專利名稱：一種α-氨基-N-烯丙基脒基硝基苯化合物及合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種α-氨基-N-烯丙基脒基硝基苯化合物及其制備方法。
照相藝術(shù)在圖像再現(xiàn)時使用成色劑來提供有色染料，成色劑與顏色顯影劑成影像反應(yīng)來獲得期望的再現(xiàn)。用于此目的的其一成色劑為吡唑[1，5-b][1，2，4]三唑化合物，發(fā)現(xiàn)其在通常的應(yīng)用減色法三原色體系中用于形成紅紫色染料。
最初在US 4 621 046中公開了這些成色劑以及獲得它們的方法，US 4 705863和US6 020 498公開了其它的方法。后面的專利建議使用某些N-烷基脒基硝基苯衍生物來合成中間體的方法。然而需要提供制備這些期望化合物的替代方法，特別是能提高產(chǎn)率的方法。
本發(fā)明提供了一種N-烯丙基亞氨基硝基苯化合物與二氨基雙親核體反應(yīng)形成α-氨基N-烯丙基脒基硝基苯化合物的方法，也提供了作為一個物質(zhì)組分的化合物本身。
本發(fā)明提供了應(yīng)用烯丙基合成有用的化合物的一個有益方法。本發(fā)明的具體實施方案比現(xiàn)有技術(shù)能獲得更高的產(chǎn)率。
本發(fā)明概述如上。本發(fā)明的方法一般顯示在下面的流程圖的反應(yīng)流程3中。
反應(yīng)流程圖
表(續(xù)) 反應(yīng)流程圖(特例)
在反應(yīng)3中，N-烯丙基亞氨基硝基苯化合物和二氨基雙親核體反應(yīng)形成α-氨基-N-烯丙基瞇基硝基苯化合物。反應(yīng)適宜在對反應(yīng)條件是惰性的溶劑存在下進行。有用的溶劑可以選自C1-C8脂肪醇、氯代或未氯代的芳香烴例如甲苯、二甲苯、單氯代苯或雙氯代苯、氯代或未氯代的脂肪烴、醚例如四氫呋喃以及酯例如乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
優(yōu)先選擇使用醇，特別是異丙醇。特別的，該反應(yīng)可在使用甲苯和異丙醇的混合物的條件下進行，其中向脒的甲苯溶液中加入3-叔丁基-5-氨基吡唑的異丙醇溶液。
該反應(yīng)是放熱的且宜于在-10℃至+30℃的溫度范圍內(nèi)進行，較好的是0至15℃。
該反應(yīng)進行時，二氨基雙親核體相對于α-氨基-N-烯丙基脒基硝基苯化合物是化學計量或過量存在，過量值一直到0.5摩爾/摩爾，優(yōu)選1到1.25摩爾/摩爾的范圍。該化合物含有至少兩個親核的氮原子，也可包括一個環(huán)狀化合物比如3-叔丁基-5-氨基吡唑。
如上面加標題的反應(yīng)式來典型描述反應(yīng)3，限制條件如下Z和X可以獨自為鹵素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基或雜環(huán)基；R1，R2和R3可以獨自為氫，鹵素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，(環(huán))烷基，烯基，炔基，甲硅烷基或雜環(huán)基；條件是R1，R2和R3也可以被包含在一個碳環(huán)或雜環(huán)芳香或非芳香環(huán)體系中；R4和R5可獨自選自氫，鹵素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷基，烯基，炔基，甲硅烷基或雜環(huán)基；條件是R4和R5也可以被包含在一個碳環(huán)或雜環(huán)芳香或非芳香環(huán)中；并且Y是一個離去基團比如羥基，鹵素，烷氧基，芳氧基，乙酰氧基，甲硅烷氧基，甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯。優(yōu)選的離去基團是甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯。該反應(yīng)可用下面的反應(yīng)3來代表
其中Z和X獨自選自鹵素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基和雜環(huán)烷基，并且n是0-4；假如R1，R2，R3也能被包含在一個環(huán)系中，R1，R2，R3獨自選自氫，鹵素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷基，飽和或不飽和環(huán)烴基，雜環(huán)基，芳基，烯基，炔基或甲硅烷基；并且假如R4和R5也能被包含在一個環(huán)系中，R4和R5獨自選自氫，鹵素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷基，飽和或不飽和環(huán)烴基，雜環(huán)基，芳香烴基，芳基，烯基，炔基，甲硅烷基。
起始的酰胺可用已知方法制備得到，例如可以將其中的胺和酰鹵，酸酐，酯反應(yīng)或者直接和羧酸偶合。(Woodcock，D.J.in Patai The Chemistry of the AminoGroup；Wiley:NY，1968，p.440.)為了進行步驟2，一般的使用氯化劑比如，特別是，亞硫酰氯(SOCl2)，五氯化磷(PCl5)，三氯氧磷(POCl3)，光氣(COCl2)，或者草酰氯((COCl)2)，或者它們的一種混合物，在下列文獻中有更詳細的描述SOCl2Lawson，A.；Miles，D.H.；J Chem Soc[JCSOA9]1959，2865.
