專利名稱：氨基乙腈衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的式I的氨基乙腈化合物 其中R1為氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基甲基或芐基；R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫、鹵素、未取代或單-或多鹵化的C1-C6烷基、未取代或單-或多鹵化的C2-C6鏈烯基、未取代或單-或多鹵化的C2-C6炔基；未取代或單-或多取代的C1-C6烷氧基、未取代或單-或多取代的鹵代-C1-C6烷氧基、未取代或單-或多取代的C3-C6環(huán)烷基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團鹵素和C1-C6烷基；或者未取代或單-或多取代的苯基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、鹵代-C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺?；Ⅺu代-C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷氨基或二-C1-C6烷氨基；或者R2和R3一起為C2-C6亞烷基；或者R7為未取代或單-或多取代的C3-C6環(huán)烷氧基、未取代或單-或多取代的C3-C6環(huán)烷硫基，未取代或單-或多取代的(C3-C6環(huán)烷基)(R9)N，其中在每一種情況下，所述取代基均選自下列基團鹵素和C1-C6烷基；雜芳基或雜芳氧基；且R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、鹵代-C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯氧基、鹵代-C2-C6-鏈烯氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺?；趸Ⅺu代-C1-C6烷基磺?；趸1-C6烷基亞磺?；Ⅺu代-C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、鹵代-C1-C6烷基磺酰基、C2-C6鏈烯硫基、鹵代-C2-C6鏈烯硫基、C2-C6鏈烯基亞磺?；?、鹵代-C2-C6鏈烯基亞磺?；?、C2-C6鏈烯基磺?；?、鹵代-C2-C6鏈烯基磺酰基、C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基磺?；被?、鹵代-C1-C6烷基磺?；被1-C6烷基羰基、鹵代-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氨基羰基、二-C1-C6烷氨基羰基、未取代或單-或多取代的苯基氨基、未取代或單-或多取代的苯基羰基；未取代或單-或多取代的苯基甲氧基亞氨基；未取代或單-或多取代的苯基羥基甲基；未取代或單-或多取代的1-苯基-1-羥基乙基；未取代或單-或多取代的苯基氯代甲基；未取代或單-或多取代的苯基氰基甲基；未取代或單-或多取代的苯基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、鹵代-C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；望u代-C1-C6烷基磺酰基；未取代或單-或多取代的苯氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、鹵代-C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；望u代-C1-C6烷基磺酰基；未取代或單-或多取代的苯基乙炔基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、鹵代-C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；望u代-C1-C6烷基磺?；换蛘呶慈〈騿?或多取代的吡啶基氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、鹵代-C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；望u代-C1-C6烷基磺酰基；或者R7和R8一起為C3-C5亞烷基；Ar為未取代或單-或多取代的苯基、未取代或單-或多取代的雜芳基、未取代或單-或多取代的萘基或未取代或單-或多取代的喹啉基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團R7和R8；R9為氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、烯丙基、C1-C6烷氧基甲基或-C(O)R10；R10為C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基甲基；W為O、S、S(O2)或N(R11)；R11為氫或C1-C6烷基；a為1、2、3或4；b為0、1、2、3或4；且n為0、1或2，其中，如果R7為雜芳氧基，那么R7中的雜芳基基團不為吡啶基。本發(fā)明也包括這些化合物的制備方法以及它們用于控制內和外寄生蟲、特別是在溫血動物生產(chǎn)家畜和家養(yǎng)動物以及植物內或上的蠕蟲中的用途。
具有殺蟲活性的取代的氨基乙腈化合物在例如EP-0 953 565 A2中有所描述。然而，該文獻中特別公開的活性成分不能充分滿足效力和活性譜的需求。因此，還需要具有更高的殺蟲性質的活性成分。申請人發(fā)現(xiàn)式I的氨基乙腈化合物具有很好的殺蟲性質，特別是在控制生產(chǎn)家畜和家養(yǎng)動物以及植物內和上的內和外寄生蟲上更加突出。
烷基-作為基團本身或其它基團和化合物的構成要素，例如鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；屯榛酋；?為(在每一情況下適當考慮相關基團或化合物的特定碳原子數(shù))直鏈(如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)或支鏈(如異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、異戊基、新戊基或異己基)。
鏈烯基-作為基團本身或其它基團和化合物的構成要素-為(在每一情況下適當考慮相關基團或化合物的特定碳原子數(shù)以及共軛或單獨的雙鍵)-直鏈(如烯丙基、2-丁烯基、3-戊烯基、1-己烯基或1，3-己二烯基)或支鏈(如異丙烯基、異丁烯基、異戊二烯基、叔-戊烯基或異己烯基)。
炔基-作為基團本身或其它基團和化合物的構成要素-為(在每一情況下適當考慮相關基團或化合物的特定碳原子數(shù)以及共軛或單獨的三鍵)-直鏈(如炔丙基、2-丁炔基、3-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基或3-己烯-1-炔基)或支鏈(如3-甲基丁-1-炔基、4-乙基戊-1-炔基或4-甲基己-2-炔基)。
環(huán)烷基-作為基團本身或其它基團和化合物的構成要素如鹵代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基或環(huán)烷硫基-為(在每一情況下適當考慮相關基團或化合物的特定碳原子數(shù))環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
雜芳基為吡啶基、嘧啶基、s-三嗪基、1，2，4-三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、三唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基或吲唑基，優(yōu)選吡啶基、嘧啶基、s-三嗪基或1，2，4-三嗪基，特別是吡啶基或嘧啶基。
鹵素-作為基團本身或其它基團和化合物的構成要素如鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺?；望u代烷基磺?；?為氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴，特別是氟或氯。
