專利名稱：結(jié)晶頭孢硫脒及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及結(jié)晶頭孢硫脒及其制備方法和用途。
頭孢硫脒具有兩性離子內(nèi)鹽的獨特分子結(jié)構(gòu)，遇熱不穩(wěn)定，且在水中易溶，容易形成無定形粉末。采用制藥生產(chǎn)上常用的結(jié)晶方法，如改變溫度結(jié)晶、利用等電點結(jié)晶、加成鹽劑結(jié)晶、共沸蒸餾結(jié)晶等生產(chǎn)操作不便，成本較高，質(zhì)量不符合藥用標準的頭孢硫脒。
本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)晶頭孢硫脒；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備結(jié)晶頭孢硫脒的方法；本發(fā)明的另一目的是提供了結(jié)晶頭孢硫脒用于制備治療由金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、腸球菌及鏈球菌所致的呼吸道感染、膽道感染、尿路感染、創(chuàng)傷及外科感染、皮膚及軟組織感染、婦科感染、耳鼻喉感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥、肺炎或腦膜炎等的藥物的用途；本發(fā)明的另一目的是提供了一種含有結(jié)晶頭孢硫脒作為活性成分的藥物組合物，尤其是注射劑。
本發(fā)明的技術(shù)方案是通過調(diào)節(jié)頭孢硫脒溶液的pH值，并加入適當?shù)娜軇刂迫芤猴柡瓦^程，得到頭孢硫脒均勻粒度分布的良好結(jié)晶。
本發(fā)明的結(jié)晶頭孢硫脒的特征表征為用按2θ、d-面間距和大于或等于5％的相對強度表示的X-射線粉末衍射圖，該衍射圖使用Cu，Kα射線測量2θ d 相對強度I/I。(＞＝5％)7.54 11.7158.34 10.5910010.92 8.09 513.24 6.68 514.88 5.94 916.94 5.22 517.78 4.98 518.5 4.79 1319.72 4.49 520.52 4.32 521.54 4.12 1022.44 3.95 623.28 3.82 523.52 3.78 926.48 3.36 630.6 2.91 532.18 2.78 5本發(fā)明的結(jié)晶頭孢硫脒的特征還在于其KBr壓片的紅外圖譜有如下特征吸收峰1770～1782cm-1(β-內(nèi)酰胺的羰基)1730～1743cm-1、1227～1235cm-1(C3-醋酸酯)；1602～1608cm-1(C4-COO-)；；1388～1395cm-1；1333～1343cm-1〔-CH(CH3)2〕。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是通過控制頭孢硫脒溶液pH為3.5-6.5，加入與頭孢硫脒至多微溶的溶劑至溶液出現(xiàn)渾濁，控制飽和過程和晶體生長速度，繼續(xù)加入溶劑結(jié)晶，分離、干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒。
以上所述與頭孢硫脒至多微溶的溶劑是低級醇(如異丙醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇)、低級酮(如丙酮、甲乙酮、戊酮)、腈類(如乙腈)、醚類(如二惡烷、四氫呋喃)，或是上述溶劑二元、三元<p>第6組物質(zhì)的總摩爾濃度為35％，其中，氮氣35％，其余為0％；系統(tǒng)火用效率CEF為57.4％，比功耗為4.5升液體甲烷/度電(111.6K，0.1MPa)；圖5給出了制冷量與分布溫度負荷對應(yīng)變化關(guān)系。
實施例6采用

圖1所示制冷流程液化300K，0.5MPa的甲烷，壓縮機高壓為2.0MPa，低壓為0.3MPa，壓比為5，本實施例的多元混合工質(zhì)A包括第1至第6組物質(zhì)，其總摩爾濃度為100％，其中，各組物質(zhì)的總摩爾濃度分別為第1組物質(zhì)的總摩爾濃度為30％，其中，甲烷30％，其余為0％；第2組物質(zhì)的總摩爾濃度為15％，其中，四氟甲烷(CF4)15％，其余為0％；第3組物質(zhì)的總摩爾濃度為15％，其中，乙烯(C2H4)、乙烷(C2H6)、三氟甲烷(CHF3)各為5％；第4組物質(zhì)的總摩爾濃度為5％，其中，全氟丙烷5％，其余為0％；第5組物質(zhì)的總摩爾濃度為15％，其中，異丁烷(C4H10)5％、2-甲基丁烷(C5H12)10％，其余為0％；第6組物質(zhì)的總摩爾濃度為25％，其中，氮氣25％，其余為0％。