POCl3Harris，R.L.N.；Synthesis[SYNTBF]1980(10)，841.
PCl5Madronero，R.；Vega，S.；Synthesis[SYNTBF]1987(7)，628.
(COCl)2Fujisawa，T.；Mori，T.；Sato，T.；Tetrahedron Lett[TELEAY]1982，23(48)，5059優(yōu)先使用亞硫酰氯。所用的氯化劑是化學計量的或者是過量的。因為經(jīng)濟的原因，對每摩爾酰胺而言，氯化劑的量優(yōu)選在1到1.25摩爾。反應(yīng)可在沒有溶劑的條件下進行，這時氯化劑充當溶劑；反應(yīng)也可在該反應(yīng)條件下是隋性的溶劑或溶劑混合物存在下進行，這樣的溶劑選自氯化或未氯化的芳香烴比如甲苯，二甲苯，單氯代苯或二氯代苯，或者氯化或未氯化的脂肪烴比如乙烷或二氯甲烷。甲苯是合適的。
反應(yīng)的溫度一般在25℃和溶劑的回流溫度之間，當選擇甲苯作溶劑以及亞硫酰氯作氯化劑時，反應(yīng)溫度特別的在70℃到110℃之間。
催化劑比如N，N-二烷基酰胺，特別是二烷基甲酰胺，其中的烷基有1到8個碳原子比如N，N-二甲基甲酰胺，并且尤其是N，N-二丁基甲酰胺可被加入以加速該反應(yīng)。一般，氯化過程持續(xù)2至15個小時。反應(yīng)一旦結(jié)束，沒必要分離形成的反應(yīng)中間體氯化亞氨。
形成肟的一般條件在下列文獻中有描述C.G.McCarty，“Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond”Ed.S.Patai，Interscience，New York(1970)，pp408-439；J.A.Gautier，M.Miocque and C.C.Farnoux，“The Chemistry of Amidines andImidates”，Ed.S.Patai，Interscience，New York(1975)，pp313-314.
步驟5和6是關(guān)環(huán)反應(yīng)，在US 4 705 863中更完全的描述。
除非有其它的特別聲明，使用的術(shù)語“基”，“取代的”或者“取代基”意味著除了氫以外的任何基團或原子團。另外，如果本申請涉及到含有一個可取代氫的化合物或基團，它的意思也是不僅包含有未被取代的形式，而且包含有被這里提到的任何取代基或基團進一步取代的形式，只要取代基不破壞達到的應(yīng)用所必須的性質(zhì)就行。適宜的，取代基可以是鹵素或者可以通過一個碳，硅，氧，氮，磷或硫原子與分子剩余部分鍵連。該取代基可以是例如鹵素比如氯，溴或氟；硝基；羥基；氰基；羧基；或者可被進一步取代的基團，比如烷基包括直鏈的或支鏈的或環(huán)烷基，如甲基，三氟甲基，乙基，叔丁基，3-(2，4-二-叔戊基苯氧基)丙基，環(huán)己基和十四碳烷基；烯基，比如乙烯，2-丁烯；烷氧基，比如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，2-甲氧乙氧基，仲丁氧基，己氧基，2-乙基己氧基，十四碳烷氧基，2-(2，4-二-叔戊基苯氧基)乙氧基以及2-十二碳烷氧基乙氧基；芳基比如苯基，4-叔丁基苯基，2，4，6-三甲基苯基，萘基；芳氧基，比如苯氧基，2-甲基苯氧基，α-或β-萘氧基以及4