含有鹵素取代的碳的基團和化合物，如鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、鹵代烷基亞磺酰基和鹵代烷基磺?；梢员徊糠蛀u化或全部鹵化，在多重鹵化的情況下，該鹵素取代基可以相同或不同。鹵代烷基的實例-作為基團本身或作為其他基團和化合物的構成要素(如鹵代烷氧基或鹵代烷硫基)-為被氟、氯和/或溴多至三取代的甲基(如CHF2或CF3)；被氟、氯和/或溴多至五取代的乙基(如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF)；被氟、氯和/或溴多至七取代的丙基或異丙基(如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2)；被氟、氯和/或溴多至九取代的丁基或它的一個異構體(如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3)；被氟、氯和/或溴多至十一取代的戊基或它的一個異構體(如CF(CF3)(CHF)2CF3或CH2(CF2)3CF3)；和被氟、氯和/或溴多至十三取代的己基或它的一個異構體(如(CH2)4CHBrCH2Br、CF2(CHF)4CF3、CH2(CF2)4CF3或C(CF3)2(CHF)2CF3)。
烷氧基基團優(yōu)選具有長度為1至6個碳原子的鏈。例如，烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基，以及戊氧基和己氧基的異構體；優(yōu)選甲氧基和乙氧基。鹵代烷氧基基團優(yōu)選具有長度為1至6個碳原子的鏈。鹵代烷氧基為例如氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、2，2，2-三氟代乙氧基、1，1，2，2-四氟代乙氧基、2-氟代乙氧基、2-氯代乙氧基、2，2-二氟代乙氧基和2，2，2-三氯代乙氧基；優(yōu)選二氟代甲氧基、2-氯代乙氧基和三氟代甲氧基。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案為(1)式I化合物，其中R1為氫、C1-C4烷基或鹵代-C1-C4烷基；特別優(yōu)選R1是氫或C1-C4烷基；更特別優(yōu)選R1是氫；(2)式I化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫、未取代或單-或多鹵化的C1-C6烷基、未取代或單-或多鹵化的C2-C6鏈烯基或未取代或單-或多鹵化的C2-C6炔基；特別優(yōu)選，R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫或未取代或單-或多鹵化的C1-C6烷基；更特別優(yōu)選，R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫或未取代的C1-C4烷基；(3)式I化合物，其中R7為未取代的C3-C6環(huán)烷氧基，未取代的C3-C6環(huán)烷硫基或未取代的(C3-C6環(huán)烷基)(R9)N；特別優(yōu)選R7為未取代的C3-C5環(huán)烷氧基或未取代的(C3-C5環(huán)烷基)(R9)N；更特別優(yōu)選R7為未取代的C3-C4環(huán)烷氧基；(4)式I化合物，其中R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯基、鹵代-C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C5環(huán)烷基、C2-C4鏈烯氧基、鹵代-C2-C4鏈烯氧基、C1-C4烷硫基、鹵代-C1-C4烷硫基、C2-C4鏈烯硫基、鹵代-C2-C4鏈烯硫基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C4烷基羰基、鹵代-C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、未取代或單-或多取代的苯基氨基、未取代或單-或多取代的苯基羰基；未取代或單-或多取代的苯基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；未取代或單-或多取代的苯氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；或未取代或單-或多取代的吡啶基氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；
特別優(yōu)選R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、未取代或單-或多取代的苯基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵代-C1-C4烷氧基；或未取代或單-或多取代的苯氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；更特別優(yōu)選R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C2烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基、C3-C4環(huán)烷基、C1-C2烷基羰基或C1-C2烷氧基羰基；(5)式I化合物，其中Ar為未取代或單-或多取代的苯基或未取代或單-或多取代的雜芳基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團R7和R8；特別優(yōu)選Ar為未取代或單-或多取代的苯基，其中所述取代基相互獨立并選自R8；更特別優(yōu)選Ar為單-或多取代的苯基，其中所述取代基相互獨立并選自R8；(6)式I化合物，其中R9為氫、C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；特別優(yōu)選R9為氫或C1-C4烷基；更特別優(yōu)選R9為氫或C1-C2烷基；(7)式I化合物，其中W為O、S或N(R11)；特別優(yōu)選W為O或S；更特別優(yōu)選W為O；(8)式I化合物，其中R11為氫或C1-C4烷基；特別優(yōu)選R11為氫或C1-C2烷基；更特別優(yōu)選R11為甲基；
(9)式I化合物，其中a為1、2或3；特別優(yōu)選a為1或2；更特別優(yōu)選a為1；(10)式I化合物，其中b為0、1、2或3；特別優(yōu)選b為0或1；更特別優(yōu)選b為0；(11)式I化合物，其中b為0、1或2；特別優(yōu)選n為1或2；更特別是2；(12)式I化合物，其中R1為氫、C1-C4烷基或鹵代-C1-C4烷基；R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫、未取代或單-或多鹵化的C1-C6烷基，未取代或單-或多鹵化的C2-C6鏈烯基或未取代或單-或多鹵化的C2-C6炔基；R7為未取代的C3-C6環(huán)烷氧基、未取代的C3-C6環(huán)烷硫基或未取代的(C3-C6環(huán)烷基)(R9)N；R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯基、鹵代-C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C5環(huán)烷基、C2-C4鏈烯氧基、鹵代-C2-C4鏈烯氧基、C1-C4烷硫基、鹵代-C1-C4烷硫基、C2-C4鏈烯硫基、鹵代-C2-C4鏈烯硫基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C4烷基羰基、鹵代-C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、未取代或單-或多取代的苯基氨基、未取代或單-或多取代的苯基羰基；未取代或單-或多取代的苯基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；未取代或單-或多取代的苯氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；或未取代或單-或多取代的吡啶基氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；Ar為未取代或單-或多取代的苯基或未取代或單-或多取代的雜芳基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團R7和R8；R9為氫、C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；W為O、S或N(R11)；R11為氫或C1-C4烷基；a為1、2或3；b為0、1、2或3；且n為0、1或2；(13)式I化合物，其中R1為氫或C1-C4烷基；R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫或未取代或單-或多鹵化的C1-C6烷基；R7為未取代的C3-C5環(huán)烷氧基或未取代的(C3-C5環(huán)烷基)(R9)N；R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、未取代或單-或多取代的苯基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵代-C1-C4烷氧基；或未取代或單-或多取代的苯氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；
