述的5種制備方法。該專利的說(shuō)明書對(duì)其中一種制備阿立哌唑的方法進(jìn)行了闡述，其合成路線是以7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮為原料，與1，4-二溴丁烷經(jīng)縮合反應(yīng)后制得7-溴丁氧基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(I)，(I)再與1-(2，3-二氯苯基)哌嗪經(jīng)縮合反應(yīng)后制得阿立哌唑。
用該合成路線制備阿立哌唑時(shí)，需涉及中間體(I)的制備。就EP367141專利中所描述的方法制備化合物(I)時(shí)，在堿性條件下，用水做溶劑經(jīng)回流反應(yīng)制得。因1，4-二溴丁烷在此反應(yīng)體系中要發(fā)生水解反應(yīng)，而使該反應(yīng)存在較多副反應(yīng)；中間體(I)純化較困難，其質(zhì)量難以保證。
該中間體(I)所引入的雜質(zhì)將會(huì)影響下一步反應(yīng)，并且所引入的雜質(zhì)也很難采用常規(guī)的重結(jié)晶等方法將其除去。成品質(zhì)量難以保證，若需獲得“藥物級(jí)”純度的阿立哌唑，則需將所獲得的粗品多次精制。盡管用此合成路線獲得阿立哌唑粗品的總收率可達(dá)50％，但采用多次精制方法獲得“藥物級(jí)”的阿立哌唑后，總收率將大幅度降低，產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)的成本增加。EP367141專利的權(quán)利要求中描述的另四種制備阿立哌唑的方法，因涉及到哌嗪環(huán)的制備，更不利于產(chǎn)品的工業(yè)化；因?yàn)樵谶M(jìn)行哌嗪環(huán)的制備時(shí)，反應(yīng)溫度高于220℃，且具有副反應(yīng)多，后處理困難，收率極低等特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的鹽。
本發(fā)明的第二目的在于提供7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的鹽的制備方法。
本發(fā)明的第三目的在于提供一種(A)化合物及其可接受的鹽作為制備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(即阿立哌唑)的應(yīng)用。
本發(fā)明的第四目的在于提供一種阿立哌唑的制備方法。
本發(fā)明公開的一種7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的鹽，可用下述式表示 (A)化合物所能形成的鹽或是無(wú)機(jī)酸鹽，或是有機(jī)酸鹽；其中的無(wú)機(jī)酸鹽優(yōu)選鹽酸鹽或硫酸鹽，有機(jī)酸鹽優(yōu)選或是富馬酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或琥珀酸鹽。
本發(fā)明的第二目的(A)化合物可由通式(B)的一種化合物或其所能形成的鹽和通式(C)的一種化合物經(jīng)常規(guī)的縮合反應(yīng)后制得；
其中X表示一個(gè)鹵原子或是一個(gè)能進(jìn)行類似于鹵原子發(fā)生親核取代反應(yīng)的基團(tuán)如磺酰氧基、羥基；R1是氫原子或堿金屬或堿土金屬。
上述通式(B)的化合物所能形成的鹽或是無(wú)機(jī)酸鹽，或是有機(jī)酸鹽。其無(wú)機(jī)酸鹽或是鹽酸鹽或是硫酸鹽；通式(B)的化合物所能形成的有機(jī)酸鹽或是醋酸鹽或是酒石酸鹽。優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸鹽是鹽酸鹽。
上述縮合反應(yīng)所選用的溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺或乙腈；優(yōu)選溶劑是乙腈、N，N-二甲基甲酰胺。所選用的堿性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉或醋酸鉀類無(wú)機(jī)堿，或是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機(jī)堿；優(yōu)堿性試劑是碳酸鉀或三乙胺。
通式(B)的化合物可以由通式(F)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)經(jīng)常規(guī)縮合反應(yīng)后制得； 其中X＝X1，X代表一個(gè)鹵原子或是一個(gè)能進(jìn)行類似于鹵原子發(fā)生親核取代反應(yīng)的基團(tuán)如磺酰氧基或羥基。
(A)化合物還可由通式(D)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)經(jīng)常規(guī)的縮合反應(yīng)后制得 其中X表示一個(gè)鹵原子或是一個(gè)能進(jìn)行類似于鹵原子發(fā)生親核取代反應(yīng)的基團(tuán)如磺酰氧基或羥基。
上述縮合反應(yīng)選用的溶劑是四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺或乙腈；所選用的堿性試劑是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉或醋酸鉀類無(wú)機(jī)堿，或是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機(jī)堿。其中優(yōu)選的溶劑是乙腈、N，N-二甲基甲酰胺；優(yōu)選的堿性試劑是碳酸鉀、三乙胺。