-甲基苯氧基；羧酰胺基比如乙酰氨基，苯甲酰氨基，丁酰氨基，十四碳酰氨基，α-(2，4-二-叔戊基苯氧基)乙酰氨基，α-(2，4-二-叔戊基苯氧基)丁酰氨基，α-(3-十五烷基苯氧基)-己酰氨基，α-(4-羥基-3-叔丁基苯氧基)十四碳酰氨基，2-氧代-吡咯烷-1-基，2-氧代-5-十四碳烷基吡咯烷-1-基，N-甲基十四碳酰氨基，N-琥珀酰亞胺基，N-鄰苯二甲酰亞胺基，2，5-二氧代-1-噁唑烷基，3-十二碳烷基-2，5-二氧代-1-咪唑基以及N-乙?；?N-十二碳烷基氨基，乙氧甲酰氨基，苯氧甲酰氨基，芐氧甲酰氨基，十六碳烷氧基甲酰氨基，2，4-二-叔丁基苯氧基甲酰氨基，苯甲酰氨基，2，5-(二-叔戊基苯基)甲酰氨基，對-十二碳烷基苯甲酰氨基，對-甲苯甲酰氨基，N-甲基脲基，N，N-二甲基脲基，N-甲基-N-十二碳烷基脲基，N-十六碳烷基脲基，N，N-雙十八碳烷基脲基，N，N-二辛基-N’-乙基脲基，N-苯基脲基，N，N-二苯基脲基，N-苯基-N-對-甲苯基脲基，N-(間-十八碳烷基苯基)脲基，N，N-(2，5-二-叔戊基苯基)-N’-乙基脲基以及叔丁基甲酰氨；磺酰氨基，比如甲基磺酰氨基，苯磺酰氨基，對-甲基苯基磺酰氨基，對-十二碳烷基苯磺酰氨基，N-甲基十四碳烷基磺酰氨基，N，N-二丙基-氨磺酰氨基以及十六碳烷基磺酰氨基；氨磺酰基，比如N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺?；?，N，N-二丙基氨磺?；?，N-十六碳烷基氨磺?；?，N，N-二甲基氨磺?；?；N-[3-(十二碳烷氧基)丙基]氨磺?；?，N-[4-(2，4-二-叔戊基苯氧基)丁基]氨磺?；?，N-甲基-N-十四碳烷基氨磺?；约癗-十二碳烷基氨磺?；?；氨基甲?；?，比如N-甲基氨基甲?；?，N，N-二丁基氨基甲?；琋-十八烷基氨基甲?；琋-[4-(2，4-二-叔戊基苯氧基)苯基]氨基甲?；?，N-甲基-N-十四碳烷基氨基甲?；约癗，N-二辛基氨基甲?；?；?；?，比如乙?；?，(2，4-二-叔戊基苯氧基)乙?；?，苯氧基羰基，對-十二碳烷氧基苯氧基羰基，甲氧基羰基，丁氧基羰基，十四碳烷氧基羰基，乙氧基羰基，芐氧基羰基，3-十五碳烷氧基羰基以及十二碳烷氧基羰基；磺?；?，比如甲氧基磺?；?，辛氧基磺?；?，十四碳烷氧基磺酰基，2-乙基己氧基磺?；?，苯氧基磺?；?，4-二-叔戊基苯氧基磺?；谆酋；?，辛基磺酰基，2-乙基己基磺?；?，十二碳烷基磺?；?，十六碳烷基磺酰基，苯基磺?；?-壬基苯基磺?；约皩?甲苯基磺?；?；磺酰氧基，比如十二碳烷基磺酰氧基以及十六碳烷基磺酰氧基；磺酰基，比如甲基磺酰基，辛基磺酰基，2-乙基己基磺?；纪榛酋；?，十六碳烷基磺酰基，苯基磺酰基，4-壬基苯基磺酰基以及對-甲基苯基磺?；涣蚧?，比如乙硫基，辛硫基，芐硫基，十四碳烷硫基，2-(2，4-二-叔戊基苯氧基)乙硫基，苯硫基，2-丁氧基5-叔辛基苯基硫基以及對-甲苯基硫基；酰氧基，比如乙酰氧基，苯甲酰氧基，十八碳烷酰氧基，對-十二碳烷氨基苯甲酰氧基，N-苯基氨基甲酰氧基，N-乙基氨基甲酰氧基以及環(huán)己基甲酰氧基；氨基，比如苯基苯氨基，2-氯苯氨基，二乙基胺，十二碳烷基胺；亞氨基，比如1(N-苯基亞氨基)乙基，N-琥珀酰亞胺基或者3-芐基乙內(nèi)酰脲基；磷酸酯，比如二甲基磷酸酯和乙基丁基磷酸酯；亞磷酸酯，比如二乙基和二己基亞磷酸酯；雜環(huán)基，雜環(huán)氧基或雜環(huán)硫基，它們每一個都可被取代以及每個都含有一個由碳原子和選自氧，氮，和硫原子中的至少一個雜原子組成的3至7員雜環(huán)，比如2-呋喃基，2-噻吩基，2-苯并咪唑氧基或2-苯并噻唑基；季銨，比如三乙基銨；以及甲硅氧基，比如三甲基硅氧基。
