專利名稱：一種合成芐氧胺鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重要藥物和有機合成中間體芐氧胺鹽酸鹽的合成方法。
(2)背景技術(shù)芐氧胺不穩(wěn)定，但它可以以鹽酸鹽形式穩(wěn)定存在，芐氧胺鹽酸鹽合成早期備受關(guān)注的原因是它能有效地治療肺結(jié)核病，5％mg的芐氧胺或10％芐氧胺溶于牛血清中都能有效治療肺結(jié)核，同時它又可降低血液中膽固醇含量?，F(xiàn)在芐氧胺作為一種重要藥物中間體和有機合成中間體，常用于羥胺和肟的引入等反應(yīng)中，有著很高的商業(yè)價值，所以它的合成研究依然備受關(guān)注。雖然它是一種廣泛使用的合成中間體，但是現(xiàn)在世界上只有少數(shù)幾家大的試劑公司有生成，亞洲只有日本的東京化成和巖城制藥可以提供，因大量合成的方法有限，所以價格相對較昂貴。已經(jīng)報道的芐氧胺的合成方法有直接縮合法、常用的氮上保護(hù)氧上芐基化合成方法等。直接縮合法是利用對芐醇的親電氨化，這是一個原子效率高的方法，如Truitt，P.等(J.Am.Chem.Soc.1948，702829..)報道的直接用醇鈉和氯化氨縮合的方法，這個反應(yīng)的不足之處在于反應(yīng)的產(chǎn)率很低，不足5％。后來Theilacker，W.等(Angew.Chem.1956，68303)將產(chǎn)率提高到30％～40％，但是醇鹽需過量40倍，不是大量合成的理想路線，在之后的合成中很少被采用。除了直接縮合的方法外，一般考慮到的方法就是要選擇性地在羥基上烷基化，首先將氮上的氫保護(hù)起來，避免氮上氧上都會發(fā)生烷基化。文獻(xiàn)報道最多且應(yīng)用最廣的就是用N-羥基鄰苯酰亞胺作為底物來進(jìn)行氧上烷基化。這個方法實際應(yīng)用最廣的路線是Grochowski，E.等(Grochowski，E.；Jurczak，J.Synth.Commun.1976682-684)報道的從N-羥基鄰苯酰亞胺出發(fā)，利用Mitsunobu反應(yīng)生成N-芐氧基取代的鄰苯酰亞胺，然后在肼作用下得到目標(biāo)產(chǎn)物芐氧胺。
這個方法最常采用，因為這個方法產(chǎn)率高，能夠大量合成芐氧胺，后來報道的方法也常用到類似的底物或相似的步驟，只對反應(yīng)條件稍加改進(jìn)。Harned，A.M.；Hanson，P.R.(Harned，A.M.；Hanson，P.R.Org.Lett.2002，61007-1010)報道的方法也是經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)得到芐氧酰亞胺，然后經(jīng)肼作用得到產(chǎn)物，所不同的是他們開發(fā)出了一條中間體無需經(jīng)柱層析分離的新方法，中間體先吸附到樹脂上，從Mitsunobu反應(yīng)混合物中很容易地過濾分離，然后再脫附。
A＝(1MesH2)(PCy3)(Cl)2Ru＝CHPh其中的反應(yīng)條件和試劑為(a)iBnOH，PPh3，DIAD，THF，rt；ii 5mol％ of A，CH2Cl2，reflux；ii EtOCH＝CH2；iv MeOH then filter；(b)NH2NH2，THF，rt，72％ from BnoH。這個方法可以高產(chǎn)率得到純度高的芐氧胺，不會有取代肼(DEADH2)、三苯基氧膦等對產(chǎn)物純度造成影響，但是還是要用到肼。另外，利用位阻大的基團(tuán)保護(hù)氮除了用N-羥基鄰苯酰亞胺來作為羥胺氮保護(hù)形式，Maskill，H(Maskill，H.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2001，21742-1747.)的方法更為簡單和安全。