上述通式(D)的化合物可以由通式(F)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)經(jīng)常規(guī)縮合反應(yīng)后制得。
本發(fā)明的第三個(gè)目的(A)化合物及其可接受的鹽作為制備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的應(yīng)用。
本發(fā)明的第四個(gè)目的一種制備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的方法，其特征在于7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)或其可接受的鹽在溶劑中，有催化劑和供氫劑存在下，經(jīng)還原反應(yīng)后制備得到。
上述化合物(A)所能形成的鹽或是無(wú)機(jī)酸鹽，或是有機(jī)酸鹽。無(wú)機(jī)酸鹽或?yàn)辂}酸鹽或?yàn)榱蛩猁}；有機(jī)酸鹽或醋酸鹽或酒石酸鹽。優(yōu)選為鹽酸鹽。
上述還原反應(yīng)所選用的溶劑或是醇類溶劑或是醚類溶劑或是N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶劑以及能與醇任意比混溶的混和溶劑；所述還原反應(yīng)是指催化氫化反應(yīng)或是硼氫化反應(yīng)。
上述醇類溶劑或甲醇、乙醇、(異)丙醇、或(正)丁醇；上述醚類溶劑或乙醚或四氫呋喃。優(yōu)選溶劑為甲醇、乙醇、(異)丙醇或醋酸。
上述催化氫化反應(yīng)時(shí)，在催化劑存在下，有供氫劑時(shí)發(fā)生的氫化反應(yīng)；所述催化劑或是雷尼鎳、鉑、氧化鉑、鈀/碳、硼化鎳；所述供氫劑或是氫氣、環(huán)己烯、1，3-環(huán)己二烯、硼烷或二酰亞胺。優(yōu)選催化劑或雷尼鎳或鈀/碳；優(yōu)選供氫劑是氫氣。
縱觀本發(fā)明，我們可以看出本發(fā)明所稱的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制備方法，是用1，4-二溴2-丁烯(F)代替了EP367141專利中描述的1，4-二溴丁烷，在與7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮經(jīng)縮合反應(yīng)后制得7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮(D)，(D)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)經(jīng)縮合反應(yīng)后獲7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)，(A)經(jīng)催化氫化后制得阿立哌唑。本發(fā)明的合成路線見(jiàn)下所述 和EP367141專利說(shuō)明書中描述的阿立哌唑的制備方法相比，本合成路線雖較專利路線多一步化學(xué)反應(yīng)；但本發(fā)明采用活性高的1，4-二溴2-丁烯代替了1，4-二溴丁烷，在與7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，具有反應(yīng)條件溫和(反應(yīng)溫度45℃)、副產(chǎn)物少、中間體質(zhì)量容易控制的特點(diǎn)。
尤其是以7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)為原料，經(jīng)還原反應(yīng)制備阿立哌唑時(shí)，不僅具有反應(yīng)條件溫和(反應(yīng)可在室溫條件下進(jìn)行)，副產(chǎn)物少，收率高的特點(diǎn)；而且無(wú)需經(jīng)多次重結(jié)晶即可獲得“藥物級(jí)”阿立哌唑。
經(jīng)大量試驗(yàn)驗(yàn)證，用本合成路線制得的阿立哌唑質(zhì)量可控，收率穩(wěn)定(總收率高達(dá)35％以上)，與EP367141專利描述的制備阿立哌唑的方法相比較，則更有利于產(chǎn)品的工業(yè)化。


圖1、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮的紅外吸收光譜圖2、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮的核磁共振氫譜吸收光譜圖3、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮的核磁共振碳譜吸收光譜圖4、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮的紅外吸收光譜圖5、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮的核磁共振氫譜吸收光譜圖6、根據(jù)本發(fā)明制備得到的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮的核磁共振碳譜吸收光譜圖7、根據(jù)本發(fā)明制備得到的阿立哌唑的紅外吸收光譜圖8、根據(jù)本發(fā)明制備得到的阿立哌唑的核磁共振氫譜吸收光譜圖9、根據(jù)本發(fā)明制備得到的阿立哌唑的核磁共振碳譜吸收光譜具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，可以使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