如果需要，取代基本身可進一步被上述的取代基團取代一次或多次。為了特殊的應(yīng)用所用的特別的取代基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇以獲得預(yù)期的期望性質(zhì)，這些基團可包括例如憎水基團，增溶基團，保護基團和離去基團或可離去基團。當一個分子可能有兩個或更多取代基時，除非另有規(guī)定，取代基之間可接合起來形成比如稠環(huán)的環(huán)。
實施例實施例1步驟1’將2升的三頸圓底燒瓶用氬氣吹掃，燒瓶裝備有一個磁力攪拌棒、一個裝有溫度計的24/40轉(zhuǎn)換接頭、一個氬氣入口接頭、一個帶有一個玻璃塞的250毫升平衡壓力的滴液漏斗。向燒瓶中裝入112.0克(0.6035摩爾)3-硝基苯甲酰氯(J)和850毫升二氯甲烷，然后用冰水浴冷卻。向滴液漏斗中裝入93.0毫升(0.667摩爾)的三乙銨和50.0毫升(0.666摩爾)烯丙基胺(K)，然后將這個溶液在大約2.5小時內(nèi)逐滴加入到反應(yīng)混合物中，同時反應(yīng)溫度保持在0-4℃。然后用兩份5毫升二氯甲烷沖洗滴液漏斗。將最終的渾濁的暗桔紅色反應(yīng)混合物慢慢升溫至室溫并攪拌。16.5小時之后，在30秒以內(nèi)的時間內(nèi)將600毫升的1N HCl加入到混濁的亮黃色溶液中，再將兩相混合物轉(zhuǎn)移至一個分液漏斗中。用三份100毫升1∶1二氯甲烷∶1N HCl溶液沖洗反應(yīng)燒瓶，分離出有機相后，依次用500毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓下濃縮得到122克(98％的粗產(chǎn)品)的淺黃色固體。粗產(chǎn)品在450毫升甲苯中重結(jié)晶，得到粉末狀淺黃色113克(91％產(chǎn)率)的N-烯丙基-3-硝基苯甲酰胺(L)。
1H NMR譜(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)4.11(tt，J＝6.0，3.0Hz，2H)，5.21(dq，J＝10.5，3.0Hz，1H)5.28(dq，J＝16.5，3.0Hz，1H)，5.87-6.00(m，1H)，6.62(br s，1H)，7.64(appar.t，J＝9.0Hz，1H)，8.18(appar.dt，J＝9.0Hz，1.5Hz)，8.35(ddd，J＝6.0，LRMSm/z205(M-)步驟2’一個50毫升的單頸圓底燒瓶裝備有一個磁力攪拌棒和一個帶有氬氣入口接頭的回流冷凝管，該燒瓶被抽空再用氬氣吹掃共三次，然后在反應(yīng)過程中保持氬氣氣氛。在燒瓶中加入5.15克(0.025摩爾)N-烯丙基-3-硝基苯甲酰胺(L)和12.2毫升(0.167摩爾)亞硫酰氯，然后將這個清澈的淺黃色的反應(yīng)混合物加熱回流50分鐘。在回流下攪拌2.25小時后，移去油浴，在45分鐘內(nèi)將這個清澈的黃色的反應(yīng)混合物冷卻至室溫。移去磁力攪拌棒，用總量為大約10毫升的甲苯沿著冷凝管沖洗。減壓濃縮黃色溶液得到深黃色液體氯化亞胺M。連續(xù)用5份6毫升的甲苯處理氯化亞胺M，每次都減壓移去甲苯。