Ar為未取代或單-或多取代的苯基，其中所述取代基相互獨立且選自R7和R8；R9為氫或C1-C4烷基；W為O或S；a為1或2；b為0或1；且n為1或2；(14)式I化合物，其中R1為氫；R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫或未取代的C1-C4烷基；R7為未取代的C3-C4環(huán)烷氧基或未取代的(C3-C4環(huán)烷基)(R9)N；R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C2烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基、C3-C4環(huán)烷基、C1-C2烷基羰基或C1-C2烷氧基羰基；Ar為單-或多取代的苯基，其中所述取代基相互獨立并選自R8；R9為氫或C1-C2烷基；W為O；R11為甲基；a為1；b為0；且n為2。
在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選在表1中列出的式I化合物，更特別優(yōu)選在在合成實施例中提及的式I化合物。
本發(fā)明的另一個目的是制備為游離形式或鹽形式的式I化合物的方法，例如包括使式II化合物
式II化合物是已知的或可以根據(jù)已知相關化合物的類似制備方法制備，且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、W、a、b和n如上文式I定義中給出，與式III化合物反應 式III化合物是已知的或可以根據(jù)已知的相關化合物的類似制備方法生成，其中Ar如上文式I定義，且Q為離去基團，如果需要，在堿催化劑存在下進行反應，并且在每一種情況下，如果需要，將根據(jù)該方法或其他方法得到的游離形式或鹽形式的式I化合物轉化為另一種式I化合物，將根據(jù)該方法得到的異構體的混合物分離，將根據(jù)該方法得到的游離的式I化合物的所需異構體分離和/或轉化為鹽，或將根據(jù)該方法得到的式I化合物的鹽轉化為游離的式I化合物或另一種鹽。
上文有關式I化合物的鹽的描述也類似地適用于上下文中列出的起始原料的鹽。
反應物可以本身相互發(fā)生反應，即不需加入溶劑或稀釋劑(如以熔融形式)。然而，在大部分情況下，優(yōu)選加入惰性溶劑或稀釋劑或它們的混合物。提及的這些溶劑或稀釋劑的實例有芳族、脂族和脂環(huán)族烴和鹵化烴，例如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、萘滿、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚，如乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、叔-丁基甲醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲基醚、二甲氧基二乙醚、四氫呋喃或二噁烷；酮如丙酮、甲基乙酮或甲基異丁酮；酰胺，如N，N-二甲酰胺、N，N-二乙酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；腈，如乙腈或丙腈；以及亞砜，如二甲基亞砜。
優(yōu)選的離去基團Q為OH、鹵素、甲苯磺酸根、甲磺酸根和三氟甲磺酸根，特別優(yōu)選鹵素，特別是氯。
有利于反應的適當?shù)膲A為如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、氫化物、氨化物、烷醇化物、乙酸鹽、碳酸鹽、二烷基氨化物或烷基甲硅烷基氨化物、烷基胺、亞烷基二胺、如果需要N-烷基化的、飽和的或未飽和的，環(huán)烷基胺、堿性雜環(huán)、銨氫氧化物以及碳環(huán)胺?？商岬降膶嵗袣溲趸c、氫化鈉、氨化鈉、甲醇化鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、叔-丁醇化鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鉀、二異丙基氨化鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀、氫化鈣、三乙胺、二異丙基乙胺、三亞乙基二胺、環(huán)己胺、N-環(huán)己基-N，N-二甲基胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、奎寧環(huán)、N-甲基嗎啉、芐基三甲基銨氫氧化物以及1，5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。
該反應最好在溫度約0℃至約150℃范圍內進行，優(yōu)選約20℃至約+100℃。
化合物I的鹽可以采用已知的方法生成。例如，用適當?shù)乃峄蜻m當?shù)碾x子交換劑處理得到化合物I的酸加成鹽，而用適當?shù)膲A或適當?shù)碾x子交換劑處理則可得到堿加成鹽。
化合物I的鹽可以采用常用方法轉化為游離化合物I，例如，用適當?shù)膲A性試劑或適當?shù)碾x子交換劑處理得到酸加成鹽，而用適當?shù)乃峄蜻m當?shù)碾x子交換劑處理則可得到堿加成鹽。
化合物I的鹽可以采用已知的方法轉化為化合物I的其他鹽；例如，酸加成鹽可以轉化為其他酸加成鹽，如用無機酸鹽處理，如鹽酸鹽，采用適當?shù)乃岬慕饘冫}(如鈉、鋇或銀鹽)(如乙酸銀)處理，該處理在適當?shù)娜軇┲羞M行，得到不溶性無機鹽(如氯化銀)，由此可從反應混合物中沉淀出來。
基于所述方法或反應條件，具有鹽形成性質的化合物I可以以游離形式或鹽形式獲得。
化合物I也可以以它們的水合物的形式獲得和/或也可以包括其他溶劑，例如在使化合物以固體形式結晶時存在的溶劑。
化合物I可以以一種可能的異構體或它們的混合物的形式存在，如根據(jù)不對稱碳原子的數(shù)目、絕對和相對構型，作為純異構體，例如光學異構體和/或非對映異構體，或作為異構體的混合物，例如對映體混合物，如外旋物、非對映異構體混合物或外消旋物混合物。本發(fā)明不僅涉及純異構體，也涉及所有可能的異構體的混合物，并且盡管沒有在每一立體化學描述中特別指出，但在上下文中均為此含義。
可以采用已知方法，將通過一定的方法-取決于起始原料和操作方法的選擇-或通過其他方法獲得的式I化合物的非對映異構體混合物和外消旋混合物分離為純的非對映異構體或外消旋物，可以基于它們的組分的物理化學差異，例如通過分級結晶、蒸餾和/或層析。
因此，根據(jù)已知的方法可以將獲得的相應的對映體混合物(如外消旋物)拆分為光學異構體，例如通過自光學活性溶劑中重結晶，在手性吸附劑上層析，例如在適當?shù)奈⑸飵椭?，于乙酰纖維素上高壓液體層析(HPLC)，用特定的固定化酶裂解，通過包合物形成(例如采用手性冠醚)，在此只有一個對映體絡合。
根據(jù)本發(fā)明，除分離相應的異構體混合物外，也可以采用通常已知的非對映選擇或對映選擇合成方法得到純的非對映異構體或對映體，如采用本發(fā)明方法使用具有相應的適當?shù)牧Ⅲw化學的離析物。
優(yōu)選分離或合成生物學上更具有效性的異構體，如對映體或異構體混合物(如對映體混合物)，前提是單一成分具有不同的生物活性。
在本發(fā)明的方法中，使用的起始原料和中間體優(yōu)選為可以生成說明書開始所述的特別有用的化合物I的那些起始原料和中間體。
本發(fā)明特別涉及實施例所描述的制備方法。
本發(fā)明的目的還包括可以根據(jù)本發(fā)明用于制備化合物I的新的起始原料和中間體，以及它們的用途和制備它們的方法。
由于本發(fā)明的化合物I具有廣譜活性并可在害蟲防治(特別是包括動物內和外寄生蟲的防治)中用作活性成分，它們具有重要的價值，同時化合物I在溫血動物、魚類和植物中均具有十分良好的耐受性。
在本發(fā)明文中，術語“外寄生蟲”可以被理解為特別是昆蟲、螨和蜱。這些包括的昆蟲如下鱗翹目、鞘翅目、同翅目、異翅亞目、雙翅目、纓翅目、直翅目、虱目、蚤目、食毛目、纓尾目、等翅目、嚙蟲目和膜翅目。然而，特別可提及的外寄生蟲是指那些困擾人類或動物并攜帶病原體的外寄生蟲，例如雙翅昆蟲(如家蠅、Muscavetustissima、秋家蠅、小毛廁蠅、肉蠅、銅綠蠅、牛皮蠅、紋皮下蠅(Hypoderma lineatum)、金蠅(chrysomyia chloropyga)、人皮蠅(dermatobia hominis)、美洲錐蠅、普通馬蠅(gasterophilus intestinalis)、羊狂蠅、廄螫蠅、擾血蠅和蚊(長角亞目)(如蚊科、蚋科、毛蛉科)，另外還指吸血寄生蟲，例如蚤(如貓蚤和狗蚤(貓和狗蚤)、印鼠客蚤、致癢蚤、穿皮潛蚤(dermatophilus penetrans)、虱子(如羊嚙虱(Damalinaovis)、Pediculus humanis、螫蠅和馬蠅(虻科))、Haematopota spp.(如Haematopota pluvialis)、Tabanidea spp.(如Tabanus nigrovittatus)、Chrysopsinae spp.(如Chrysops caecutiens)、采采蠅(如采采蠅屬)、叮咬昆蟲(biting insect)，特別是蟑螂(如德國蜚蠊(Blatella germanica)、東方蜚蠊、美洲蜚蠊)、螨(如雞皮刺螨、疥螨、羊癢螨和Psorergatesspp.)，另外還包括蜱。后者屬于螨類。已知的典型的蜱有，例如牛蜱屬、花蜱屬、暗眼蜱屬、革蜱屬、血蜱屬、眼蜱屬、硬蜱屬、扇革蜱屬(rhipicentor)、巨肢蜱屬(margaropus)、扇頭蜱屬(rhipicephalus)、銳緣蜱屬(argas)、耳蜱屬(otobius)和鈍緣蜱屬(ornithodors)及其他，優(yōu)選寄生于溫血動物的蜱，所述溫血動物包括飼養(yǎng)動物(如牛、豬、綿羊和山羊)、家禽(如雞、火雞和鵝)、帶毛動物(fur-bearing animal)(如貂、狐貍、栗鼠、兔及其他)，以及寵物(如貓和狗)，還有人。