一、通式(D)的化合物可以由通式(C)的一種化合物和通式(F)的一種化合物在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的溫度條件是0℃至120℃，最好是0-40℃，在幾小時(shí)至48小時(shí)內(nèi)完成該反應(yīng)。至于該反應(yīng)所用到的溶劑可以是以下所說(shuō)的溶劑，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇；極性非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。使用一種堿性試劑有助于反應(yīng)的進(jìn)行。所說(shuō)的堿性化合物可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無(wú)機(jī)堿，也可以是三乙胺、三甲胺，吡啶類有機(jī)堿。如有必要時(shí)，可以加入一種堿金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀等作為反應(yīng)促進(jìn)劑。在上述的反應(yīng)中通式(F)化合物和通式(C)化合物的投料比是等摩爾比至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)可以由通式(D)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)在溶劑中，有堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的溫度條件是室溫至150℃，最好是35-80℃，該反應(yīng)在幾小時(shí)至24小時(shí)內(nèi)完成。至于該反應(yīng)所用到的溶劑可以是以下所說(shuō)的溶劑，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；烷烴類溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；極性非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。所說(shuō)的堿性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無(wú)機(jī)堿，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機(jī)堿。如有必要時(shí)，可以加入一種堿金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀等作為反應(yīng)促進(jìn)劑。在上述反應(yīng)中通式(D)的化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)的投料比是等摩爾至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)或其可以形成的鹽在有催化劑存在下，在溶劑中進(jìn)行催化氫化反應(yīng)后制得，該反應(yīng)的溫度條件是室溫至120℃，最好是20-55℃，反應(yīng)在幾小時(shí)至24小時(shí)內(nèi)完成。該反應(yīng)可以在加壓條件下進(jìn)行還原，也可以在常壓下進(jìn)行還原。該反應(yīng)時(shí)所選用的溶劑可以是醇類溶劑如甲醇、乙醇、(異)丙醇、(正)丁醇類，也可以是醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃，還可以是N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶劑以及能與醇任意比混溶的混和溶劑。所說(shuō)的還原反應(yīng)是指將具有不飽和鍵的化合物(A)經(jīng)反應(yīng)后生成具有飽和鍵的阿立哌唑的任意的一種還原方法。常用的還原方法有催化氫化、硼氫化方法。在采用催化氫化時(shí)，常在金屬等催化劑存在下，有供氫劑時(shí)發(fā)生的氫化反應(yīng)，具體的催化劑可以是雷尼鎳、鉑、氧化鉑、鈀/碳、硼化鎳，供氫劑具體可以是氫氣、環(huán)己烯、1，3-環(huán)己二烯、硼烷、二酰亞胺等。
二、通式(B)的化合物可以由通式(F)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)在溶劑中，有堿存在下進(jìn)行，溫度條件是0℃至120℃，最好是0-35℃，在幾小時(shí)至48小時(shí)內(nèi)完成該反應(yīng)。至于該反應(yīng)所用到的溶劑可以是以下所說(shuō)的溶劑，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；極性非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。所說(shuō)的堿性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無(wú)機(jī)堿，也可以是三乙胺、三甲胺，吡啶類有機(jī)堿。如有必要時(shí)，可以加入一種堿金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀等作為反應(yīng)促進(jìn)劑。