專(zhuān)利名稱(chēng)：一種合成高對(duì)映體純松葉蜂性信息素(2s，3s，7s)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有光學(xué)活性高對(duì)映體純松葉蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯及其重要中間體手性二醇的合成方法。
(2)背景技術(shù)昆蟲(chóng)信息素是昆蟲(chóng)之間進(jìn)行信息交流、種群識(shí)別、性別吸引或進(jìn)攻防御的主要方式。利用昆蟲(chóng)性信息素防治害蟲(chóng)具有經(jīng)濟(jì)有效、不污染環(huán)境、保護(hù)天敵、使用方便和安全、無(wú)抗性等優(yōu)點(diǎn)，是一種進(jìn)行蟲(chóng)群預(yù)測(cè)預(yù)報(bào)、大量誘殺的昆蟲(chóng)綜合防治的新技術(shù)和新方法。但是昆蟲(chóng)分泌信息化學(xué)物質(zhì)的數(shù)量很低，要取得毫克級(jí)數(shù)量的昆蟲(chóng)性信息素，需要用上千頭甚至百萬(wàn)頭昆蟲(chóng)。因此要得到足夠量的性信息素進(jìn)行必要的生物學(xué)研究，成功進(jìn)行害蟲(chóng)防治的前提就必須發(fā)展實(shí)用的化學(xué)合成方法。
松葉蜂(HymenopteraDiprionidae)是危害針葉樹(shù)(松樹(shù)、云杉、冷杉和樅樹(shù)等)的主要害蟲(chóng)，廣泛分布于北美、亞洲和歐洲。1976年Jewett等鑒定出松葉蜂科中Neodiprion lecontei和Neodiprion sertifer的性信息素為3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯，Dirprion similis的性信息素為3，7-二甲基-2-十五醇丙酸酯(D.M.Jewett，F(xiàn).Matsumura，and H.C.Coppel，Science，192，51(1976))。在生物體系中，立體異構(gòu)識(shí)別是極明顯的，不同構(gòu)型的光學(xué)立體異構(gòu)體具有不同的生物活性。歐洲專(zhuān)利EP 130951 A2在1985年公開(kāi)了由H.G.Magnusson和J.W. Loefqvist研究小組利用具有不同非對(duì)映異構(gòu)體3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯作為松葉蜂科性引誘劑和抑制劑的的性信息素研究和進(jìn)行松葉蜂科種群預(yù)測(cè)預(yù)報(bào)的有效方法。研究結(jié)果表明，(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯對(duì)松葉蜂具有很強(qiáng)的引誘作用。而3，7-二甲基-2-十五醇的乙酸酯和丙酸酯，有三個(gè)手性中心共有8個(gè)可能的立體異構(gòu)體，用一般方法只能得到8個(gè)可能立體異構(gòu)體的混合物，所以發(fā)展合成高對(duì)映體純松葉蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯的不對(duì)稱(chēng)方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
日本專(zhuān)利JP 54/106405 A2在1979年公布了由K.Mori研究小組以(R)-(+)-香茅醇和酒石酸作為起始原料，合成松葉蜂性信息素的方法。他們從(R)-(+)-香茅醇出發(fā)，先合成(S)-4-甲基-1-溴-十二烷，制成有機(jī)銅鋰試劑，與(2S，3S)-環(huán)氧丁烷反應(yīng)合成(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Tetrahedron Lett.10，901-904，1978；Tetrahedron.35，1279-1284，1979)。此法得到的產(chǎn)品為高光學(xué)純度的產(chǎn)品，但是路線(xiàn)太長(zhǎng)，總產(chǎn)率不高。
1984年，Akira等以2-甲基-3-氧代丁酸甲酯為原料，用(S，S)-酒石酸改性的鎳催化劑對(duì)其進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)加氫，得到2-甲基-3-羥基丁酸甲酯，然后經(jīng)分離、拆分最后得到光學(xué)純的(2S，3S)-2-甲基-3-四氫吡喃氧基-1-丁醇對(duì)甲苯磺酰酯。另一片斷以(R)-(+)-香茅酸酯作為起始原料，經(jīng)5步反應(yīng)得到(S)-3-甲基-1-溴-十一烷，制成有機(jī)銅試劑與光學(xué)純的(2S，3S)-2-甲基-3-四氫吡喃氧基-1-丁醇對(duì)甲苯磺酰酯反應(yīng)便得到(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Bull.Chem.Soc.Jpn.，57，1954-1960，1984)。這條路線(xiàn)更長(zhǎng)，還涉及操作繁瑣的拆分。
1986年Toshiyuki等以α-硫烷基取代的β-酮硫酯用Baker酵母立體選擇性還原得到光學(xué)活性的(3S)-羥基硫酯，用Nozaki的方法轉(zhuǎn)化成(3S)-羥基丁酸酯，再經(jīng)過(guò)7步得到(S)-1-芐氧基-3-對(duì)甲苯磺酰氧基丁烷，后經(jīng)偶聯(lián)反應(yīng)使碳鏈增長(zhǎng)。最后與手性試劑(2S，3S)-2-甲基-3-四氫吡喃基-硫代丁酸甲酯反應(yīng)，得到光學(xué)純的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Tetrahedron Lett.，27，5405-5408，1986)。這條路線(xiàn)反應(yīng)步驟長(zhǎng)，原料不易得到，且含硫化合物對(duì)環(huán)境污染很大。