本發(fā)明的化合物I也可以有效對抗所有或各個發(fā)展階段的通常敏感的和具有抗性的動物害蟲，如蜱螨目的昆蟲和代表。本發(fā)明的活性成分的殺蟲、殺卵和/或殺螨作用可以在該方法中直接或不直接體現(xiàn)，即在殺滅害蟲的隨后或當時，例如在換毛期或產(chǎn)卵期，如減少產(chǎn)卵和/或減少孵化率，其中對殺滅率(死亡率)的作用至少為50-60％。
化合物I也可以用于防治衛(wèi)生害蟲，特別是雙翅目的麻蠅科、Anophilidae和蚊科家族；直翅目、網(wǎng)翅目(如蜚蠊科家族)和膜翅目(如蟻科家族)。
化合物I也對防治寄生植物螨和昆蟲具有較好的功效。它們對防治螨類的蜘蛛螨的卵、蛹和葉螨科(Tetranychus spp.和Panonychusspp.)的成蟲也是有效的。
它們對防治同翅目吸血昆蟲(sucking insect)(特別是防治蚜科、飛虱科、葉蟬蚪、木虱科、Loccidae、盾蚧科和Eriophydidae(如柑橘類的水果的銹螨)家族的害蟲)；半翅目、異翅亞目和纓翅目，以及鱗翅目、鞘翅目、雙翅目和直翅目的昆蟲具有很高的活性。
它們也類似地適于用作土壤殺蟲劑以防治土壤中的害蟲。
因此，式I化合物對防治農(nóng)作物(如谷物、棉花、大米、玉米、大豆、馬鈴薯、蔬菜、水果、煙草、蛇麻草、柑橘、鱷梨和其它農(nóng)作物)上的所有發(fā)展階段的吸血昆蟲和叮咬昆蟲均有效。
式I化合物也對防治根結線蟲屬、胞囊線蟲屬、短體線蟲屬、莖線蟲屬、穿孔線蟲屬、Rizoglyphus等類的植物線蟲有效。
具體而言，這些化合物對防治蠕蟲有效，其中內寄生線蟲和吸蟲可以引發(fā)哺乳動物和家禽的嚴重疾病，所述哺乳動物和家禽為例如綿羊、豬、山羊、牛、馬、驢、狗、貓、豚鼠和觀賞鳥(ornamental bird)。此處所指的典型的線蟲為血矛屬、毛樣線蟲屬、奧斯他胃蟲屬、細頸線蟲屬、庫柏絲蟲屬、蛔蟲屬、仰口線蟲屬(bunostonum)、細節(jié)線蟲屬(oesophagostonum)、Chabertia、鞭蟲屬、如圓屬(strongylus)、Trichonema、網(wǎng)尾屬、毛細線蟲屬、異刺屬、弓首蟲、禽蛔屬、尖尾線蟲屬(oxyuris)、鉤蟲屬(ancylostoma)、鉤蟲屬(uncinaria)、弓蛔線蟲屬(toxascaris)和副蛔蟲屬(parascaris)。吸蟲包括，特別是，F(xiàn)asciolideae家族，特別是肝片形吸蟲。式I化合物特別的優(yōu)點是它們能夠防治那些對基于苯并咪唑的活性成分具有抗性的寄生蟲。
細頸線蟲屬、庫柏絲蟲屬和細節(jié)線蟲屬的某些害蟲在宿主動物的腸道內大量滋生，而其他血矛屬和奧斯他胃蟲屬的害蟲在胃中寄生，網(wǎng)尾屬的害蟲則在肺中寄生。絲蟲科和Setariidae家族的寄生蟲可在內細胞組織和器官(如心臟、血管、淋巴管和皮下組織)中發(fā)現(xiàn)。特別值得注意的寄生蟲是寄生于狗體內的犬心蟲，犬惡絲蟲。式I化合物對這些寄生蟲具有很好的控制效果。
式I化合物可控制的害蟲也包括，絳蟲綱類(絳蟲)，Mesocestoidae家族，特別是中殖孔絳蟲屬，特別是M.lineatus；囊宮科，特別是犬復孔絳蟲、Joyeuxiella spp.，特別是Joyeuxiella pasquali和Diplopylidium spp.；以及帶科，特別是豆狀絳蟲、Taenia cervi、綿羊絳蟲、水泡帶絳蟲、成蟲多頭絳蟲、巨頸絳蟲、Taenia serialis以及Echinocuccus spp.，特別優(yōu)選水泡帶絳蟲、綿羊絳蟲、成蟲多頭絳蟲、Taenia serialis；包囊絳蟲(Echinocuccus granulosus)和細粒棘絳蟲和多房棘球絳蟲，以及成蟲多頭絳蟲。
在一個特別優(yōu)選的方面，水泡帶絳蟲、豆狀絳蟲、綿羊絳蟲、巨頸絳蟲、成蟲多頭絳蟲、Joyeuxiella pasquali、犬復孔絳蟲、Mesocestoides spp.、細粒棘絳蟲和多房棘球絳蟲均可同時與狗或貓的犬心絲蟲成蟲、鉤蟲、弓蛔蟲和/或犬鞭蟲被控制。另外在一個優(yōu)選的方面，貓蚤和/或狗蚤可同時與上文提到的線蟲和絳蟲被控制。
式I化合物適于控制人類致病的寄生蟲，包括在消化道內出現(xiàn)的典型寄生蟲鉤蟲屬、板口線蟲屬、蛔蟲、糞桿線蟲屬、旋毛形線蟲屬、毛細線蟲屬、鞭蟲屬和蟯蟲屬等。本發(fā)明的化合物也對控制絲蟲科的吳策線蟲屬(Wuchereria)、布氏絲蟲屬(Brugia)、盤尾絲蟲屬(Onchocerca)和羅阿絲蟲屬(Loa)的寄生蟲有效，這些寄生蟲在血液、組織和各種器官中均可發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物也對控制Dracunculus和糞桿線蟲屬和旋毛線蟲屬寄生蟲有效，這些寄生蟲則特別是在胃腸道內感染。
另外，式I化合物也對控制導致植物、人類以及動物疾病的有害真菌有活性。
本發(fā)明式I化合物的優(yōu)良的殺蟲活性相應于殺滅所述害蟲的死亡率為至少50-60％。特別地，式I化合物的長效性是顯著的。
式I化合物優(yōu)選以其原有形式或優(yōu)選與用于制劑領域的傳統(tǒng)輔助劑一起使用，并且可以采用已知的方法進行加工從而得到，例如，可乳化的濃縮物、可直接稀釋的溶液、稀乳劑、可溶粉劑、顆粒或聚合物質中的膠囊。可依照所要達到的目的和具體情況來選擇施用方法和組合物而言。
制劑(即包含式I活性成分或這些活性成分與其他活性成分的組合，并且如果需要還含有固體或液體輔助劑的組合物、制劑或聯(lián)合)可以以已知的常規(guī)方法生產(chǎn)，例如充分混合和/或將活性成分與其他填充劑一起研磨(例如與溶劑、固體載體，如果需要，表面活性化合物(表面活性劑))。
所述的溶劑可以為醇(如乙醇、丙醇或丁醇)、二醇以及它們的醚和酯(如丙二醇、雙丙甘醇醚、乙二醇、乙二醇單甲基醚或乙二醇單乙基醚)、酮(如環(huán)己酮、異佛樂酮或雙丙酮醇)、強極性溶劑(如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞砜或二甲酰胺)、水、植物油(如油菜籽油、蓖麻油、椰子油或大豆油等，如果需要，也可以用硅油)。
優(yōu)選的用于控制溫血動物寄生蟲的藥物應用形式包括溶液、乳液、懸浮液(液體藥劑)、食品添加劑、粉劑、片劑(包括泡騰片劑)、大丸劑、膠囊、微囊和噴淋劑(pour-on formulation)，在此必須考慮到制劑賦形劑的生理相容性。
適當?shù)钠瑒┖痛笸鑴┑恼澈蟿┛梢詾榛瘜W改性的聚合天然物質，該物質可溶于水或醇，例如淀粉、纖維素或蛋白質衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素、蛋白質(如玉米蛋白、明膠等)以及合成聚合物(如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等)。該片劑也可包含填充劑(如淀粉、微晶纖維素、糖、乳糖等)、潤滑劑和崩解劑。
如果該驅蟲組合物以飼料濃縮物的形式提供，則使用的載體為如優(yōu)質飼料(high performance feeds)、飼料雜糧(feed cereals)或蛋白質濃縮物。除了活性成分外，這些飼料的濃縮物或組合物還可以包括添加劑、維生素、抗生素、化療劑或其他殺蟲劑，主要是抑菌劑、抑真菌劑、抑制球蟲劑，甚至還可以包括激素制劑、具有合成代謝作用的物質或促進生長的物質，這些物質會影響屠宰的動物的肉的質量，但另一方面卻對生物體有益。如果該組合物或將式I的活性成分直接加入動物的飼料或飲用水中，則該配制飼料或飲用水中包含的活性成分的濃度優(yōu)選為約0.0005至0.02％重量(5-200ppm)。
本發(fā)明的式I化合物可以單獨或與其它生物殺滅劑聯(lián)合使用。它們可以與具有類似活性的殺滅劑聯(lián)合使用，以用來增加活性，或與具有其它活性的物質聯(lián)合使用，如用來增加活性的范圍。也可以加入已知的驅蟲劑。如果需要增加對內寄生蟲(例如蠕蟲)的活性范圍，式I化合物適于與具有殺滅內寄生蟲性質的物質聯(lián)合。當然，它們也可以與抗菌組合物聯(lián)合使用。因為式I化合物為殺成蟲藥，即它們對于成熟期的目標寄生蟲特別有效，所以加入殺滅幼寄生蟲的殺蟲劑十分有效。以這種方法，可以對抗造成巨大經(jīng)濟損失的大部分寄生蟲。另外，該方法也可以充分避免抗性的形成。一些物質的組合也可以產(chǎn)生協(xié)同作用，即可以減少活性成分總量，這符合生態(tài)學的要求。優(yōu)選的和特別優(yōu)選的化合物的組合如下文所述，其中除式I化合物外，所述組合還可以包括一個或多個這樣的化合物。
