專利名稱：合成酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法。
背景技術(shù)：
酞胺哌啶酮，因其抑制腫瘤壞死因子的釋放，促進(jìn)及活化CD8+T細(xì)胞免疫功能及抑制不正常新生血管生成等多方面的藥理作用而被用于治療皮膚紅斑狼瘡(Arch.Dermatol，1993，Vol.129.p.1548-1550)、頑固性紅斑狼瘡(TheJoural of Rheumatology，1989，16，p923-92)、貝赫切特綜合癥(Arch.Dermatol.1990，vol.126，p.923-927)、局限性回腸炎(Crohn’s disease)(Journal of pediatr.Gastroenerol.Nurt.1999，vol.28，p.214-216)及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Journal of Rheeumatology，1998，vol.25，p.964-969)均有較好療效，并可用于治療各類癌病，尤其是多發(fā)性骨髓癌。
最常用于制備酞胺哌啶酮及其衍生物的方法是由鄰苯二甲酸酐與谷氨酸反應(yīng)得到鄰苯二甲酰胺基谷氨酸，后者進(jìn)而在縮合劑的作用下得到內(nèi)酸酐(VB)，(VB)與尿素或硫脲在高溫下氨化脫水得到目標(biāo)產(chǎn)物。Flash報道由二羧酸用N-乙基-N-二甲基胺基丙基羰基二咪唑鹽酸鹽(EDC)和1-羥基苯并三氮唑(HOBt)體系做縮合劑，用CF3CONH2作氨源可以一步由谷氨酸衍生物制備其含酞胺哌啶酮在內(nèi)的內(nèi)酰亞胺(Flash，N.，et al Tetrahedron lett.，1999，40，3697)。

由二羧酸相應(yīng)的單酰胺式(VA)與縮合劑反應(yīng)關(guān)環(huán)來制備酞胺哌啶酮的方法吸引了眾多的研究小組。Polonski等用氯化亞砜(SOCl2)作縮合劑(Polonski，T.J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1988，639)和Kim等采用BOP作縮合劑(Kim，M.H，et al Tetrahedron Lett.，1994，35，5603)均制得相應(yīng)的內(nèi)酰亞胺。Shealy等則用羰基二咪唑(CDI)在二甲基甲酰胺(DMF)中反應(yīng)四天，以41％的收率制備了(S)-酞胺哌啶酮(Shealy，Y，E，et al，Chem.Ind.，1965，1030)。最近Muller及其同事在Shealy工作的基礎(chǔ)上，用四氫呋喃(THF)代替二甲基甲酰胺，把反應(yīng)時間縮短到16小時(Muller，G.W.et al，Org.Process Rev.Dev.，1999，3(2)，139)。
此外，氨基被保護的谷氨酸或谷氨酰胺先行制備谷氨酸的內(nèi)酰胺，后者再與鄰苯二甲酸酐或相應(yīng)的Neaf試劑反應(yīng)得到酞胺哌啶酮衍生物也見諸報道，通常該法反應(yīng)步驟長，總收率較低(Muller，G.W.et al，Bioorg.Med ChemLett.，1999，9，1625)。
最近，Seijas等報道由鄰苯二甲酸酐和谷氨酰胺在高溫下反應(yīng)作為付產(chǎn)物得到少量酞胺哌啶酮(Seijas，J.A.et al Synthesis 2001(7)，999)，然而，該方法收率極低，后處理純化困難，因而用于工業(yè)化生產(chǎn)成本極高。
綜上所述，一種反應(yīng)步驟少、收率高、純化易的合成酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法，具有較高的經(jīng)濟價值和社會效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法，和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的新方法具有反應(yīng)步驟少、收率高、后處理純化簡便、三廢少的優(yōu)點。
相應(yīng)地，本發(fā)明涉及一種制備式(I)所示酞胺哌啶酮及其衍生物的新方法，其中R1表示H、F、CF3、C1-4烷基、CN，Z表示二價位的芳香環(huán)或C2-6的二價端烴基，其特征是式(II)表示的化合物與式(IIIA)或式(IIIB)表示的化合物在極性溶劑中、在有機堿或無機堿作用下反應(yīng)分別得到式(IVA)或式(IVB)表示的化合物，式(IVA)或式(IVB)表示的化合物在非質(zhì)子溶劑中與縮合劑反應(yīng)得到式(I)所示的化合物。
在式(I)所示化合物中R1表示為C1-4烴基時，可以是直鏈或支鏈烴基，可以是飽和或是不飽和的烴基，且可以被-OR2、-NR2R3、R2R3N(O)C-、R2C(O)NR5-、-COOR2等取代，其中R2和R3分別為H或C1-4烷基烷基或芳香基，其中芳香基可以為苯環(huán)或含一個或多個O、S、N原子的雜環(huán)，且均可被一個或多個F、Cl、CF3、CN、-R4、-OR5、-NR6R7等取代，其中R4、R5和R7分別為H或C1-4烷基。