他們利用了一個位阻更大的基團(tuán)將氮上的氫保護(hù)起來，使得堿只能跟氧上氫作用，氧上烷基化得到的產(chǎn)物在酸性條件下不穩(wěn)定，酸堿作用下很容易脫去。這個反應(yīng)操作簡單，避免了肼的使用，但是龐大的芳香基團(tuán)構(gòu)成的保護(hù)基的去除，生成的副產(chǎn)物也是一大隱患。Truitt，P.等(J.Am.Chem.Soc.1952，743956-3957)嘗試了從丙酮肟出發(fā)，羥胺丙酮肟的鈉鹽與鹵代烴縮合反應(yīng)生成氧上取代的羥胺丙酮肟，在酸作用下得到烷氧胺鹽酸鹽的方法。
但是這篇文獻(xiàn)并沒有指出氧上烷基化的具體方法和產(chǎn)率，去除氮上保護(hù)基的產(chǎn)率也沒有報道，只報道了芐氧胺類似物的產(chǎn)率。這個方法沒有被用于大量合成，在之后的十幾年里報道的芐氧胺合成方法產(chǎn)率不高，說明當(dāng)時這個路線并不是一個方便的產(chǎn)率高的路線。
上述文獻(xiàn)報道的常用合成方法存在以下不足
a.從原子經(jīng)濟(jì)性角度看芐氧胺鹽酸鹽本身分子量小，使用時還要釋放其鹽酸鹽。文獻(xiàn)中報道的常用方法反應(yīng)中間體的質(zhì)量擴增過多，不但反應(yīng)處理麻煩，而且原子效率低。
b.從安全性和環(huán)境友好性看大基團(tuán)保護(hù)的策略所用的多芳基環(huán)會造成環(huán)境的污染?，F(xiàn)今大量合成仍采用的Mitsunobu反應(yīng)，缺點就在于副產(chǎn)物多而且量大，三苯基氧膦、連氮二甲酸二乙酯，都是至少跟產(chǎn)物等當(dāng)量的，分離、純化困難，而且造成環(huán)境的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。另外肼的作用也是很危險的，它對于操作和反應(yīng)體系的要求都很嚴(yán)格。
c.從成本和工藝要求角度看不論是選用復(fù)雜的大保護(hù)基團(tuán)或Mitsunobu反應(yīng)中用到的偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或偶氮二碳酸二異丙酯(DIAD)，試劑的成本高，需低溫保存，增加了大量合成的困難度。不但如此，在反應(yīng)中要保證無氧條件，否則，輕者反應(yīng)產(chǎn)率下降，重者發(fā)生爆炸，在工業(yè)上不易控制。
(3)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在開發(fā)一條以鹽酸羥胺為原料，可以方便、快捷地大量合成一種重要醫(yī)藥中間體芐氧胺鹽酸鹽的新方法。
本發(fā)明的具體合成路線如下
1 2 3
4在下面的敘述及隨后的實施例中，特定的合成產(chǎn)物是根據(jù)結(jié)構(gòu)式中的編號用阿拉伯?dāng)?shù)字表示。這里Me表示甲基，M表示金屬離子，Bn表示苯甲基，DMF表示二甲基甲酰胺。
本發(fā)明以鹽酸羥胺1為原料合成芐氧胺鹽酸鹽4，其具體步驟如下步驟1 常溫下，將羥胺鹽酸鹽1溶于水中，用一種堿反應(yīng)0.5～5h，反應(yīng)溫度在0～50℃，得到羥胺。所說的堿是無機堿，特別是氫氧化鈉，氫氧化鉀或碳酸鉀。
步驟2 在0～60℃下，得到的羥胺與丙酮反應(yīng)3～15h，用一種醚萃出產(chǎn)物，得到化合物2。所說的醚為C2-C4的脂肪醚，特別是指乙醚和四氫呋喃。
步驟3 化合物2在一種非質(zhì)子性溶劑中，同一種堿作用形成負(fù)離子，然后在0～40℃下，與一種芐鹵反應(yīng)0.5-5h，得到化合物3。所說的非質(zhì)子性溶劑，是指二甲亞砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF)。所說的堿是鈣氫或鈉氫，特別是鈉氫。所說的芐鹵，指的是氯代芐，溴代芐或碘代芐，特別是芐氯或芐溴。