在該混合物中存在的適當?shù)幕衔锟梢詾闅⑸飫缇哂懈鞣N作用機制的殺蟲劑和殺螨劑，其名稱如下文所述，并且早已為本領域技術人員所知，如幾丁質合成抑制劑、生成調節(jié)劑；作為保幼激素的活性成分；作為殺成蟲藥的活性成分；廣譜殺蟲劑、廣譜殺螨劑和殺線蟲劑；還有人們熟知的驅蟲劑和驅除昆蟲-和/或螨的物質，已知為驅蟲劑或剝離劑。
非限定性的適當?shù)臍⑾x劑和殺螨劑的實例為
非限制性的適當?shù)尿屜x劑的實例如下文所述，一些驅蟲劑除具有驅蟲活性外，還具有殺蟲和殺螨活性，已在上文中列出。
(A1)吡喹酮＝2-環(huán)己基羰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-α]異喹啉(A2)氯氰碘柳胺＝3，5-二碘代-N-[5-氯-2-甲基-4-(α-氰基-4-氯芐基)苯基]水楊基酰胺(A3)三氯苯噠唑＝5-氯-6-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑(A4)左旋咪唑＝L-(-)-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并[2，1-b]噻唑(A5)甲苯噠唑＝(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(A6)Omphalotin＝在WO 97/20857中描述的真菌發(fā)光臍菇的大環(huán)發(fā)酵產(chǎn)物(A7)阿維菌素＝阿維菌素B1(A8)伊維菌素＝22，23-二氫阿維菌素B1(A9)莫西菌素＝5-O-脫甲基-28-脫氧基-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-環(huán)氧基-23-(甲氧基亞氨基)犬心安B(A10)多拉菌素＝25-環(huán)己基-5-O-脫甲基-25-脫(1-甲基丙基)阿維菌素A1a(A11)密滅?。饺陌睞3和犬心安A4的混合物(A12)Milbemycinoxim＝密滅汀5-肟非限制性的適當?shù)尿尦镔|(驅蟲劑和剝離劑)的實例有(R1)DEET(N，N-二乙基-m-甲苯酰胺)(R2)KBR 3023N-丁基-2-氧基羰基-(2-羥基乙基)-哌啶(R3)Cymiazole＝N-2，3-二氫-3-甲基-1，3-噻唑-2-叉基-2，4-二甲苯胺所述混合物的組成對本領域的技術人員來講非常熟悉。大部分在各種版本的Pesticide Manual，The British Crop Protection Council，倫敦，其他的各種版本的Merck Index，Merck & Co.，Inc.，Rahway，新澤西州，USA中有描述或專利文獻中有描述。因此，下文所列的文獻僅作為示例，而不用于限制。
(I)2-甲基-2-(甲硫基)丙醛O-甲基氨基甲酰肟(涕滅威)，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第26頁；(II)S-(3，4-二氫-4-氧代苯并[d][1，2，3]-三嗪-3-基甲基)O，O-二甲基二硫逐磷酸酯(甲基谷硫磷)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The BritishCrop Protection Council，倫敦，第67頁；(III)N-[2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基氧基羰基(甲基)氨基硫代]-N-異丙基-β-丙氨酸乙基酯(丙硫克百威)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第96頁；(IV)(Z)-(1RS)-順式-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸2-甲基聯(lián)苯-3-基甲基酯(聯(lián)苯菊酯)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第118頁；(V)2-叔-丁基亞氨基-3-異丙基-5-苯基-1，3，5-噻二嗪-4-酮(噻嗪酮)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第157頁；(VI)甲基氨基甲酸2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基酯(克百威)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第186頁；(VII)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基(二丁基氨基硫代)甲基氨基甲酸酯(好安威)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British CropProtection Council，倫敦，第188頁；(VIII)S，S′-(2-二甲基氨基三亞甲基)雙(硫代氨基甲酸酯)(殺螟丹)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第193頁；(IX)1-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)苯基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-脲(定蟲隆)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British CropProtection Council，倫敦，213頁；(X)O，O-二乙基O-3，5，6-三氯-2-吡啶基硫逐磷酸酯(毒死蜱)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第235頁；
(XI)(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二-甲基環(huán)丙烷甲酸(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基酯(氟氯氰菊酯)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第293頁；(XII)(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯和(Z)-(1S，3S)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯的混合物(氯氟氰菊酪)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第300頁；(XIII)包含(1R，3R)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯和(1S，3S)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯的外消旋物(α-氯氰菊酯)，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第308頁；(XIV)(1RS，3RS，1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯的立體異構體的混合物(ζ-氯氰菊酯)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第314頁；(XV)(1R，3R)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯(溴氰菊酯)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The BritishCrop Protection Council，倫敦，第344頁；(XVI)1-(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)脲(除蟲脲)，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第395頁；(XVII)(1，4，5，6，7，7-六氯-8，9，10-三降冰-5-烯-2，3-亞基雙亞甲基)亞硫酸酯(硫丹)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British CropProtection Council，倫敦，第459頁；(XVIII)甲基氨基甲酸α-乙硫基-o-甲苯基酯(乙硫甲威)，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第479頁；