1988年Larcheveque等先以D-蘇氨酸為原料，合成(2S，3S)-2-甲基-3-芐氧基丁醇，溴代后與另一片段偶聯(lián)幾步得到最終產(chǎn)品光學(xué)純的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇及其羧酸酯(Tetrahedron，44，6407-6418，1988)。這條路線(xiàn)同樣和上面報(bào)道的一樣，步驟太長(zhǎng)，操作繁瑣，沒(méi)有實(shí)用性。
1990年Hogberg等以2-乙基-4-甲氧基悪唑啉手性試劑為原料，合成出光學(xué)純的(S)-2-甲基癸酸，經(jīng)還原、酯化、溴代得到溴代物制成有機(jī)鋰試劑。另一片斷從酒石酸出發(fā)合成(2S，3S)-環(huán)氧丁烷，再經(jīng)4步合成(3S，4S)-3，4-二甲基-γ-丁內(nèi)酯。有機(jī)鋰試劑與(3S，4S)-3，4-二甲基-γ-丁內(nèi)酯反應(yīng)便得到光學(xué)純的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇其羧酸酯(Tetrahedron，46，3007-3018，1990)。該路線(xiàn)合成通過(guò)手性輔助基團(tuán)誘導(dǎo)烷基化的立體選擇性不太理想，還原后衍生化測(cè)得只有60％～75％ee。需經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的拆分提高ee值。
另外，還有許多其他研究小組報(bào)道過(guò)3，7-二甲基-2-十五醇其羧酸酯的合成，但是很多都是外消旋體，或者其他活性不高的異構(gòu)體。
(3)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種以廉價(jià)、易得的天然化合物(S)-蘋(píng)果酸為原料，合成一種具有光學(xué)活性高對(duì)映體純松葉蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯及其重要中間體手性二醇的新方法。
本發(fā)明的具體合成路線(xiàn)如下 在下面的敘述及隨后的實(shí)施例中，特定得合成產(chǎn)物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式中的編號(hào)用阿拉伯?dāng)?shù)字表示。R1表示烷基，這里Me表示甲基，Et表示乙基，Ts表示對(duì)甲苯磺?；?，TBS表示叔丁基二甲基硅基，THP表示四氫吡喃基，R2表示?；?，這里Ac表示乙?；?，COEt表示丙?；?。
其具體合成步驟如下步驟1常溫下，天然(S)-蘋(píng)果酸1在一種醇中與亞硫酰氯反應(yīng)4～20h得到化合物2，所說(shuō)的醇主要是指C1-C4的一元醇，特別是甲醇、乙醇。
步驟2在-10～30℃下，以二氯甲烷為溶劑，化合物2在一種堿中與一種酰鹵反應(yīng)3～15h，得到化合物3。所說(shuō)得堿是叔胺，主要指吡啶、三乙胺，酰鹵主要指對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺酰氯和萘磺酰氯。
步驟3化合物3在一種醚中，在-20～80℃下，與一種還原劑反應(yīng)4～24h，經(jīng)柱層析后得到化合物4。所說(shuō)的醚為C2-C4的脂肪醚，特別是指乙醚和四氫呋喃，所說(shuō)的還原劑，指的是氫化鋰鋁。
步驟4化合物4在DMF或二氯甲烷溶劑中，在-20～30℃下，在一種堿中與一種氯硅烷反應(yīng)20～30h，經(jīng)分離得到化合物5。所說(shuō)的堿指的是咪唑、吡啶和三乙胺，氯硅烷指的是叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷和三甲基氯硅烷。
步驟5在-10～30℃下，以二氯甲烷為溶劑，化合物5在一種堿中與一種酰鹵反應(yīng)3～15h，得到化合物6。所說(shuō)的堿是叔胺，主要指吡啶、三乙胺，酰鹵主要指對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺酰氯和萘磺酰氯。
步驟6化合物6在一種醚中與一種格氏試劑用碘化亞銅做催化劑在-78～30℃下反應(yīng)20～30h，乙醚萃取、濃縮和硅膠柱層析后得到化合物7。所說(shuō)的醚為C2-C4的脂肪醚，特別是指乙醚和四氫呋喃，所說(shuō)的格氏試劑指的是C1-C12的碘代、溴代或氯代烴特別是溴代辛烷與金屬鎂制成的格氏試劑。
步驟7化合物7在酸性條件下用醇作溶劑，在常溫下反應(yīng)20～30h，濃縮分離得到化合物8；或化合物7在一種醚中，在-20～80℃下，與一種還原劑反應(yīng)4～24h，經(jīng)柱層析后得到化合物8；所說(shuō)的酸性條件指的是直接加入鹽酸或由乙酰氯與作為溶劑的醇產(chǎn)生的氯化氫，所說(shuō)的醇主要是指C1-C4的一元醇特別是甲醇、乙醇；所說(shuō)的醚為C2-C4的脂肪醚，特別是指乙醚和四氫呋喃，所說(shuō)的還原劑指的是氫化鋰鋁。
步驟8在-10～30℃下，以二氯甲烷為溶劑，化合物8在一種堿中與一種酰鹵反應(yīng)3～15h，得到一粘稠液體，在30～80℃下，用丙酮作溶劑與溴化鋰反應(yīng)3～10h，過(guò)濾濃縮得到化合物9。所說(shuō)的堿是叔胺，主要指吡啶、三乙胺，酰鹵主要指對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺酰和萘磺酰氯。
步驟9在-78～20℃下化合物2在一種堿下，在一種醚溶劑中與一種鹵代烴反應(yīng)30～50h，用冰醋酸淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，濃縮、干燥和硅膠柱層析后得到化合物10。所說(shuō)的堿主要是指二異丙基胺基鋰，六甲基二硅基胺基鋰，所說(shuō)的醚為C2-C4的脂肪醚，特別是指乙醚和四氫呋喃，所說(shuō)的鹵代烴是指C1-C8的碘代、溴代烴，特別是碘甲烷。
步驟10在～10～30℃下，以二氯甲烷為溶劑，化合物10在一種堿中與一種酰鹵反應(yīng)3～15h，得到化合物11。所說(shuō)的堿是叔胺，主要指吡啶、三乙胺，酰鹵主要指對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺酰和萘磺酰氯。