在式(I)所代表的化合物中Z表示為芳香環(huán)時可以為苯環(huán)或含一個或多個O、S、N原子的雜環(huán)，且均可被一個或多個F、Cl、Br、CF3、-NO2、-CN、 -R8、-OR9、-NR10R11等取代，其中R8、R9、R10和R11分別為H或C1-4烷基。
當(dāng)式(I)所代表的化合物中Z表示為C2-6的二價端烴鏈時可以是飽和的或不飽和的烴鏈，且可以被一個或多個F、Cl、Br、CF3、-NO2、-CN、-R8、-OR9、-NR10R11等取代，其中R8、R9、R10和R11分別為H、C1-4烷基或芳香基，其中芳香基可以為苯環(huán)或含一個或多個O、S、N原子的雜環(huán)，且均可被一個或多個F、Cl、CF3、CN、-R12、-OR13、-NR14R15等取代，其中R12、R13、R14和R15分別為H或C1-4烷基。
當(dāng)式(I)所代表的化合物中Z表示為C2-6的二價端烴鏈時，可以為C4-8環(huán)烴鏈，且可以被一個或多個F、Cl、Br、CF3、-NO2、-CN、-R8、-OR9、-NR10R11等取代，其中R8、R9、R10和R11分別為H、C1-4烷基或芳香基，其中芳香基可以為苯環(huán)或含一個或多個O、S、N原子的雜環(huán)，且均可被一個或多個F、Cl、CF3、CN、-R12、-OR13、-NR14R15等取代，其中R12、R13、R14和R15分別為H或C1-4烷基。
適于用本發(fā)明制備的式(I)所表示的化合物中較適合用作活性藥物成分的化合物為R1表示為H、F、Me、CF3中那些Z表示為苯環(huán)或吡啶環(huán)中那些被H、F、Cl、CF3、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、NO2、CN取代的化合物。特別適合用作活性藥物成分的化合物是其中R1表示H、F、Me、和Z表示苯環(huán)或吡啶環(huán)中那些被H、F、NH2、NO2的化合物。
用本發(fā)明制備式(I)所示化合物包括兩步反應(yīng)第一步反應(yīng)為式(II)所示化合物與式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物反應(yīng)分別得到式(IVA)或式(IVB)所示化合物，第二步反應(yīng)為式(IVA)或式(IVB)所示化合物在非質(zhì)子溶劑中與縮合劑反應(yīng)得到式(I)所示化合物。第一步反應(yīng)后可純化式(IVA)或式(IVB)所示化合物后，再進(jìn)行第二步反應(yīng)制備式(I)所示化合物(兩步法)；第一步反應(yīng)后也可不純化式(IVA)或式(IVB)所示化合物，反應(yīng)混合物經(jīng)干燥去水后直接進(jìn)行第二步反應(yīng)(兩步一鍋法)制備式(I)所示化合物。
適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的有機堿或無機堿包括但不限于三乙胺、三甲胺、吡啶、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、Na3PO4、Na2HPO4、NaH2PO4、K3PO4、K2HPO4、KH2PO4，或它們的混合物，特別適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的有機堿是其中的三乙胺、三甲胺、吡啶。
適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的極性溶劑包括但不限于水、醇類、DMF、DMA、DMSO、HMPA、THF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六環(huán)、氯苯、硝基苯、乙腈，或它們的混合物，特別適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的極性溶劑是其中的水、甲醇、乙醇、1，4-二氧六環(huán)、DMF和DMA。
適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的非質(zhì)子溶劑包括但不限于DMF、DMA、DMSO、HMPA、THF、乙酸乙酯、異丙醚、丙酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六環(huán)、氯苯、硝基苯、乙腈，或它們的混合物，特別適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的非質(zhì)子溶劑是其中的THF、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、DMF。適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的縮合劑包括但不限于羰基二咪唑、DCC、EDC、SOCl2、PCl3、POCl3或醋酸酐，或它們的混合物，特別適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的縮合劑是其中的羰基二咪唑。