產(chǎn)品無需純化即可用于下一個步驟。
步驟3’將裝有氯化亞胺M的50毫升的單頸圓底燒瓶用氬氣吹掃，燒瓶裝備有一個磁力攪拌棒和一個為平衡壓力的30毫升的帶有氬氣入口接頭的滴液漏斗。向燒瓶中加入6毫升甲苯，然后用冰水浴冷卻。然后在1.25小時的時間內(nèi)通過滴液漏斗逐滴加入3.45克(0.025摩爾)3-叔丁基-5-氨基吡唑(N)在9毫升異丙醇中的溶液。然后用兩份5毫升的異丙醇洗滌滴液漏斗，撤去冰浴后，清澈的桔黃色的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌19個小時，這時在甲苯-異丙醇中的N-烯丙基脒O無需純化就可用于下一個步驟。對這個中間體N-烯丙基脒O的制備，分離和鑒定可在實施例5中找到。
步驟4’一個100毫升的三頸圓底燒瓶裝備有一個磁力攪拌棒、一個帶有氬氣入口接頭的回流冷凝管和兩個玻璃塞，該燒瓶被抽空再用氬氣吹掃共三次，然后在反應(yīng)過程中保持氬氣氣氛。向燒瓶中加入前面反應(yīng)制得的溶于甲苯-異丙醇的N-烯丙基脒O以及用來幫助轉(zhuǎn)移的總量為10毫升的甲醇。然后向燒瓶中加入3.63克(0.052摩爾)的鹽酸羥胺，再將微混濁的淺橙色反應(yīng)混合物在45分鐘之內(nèi)加熱到40℃，隨后加入一份1.95克(0.024摩爾)的乙酸鈉。最終的黃色非均相的反應(yīng)混合物在40-48℃下攪拌20.5小時。然后用吸氣器減壓部分濃縮該反應(yīng)混合物，隨后在黃色的粘稠的漿狀物中在1分鐘內(nèi)多批加入總量為25毫升的大約50℃的水。在40-44℃下攪拌大約1.5小時后撤去油浴，在55分鐘內(nèi)將兩相的黃色溶液冷卻至室溫。黃綠色兩相溶液用25毫升乙酸乙酯稀釋后在三份10毫升的1∶1的乙酸乙酯∶水的溶液的幫助下轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分離黃綠色有機相，依次用25毫升水、25毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌，之后用硫酸鈉干燥，過濾后減壓濃縮。所得黃綠色玻璃狀物連續(xù)用5份50毫升的二氯甲烷處理，每次都減壓除去二氯甲烷。高真空下進一步濃縮得到7.3克(基于起始胺為96％的粗產(chǎn)率)的黃綠色玻璃狀物氨基肟P，LC分析的純度為86％。粗產(chǎn)率乘LC純度得到最終產(chǎn)率為83％。質(zhì)子核磁共振譜和質(zhì)譜與該產(chǎn)品一致。
1H NMR波譜(DMSO，300MHz)，δ(ppm)1.12(s，9H)，5.45(s，1H)，7.56(appar.t，J＝7.5Hz，1H)，7.76(appar.d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(appar.t，J＝3.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.13(appar.d，J＝6.0Hz，1H)，10.60(s，1H)，11.70(br s，1H).LRMS m/z 302(M-).