步驟11化合物11在一種醚中，在-20～80℃下，與一種還原劑反應(yīng)4～24h，經(jīng)柱層析后得到化合物12。所說(shuō)的醚為C2-C4的脂肪醚，特別是指乙醚和四氫呋喃，所說(shuō)的還原劑指的是氫化鋰鋁。
步驟12在-30～30℃下，以二氯甲烷為溶劑，化合物12在一種堿中與一種酰鹵反應(yīng)20～40h，得到化合物13。所說(shuō)的堿是叔胺，主要指吡啶、三乙胺，酰鹵主要指對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺酰和萘磺酰氯。
步驟13化合物13在常溫下，以二氯甲烷為溶劑與二氫吡喃反應(yīng)4～20h，濃縮柱層析得到化合物14。
步驟14由化合物9與鎂在一種醚溶劑中反應(yīng)制成格式試劑，用碘化亞銅做催化劑在-78～30℃下與化合物14反應(yīng)20～30h，乙醚萃取、濃縮后在酸性條件下用醇作溶劑，在25～60℃下反應(yīng)2～20h，濃縮分離得到化合物光學(xué)純的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇15。這里所說(shuō)的醚為C2-C4的脂肪醚，特別是指乙醚和四氫呋喃。這里所說(shuō)的酸性條件指的是直接加入鹽酸或由乙酰氯與作為溶劑的醇產(chǎn)生的氯化氫或?qū)妆交撬帷?br> 步驟15化合物15在一種堿中以DMAP為催化劑與一種酸酐或酰氯反應(yīng)，二氯甲烷萃取、濃縮、干燥和硅膠柱層析后得到由R定義的化合物16和17。所說(shuō)的堿是叔胺，主要指吡啶、三乙胺；所說(shuō)的酸酐主要是指脂肪酸酐，特別是乙酸酐和丙酸酐；所說(shuō)的酰氯主要是指乙酰氯和丙酰氯。
本發(fā)明是以廉價(jià)、易得的具有高對(duì)映體純度的天然(S)-蘋(píng)果酸為原料，高立體選擇性合成了高對(duì)映體純松葉蜂信息素的新方法，合成了一系列重要中間體化合物(S)-1，3-丁二醇4，(2S，3S)-2-甲基-1，3-丁二醇12，(S)-3-甲基-十一醇8和(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇15。(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇15經(jīng)?；吹玫剿扇~蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯16和丙酸酯17。這條合成路線(xiàn)合成的光學(xué)活性松葉蜂性信息素具有高對(duì)映體純度，在已報(bào)道的手性合成路線(xiàn)中其步驟最短，而且大多數(shù)步驟產(chǎn)率較高，所用試劑均為常用試劑，具有很好的應(yīng)用前景。
(4)具體實(shí)施方式
以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說(shuō)明。
實(shí)施例1步驟1合成(S)-蘋(píng)果酸二甲酯2a往盛有(S)-蘋(píng)果酸1(12.0g，89.6mmol)的單頸瓶中加入甲醇200mL。在冰浴下滴加氯化亞砜(14mL，197mmol)，后升到室溫下反應(yīng)15h，濃縮抽干溶劑，在冰浴中加入二氯甲烷50mL，用11mL飽和碳酸氫鈉溶液中和，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有機(jī)相用5mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物2a，13.4g，無(wú)色液體，產(chǎn)率93％。
步驟2合成(S)-2-對(duì)甲苯磺酰氧基蘋(píng)果酸二甲酯3a在氮?dú)夥障?，冰浴中，把化合?a(9.6g，59.3mmol)溶于80mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(14mL，174mmol)和催化量的DMAP，再滴加對(duì)甲苯磺酰氯(13.5g，71mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。升至室溫?cái)嚢?2h后，用50mL乙醚稀釋?zhuān)∠碌渭?N鹽酸(20mL)淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用乙醚(3×10mL)萃取，合并的有機(jī)相用5mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到化合物3a，17.1g，無(wú)色粘稠油狀物，產(chǎn)率91％。
步驟3合成(S)-1，3-丁二醇4在氮?dú)夥障拢b有氫化鋰鋁(2063mg，54.2mmol)的三頸瓶中加入100mL四氫呋喃，滴加化合物3a(2853mg，9.0mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液，回流4h后降到-20℃，依次加入水(2.8mL)，15％氫氧化鈉溶液(2.8mL)，水(8.4mL)淬滅。過(guò)濾，用四氫呋喃(50mL)提取，合并濾液，減壓濃縮后快速柱層析(洗脫液乙酸乙酯)得到化合物4，442mg，無(wú)色粘稠油狀物，產(chǎn)率54％。[α]D20+30.0(c1.0，EtOH)IR(film)νmax；3337，2963，2926，2854，1730，1653，1458，1376，1288，1261，1132，1075，1053，1008，964，906，851，798cm-1；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.24(d，3H，J＝6.29Hz，H-4)，1.70(m，2H，H-2)，3.05(br，2H，-OH)，3.81(ddd，J＝5.72，5.72，11.10Hz，1H，H-1)，3.88(ddd，J＝5.18，5.18，10.55Hz，1H，H-1)，4.07(m，1H，H-3)ppm.13CNMRδ23.76，40.03，61.55，68.18ppm.MS(ESI)91(M++1，100).