步驟4 化合物3與6M-12M鹽酸，在45～80℃下反應(yīng)1～2h，最好是10～12M鹽酸45～60℃下反應(yīng)，減壓濃縮后用一種醇溶解，再次濃縮，加少量水，用一種有機溶劑萃取，得到化合物4亮白色固體?；驖饪s后直接重結(jié)晶(在醇和一種醚中)。所說的醇指的是C1-C4的一元醇特別是甲醇和乙醇，有機溶劑指的是乙酸乙酯、二氯甲烷或石油醚。所說的醚為C2-C4的脂肪醚，特別是指乙醚和四氫呋喃。
本發(fā)明選用丙酮肟作為羥胺氮的保護(hù)形式，中間體分子量增加不多，且每步反應(yīng)產(chǎn)率高，整條路線原子經(jīng)濟(jì)性好。反應(yīng)底物和試劑為常規(guī)試劑，價廉、易得，成本低。且工藝流程簡單，反應(yīng)操作簡單，條件溫和，幾乎沒有什么復(fù)雜的副產(chǎn)物，整個過程都可以不經(jīng)柱層析分離，直到最后一步重結(jié)晶得到產(chǎn)物，具有很好的應(yīng)用前景。
(4)具體實施方式
下面以實施例對本發(fā)明作詳細(xì)說明。
實施例1步驟1 合成游離的羥胺稱取羥胺鹽酸鹽(403mg，5.8mmol)，加入乙醇1.3mL并在室溫下攪拌完全溶解羥胺鹽酸鹽。分批慢慢加入氫氧化鈉(725mg，18.1mmol)的水溶液(0.3mL)，控制反應(yīng)溫度在25～40℃，堿加完之后將反應(yīng)體系自然攪拌冷卻到室溫反應(yīng)0.5h。不分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
步驟2 合成羥胺丙酮肟2
用滴液漏斗滴加入丙酮(0.3mL)，加丙酮時劇烈放熱，冰浴冷卻，同時通過控制丙酮滴加速度控制反應(yīng)溫度在0～60℃。反應(yīng)平穩(wěn)后室溫反應(yīng)15h。用乙醚萃取，合并的有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，在水泵上抽干溶劑，再在油泵上濃縮，得到無色固體羥胺丙酮肟210mg，兩步產(chǎn)率98％，無需純化直接用于下一步反應(yīng)。產(chǎn)物mp59～61℃，MS(ESI，m/z)74(M+H+，100)。
步驟3 合成芐氧胺丙酮肟3
稱取NaH(2.76g，69mmol)，氮氣氛下，用干燥的四氫呋喃洗去鈉氫表面的礦物油，洗完加入DMF(90mL)，用冰水浴冷卻，在0℃下滴加羥胺丙酮肟(3.6g，49.3mmol)的DMF(20ml)溶液，滴加完畢后在0℃繼續(xù)反應(yīng)0.5h，至沒有明顯冒泡。滴加芐溴BnBr(5.4ml，44.8mmol)，加完之后繼續(xù)在室溫反應(yīng)0.5h。加入飽和NH4Cl淬滅反應(yīng)，加入水(500mL)，用(3×20mL)乙醚萃取，合并的有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，在水泵上抽干溶劑，再在油泵上抽干，不分離直接進(jìn)行下一步反應(yīng)或經(jīng)柱層析分離(EtOAc∶PE＝1∶150)，得芐氧胺丙酮肟(無色液體)7.65g，產(chǎn)率86％。MS(ESI，m/z)164(M+H+，100)，IR(film)υmax3032，2918，1454，1367，1070，1025，880，698cm-1.1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.88(m，6H，(CH3)2C)，5.08(s，2H，CH2Ph)，7.30-7.40(m，5H，Ar)ppm。
步驟4 合成芐氧胺鹽酸鹽4