實施例2步驟1’將三升的三頸圓底燒瓶用氮氣吹掃，燒瓶裝備有一個機械攪拌裝置、一個氮氣入口接頭和一個帶玻璃物塞的500毫升的為平衡壓力的滴液漏斗。在燒瓶中加入33.9克(0.593摩爾)烯丙基胺(K)、50毫升乙酸乙酯和60.0克(0.593摩爾)三乙胺，然后用冰水浴冷卻。向滴液漏斗中加入100.0克(0.539摩爾)3-硝基苯甲酰氯(J)和230毫升乙酸乙酯，然后在一個小時內(nèi)將該溶液逐滴加到反應(yīng)混合物中，同時反應(yīng)混合物保持在0℃。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時后過濾。濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗，依次用150毫升的10％(體積比)鹽酸水溶液、100毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓將溶劑體積減少至原來的1/3。澄清的溶液在0℃下過夜。過濾收集得到黃色固體，在真空干燥箱中于50℃干燥6小時得到89.4克(80％產(chǎn)率)的黃色固體N-烯丙基-3-硝基苯甲酰胺(L)。
步驟2’將1升的單頸圓底燒瓶用氮氣吹掃，燒瓶裝備有一個磁力攪拌棒和一個帶有氮氣入口接頭的回流冷凝管。向燒瓶中加入85.0克(0.412摩爾)N-烯丙基3-硝基苯甲酰胺(L)、383.5克(3.22摩爾)亞硫酰氯和三滴DMF，反應(yīng)在回流下攪拌2.5小時。減壓移去過量的亞硫酰氯。最終的氯化亞胺M(黃色油狀物)連續(xù)用三份75毫升的甲苯處理，每次都減壓移去甲苯。氯化亞胺M溶解在50毫升甲苯中無需純化即可用于下一個步驟。
步驟3’將三升的三頸圓底燒瓶用氮氣吹掃，燒瓶裝備有一個機械攪拌裝置、一個氮氣入口接頭和一個帶玻璃物塞的250毫升的為平衡壓力的滴液漏斗。向燒瓶中加入氯化亞胺M的50毫升甲苯溶液，并將燒瓶置于冰水浴中。另外，在一個1升的單頸圓底燒瓶中裝入61.94克(0.445摩爾)3-叔丁基-5-氨基吡唑(N)和150毫升甲苯。減壓移去甲苯。最終的紅色油狀物溶解在110毫升異丙醇中并轉(zhuǎn)入滴液漏斗中。通過滴液漏斗在1.25小時內(nèi)向0℃的氯化亞胺M的甲苯溶液中逐滴加入3-叔丁基5-氨基吡唑(N)的110毫升異丙醇溶液，同時保持反應(yīng)溫度在0-10℃。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時，這段時間結(jié)束后，形成了橙色的沉淀。
步驟4’將三升的三頸圓底用氮氣吹掃，向燒瓶中加入N-烯丙基脒O的甲苯-異丙醇溶液，該燒瓶燒瓶裝備有一個機械攪拌裝置、一個玻璃物塞和一個帶氮氣入口接頭的回流冷凝管。向燒瓶中加入280毫升甲醇和57.26克(0.824摩爾)鹽酸羥胺，并將燒瓶置于油浴中。加熱反應(yīng)混合物直到45℃，加入一份40.56克(0.494摩爾)乙酸鈉。在45℃攪拌下反應(yīng)14小時。然后將反應(yīng)混合物冷至室溫，加入300毫升的10％的HCl/水溶液。兩相溶液轉(zhuǎn)入分液漏斗，回收有機層，水層用兩份150毫升的乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相用硫酸鎂干燥后減壓下濃縮。最終的深黃色油狀物連續(xù)用三份150毫升二氯甲烷處理，每次都減壓移去溶劑。進一步在高真空中濃縮得到102克(基于起始胺為80％的粗產(chǎn)率)的黃色固體偕胺肟P，LC分析的純度為89％。將粗產(chǎn)率乘LC純度得到最終產(chǎn)率73％。質(zhì)子核磁共振譜和質(zhì)譜與實施例1中產(chǎn)品的數(shù)據(jù)一致。
實施例3(與US6 020 498的敘述相比較)將250毫升的單頸圓底燒瓶用氮氣吹掃，燒瓶裝備有一個磁力攪拌棒和一個帶氮氣入口接頭的回流冷凝管。向燒瓶中加入9.0克(0.043摩爾)N-丙基-3-硝基苯甲酰胺、40.0克(0.336摩爾)亞硫酰氯和幾滴DMF。反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時。然后減壓移去過量的亞硫酰氯。最終的黃色油狀物連續(xù)用兩份10毫升的甲苯處理，每次都減壓移去甲苯。黃色油狀物溶解在15毫升甲苯中無需純化即可使用。將回流冷凝管用60毫升用來平衡壓力的滴液漏斗代替，并將燒瓶置于冰水浴中。向滴液漏斗中加入6.47克(0.046摩爾)3-叔丁基-5-氨基吡唑(N)的35毫升異丙醇溶液。在0.5小時內(nèi)通過滴液漏斗向0℃的氯化亞胺的甲苯溶液中逐滴加入該溶液。反應(yīng)混合物在0℃攪拌5小時，然后在4小時內(nèi)溫熱至20℃。于20℃再攪拌三天后，大約2/3的溶劑減壓被移去，得到橙色漿狀物。