在上述的反應(yīng)中1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)和通式(F)化合物的投了比是等摩爾比至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)可以由通式(B)的一種化合物和通式(C)的一種化合物在溶劑中，有堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)的溫度條件是室溫至150℃，最好是35-80℃，該反應(yīng)在幾小時(shí)至24小時(shí)內(nèi)完成。至于該反應(yīng)所用到的溶劑可以是以下所說(shuō)的溶劑，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚；芳烴類溶劑如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；烷烴類溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；極性非質(zhì)子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、乙腈。所說(shuō)的堿性試劑可以是氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉、醋酸鈉、醋酸鉀類無(wú)機(jī)堿，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶類有機(jī)堿。如有必要時(shí)，可以加入一種堿金屬的碘化物，如碘化鈉、碘化鉀等作為反應(yīng)促進(jìn)劑。在該反應(yīng)中，通式(B)的化合物和通式(C)的化合物的投料比是等摩爾至5倍摩爾量，最佳為等摩爾量至1.2倍摩爾量。
化合物(A)及其可接受的鹽經(jīng)還原反應(yīng)后制備得到阿立哌唑。
實(shí)施例17-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氫-2(1H)-喹啉酮(D)的制備在1000ml三口瓶中依次投入5g(30mmol)7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮，7.9g(37mmol)1，4-二溴2-丁烯，6.3g(45mmol)氫氧化鉀，80ml乙腈，攪拌下50℃反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)完畢后，抽濾，濾洗，減壓回收部分有機(jī)溶劑，加二氯甲烷20ml，蒸餾水10ml，分離有機(jī)層，水層用10ml二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，用半飽和食鹽水洗滌致約中性，干燥、抽濾、減壓回收有機(jī)溶劑，殘液加乙醇30ml，冷凍、析晶，抽濾，獲粗品，用乙醇熱溶，獲白色結(jié)晶6.2g(分子式C13H14BrNO2)，mp110-111℃，收率69.8％。
IR3209(ν-NH)，1680(νO＝C-N，酰胺I譜帶)，1517(νO＝C-N，酰胺II譜帶)，1269(νO＝C-N酰胺III譜帶)。
1H-NMR2.6(2H，t，CH2CO)，2.9(2H，t，CH2Ph)，4.0(2H，d，CH2Br)，4.6(2H，d，CH2O)，5.8-6.0(2H，m，CH＝CH)，6.3(1H，d，benzene-H)，6.5(1H，dd，benzene-H)，7.1(1H，d，benzene-H)。
13C-NMR171(CON)；157.8，138.2，129.7，116.2，108.9，102.3(benzene-C)；128.8，128.7(C＝C)；63.3(C-O)，30.9(C-Ph)，26.1(C-Br)，24.5(C-CO)。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)的制備在1000ml三口瓶中依次投入5g(17mmol)7-(4-溴2-丁烯氧基)-3，4-二氫-喹啉-2-酮，4g(17mmol)1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪，3.6g(26mmol)氫氧化鉀，80ml乙腈，加熱回流攪拌下反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)完畢后，抽濾、濾洗，減壓回收部分有機(jī)溶劑，加二氯甲烷20ml，蒸餾水10ml，分離有機(jī)層，水層用10ml二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)層，用半飽和食鹽水洗滌至約中性，干燥、抽濾、減壓回收有機(jī)溶劑，殘液加乙醇3ml，冷凍、析晶，抽濾，獲粗品，用乙醇熱溶，冷凍、析晶，抽濾，干燥后獲白色結(jié)晶5.5g(分子式C23H25ClN3O2)，mp164-165℃，收率71.9％。
IR3028(νNH)，1679(νO＝C-N，酰胺I譜帶)，1518(νO＝C-N，酰胺II譜帶)，1242(νO＝C-N酰胺III譜帶)，732(νC-Cl)。
1H-NMR2.61(2H，t，CH2CO)，2.64(4H，m，2×CH2)，3.07(4H，m，2×CH2)，3.17(2H，d，CH2N)，4.60(2H，t，CH2O)，5.77-5.91(2H，m，CH＝CH)，6.4(1H，d，benzene-H)，6.54(1H，dd，benzene-H)，6.94(1H，dd，benzene-H)，7.04(1H，d，benzene-H)，7.14(2H，t，benzene-H)。