(XIX)O，O-二甲基O-4-硝基-m-甲苯基硫逐磷酸酯(殺螟硫磷)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第514頁；(XX)甲基氨基甲酸2-仲-丁基苯基酯(仲丁威)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第516頁；(XXI)(RS)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸(RS)-α-氰基-3-苯氧基芐基酯(氰戊菊酯)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British CropProtection Council，倫敦，第539頁；(XXII)S-[甲酸基(甲基)氨基甲酰甲基]O，O-二甲基二硫逐磷酸酯(安果)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，倫敦，第625頁；(XXIII)甲基氨基甲酸4-甲硫基-3，5-二甲苯基酯(滅蟲威)，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第813頁；(XXIV)7-氯雙環(huán)[3.2.0]庚-2，6-二烯-6-基二甲基磷酸酯(庚蟲磷)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第670頁；(XXV)1-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-硝基亞咪唑烷-2-叉基胺(吡蟲啉)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第706頁；(XXVI)甲基氨基甲酸2-異丙基苯基酯(異丙威)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第729頁；(XXVII)O，S-二甲基硫代磷酰胺(甲胺磷)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第808頁；(XXVIII)N-(甲基氨基甲酰氧基)硫代亞氨逐乙酸S-甲基酯(滅多威)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，倫敦，第815頁；(XXIX)3-(二甲氧基磷?；趸?丁-2-烯酸甲基酯(速滅磷)，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第844頁；(XXX)O，O-二乙基O-4-硝基苯基硫逐磷酸酯(對硫磷)，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第926頁；(XXXI)O，O-二甲基O-4-硝基苯基硫逐磷酸酯(甲基對硫磷)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第928頁；(XXXII)S-6-氯-2，3-二氫-2-氧代-1，3-苯并噁唑-3-基甲基O，O-二乙基-二硫逐磷酸酯(伏殺硫磷)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The BritishCrop Protection Council，倫敦，第963頁；(XXXIII)2-二甲基氨基-5，6-二甲基嘧啶-4-基二甲基氨基甲酸酯(抗蚜威)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，倫敦，第985頁；(XXXIV)甲基氨基甲酸2-異丙氧基苯基酯(殘殺威)，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第1036頁；(XXXV)1-(3，5-二氯-2，4-二氟苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲(伏蟲隆)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第1158頁；(XXXVI)O，O-二甲基-二硫逐磷酸S-叔-丁硫基甲基酯(特丁硫磷)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第1165頁；(XXXVII)(3-叔-丁基-1-二甲基氨基甲酰-1H-1，2，4-三唑-5-基-硫代)-乙酸乙酯，(唑蚜威)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British CropProtection Council，倫敦，第1224頁；(XXXVIII)阿維菌素，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The BritishCrop Protection Council，倫敦，第3頁；(XXXIX)甲基氨基甲酸2-仲-丁基苯基酯(仲丁威)，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第516頁；(XL)N-叔-丁基-N′-(4-乙基苯甲酰基)-3，5-二甲基苯甲酰肼(蟲酰肼)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第1147頁；(XLI)(±)-5-氨基-1-(2，6-二氯-α，α，α-三氟-p-甲苯基)-4-三氟甲基-亞磺?；?吡唑-3-甲腈(銳勁特)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The BritishCrop Protection Council，倫敦，第545頁；(XLII)(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基酯(β-氟氯氰菊酯)，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第295頁；(XLIII)(4-乙氧基苯基)-[3-(4-氟-3-苯氧基苯基)丙基](二甲基)硅烷(硅醚菊酯)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，倫敦，第1105頁；(XLIV)(E)-α-(1，3-二甲基-5-苯氧基吡唑-4-基-亞甲基氨基-氧基)-p-甲苯甲酸叔-丁酯(唑螨酯)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The BritishCrop Protection Council，倫敦，第530頁；(XLV)2-叔-丁基-5-(4-叔-丁基芐硫基)-4-氯噠嗪-3(2H)-酮(速螨酮)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第1161頁；(XLVI)4-[[4-(1，1-二甲基苯基)苯基]乙氧基]喹唑啉(芬殺螨)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第507頁；(XLVII)4-苯氧基苯基(RS)-2-(吡啶基氧基)丙基醚(比普塞芬)，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第1073頁；(XLVIII)5-氯-N-{2-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基}-6-乙基嘧啶-4-胺(畢汰芬)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British CropProtection Council，倫敦，第1070頁；