步驟4合成(S)-1-叔丁基二甲基硅氧基-3-羥基丁烷5往化合物4(420mg，4.6mmol)，咪唑(625mg，9.2mmol)和催化量的DMAP的無(wú)水DMF(10mL)溶液中，在冰浴下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(768mg，5.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液反應(yīng)24h后，加50mL水，用乙醚(5×10mL)萃取，合并的有機(jī)相用2mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物5，835mg，無(wú)色液體，產(chǎn)率89％。
步驟5合成(S)-1-叔丁基二甲基硅氧基-3-對(duì)甲苯磺酰氧基丁烷6往化合物5(820mg，4.0mmol)，吡啶(0.7mL，9.0mmol)和催化量的DMAP的二氯甲烷(8mL)溶液中，在冰浴下滴加對(duì)甲苯磺酰氯(1282mg，6.7mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，攪拌過(guò)夜后倒入5mL2N鹽酸中，用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有機(jī)相依次用1mL飽和碳酸氫鈉溶液和1mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物6，1223mg，無(wú)色粘稠狀液體，產(chǎn)率85％。
步驟6合成(S)-3-甲基-1-叔丁基二甲基硅氧基-十一烷7
用鎂屑(260mg，10.8mmol)和正溴辛烷(1.87mL，10.8mmol)在四氫呋喃(4mL)中制成格氏試劑，在-78℃下加入催化量的碘化亞銅，再滴加化合物6(1015mg，2.8mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，讓其自然升溫到5℃并保持3h后升到室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。冰浴下加入飽和氯化銨溶液(2mL)淬滅，用乙醚(3×2mL)萃取，合并的有機(jī)相依次用0.5mL飽和碳酸氫鈉溶液和0.5mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(洗脫液∶石油醚)得到化合物7，665mg，無(wú)色液體，產(chǎn)率79％。
步驟7合成(S)-3-甲基十一烷醇8在甲醇(9mL)中加入乙酰氯(0.2mL，2.7mmol)，攪拌10min后加入化合物7(665mg，2.2mmol)攪拌過(guò)夜，抽干溶劑后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物8，268mg，無(wú)色粘稠狀液體，產(chǎn)率65％。
步驟8合成(S)-3-甲基-1-溴代十一烷9往化合物8(260mg，1.3mmol)，吡啶(0.21mL，2.6mmol)和催化量的DMAP的二氯甲烷(4mL)溶液中，在冰浴下滴加對(duì)甲苯磺酰氯(381mg，2.0mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，攪拌過(guò)夜后倒入5mL2N鹽酸中，用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有機(jī)相依次用1mL飽和碳酸氫鈉溶液和1mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后在丙酮(5mL)溶液中，加入溴化鋰(573mg，6.6mmol)，在50～60℃下反應(yīng)3h，過(guò)濾并用乙醚洗滌濾渣，濾液減壓濃縮后快速柱層析(洗脫液石油醚)得到化合物9，268mg，淡黃色液體，產(chǎn)率83％。
步驟9合成(2S，3R)-3-甲基蘋(píng)果酸二甲酯10a冰浴下往盛有二異丙胺(5.5mL，39.3mmol)的四氫呋喃(17mL)溶液中滴加1.6M的正丁基鋰(22.6mL，36.1mmol)正己烷溶液，降到-78℃，15min后滴加化合物2a(2.99g，18.5mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液，在-78℃攪拌1.5h后，滴加碘甲烷(2.7mL，43.0mmol)，在-78℃下反應(yīng)44h，用3.7g冰醋酸淬滅反應(yīng)，加入200mL二氯甲烷稀釋?zhuān)儆美涞娘柡吞妓釟溻c(20mL)溶液中和，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有機(jī)相依次用10mL水，10mL飽和碳酸氫鈉溶液和10mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到化合物10a，2.35g，無(wú)色液體，產(chǎn)率72％。該反應(yīng)的立體選擇性為9/1。
步驟10合成(2S，3R)-3-甲基-2-對(duì)甲苯磺酰氧基蘋(píng)果酸二甲酯11a在氮?dú)夥障?，冰浴中，把化合?0a(2.0g，11.2mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(1.8mL，22.4mmol)和催化量了DMAP，再滴加對(duì)甲苯磺酰氯(2.5g，13.4mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。升至室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，用25mL乙醚稀釋?zhuān)∠碌渭?N鹽酸(5mL)淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有機(jī)相用2mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得到純的化合物anti-11a，2.0g，無(wú)色粘稠油狀物，產(chǎn)率55％，和anti-與syn-的混合物mix-11a，1.3g，產(chǎn)率36％，總產(chǎn)率為91％。