13C-NMR172.2(CON)；158.6，151.2，138.1，133.9，127.4，115.6(苯環(huán)季碳)；128.5，127.4，124.5，118.5，108.6，102.2(苯環(huán)叔碳)；130.6，128.6(支鏈C＝C)；68.2(C-O)，60.2(C-N)，53.2，51.2(4×C-N)；30.9，24.5(2×CH2)。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制備在1000ml的三口瓶中依次投入6g(m13mol)7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫(1氫)-喹啉-2-酮，50ml乙醇，6.5gRaney Ni，置換氫氣12小時(shí)，反應(yīng)完畢，冷至室溫，抽濾，洗滌，減壓溶劑，冷凍結(jié)晶，經(jīng)柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)后獲白色結(jié)晶4.5g(分子式C20H27C12N3O2)，mp138-139℃(文獻(xiàn)值139.5-140.0℃)，收率78.2％。
IRVmax(film)/cm-13410(νNH)，1677(νC＝O)，1520(δNH，νCN)，1214(酰胺III帶)。
1H-NMRδ1.70-1.80(4H，m，2×CH2)，2.47(2H，t，CH2CO)，2.58(2H，t，CH2)，2.63(4H，m，2×CH2)，3.07(4H，m，2×CH2)，3.95(2H，t，CH2CO)，6.34(1H，d，Benzene-H)，6.52(1H，dd，Benzene-H)，6.94(1H，dd，Benzene-H)，7.04(1H，d，Benzene-H)，7.14(2H，t，Benzene-H)。
13C-NMRδ172.2(CON)；158.6，151.2，138.1，133.9，127.4，115.6(苯環(huán)季碳)；128.5，127.4，124.5，118.5，108.6，102.2(苯環(huán)叔碳)；67.8，58.1，53.2，51.3，31.0，27.2，24.5，23.4(苯環(huán)仲碳)；其中53.2，51.3為哌嗪環(huán)上的四個(gè)碳。
實(shí)施例2-67-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮-1，4-二溴-2-丁烯(D)的制備將7-羥基-3，4-二氫-喹啉-2-酮(C)，1，4-二溴2-丁烯(F)溶解于下列溶劑中，分別采用相應(yīng)的去酸劑，加熱保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品(D)。見(jiàn)表1實(shí)例溶劑 去酸劑 溫度(℃) 時(shí)間(h) 收率(％)2 四氫呋喃 氫氧化鉀 604 61.53 乙醇 三乙胺 110 1 664 正丁醇 碳酸氫鈉 506 44.35 N，N-二甲基甲酰胺 氫化鈉 453.5 686 二甲基亞砜碳酸鉀 756 54.8實(shí)施例7-117-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)的制備將原料7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4-二氫-喹啉-2-酮(D)、1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)溶解于下列溶劑中，分別采用相應(yīng)的去酸劑，加熱保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品(A)。見(jiàn)表2實(shí)例 溶劑 去酸劑溫度(℃) 時(shí)間(h) 收率(％)7二氧六環(huán)氫氧化鉀120 8 72.38甲苯三乙胺 110 12 70.89異丙醇 氫氧化鉀7010 61.610 N，N-二甲基甲酰胺碳酸鉀 120 6 73.511 二甲基亞砜 氫化鈉 706 75.4實(shí)施例12-167-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制備將原料7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫(1H)-喹啉-2-酮(A)溶解于下列溶劑中，分別采用如下的催化劑加氫置換反應(yīng)，反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理、重結(jié)晶后得到產(chǎn)品。見(jiàn)表3
實(shí)例 溶劑催化劑 溫度(℃) 時(shí)間(h) 收率(％)12 四氫呋喃Pa/C 60 10 75.513 乙酸乙酯RaneyNi 55 971.114 異丙醇 RaneyNi 25 12 78.315 N，N-二甲基甲酰胺 Pa/C 45 878.616 醋酸Pa/C 25 10 85.6實(shí)施例177-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮鹽酸鹽的制備將1g(2.24mmol)7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)溶解于10ml甲醇中，攪拌下，緩緩滴加鹽酸乙醇溶液使pH＝4，冷凍結(jié)晶，抽濾，干燥，獲白色結(jié)晶0.93g，收率86％，mp141-151℃(分解)。
將上述所獲得的(A)的鹽酸鹽參考實(shí)施例1所述的制備阿立哌唑的方法，經(jīng)還原反應(yīng)(必要時(shí)，加大溶劑的量)完畢后，將反應(yīng)液濃縮、堿化、萃取，干燥、濃縮，冷凍、結(jié)晶，抽濾、干燥后制得阿立哌唑。