(XLIX)(E)-N-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-乙基-N′-甲基-2-硝基亞乙烯基二胺(吡蟲胺)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British CropProtection Council，倫敦，第880頁；(L)(E)-N1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N2-氰基-N1-甲基乙脒(NI-25，啶蟲脒)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，倫敦，第9頁；(LI)阿維菌素B1，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British CropProtection Council，倫敦，第3頁；(LII)植物的昆蟲-活性提取物，特別是(2R，6aS，12aS)-1，2，6，6a，12，12a-六氫-2-異丙烯基-8，9-二甲氧基-苯并吡喃并[3，4-b]呋喃并[2，3-h]苯并吡喃-6-酮(魚藤酮)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British CropProtection Council，倫敦，第1097頁；以及印度苦楝的提取物，特別是印楝素，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British CropProtection Council，倫敦，第59頁；(LIII)包含昆蟲-活性的線蟲類的制劑，優(yōu)選Heterorhabditis bacteriophora和Heterorhabditis megidis，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，TheBritish Crop Protection Council，倫敦，第671頁；Steinernema feltiae，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop ProtectionCouncil，倫敦，第1115頁以及Steinernema scapterisci，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第1116頁；(LIV)得自枯草桿菌的制劑，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，TheBritish Crop Protection Council，倫敦，第72頁；或得自蘇云金桿菌株(除了分離自GC91或NCTC11821的化合物)的制劑；The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第73頁；(LV)包含昆蟲-活性真菌的制劑，優(yōu)選蠟階輪枝菌，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第1266頁；Beauveria brogniartii，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The BritishCrop Protection Council，倫敦，第85頁以及白僵菌，The PesticideManual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第83頁；(LVI)包含昆蟲-活性病毒的制劑，優(yōu)選Neodipridon Sertifer NPV，ThePesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第1342頁；Mamestra brassicae NPV，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第759頁以及Cydia pomonella granulosis病毒，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The British Crop Protection Council，倫敦，第291頁；(CLXXXI)N’-叔-丁基-N’-(3，5-二甲基苯甲?；?-3-甲氧基-2-甲基苯甲酰肼(RH-2485，甲氧蟲酰肼)，The Pesticide Manual，11thEd.(1997)，The BritishCrop Protection Council，倫敦，第1094頁；(CLXXXII)N’-[4-甲氧基聯(lián)苯-3-基]肼甲酸異丙酯(D 2341)，Brighton CropProtection Conference，1996，487-493；以及(R2)Book of Abstracts，212th ACS National Meeting，Orlando，F(xiàn)L，August 25-29(1996)，AGRO-020.出版商American Chemical Society，華盛頓，D.C.CONEN63BFAF。
根據(jù)上文所述，本發(fā)明的實質進一步涉及控制溫血動物寄生蟲的聯(lián)合制劑，其包括，除了式I化合物外，還包含至少另外一種具有相同或不同活性范圍的活性成分及至少一種生理學上可接受的載體。本發(fā)明不僅限于兩種化合物的組合。
通常，本發(fā)明的驅蟲組合物含有0.1-99％重量的式I化合物或它們的混合物作為活性成分，特別是0.1-95％重量，含有99.9-1％重量的固體或液體添加劑，特別是99.8-5％，包括0-25％重量的表面活性劑，特別是0.1-25％。
本發(fā)明組合物在所治療動物上的應用可以通過局部、經(jīng)口、胃腸外或皮下的方式，該組合物可以采用溶液、乳劑、懸浮劑、(drenches(獸用頓服藥))、粉劑、片劑、大丸劑、膠囊劑和噴淋劑溶液的形式給藥。
該噴淋或噴灑(spot-on)方法包含在皮膚或毛皮的特定位置給予式I化合物，優(yōu)選在動物的頸部或背部。如通過噴淋或噴灑將制劑定點或潑賤至毛皮的相對小的范圍來給予化合物，由此，借助于制劑中活性成分的擴散特性和動物的運動，所述活性物質幾乎可以自動分散至大范圍的毛皮。
噴淋或噴灑制劑最好包含載體，該載體可迅速促進藥物在宿主動物的皮膚表面或表皮分散，并通常為可分散的油。適當?shù)妮d體為如油溶液；醇和異丙醇的溶液，例如2-辛基十二醇或油醇溶液；單甲酸酯溶液，例如十四酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸草酯、油酸油基酯、油酸癸酯、月桂酸己酯、C12-C18長鏈飽和脂肪醇的癸酸酯；二羧酸酯溶液，例如鄰苯二甲酸二丁酯、異鄰苯二甲酸二異丙酯、脂肪酸二異丙酯、己二酸二-正-丁基酯或也可以為脂肪酸酯溶液，例如二醇的脂肪酸酯溶液。最好加入藥學或化妝品工業(yè)已知的那些分散劑。實例如2-吡咯烷酮、2-(N-烷基)吡咯烷酮、丙酮、聚乙二醇和它們的醚和酯、丙二醇或合成甘油三酯。
該油溶液可以包括例如植物油，例如橄欖油、花生油、芝麻油、松香油、亞麻籽油或蓖麻油。植物油也可以以環(huán)氧化的形式存在。也可以采用石蠟和硅油。
通常噴淋或噴灑制劑含有1-20％重量的式I化合物，0.1-50％重量的分散劑以及45-98.9％重量的溶劑。
噴淋或噴灑方法也特別優(yōu)選用于群居動物，例如牛、馬、綿羊或豬，其中采用口服或注射治療所有動物是困難并且耗時的。由于噴淋或噴灑方法操作簡單，所以這些方法必然也可以用于所有其它動物，包括個體家養(yǎng)動物或寵物，并且由于這些可以不在獸醫(yī)專家在場的情況下使用，所以它們備受動物飼養(yǎng)者所推寵。
盡管優(yōu)選以濃縮物的方式制備該商品，但是最終的消費者通常使用其稀組合物。
為了獲得特別的效果，這樣的組合物還可以包含其他添加劑，例如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘性調節(jié)劑、粘合劑、增粘劑以及其它活性成分。
本發(fā)明還包括消費者最終使用的類型的驅蟲組合物。
在本發(fā)明的每一用于控制害蟲的方法或本發(fā)明的殺蟲劑中，式I的活性成分可以所有的空間異構體或它們的混合物形式使用。
本發(fā)明也包括預防保護溫血動物(特別是生產(chǎn)家畜、家養(yǎng)動物和寵物)對抗寄生蟲的方法，其特征是將式I活性成分或由該活性成分制備的制劑作為飼料添加劑、飲水添加劑、或也可以以固體或液體采用口服、注射或胃腸外形式給予所述動物。本發(fā)明也包括本發(fā)明的式I化合物用于所述方法的用途。
下述實施例僅是用于說明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍，術語“活性成分”代表表1中所列出的物質。
具體而言，優(yōu)選的制劑以下列方式配制(％＝重量百分比)制劑實施例1.顆粒a)b)活性成分 5％ 10％高嶺土 94％ -高分散性硅膠 1％ -硅鎂土 - 90％將活性成分溶于二氯甲烷，噴灑至載體上并隨后將溶劑減壓蒸發(fā)。這樣得到的顆?？梢耘c動物飼料混合在一起。
2.顆?；钚猿煞?％聚乙二醇(mw 200)3％高嶺土 94％(MW＝分子量)將精細研磨的活性成分均勻地在混和器中與用聚乙二醇潤濕的高嶺土混合。通過該方法，可得到無塵包衣顆粒。
3.片劑或大丸劑I活性成分 33.00％甲基纖維素 0.80％高分散硅膠 0.80％玉米淀粉 8.40％
II 乳糖晶體 22.50％玉米淀粉 17.00％微晶纖維素 16.50％硬脂酸鎂 1.00％I將甲基纖維素在水中攪拌。當該物質膨脹后，與硅膠一同攪拌，并使混合物均勻懸浮。將活性成分和玉米淀粉混合。將水懸浮液加入該混合物并揉成團。通過12M篩?；玫降奈镔|并干燥。
II將所有4種輔助劑充分混合。
III混合由I和II得到的預混合物并壓制成片劑或大丸劑。
4.注射劑A.油性載體(緩釋)1. 活性成分 0.1-1.0g花生油 加至100ml2. 活性成分 0.1-1.0g芝麻油 加至100ml制備將活性成分溶于部分油，同時攪拌，并且如果需要，輕微加熱，隨后冷卻，補加油至所需體積后，通過適當?shù)?.22μm孔的濾膜過濾除菌。
B水可混溶的溶劑(中等釋放率)1.