步驟11合成(2S，3S)-2-甲基-1，3-丁二醇12在氮?dú)夥障?，往裝有氫化鋰鋁(360mg，9.5mmol)的三頸瓶中加入15mL四氫呋喃，滴加化合物anti-11a(483mg，1.4mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液，回流4h后降到-20℃，依次加入水(0.36mL)，15％氫氧化鈉溶液(0.36mL)，水(1.0mL)淬滅。用硅藻土過(guò)濾，濾渣用沸騰的四氫呋喃(10mL)提取三次，合并濾液，減壓濃縮后快速柱層析(洗脫液無(wú)水乙醚)得到化合物12，96mg，無(wú)色粘稠油狀物，產(chǎn)率64％。[α]D20-7.9(c1.0，EtOH)IR(film)νmax3337，2963，2926，2854，1730，1653，1458，1376，1288，1261，1132，1075，1053，1008，964，906，851，798cm-1；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.88(d，J＝7.06Hz，3H，C2-CH3)，1.12(d，J＝6.43Hz，3H，4-CH3)，1.80(m，1H，H-2)，3.05(s，br，2H，-OH)，3.66(dd，J＝4.55，10.67Hz，1H，H-1)，3.70(dd，J＝7.0，10.67Hz，1H，H-1)，4.20(dq，1H，H-3)ppm；13CNMRδ10.699，19.392，40.051，66.404，70.599ppm；MS(ESI)127.0(M++23，100).
步驟12合成(2S，3S)-2-甲基-3-羥基-1-對(duì)甲苯磺酰氧基丁烷13往化合物12(68mg，0.65mmol)，三乙胺(0.12mL，0.81mmol)和催化量的DMAP的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，在-20℃下慢慢滴加對(duì)甲苯磺酰氯(1282mg，6.7mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，攪拌36h后倒入1.2mL水中，用乙醚(3×2mL)萃取，合并的有機(jī)相依次用0.5mL飽和碳酸氫鈉溶液和0.5mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得到化合物13，116mg，無(wú)色粘稠狀液體，產(chǎn)率70％。
步驟13合成(2S，3S)-2-甲基-3-四氫吡喃基-1-對(duì)甲苯磺酰氧基丁烷14往化合物13(108mg，0.42mmol)和催化量對(duì)甲苯磺酸的二氯甲烷(9mL)的溶液中，滴加二氫吡喃(0.10mL，1.1mmol)，攪拌8h后加入飽和碳酸氫鈉(2mL)，二氯甲烷(3×2mL)萃取，合并的有機(jī)相0.5mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、濃縮后得到化合物14，129mg，無(wú)色粘稠狀液體，產(chǎn)率90％。
步驟14合成(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇15用鎂屑(26mg，1.1mmol)和化合物9(268mg，1.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中制成格氏試劑，在-78℃下加入催化量的碘化亞銅，再滴加化合物14(129mg，0.38mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液，讓其自然升溫到5℃并保持3h后升到室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。冰浴下加入飽和氯化銨溶液(2mL)淬滅，用乙醚(3×2mL)萃取，濃縮后加入催化量的對(duì)甲苯磺酸和甲醇(4mL)，在50℃下反應(yīng)6h，減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物15，63mg，無(wú)色液體，產(chǎn)率65％。[α]D20-9.9(c4.0，hexane)IR(film)νmax3373，2925，2855，1463，1377，1322，1089，1004，933，897，718cm-1；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝6.44Hz，3H，-CH3at C-7)，0.88(overlapped t and d，6H，-CH3at C-3 and terminal)，1.15(d，J＝6.44Hz，3H，-CH3at C-2)，1.0-1.7(m，23H，-(CH2)10-and 2×-CH-and-OH)，3.71(m，1H，-CH(OH)-)ppm；13CNMRδ14.138，14.192，19.782，20.309，22.713，24.779，27.088，29.383，29.707，30.045，31.949，32.773，33.002，37.013，37.391，39.808，71.393ppm；MS(ESI)274.3(M++18，57)，279.1(M++23，100).