將裝有橙色漿狀物的250毫升單頸圓底燒瓶用氮氣吹掃，該燒瓶裝備有一個磁力攪拌棒和帶有氮氣入口接頭的回流冷凝管。向燒瓶內(nèi)加入20毫升甲醇和6.72克(0.097摩爾)鹽酸羥胺，并且將燒瓶置于油浴中。加熱反應(yīng)混合物直到45℃，加入一份5.75克(0.070摩爾)乙酸鈉。于45℃攪拌反應(yīng)4天。最終TLC和LC分析表明是由三個主要產(chǎn)品組成的混合物。與偕胺肟P的真正樣品作對比，LC分析顯示產(chǎn)品P的產(chǎn)率為38％。
實施例4如實施例3中描述的工藝，其中R＝甲基，LC分析表明得到的偕胺肟P的產(chǎn)率為46％。
表1
表1中的數(shù)據(jù)表明按照現(xiàn)有技術(shù)US 6 020 498所述的實施例3中，制備的肟中間體，目的產(chǎn)品只有38-46％的產(chǎn)率。在反應(yīng)中也產(chǎn)生幾個其他的產(chǎn)品表示存在競爭的、非預(yù)期的副反應(yīng)。相反的，用實施例1和2中描述的方式制備肟，其中用N-烯丙基(也就是烯丙基酸性)代替烷基，導致產(chǎn)率明顯提高(分別為83％和73％)。沒觀察到主要的副反應(yīng)。相對于現(xiàn)有技術(shù)，4-硝基肟的制備得到了類似的產(chǎn)率。
實施例5單獨的中間體N-烯丙基，N’-(3-叔丁基-5-吡唑基)-4-硝基苯甲脒(O)的合成一個裝備有一個磁力攪拌棒和一個帶有氬氣入口接頭的回流冷凝管的100毫升單頸圓底燒瓶，被抽空再用氬氣吹掃共三次，然后在反應(yīng)過程中保持氬氣氣氛。向燒瓶中加入按照前面在實施例1中描述的方式制備得到的N-烯丙基-3-硝基苯甲酰胺(L)5.15克(0.025摩爾)以及12.2毫升(0.167摩爾)亞硫酰氯在25分鐘內(nèi)，然后將清澈的淡黃色反應(yīng)混合物加熱回流50分鐘。兩小時后移去油浴，將清澈的黃色反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用三份1.5毫升甲苯?jīng)_洗冷凝管，將帶有磁力攪拌棒的黃色溶液減壓濃縮以得到深黃色液體氯化亞胺M。連續(xù)用五份6毫升甲苯處理氯化亞胺，每次都在減壓下除去甲苯。所得產(chǎn)品無需純化就可用于下一個步驟。
將裝有氯化亞胺M的100毫升單頸圓底燒瓶用氬氣吹掃，該燒瓶燒瓶裝備有一個磁力攪拌棒和一個帶有氬氣入口接頭的30毫升的用來平衡壓力的滴液漏斗。向該燒瓶中加入6毫升甲苯，然后將其置于冰水浴中冷卻。然后在1小時內(nèi)通過滴液漏斗向燒瓶中逐滴加入3.45克(0.025摩爾)3-叔丁基-5-氨基吡唑(N)的9毫升異丙醇溶液。再用兩份5毫升異丙醇沖洗滴液漏斗。撤去冰水浴后，清澈的橙黃色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌大約5天。然后將清澈的橙黃色反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至含有100毫升乙酸乙酯和100毫升半飽和的碳酸氫鈉溶液的分離器中。燒瓶用三份10毫升1∶1的甲苯∶異丙醇沖洗。分離黃色有機相后，依次用100毫升水、100毫升飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。最終的橙色油狀物連續(xù)用三份100毫升二氯甲烷處理，每次都減壓除去溶劑。進一步在高真空下濃縮得到8.0克(基于起始胺粗產(chǎn)率為98％)的亮黃色固體N-烯丙基脒O，LC分析的純度為88％。將粗產(chǎn)率乘LC純度得到最終產(chǎn)率為86％。質(zhì)子核磁共振譜和質(zhì)譜與N-烯丙基，N’-(3-叔丁基-吡唑基)-4-硝基苯甲脒(O)。
1H NMR波譜(CDCl3，300 MHz)，δ(ppm)1.32(s，9H)，3.81(brs，2H)，5.15-5.31(m，2H)，5.77-5.90(m，1H)，6.02(s，1H)，7.57(appar.t，J＝7.5Hz，1H)，7.89(appar.d，J＝9.0Hz，1H)，8.26(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，8.43(appar.t，J＝3.0Hz，1H)，9.37(br s，1H).LRMS m/z 326(M-).