系統(tǒng)火用效率CEF為55％，比功耗5.5升液體甲烷/度電(液體壓力，0.5MPa)。
實施例7采用圖1所示制冷流程，環(huán)境溫度為300K，混合物摩爾濃度、液化系統(tǒng)的工作參數(shù)及熱力性能見下表實施例7 液化系統(tǒng)中混合物濃度配比及熱力參數(shù)表

<p>本發(fā)明還包括一種含有結(jié)晶頭孢硫脒作為活性成分的藥物組合物，尤其是注射劑。
因此本發(fā)明還提供了一種含有結(jié)晶頭孢硫脒作為活性成分的注射用藥物。即在無菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，通過機械分裝，制備0.5克、1克、2克或5克裝粉針劑，臨床使用時加注射用水溶解稀釋即可。
上述注射用頭孢硫脒是治療由金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、腸球菌及鏈球菌所致的呼吸道感染、膽道感染、尿路感染、創(chuàng)傷及外科感染、皮膚及軟組織感染、婦科感染、耳鼻喉感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥、肺炎或腦膜炎等的抗生素藥物。
本發(fā)明的優(yōu)點是所得結(jié)晶頭孢硫脒是一種較均勻粒度分布的良好結(jié)晶，它比無定形粉末更穩(wěn)定；結(jié)晶頭孢硫脒長期放置，產(chǎn)品色澤基本不變。生產(chǎn)過程簡便易控，有利于過濾和干燥等操作，有利于降低生產(chǎn)成本。本發(fā)明結(jié)晶頭孢硫脒具有抗革蘭陽性菌所致感染，臨床應(yīng)用效果良好。
附圖2是本發(fā)明的結(jié)晶頭孢硫脒的KBr壓片的紅外圖譜，其測定條件是采用德國BRUKER EQUINOX-55傅立葉變換紅外光譜儀測定，用KBr壓片。
使用D/max-IIIA DIFFRATOMETER(RIGAKU CORPORATION，JANPAN)X-衍射儀，用Cu、Kα1，λ＝1.54056A射線測量，結(jié)晶頭孢硫脒的X-射線粉末衍射圖(見附圖1)按2θ、d-面間距和大于5％的相對強度表示如下2θd相對強度I/I。(＞5％)7.540 11.714658.340 10.592610010.920 8.0951 513.24 6.6814 514.88 5.9485 916.94 5.2295 517.78 4.9842 518.5 4.7919 1319.72 4.4981 520.52 4.3203 521.54 4.1219 1022.44 3.9586 623.28 3.8209 523.52 3.7824 926.48 3.3631 630.6 2.9190 532.18 2.7792 5采用德國BRUKER EQUINOX-55傅立葉變換紅外光譜儀測定，用KBr壓片，結(jié)晶頭孢硫脒IR(KBr cm-1)有如下特征吸收峰(見附圖2)1774.6(β-內(nèi)酰胺的羰基)；1739.0、1230.9(C3-醋酸酯)；1605.9(C4-COO-)；1391.7、1340.6〔-CH(CH3)2〕。實施例二0℃下，向反應(yīng)釜投入pH為5.5的14％(w/w)頭孢硫脒水溶液50升，無菌過濾。在符合GMP要求的無菌生產(chǎn)環(huán)境條件下，以每分鐘70轉(zhuǎn)的攪拌，向無菌濾液中加入300升丙酮至濾液渾濁，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入350升丙酮，養(yǎng)晶，抽濾，用50升丙酮洗滌2次，抽干，減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒無菌粉7.3千克。
所得結(jié)晶的X-射線和紅外圖譜與實施例一的一致。穩(wěn)定性試驗按照《中華人民共和國藥典》附錄藥物穩(wěn)定性試驗指導原則，選擇無定型頭孢硫脒樣品(批號8801)及按本實施例制備的結(jié)晶頭孢硫脒樣品(批號010210020)進行2-8℃留樣觀察，對頭孢硫脒留樣進行檢驗，結(jié)果表明(見表1)無定型頭孢硫脒放置6個月，溶液色澤由小于黃綠色4號上升為小于黃綠色6號，溶液色澤變化非常明顯，放置12個月后，溶液色澤已升為小于黃綠色7號，澄清度大于1，含量降為94.8％，外觀為乳黃色，質(zhì)量已不符合國家藥品標準WS-10001-(HD-0607)-2002。