步驟15合成(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇羧酸酯16往化合物15(23mg，0.09mmol)，催化量的DMAP和吡啶(0.12mL)溶液中加入乙酸酐(0.35mL，0.37mmol)，攪拌過(guò)夜后用乙醚(2mL)稀釋?zhuān)尤?mL5％鹽酸，用乙醚(3×1mL)萃取，合并的有機(jī)相依次用0.25mL飽和碳酸氫鈉溶液和0.25mL飽和食鹽水洗滌，干燥、濃縮快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)得到化合物16，26mg，無(wú)色油狀液體，產(chǎn)率97％。[α]D20-5.7(c1.3，hexane)IR(film)νmax2957，2926，2855，1739，1463，1373，1245，1019，950，852，801，721，605cm-1；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ0.84(d，J＝6.59Hz，3H，-CH3atC-7)，0.89(overlapped t and d，6H，-CH3at C-3 and terminal)，1.16(d，J＝6.45Hz，3H，-CH3atC-2)，1.0-1.7(m，22H，-(CH2)10-and 2×-CH-)，2.05(s，3H，CH3CO)，4.83(m，1H，-CH(OH)-)ppm.13CNMRδ14.128，14.820，16.939，19.722，21.336，22.706，24.522，27.074，29.381，29.698，30.044，31.947，32.754，32.754，37.021，37.324，37.612，74.100，170.848ppm；MS(ESI)316.0(M++18，40)，321.0(M++23，100).
化合物17的制備方法和16一樣，只是用丙酸酐代替乙酸酐，得到無(wú)色油狀液體，產(chǎn)率93％。
實(shí)施例2步驟1按實(shí)施例1的方法由化合物1制備化合物2a。
步驟2按實(shí)施例1由化合物2a制備化合物3a，用三乙胺作堿，其余操作相同，產(chǎn)率88％。
步驟3按照實(shí)施例1由化合物3a制備化合物4，用乙醚作溶劑，其余操作相同，產(chǎn)率41％。
步驟4往化合物4(136mg，1.5mmol)，三乙胺(0.42mL，3.0mmol)和催化量的DMAP的無(wú)水二氯甲烷(1.5mL)溶液中，在冰浴下滴加叔丁基二甲基氯硅烷(271mg，1.2mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液反應(yīng)24h后，加5mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有機(jī)相用0.5mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物5，175mg，無(wú)色液體，產(chǎn)率57％。
步驟5化合物6的制備同實(shí)施例1。
步驟6化合物7的制備同實(shí)施例1。
步驟7在氮?dú)夥障?，往裝有氫化鋰鋁(44mg，1.1mmol)的三頸瓶中加入1.0mL四氫呋喃，滴加化合物7(44mg，0.14mmol)的四氫呋喃(0.5mL)溶液，40～50℃反應(yīng)12h后降到0℃，加幾滴飽和食鹽水淬滅。用硅藻土過(guò)濾，濾渣用沸騰的四氫呋喃(2mL)提取三次，合并濾液，減壓濃縮后快速柱層析(洗脫液乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得到化合物8，12mg，無(wú)色粘稠油狀物，產(chǎn)率46％。
步驟8化合物9的制備同實(shí)施例1。
步驟9化合物10a的制備同實(shí)施例1。
步驟10化合物11a的制備同實(shí)施例1。
步驟11化合物12的制備同實(shí)施例1。
步驟12化合物13的制備同實(shí)施例1。
步驟13化合物14的制備同實(shí)施例1。
步驟14化合物15的制備同實(shí)施例1。
步驟15化合物16和17的制備同實(shí)施例1。
實(shí)施例3步驟1往盛有(S)-蘋(píng)果酸1(4.81g，35.8mmol)的單頸瓶中加入乙醇90mL。在冰浴下滴加氯化亞砜(5.7mL，78.7mmol)，后升到室溫下反應(yīng)14h，濃縮抽干溶劑，在冰浴中加入二氯甲烷25mL，用11mL飽和碳酸氫鈉溶液中和，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并的有機(jī)相用5mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到化合物(S)-蘋(píng)果酸二乙酯2b，6.53g，無(wú)色液體，產(chǎn)率96％。
步驟2在氮?dú)夥障拢≈?，?S)-蘋(píng)果酸二乙酯2b(5.18g，27.2mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(3.3mL，40.8mmol)和催化量了DMAP，再滴加對(duì)甲苯磺酰氯(5.82g，30.5mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。升至室溫?cái)嚢?2h后，用50mL乙醚稀釋?zhuān)∠碌渭?N鹽酸(10mL)淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用乙醚(3×10mL)萃取，合并的有機(jī)相用5mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到(S)-2-對(duì)甲苯磺酰氧基蘋(píng)果酸二乙酯3b，8.53g，無(wú)色粘稠油狀物，產(chǎn)率91％。