用本發(fā)明制備式(I)所示化合物時在第一步反應(yīng)和/或第二步反應(yīng)中可加入式(II)所示化合物摩爾用量的0.1-20％吡啶衍生物作催化劑，比較合適作催化劑的取代吡啶衍生物為吡啶、4-二甲胺基吡啶、4-二乙胺基吡啶或4-(1′-四氫吡咯基)吡啶。
用本發(fā)明制備式(I)所示化合物時的第一步反應(yīng)中式(II)所示化合物的摩爾用量與式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物的摩爾用量比可為式(II)所示化合物的摩爾用量比式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物摩爾用量＝1.0∶0.4-2.0，比較合適的摩爾用量比為式(II)所示化合物的摩爾用量比式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物的摩爾用量＝1.0∶0.6-1.5，最合適的摩爾用量比為式(II)所示化合物的摩爾用量比與式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物的摩爾用量＝1.0∶0.8-1.2。
用本發(fā)明制備式(I)所示化合物時的第二步反應(yīng)中羰基二咪唑的摩爾用量為式(II)所示化合物的摩爾用量的0.8-4.0倍，比較合適的羰基二咪唑的摩爾用量為式(II)所示化合物的摩爾用量的1.2-3.0倍，最合適的羰基二咪唑的摩爾用量為式(II)所示化合物的摩爾用量的1.8-2.5倍。
適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的第一步反應(yīng)中的反應(yīng)溫度可以從0℃到120℃，比較合適的反應(yīng)溫度范圍為10℃-80℃，最合適的反應(yīng)溫度為15℃-60℃。
適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的第二步反應(yīng)時的反應(yīng)溫度可以從0℃到200℃，比較合適的反應(yīng)溫度范圍為20℃-150℃，最合適的反應(yīng)溫度為50℃-100℃。
適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的第一步反應(yīng)時的反應(yīng)時間可從0.5小時到48小時，比較合適的反應(yīng)時間可從1小時到24小時，最合適的反應(yīng)時間可從2小時到10小時。
適于用本發(fā)明制備式(I)所示化合物的第二步反應(yīng)時的反應(yīng)時間可從1小時到48小時，比較合適的反應(yīng)時間可從3小時到24小時，最合適的反應(yīng)時間可從4小時到18小時。
具體實施例方式
實施例一3-(1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮(酞胺哌啶酮)鄰苯二甲酸酐(1.48克，10mmole)和谷氨酰胺(1.40克，9.5mmole)在水(5ml)和三乙胺(5ml)的混合體中，于室溫下攪拌6小時，減壓蒸溜除去水和三乙胺，得到(IIIA)(R1為H，Z為苯環(huán))的三乙胺鹽，后者和羰基二咪唑(3.56克，20mmole)一起于干燥的THF(15ml)中回流反應(yīng)14小時，冷卻至室溫過濾，濾餅用THF(10mL)洗，真空干燥過夜，得白色固體1.82克，收率76％。M.p.269℃-272℃。1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.05(br，1H)，7.88-7.90(m，2H)，7.76-7.79(m，2H)，4.97-5.03(m，1H)，2.72-2.95(m，3H)，2.14-2.20(m，2H)。
實施例二3-(1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮(酞胺哌啶酮)反應(yīng)程序同實施例一，第一步反應(yīng)中用二甲基甲酰胺代替水，得白色固體1.26克，收率49％。M.p.269℃-272℃。
實施例三3-(1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮(酞胺哌啶酮)
反應(yīng)程序同實施例一，第一步反應(yīng)中用二甲基甲酰胺代替THF，得白色固體1.36克，收率53％。M.p.268℃-270℃。
實施例四3-(1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮(酞胺哌啶酮)反應(yīng)程序同實施例一，用NaHCO3代替三乙胺，用二甲基甲酰胺代替THF，純化后得白色固體0.62克，收率24％。M.p.270℃-272℃。
實施例五3-(4-硝基-1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮反應(yīng)程序同實施例一，用4-硝基鄰苯二甲酸酐代替鄰苯二甲酸酐，得白色固體1.96克，收率68％。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ11.12(br，1H)，9.24(d，1H，J＝5.0Hz)，8.42(d，1H，J＝7.7Hz)，7.96(dd，1H，J＝5.0，7.7Hz)，5.23(dd，1H，J＝15.3，13Hz)，3.10-2.74(m，1H)，2.76(m，2H)，2.20-2.00(m，1H)。。