結(jié)晶頭孢硫脒放置24個月，溶液色澤基本不變，產(chǎn)品穩(wěn)定，放置24個月，藥品質(zhì)量仍符合國家藥品標準。
由此可見，結(jié)晶頭孢硫脒比無定型頭孢硫脒穩(wěn)定。
表1頭孢硫脒留樣觀察結(jié)果

實施例三-8℃下，向反應(yīng)釜投入5千克頭孢硫脒，加入170升85％的異丙醇水溶液溶解，攪拌30分鐘，壓濾，用鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH為5.0，加入300升異丙醇至溶液渾濁，每分鐘80轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液過飽和濃度繼續(xù)徐徐加入330升異丙醇，養(yǎng)晶，抽濾，用丙酮60升洗滌2次，抽干，常溫下減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒4.63千克。
所得結(jié)晶紅外圖譜與實施例一的一致。
所得結(jié)晶紅外圖譜與實施例一的一致。
所得結(jié)晶的X-射線和紅外圖譜與實施例一的一致。
所得結(jié)晶紅外圖譜與實施例一的一致。實施例七常溫下，向反應(yīng)瓶投入50克頭孢硫脒粗品，加入180毫升75％的二惡烷水溶液溶解，攪拌30分鐘，過濾，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)濾液pH為6.0，加入300毫升二惡烷至溶液渾濁，在每分鐘50轉(zhuǎn)的攪拌下，控制溶液過飽和濃度，繼續(xù)徐徐加入250毫升二惡烷，抽濾，用丙酮60毫升洗滌2次，抽干，常溫下減壓干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒45.3克。
所得結(jié)晶紅外圖譜與實施例一的一致。
所得結(jié)晶紅外圖譜與實施例一的一致。
上述注射用頭孢硫脒是治療由金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、腸球菌及鏈球菌所致的呼吸道感染、膽道感染、尿路感染、創(chuàng)傷及外科感染、皮膚及軟組織感染、婦科感染、耳鼻喉感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥、肺炎或腦膜炎等的抗生素藥物。
實驗方法用肉湯稀釋法(MIC)進行MIC測定，試驗操作按美國臨床實驗室標準化委員會(NCCLS)1995年度標準操作和結(jié)果判讀。
結(jié)果結(jié)晶頭孢硫脒對流感嗜血桿菌，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌、卡他莫拉菌的MIC50，MIC90檢測結(jié)果顯示，結(jié)晶頭孢硫脒顯示了良好的抗菌效應(yīng)(表2)。
表2結(jié)晶頭孢硫脒體外抗菌活性

權(quán)利要求
1.結(jié)晶頭孢硫脒，其特征在于該結(jié)晶使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中的2θ、d-面間距和相對強度具有如下數(shù)值2θ d I/I。8.34 10.59 10014.88 5.94 918.5 4.79 1321.54 4.12 1022.44 3.95 623.52 3.78 926.48 3.36 6
2.根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶頭孢硫脒，其特征在于其KBr壓片的紅外圖譜有如下特征吸收峰1770～1782cm-1；1730～1743cm-1；1602～1608cm-1；1388～1395cm-1；1333～1343cm-1；1227～1235cm-1。
3.一種制備結(jié)晶頭孢硫脒的方法，其特征是通過控制頭孢硫脒溶液的pH為3.5-6.5，加入與頭孢硫脒至多微溶的溶劑至溶液出現(xiàn)渾濁，控制溶液飽和過程和晶體生長速度，繼續(xù)加入溶劑結(jié)晶，分離、干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制備方法，其特征是與頭孢硫脒至多微溶的溶劑為低級酮、低級醇、腈類、醚類，或所述溶劑的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制備方法，其特征是低級酮是丙酮、甲乙酮、戊酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制備方法，其特征是低級醇是乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制備方法，其特征是腈類為乙腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制備方法，其特征是醚類為二惡烷、四氫呋喃。