步驟3在氮?dú)夥障拢b有氫化鋰鋁(1166mg，27.6mmol)的三頸瓶中加入50mL四氫呋喃，滴加(S)-2-對(duì)甲苯磺酰氧基蘋(píng)果酸二乙酯3b(1596mg，4.6mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，回流4h后降到-20℃，依次加入水(1.2mL)，15％氫氧化鈉溶液(1.2mL)，水(3.6mL)淬滅。用硅藻土過(guò)濾，濾渣用沸騰的四氫呋喃(10mL)提取三次，合并濾液，減壓濃縮后快速柱層析(洗脫液乙酸乙酯)得到化合物4，231mg，無(wú)色粘稠油狀物，產(chǎn)率56％。
步驟4化合物5的制備按照實(shí)施例1。
步驟5化合物6的制備按照實(shí)施例1。
步驟6化合物7的制備按照實(shí)施例1。
步驟7化合物8的制備按照實(shí)施例1。
步驟8化合物9的制備按照實(shí)施例1。
步驟9冰浴下往盛有六甲基二硅基胺(8.3mL，39.2mmol)的四氫呋喃(40mL)溶液中滴加1.6M的正丁基鋰(24.5mL，39.2mmol)正己烷溶液，降到-78℃，15min后化合物2b(3.1g，16.3mmol)的四氫呋喃(6mL)溶液，在-78℃攪拌1.5h后，滴加碘甲烷(2.5mL，39.2mmol)，在-78℃下反應(yīng)44h，用3.7g冰醋酸淬滅反應(yīng)，加入100mL乙醚稀釋?zhuān)儆美涞娘柡蛠喠蛩釟溻c(3mL)溶液中和，用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有機(jī)相依次用2mL飽和碳酸氫鈉溶液和2mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)得到化合合物10b，2.3g，無(wú)色液體，產(chǎn)率69％。該反應(yīng)的立體選擇性為12/1。
步驟10在氮?dú)夥障?，冰浴中，把化合?0b(2.0g，9.8mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，加入吡啶(1.6mL，20mmol)和催化量了DMAP，再滴加對(duì)甲苯磺酰氯(2.4g，12.3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。升至室溫?cái)嚢?0h后，用25mL乙醚稀釋?zhuān)∠碌渭?N鹽酸(5mL)淬滅反應(yīng)，分出有機(jī)相，水相用乙醚(3×5mL)萃取，合并的有機(jī)相用2mL飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾、減壓濃縮后快速柱層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)得到化合物anti-11b，2.1g，無(wú)色粘稠油狀物，產(chǎn)率60％，和anti-與syn-的混合物mix-11b，1.1g，產(chǎn)率30％，總產(chǎn)率為90％。
步驟11在氮?dú)夥障拢b有氫化鋰鋁(573mg，12.1mmol)的三頸瓶中加入8mL四氫呋喃，滴加化合物anyi-11b(723mg，2.0mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，在50℃攪拌過(guò)夜，再降到0℃，依次加入水(0.5mL)，15％氫氧化鈉溶液(0.5mL)，水(1.5mL)淬滅。過(guò)濾，用四氫呋喃(10mL)提取，合并濾液，減壓濃縮后快速柱層析(洗脫液無(wú)水乙醚)得到化合物12，166mg，無(wú)色粘稠油狀物，產(chǎn)率79％。
步驟12化合物13的制備按照實(shí)施例1。
步驟13化合物14的制備按照實(shí)施例1。
步驟14化合物15的制備按照實(shí)施例1。
步驟15化合物16和17的制備按照實(shí)施例1。
權(quán)利要求
1.一種合成高對(duì)映體純松葉蜂性信息素(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇乙酸酯和丙酸酯及其重要中間體手性二醇的方法，其特征在于合成路線(xiàn)如下 其具體合成步驟如下步驟1常溫下，(S)-蘋(píng)果酸在甲醇或乙醇中與亞硫酰氯反應(yīng)4～20h得到化合物2；步驟2在-10～30℃下，以二氯甲烷為溶劑，化合物2在一種堿中與一種酰鹵反應(yīng)3～15h，得到化合物3，所說(shuō)的堿是叔胺，酰鹵指對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺酰氯或萘磺酰氯；步驟3化合物3在一種醚中，在-20～80℃下，與一種還原劑反應(yīng)4～24h，經(jīng)柱層析后得到化合物4，所說(shuō)的醚為C2-C4的脂肪醚，所說(shuō)的還原劑指的是氫化鋰鋁，烷氧基氫化鋰鋁，紅鋁；步驟4化合物4在DMF或二氯甲烷溶劑中，在-20～30℃下，在一種堿中與一種氯硅烷反應(yīng)20～30h，經(jīng)分離得到化合物5，所說(shuō)的堿指的是咪唑、吡啶或三乙胺，氯硅烷指的是叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷或三甲基氯硅烷；步驟5在-10～30℃下，以二氯甲烷為溶劑，化合物5在一種堿中與一種酰鹵反應(yīng)3-15h，得到化合物6，所說(shuō)的堿是叔胺，酰鹵指的是對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺?；蜉粱酋Ｂ?；步驟6化合物6在一種醚中與一種格氏試劑用碘化亞銅做催化劑在-78～30℃下反應(yīng)20～30h，乙醚萃取、濃縮和硅膠柱層析后得到化合物7，所說(shuō)的醚為C2-C4的脂肪醚，所說(shuō)的格氏試劑指的是C1-C12的碘代、溴代或氯代烴與金屬鎂制成的格氏試劑；步驟7化合物7在酸性條件下用醇作溶劑，在常溫下反應(yīng)20～30h，濃縮分離得到化合物8，所說(shuō)的酸性條件指的是直接加入鹽酸或由乙酰氯與作為溶劑的醇產(chǎn)生的氯化氫，所說(shuō)的醇指C1-C4的一元醇；步驟8在-10～30℃下，以二氯甲烷為溶劑，化合物8在一種堿中與一種酰鹵反應(yīng)3～15h，得到粘稠液體，在30～80℃下，用丙酮作溶劑與溴化鋰反應(yīng)3～10h，過(guò)濾濃縮得到化合物9，所說(shuō)的堿為吡啶或三乙胺，酰鹵為甲苯磺酰氯，甲磺?