本發(fā)明的實施方案包括一些方法，其中反應(yīng)在對反應(yīng)條件是隋性的溶劑存在下進行，比如這樣的溶劑選自C1-C8烷脂肪醇(例如異丙醇)、芳香烴、脂肪烴、醚和酯；硝基在烯丙基連接的對位；該方法是這樣實施的通過將相應(yīng)的烯丙基氨基硝基苯化合物與氯化劑反應(yīng)制備N-烯丙基亞氨基硝基苯化合物，進一步包括通過將相應(yīng)的帶有一個離去基團的硝基苯甲?；衔锖鸵粋€烯丙基胺反應(yīng)來制備相應(yīng)的烯丙基氨基硝基苯化合物；并且該方法包括后續(xù)的形成肟再關(guān)上α-氨基脒環(huán)等步驟。
本專利的全部內(nèi)容和在這個說明書提到的專利和其他的出版物的全部內(nèi)容在這里一起作為參考。
權(quán)利要求
1.一種將N-烯丙基亞氨基硝基苯化合物與二氨基雙親核體反應(yīng)形成α-氨基-N-烯丙基脒基硝基苯化合物的方法。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中的反應(yīng)在溶劑的存在下進行，該溶劑包含脂肪醇。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中的反應(yīng)在-10到+30℃之間的溫度范圍內(nèi)進行。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中的反應(yīng)是在二氨基雙親核體相對于N-烯丙基亞氨基硝基苯化合物而言是化學計量的或過量的條件下進行的。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中的反應(yīng)可用式3代表 其中X和Z獨自選自鹵素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基和雜環(huán)烷基，并且n是0-4；R1，R2，R3獨自選自氫、鹵素、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、飽和或不飽和環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基、烯烴基、炔烴基或甲硅烷基，條件是R1，R2，R3也能包含在一個環(huán)系中；并且R4和R5獨自選自氫、鹵素、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、飽和或不飽和環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳香烴基、芳基、烯烴基、炔烴基、甲硅烷基，條件是R4和R5也能包含在一個環(huán)系中。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中的R4和R5結(jié)合起來形成一個吡唑環(huán)。
7.權(quán)利要求5所述的方法，其中的Z是氯。
8.權(quán)利要求5所述的方法，其中的硝基在烯丙基相連接的間位。
9.α-氨基-N-烯丙基瞇基硝基苯化合物。
10.α-氨基-N-烯丙基瞇基-間-硝基苯化合物。
11.α-氨基-N-烯丙基脒基-對-硝基苯化合物。
12.一種有如下式結(jié)構(gòu)的硝基苯化合物， 其中X選自鹵素，烷氧基，芳氧基，烷硫基，芳硫基和雜環(huán)烷基，并且n是04；R1，R2，R3獨自選自氫、鹵素、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、飽和或不飽和環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳基、烯烴基、炔烴基或甲硅烷基，條件是R1，R2，R3也能包含在一個環(huán)系中；并且，R4和R5獨自選自氫、鹵素、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基、飽和或不飽和環(huán)烴基、雜環(huán)基、芳香烴、芳基、烯烴基、炔烴基、甲硅烷基，條件是R4和R5也能包含在一個環(huán)系中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種包含使N－烯丙基亞氨基硝基苯化合物與二氨基雙親核體反應(yīng)形成α－氨基－N－烯丙基脒基硝基苯化合物的方法和化合物本身。
文檔編號C07D231/38GK1495173SQ0315862
公開日2004年5月12日 申請日期2003年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月18日
發(fā)明者R·J·尼格爾, W·B·弗雷蘭德, R J 尼格爾, 弗雷蘭德 申請人:伊斯曼柯達公司