實(shí)施例187-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮馬來(lái)酸鹽的制備將1g(2.24mmol)7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2-(1H)-喹啉酮(A)溶解于10ml甲醇中，攪拌下，緩緩滴加馬來(lái)酸甲醇溶液使pH＝4，冷凍結(jié)晶，抽濾，干燥，獲白色結(jié)晶1.1g，收率87.3％，mp124-131℃(分解)。
將上述所獲得的(A)的馬來(lái)酸鹽根據(jù)實(shí)施例17所述的制備阿立哌唑的方法制得阿立哌唑。
權(quán)利要求
1.下述(A)化合物 化學(xué)名稱為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮，及其可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述，(A)化合物所能形成的鹽或是無(wú)機(jī)酸鹽，或是有機(jī)酸鹽。
3.如權(quán)利要求2所述，(A)化合物所能形成的無(wú)機(jī)酸鹽是鹽酸鹽、硫酸鹽；有機(jī)酸鹽是富馬酸鹽、醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或琥珀酸鹽。
4.(A)化合物的制備方法，其特征在于由通式(B)的一種化合物及其可接受的鹽和通式(C)的一種化合物經(jīng)常規(guī)縮合反應(yīng)后制得； 其中X表示一個(gè)鹵原子或是一個(gè)能進(jìn)行類似于鹵原子發(fā)生親核取代反應(yīng)的基團(tuán)；R1是氫原子或堿金屬或堿土金屬。
5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，X或是磺酰氧基或羥基。
6.如權(quán)利要求4.5所述的制備方法，其中通式(B)的化合物可以由1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)和通式(F)的一種化合物經(jīng)常規(guī)縮合反應(yīng)后制得； 其中X＝X1。
7.(A)化合物的制備方法，其特征在于由通式(D)的一種化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)經(jīng)常規(guī)縮合反應(yīng)后制得； 其中X定義同權(quán)利要求4或5所述。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其中通式(D)的化合物由通式(C)的一種化合物和通式(F)的一種化合物經(jīng)常規(guī)縮合反應(yīng)后制得；
9.(A)化合物及其可接受的鹽作為制備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的應(yīng)用。
10.一種制備7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮的方法，其特征在于7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉-2-酮(A)或其可接受的鹽在溶劑中，有催化劑和供氫劑存在下，經(jīng)常規(guī)還原反應(yīng)后制得。
11.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中所述還原反應(yīng)所選用的溶劑或是醇類溶劑或是醚類溶劑或是N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶劑以及能與醇任意比混溶的混和溶劑；所述還原反應(yīng)是指催化氫化反應(yīng)或是硼氫化反應(yīng)。
12.如權(quán)利要求11所述的制備方法，其中所述醇類溶劑或是甲醇、乙醇、(異)丙醇或是(正)丁醇；所述醚類溶劑或是乙醚或是四氫呋喃。
13.如權(quán)利要求10所述的制備方法，其中所述催化氫化反應(yīng)時(shí)，在催化劑存在下，有供氫劑時(shí)發(fā)生的氫化反應(yīng)；所述催化劑是雷尼鎳、鉑、氧化鉑、鈀/碳或是硼化鎳；所述供氫劑或是氫氣、環(huán)己烯、1，3-環(huán)己二烯、硼烷或是二酰亞胺。
14.如權(quán)利要求11、12或13所述的制備方法，其中所述的溶劑或是甲醇或是乙醇；催化劑或是雷尼鎳或是鈀/碳；所述供氫劑是氫氣。
全文摘要
本發(fā)明涉及7－[4－[4－(2，3－二氯苯基)－1－哌嗪]－2－丁烯氧基]－3，4－二氫－2(1H)－喹啉－2－酮及其可接受的鹽，其制備方法和作為制備阿立哌唑的應(yīng)用及阿立哌唑的制備方法。本發(fā)明采用活性高的1，4－二溴2－丁烯代替了1，4－二溴丁烷，在與7－羥基－3，4－二氫－喹啉－2－酮進(jìn)行縮合反應(yīng)時(shí)，具有反應(yīng)條件溫和(反應(yīng)溫度45℃)、副產(chǎn)物少、中間體質(zhì)量容易控制的特點(diǎn)。制備阿立哌唑時(shí)，不僅具有反應(yīng)條件溫和(反應(yīng)可在室溫條件下進(jìn)行)，副產(chǎn)物少，收率高的特點(diǎn)，更有利于產(chǎn)品的工業(yè)化。
文檔編號(hào)C07D215/00GK1513841SQ03135329
公開日2004年7月21日 申請(qǐng)日期2003年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者李裕林, 諸葛明, 鄧杰, 葉文潤(rùn) 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司