在冰浴條件下，直接滴加12M的HCl(10mL)到裝有芐氧胺丙酮肟(8g，49mmol)的單頸瓶中，加完后用油浴加熱升溫至60℃反應(yīng)2h，瓶中有大量固體生成，減壓濃縮，除去過量的酸，得到微粉色的固體。用石油醚洗，得到粗產(chǎn)物白色固體7.4g，產(chǎn)率96％，粗產(chǎn)物在甲醇/二氯甲烷中重結(jié)晶，得到亮白色片狀固體6.4g，產(chǎn)率80％。mp 234-237℃(甲醇/二氯甲烷)。核磁共振譜使用Varian unity+500型核磁共振波譜儀，1H NMR(500MHz，DMSO-6d)δ5.08(s，2H)，7.42(s，5H)，11.26(broads，3H)ppm。
實施例2步驟1 釋放游離的羥胺按實施例1的方法由化合物1制備羥胺。
在裝有滴液漏斗的雙頸瓶中稱取羥胺鹽酸鹽(10.0g，144mmol)，雙頸瓶中加入水15mL，室溫下攪拌完全溶解羥胺鹽酸鹽。先在冰浴下分批慢慢加入氫氧化鉀(8.9g，158mmol)，堿加完之后控制反應(yīng)溫度不超過50℃，5h后將反應(yīng)體系冷卻到室溫，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
步驟2 合成羥胺丙酮肟2按實施例1的方法由羥胺制備羥胺丙酮肟。
用滴液漏斗滴加丙酮(14mL)，加丙酮時劇烈放熱，通過控制丙酮滴加速度控制反應(yīng)溫度在30～60℃。反應(yīng)平穩(wěn)后室溫反應(yīng)13h。用乙醚(3×10mL)萃取，合并的有機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，在水泵上抽干溶劑，再在油泵上濃縮，得到無色固體羥胺丙酮肟10.2g，兩步產(chǎn)率95％，無需純化可直接用于下一步反應(yīng)。
步驟3 合成芐氧胺丙酮肟3
按實施例1的方法由化合物2制備芐氧胺丙酮肟。
稱取NaH(139mg，5.8mmol)，氮氣氛下，用干燥的四氫呋喃洗去鈉氫表面的礦物油，洗完加入DMF(29mL)，用冰水浴冷卻，在0℃下滴加羥胺丙酮肟(346mg，4.8mmol)的DMF(24ml)溶液，滴加完畢后在0℃繼續(xù)反應(yīng)0.5h，至沒有明顯冒泡。滴加芐溴BnBr(0.87ml，7.2mmol)，加完之用后油浴加熱在40℃繼續(xù)反應(yīng)0.5h。加入飽和NH4Cl淬滅反應(yīng)，加入水(250mL)，用(3×20mL)乙醚萃取，合并的有機相用飽和食鹽水2mL洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，在水泵上抽干溶劑，再在油泵上濃縮，柱層析分離(EtOAc∶PE＝1∶150)，得芐氧胺丙酮肟(無色液體)551mg，產(chǎn)率72％。
步驟4 合成芐氧胺鹽酸鹽4按實施例1的方法由化合物3制備芐氧胺鹽酸鹽。
實施例3步驟1 合成游離的羥胺按實施例1的方法由化合物1制備羥胺。
步驟2 合成羥胺丙酮肟2按實施例2的方法由羥胺制備羥胺丙酮肟。
步驟3 合成芐氧胺丙酮肟3按實施例1的方法由化合物2制備芐氧胺丙酮肟。
稱取NaH(1.9g，82mmol)，氮氣氛下，用干燥的四氫呋喃洗去鈉氫表面的礦物油，洗完加入DMF(200mL)，用冰水浴冷卻，在0℃下滴加羥胺丙酮肟(5g，68.5mmol)的DMF(50ml)溶液，滴加完畢后在0℃繼續(xù)反應(yīng)0.5h，至沒有明顯冒泡。冰水浴下滴加芐溴BnBr(8.2ml，68.5mmol)，加完之后繼續(xù)反應(yīng)5h。加入飽和NH4Cl淬滅反應(yīng)，加入水(1000mL)，用(4×20mL)乙醚萃取，合并的有機相用飽和食鹽水4mL洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，在水泵上抽干溶劑，再在油泵上濃縮，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)或柱層析分離(EtOAc∶PE＝1∶150)，得芐氧胺丙酮肟(無色液體)7.4g，產(chǎn)率70％。