；蜉粱酋Ｂ龋徊襟E9在-78～-20℃下化合物2在一種堿下，在一種醚溶劑中與一種鹵代烴反應(yīng)30～50h，用冰醋酸淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，濃縮、干燥和硅膠柱層析后得到化合物10，所說(shuō)的堿是指二異丙基胺基鋰或六甲基二硅基胺基鋰，所說(shuō)的醚為乙醚或四氫呋喃，所說(shuō)的鹵代烴是指C1-C8的碘代、溴代烴；步驟10在-10～30℃下，以二氯甲烷為溶劑，化合物10在一種堿中與一種酰鹵反應(yīng)3～15h，得到化合物11，所說(shuō)的堿是叔胺，酰鹵指的是對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺?；蜉粱酋Ｂ?。步驟11化合物11在一種醚中，在-20～80℃下，與一種還原劑反應(yīng)4～24h，經(jīng)柱層析后得到化合物12，所說(shuō)得醚為C2-C4的脂肪醚，所說(shuō)的還原劑指的是氫化鋰鋁，烷氧基氫化鋰鋁，紅鋁；步驟12在-30～30℃下，以二氯甲烷為溶劑，化合物12在一種堿中與一種酰鹵反應(yīng)20～40h，得到化合物13，所說(shuō)的堿是叔胺，酰鹵指的是對(duì)甲苯磺酰氯，甲磺?；蜉粱酋Ｂ龋徊襟E13化合物13在常溫下，以二氯甲烷為溶劑與二氫吡喃反應(yīng)4～20h，濃縮柱層析得到化合物14；步驟14由化合物9與鎂在一種醚溶劑中反應(yīng)制成格式試劑，用碘化亞銅做催化劑在-78～30℃下與化合物14反應(yīng)20～30h，乙醚萃取、濃縮后在酸性條件下用醇作溶劑，在25～60℃下反應(yīng)4～20h，濃縮分離得到化合物光學(xué)純的(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇15，所說(shuō)的醚為C2-C4的脂肪醚，所說(shuō)的酸性條件指的是直接加入鹽酸或由乙酰氯與作為溶劑的醇產(chǎn)生的氯化氫或?qū)妆交撬?；步驟15化合物15在一種堿中以DMAP為催化劑與一種酸酐或酰氯反應(yīng)，二氯甲烷萃取、濃縮、干燥和硅膠柱層析后得到由R定義的化合物16和17，所說(shuō)的堿是叔胺，所說(shuō)的酸酐指的是脂肪酸酐，所說(shuō)的酰氯指的是乙酰氯或丙酰氯。
2.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步驟7為化合物7在一種醚中，在-20～80℃下，與一種還原劑反應(yīng)4～24h，經(jīng)柱層析后得到化合物8，所說(shuō)的醚為C2-C4的脂肪醚，所說(shuō)的還原劑為氫化鋰鋁。
3.如權(quán)利要求2所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于所說(shuō)的醚為乙醚或四氫呋喃。
4.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步驟2、5、10、12中所說(shuō)的堿指吡啶或三乙胺。
5.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純純(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步驟3、6、11、14中所說(shuō)的醚為乙醚或四氫呋喃。
6.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步驟6中所說(shuō)的格氏試劑指的溴代辛烷與金屬鎂制成的格氏試劑。
7.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步驟7中所說(shuō)的一元醇為甲醇或乙醇。
8.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步驟15中當(dāng)酸酐為乙酸酐時(shí)，產(chǎn)物為化合物16；當(dāng)酸酐為丙酸酐時(shí)，產(chǎn)物為化合物17。
9.如權(quán)利要求1所述的一種合成高對(duì)映體純(2S，3S，7S)-3，7-二甲基-2-十五醇酯的方法，其特征在于步驟15中，當(dāng)酰氯為乙酰氯時(shí)，產(chǎn)物為化合物16；當(dāng)酰氯為丙酰氯時(shí)，產(chǎn)物為化合物17。
全文摘要
合成高對(duì)映體純松葉蜂性信息素(2S，3S，7S)－3，7－二甲基－2－十五醇酯的方法。以廉價(jià)易得的具有高對(duì)映體純度的天然(S)－蘋(píng)果酸為原料，高立體選擇性合成松葉蜂信息素的一系列重要中間體化合物(S)－1，3－丁二醇4，(2S，3S)－2－甲基－1，3－丁二醇12，(S)－3－甲基－十一醇8和(2S，3S，7S)－3，7－二甲基－2－十五醇15。(2S，3S，7S)－3，7－二甲基－2－十五醇15經(jīng)?；盟扇~蜂性信息素(2S，3S，7S)－3，7－二甲基－2－十五醇羧酸酯16和17。所合成的光學(xué)活性松葉蜂性信息素具有高對(duì)映體純度，步驟最短，大多數(shù)步驟產(chǎn)率較高，采用常用試劑。
文檔編號(hào)C07C69/675GK1470490SQ0314503
公開(kāi)日2004年1月28日 申請(qǐng)日期2003年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月18日
發(fā)明者黃培強(qiáng), 藍(lán)洪橋, 鄭嘯 申請(qǐng)人:廈門(mén)大學(xué)