實施例六3-(4-氮雜-1，3-二氫異吲哚-1，3-二酮-2-基)哌啶-2，6-二酮反應(yīng)程序同實施例一，用4-氮雜鄰苯二甲酸酐代替鄰苯二甲酸酐，得白色固體1.36克，收率56％。1H NMR(DMSO-d6，ppm)δ11.15(br，1H)，9.04(d，1H，J＝5.0Hz)，8.39(d，1H，J＝7.7Hz)，7.86(dd，1H，J＝5.0，7.7Hz)，5.25(dd，1H，J＝15.3，13Hz)，3.05-2.75(m，1H)，2.75(m，2H)，2.20-2.00(m，1H)。
實施例七3-(四氫吡咯-2，5-二酮-1-基)哌啶-2，6-二酮反應(yīng)程序同實施例一，用丁二酸酐代替鄰苯二甲酸酐，得白色固體0.96克，收率48％。1H NMR(CDCl3，ppm)δ8.05(br，1H)，4.97-5.03(m，1H)，2.72-2.95(m，3H)，2.14-2.20(m，2H)，1.84(s，4H)。
權(quán)利要求
1.一種合成式(I)所示化合物的方法，其中R1表示H、F、CF3、C1-4烷基、CN，Z表示二價的芳香烴或C2-6的二價烴基，其特征是式(II)所示化合物在極性溶劑中和堿性條件下與式(IIIA)或式(IIIB)所示化合物反應(yīng)分別得到式(IVA)或式(IVB)所示化合物，式(IVA)或式(IVB)所示化合物在非質(zhì)子溶劑中與縮合劑反應(yīng)得到式(I)所示化合物。
2.權(quán)力要求1中所述的制備式(I)所示化合物的方法，其特征是R1表示H、F、CF3、Me、Et、Pr、CN，Z表示吡啶環(huán)、吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、萘環(huán)、噻吩環(huán)、呋喃環(huán)或苯環(huán)，且均可被一個或多個F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、Me、Et、Pr、OMe、OEt、NH2、NHMe、NHHEt、NHPr、i-PrNH、NMe2、NEt2取代。
3.權(quán)力要求1中所述的制備式(I)所示化合物的方法，其特征是R1表示H、F、CF3、Me、Et、Pr、CN，Z表示為C2-6的二價飽和或不飽和的烴鏈、或C4-8二價飽和或不飽和的環(huán)烴鏈，且可以被一個或多個F、Cl、CF3、NO2、-CN、Me、Et、Pr、OMe、OEt、NH2、NHMe、NHHEt、NHPr、i-PrNH、NMe2、NEt2取代。
4.權(quán)力要求1、2中所述的制備式(I)所示化合物的方法，其特征在于R1表示H、F、Me、CF3，Z表示吡啶環(huán)或苯環(huán)，且可被F、NO2、CN、Me、NH2取代。
5.權(quán)力要求1、2、3和4中制備式(I)所示化合物的方法，其特征為所述的有機堿或無機堿為三乙胺、三甲胺、吡啶、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3，或它們的混合物。
6.權(quán)力要求1、2、3和4中制備式(I)所示化合物的方法，其特征為所述的極性溶劑為水、醇類、DMF、DMA、THF、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六環(huán)，或它們的混合物。
7.權(quán)力要求1、2、3和4中制備式(I)所示化合物的方法，其特征為所述的縮合劑為羰基二咪唑、DCC、EDC、SOCl2或醋酸酐，或它們的混合物。
8.權(quán)力要求1、2、3和4中制備式(I)所示化合物的方法，其特征為所述的非質(zhì)子溶劑包括DMF、DMA、THF、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、1，4-二氧六環(huán)、乙腈，或它們的混合物。
9.權(quán)力要求1、2、3和4中制備式(I)所示化合物的方法，其中R1表示H，Z表示吡啶環(huán)、苯環(huán)、硝基取代的苯環(huán)，其特征是相應(yīng)的式(II)所示化合物在水和三乙胺中與式(IIIA)所示化合物反應(yīng)得到相應(yīng)的式(IVA)所示化合物，該式(IVA)所示化合物在THF中與羰基二咪唑反應(yīng)得到相應(yīng)的式(I)所示化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成式(I)所示化合物的方法，其中R
文檔編號C07D211/00GK1597680SQ0315710
公開日2005年3月23日 申請日期2003年9月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月15日
發(fā)明者張和勝 申請人:天津和美生物技術(shù)有限公司