步驟4 合成芐氧胺鹽酸鹽4按實施例1的方法由化合物3制備芐氧胺鹽酸鹽。
在冰浴條件下，直接滴加6M的HCl(9mL)到裝有芐氧胺丙酮肟(7.5g，46mmol)的單頸瓶中，加完后用油浴加熱升溫至80℃反應(yīng)，反應(yīng)1.5h，瓶中有大量固體生成，減壓濃縮，除去過量的酸，得到微粉色的固體，用石油醚清洗，得到粗產(chǎn)物白色固體4.95g產(chǎn)率63％。
權(quán)利要求
1.一種合成芐氧胺鹽酸鹽的方法，其特征在于合成路線如下1 2 34其具體合成步驟如下步驟1 常溫下，將羥胺鹽酸鹽1溶于水中，用一種堿反應(yīng)0.5～5h，反應(yīng)溫度在0～50℃，得到羥胺，所說的堿是無機堿；步驟2 在0～60℃下，得到的羥胺與丙酮反應(yīng)3～15h，用一種醚萃出產(chǎn)物，得到化合物2，所說的醚為C2-C4的脂肪醚；步驟3 化合物2在一種非質(zhì)子性溶劑中，同一種堿作用形成負(fù)離子，然后在0～40℃下，與一種芐鹵反應(yīng)0.5～5h，得到化合物3；所說的非質(zhì)子性溶劑，是指二甲亞砜或二甲基甲酰胺，所說的芐鹵，指的是氯代芐、溴代芐或碘代芐，特別是芐氯、芐溴；步驟4 化合物3與6M-12M鹽酸，在45～80℃下反應(yīng)1～2h，減壓濃縮后用一種醇溶解，再次濃縮，加少量水，用一種有機溶劑萃取，得到化合物4亮白色固體；或濃縮后直接在醇和一種醚中重結(jié)晶；所說的醇指的是C1-C4的一元醇，有機溶劑指的是乙酸乙酯、二氯甲烷或石油醚，所說的醚為C2-C4的脂肪醚。
2.如權(quán)利要求1所說的合成芐氧胺鹽酸鹽的方法，其特征在于在步驟1中所說的堿是氫氧化鈉，氫氧化鉀或碳酸鉀。
3.如權(quán)利要求1所說的合成芐氧胺鹽酸鹽的方法，其特征在于在步驟2和步驟4中所說的醚是乙醚或四氫呋喃。
4.如權(quán)利要求1所說的合成芐氧胺鹽酸鹽的方法，其特征在于在步驟3中所說的堿是鈉氫。
5.如權(quán)利要求1所說的合成芐氧胺鹽酸鹽的方法，其特征在于在步驟3中所說的芐鹵是芐氯或芐溴。
6.如權(quán)利要求1所說的合成芐氧胺鹽酸鹽的方法，其特征在于在步驟4中鹽酸為10-12M。
7.如權(quán)利要求1所說的合成芐氧胺鹽酸鹽的方法，其特征在于在步驟4的反應(yīng)溫度為45～60℃。
8.如權(quán)利要求1所說的合成芐氧胺鹽酸鹽的方法，其特征在于在步驟4所說的醇為甲醇或乙醇。
全文摘要
涉及一種重要藥物和有機合成中間體－芐氧胺鹽酸鹽的合成方法，從羥胺鹽酸鹽出發(fā)，定量反應(yīng)得到丙酮肟，然后在鈉氫作用下氧上芐基化，最后控制溫度在濃鹽酸作用下去保護(hù)幾乎定量的得到芐氧胺鹽酸鹽。該合成線路中間體分子量增加不多，且每步反應(yīng)產(chǎn)率高，整條路線原子經(jīng)濟(jì)性好。反應(yīng)底物和試劑為常規(guī)試劑，價廉、易得，成本低。且工藝流程和反應(yīng)操作簡單，條件溫和，幾乎沒有什么復(fù)雜的副產(chǎn)物，整個過程都可以不經(jīng)柱層析分離，直到最后一步重結(jié)晶得到產(chǎn)物，可以用于大量芐氧羥胺鹽酸鹽的合成，具有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號C07C291/02GK1488625SQ0315782
公開日2004年4月14日 申請日期2003年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月25日
發(fā)明者黃培強, 黃慧英 申請人:廈門大學(xué)