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制備方法，其特征是與頭孢硫脒至多微溶的溶劑為丙酮、甲乙酮、戊酮、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇、乙腈、二惡烷、四氫呋喃或它們的二元、三元或多元混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制備方法，其特征是與頭孢硫脒至多微溶的溶劑是乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈或它們的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制備方法，其特征是控制飽和過程是繼續(xù)加入溶劑，控制過飽和濃度穩(wěn)定，使其穩(wěn)定結(jié)晶。
12.根據(jù)權(quán)利要求3-11之一所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制備方法，其特征在于控制晶體的生長，是在飽和溶液析出晶體后，每分鐘低于150轉(zhuǎn)的攪拌速度攪拌下，繼續(xù)加入溶劑使微細晶體逐步長大，形成均勻粒度大小的晶體，同時使吸附于晶體的雜質(zhì)逐步脫離晶體而達到純化。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的結(jié)晶頭孢硫脒的制備方法，其特征是攪拌速度為每分鐘20-80轉(zhuǎn)。
14.權(quán)利要求1-2之一的結(jié)晶頭孢硫脒用于制備治療由金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、腸球菌及鏈球菌所致的呼吸道感染、膽道感染、尿路感染、創(chuàng)傷及外科感染、皮膚及軟組織感染、婦科感染、耳鼻喉感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥、肺炎或腦膜炎的藥物的用途。
15.一種治療由金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、腸球菌及鏈球菌所致的呼吸道感染、膽道感染、尿路感染、創(chuàng)傷及外科感染、皮膚及軟組織感染、婦科感染、耳鼻喉感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥、肺炎或腦膜炎的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-2之一的結(jié)晶頭孢硫脒或/和可藥用載體。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物組合物，其特征在于是注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)晶頭孢硫脒及其制備方法和用途，該方法是通過控制頭孢硫脒溶液pH為3.5－6.5，加入適當溶劑至溶液出現(xiàn)渾濁，控制飽和過程和晶體生長速度，繼續(xù)加入溶劑結(jié)晶，分離、干燥，得結(jié)晶頭孢硫脒。本發(fā)明的方法生產(chǎn)過程簡便易控、制備成本低廉，得到的結(jié)晶頭孢硫醚粒度分布均勻，比無定形粉末穩(wěn)定。本發(fā)明的結(jié)晶頭孢硫脒可制備成用于治療金葡菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、腸球菌及鏈球菌所致的呼吸道感染、膽道感染、尿路感染、創(chuàng)傷及外科感染、皮膚及軟組織感染、婦科感染、耳鼻喉感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥、肺炎或腦膜炎等感染用的藥物。
文檔編號C07D501/00GK1462751SQ0313619
公開日2003年12月24日 申請日期2003年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月10日
發(fā)明者王文梅, 謝彬, 黃偉東, 劉學斌, 周可祥, 許淑文 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山化學制藥廠