活性成分0.1-1.0g4-羥基甲基-1，3-二氧戊環(huán)(甘油縮甲醛)40g1，2-丙二醇 加至100ml2.
活性成分0.1-1.0g甘油二甲縮醛40g1，2-丙二醇 加至100ml制備將活性成分溶于部分溶劑，同時攪拌，加入溶劑至所需的體積并通過適當?shù)?.22μm孔的濾膜過濾除菌。
C.水溶性加溶物(迅速釋放)
1.
活性成分0.1-1.0g聚乙氧基蓖麻油(40個氧化乙烯單位)10g1，2-丙二醇 20g芐醇1g注射用水加至100ml2.
活性成分0.1-1.0g聚乙氧基脫水山梨糖醇單油酸酯(20個氧化乙烯單位) 8g4-羥基甲基-1，3-二氧戊環(huán)(甘油縮甲醛)20g芐醇1g注射用水加至100ml制備將活性成分溶于溶劑和表面活性劑，并用水制成所需體積。通過適當?shù)闹睆綖?.22μm孔的濾膜過濾除菌。
5.噴淋劑A.
活性成分5g十四酸異丙酯10g異丙醇 加至100mlB活性成分2g月桂酸己酯 5g中鏈甘油三酸酯 15g乙醇加至100mlC.
活性成分2g油酸油酯5gN-甲基-吡咯烷酮 40g異丙醇 加至100ml
含水體系也可以優(yōu)選以口服和/或胃內(intraruminal)形式給藥。
組合物也可以包含另外的添加劑，例如穩(wěn)定劑(如環(huán)氧化或非環(huán)氧化植物油(環(huán)氧化椰子油、油菜籽油或大豆油))、消泡劑(如硅油)、防腐劑、粘性調節(jié)劑、粘合劑、沉積填充劑(deposit builders)以及肥料或其它活性成分以達到特定的效果。
所述組合物也可以加入另外的生物活性物質或添加劑(這些物質對式I化合物沒有不良影響，并且對所治療的宿主動物無副作用)，以及無機鹽或維生素。
下述實施例是用于說明本發(fā)明，而不是用于限制本發(fā)明。字母“h”代表小時。
制備實施例實施例1N-[2-[2-氰基-1-[2-(環(huán)丙基甲基氨基)-4，5-二氟代苯氧基]丙基]-4-三氟代甲氧基苯甲酰胺a)在氮氣氛下，于80℃將19g的2-溴代-4，5-二氟苯甲醚、9.44ml的環(huán)丙基胺、0.39g的三(二亞芐基丙酮)二鈀、0.8g的2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘和11.46g的叔丁醇鈉的800ml甲苯(用氬氣脫氣)混合物攪拌24小時。將混合物真空濃縮，殘留物用乙醚稀釋，有機層用水洗滌4次并經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，粗品產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，得到環(huán)丙基(4，5-二氟代-2-茴香基)胺，為黃色油狀物。
b)于室溫下，將2g環(huán)丙基(4，5-二氟代-2-茴香基)胺和0.48g氫化鈉在10ml二甲基甲酰胺中攪拌20分鐘，隨后加入1.25ml甲基碘，于40℃，將混合物再攪拌20小時。過濾并蒸發(fā)，反應混合物溶于乙醚并將有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。得到環(huán)丙基-(4，5-二氟代-2-茴香基)甲基胺，為黃色油狀物。
c)將1g環(huán)丙基(4，5-二氟代-2-茴香基)甲基胺溶于7ml的二氯甲烷中，于氮氣氛下冷卻至-70℃，然后加入7.03ml的1M三溴化硼的二氯甲烷溶液，于-70℃進一步攪拌混合物30分鐘。然后去除冷卻并將混合物在持續(xù)攪拌下，用3.5小時溫熱至室溫。隨后加入20ml水并將有機相分離，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)快速層析純化。得到2-(N-環(huán)丙基-N-甲基氨基)-4，5-二氟苯酚，為紫紅色油狀物。
d)將53mg的2-(N-環(huán)丙基-N-甲基氨基)-4，5-二氟苯酚、44mg碳酸鉀、6.4mg碘化鉀和0.03ml氯代丙酮混合于1ml的丙酮中，并于回流下，加熱20小時。蒸發(fā)混合物并將殘留物溶于二乙醚并用水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)快速層析純化。得到1-[2-(N-環(huán)丙基-N-甲基氨基)-4，5-二氟代苯氧基]丙-2-酮，為黃色油狀物。
e)47mg的1-[2-(N-環(huán)丙基-N-甲基氨基)-4，5-二氟代苯氧基]丙-2-酮、10mg氰化鈉和14.7mg氯化銨加至1ml的25％的氨水溶液中，并于室溫下，將混合物攪拌24小時。蒸發(fā)混合物，殘留物溶于二乙醚并用水洗滌，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)快速層析純化。得到1-氨基-1-[2-(N-環(huán)丙基-N-甲基氨基)-4，5-二氟代苯氧基甲基]丙腈。
f)將0.21ml、21.4mg的4-二甲基氨基吡啶和237mg的4-三氟代甲氧基苯甲酰氯加至247mg的1-氨基-1-[2-(N-環(huán)丙基-N-甲基氨基)-4，5-二氟代苯氧基甲基]丙腈的3.5ml二氯甲烷溶液中并于室溫、氮氣氛下，將混合物攪拌24小時。隨后將反應混合物先用飽和碳酸氫鈉溶液然后用飽和的氯化鈉溶液洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，殘留物經(jīng)快速層析純化。得到目標化合物，該化合物的熔點為136-40℃。
下表中提到的物質也可以采用類似于上文所述的方法制備。熔點的值以℃表示。
表1 No.R7(R8)nR12物理數(shù)據(jù)1.1環(huán)丙基氧基H H1.2環(huán)丙基氧基H 4-F1.3環(huán)丙基氧基H 4-Cl1.4環(huán)丙基氧基H 4-CF31.5環(huán)丙基氧基H 4-OCF31.6環(huán)丙基氧基H 4-OC6H51.7環(huán)丙基氧基4-F H1.8環(huán)丙基氧基4-F 4-F1.9環(huán)丙基氧基4-F 4-Cl1.10環(huán)丙基氧基 4-F 4-CF31.11環(huán)丙基氧基 4-F 4-OCF31.12環(huán)丙基氧基 4-F 4-OC6H51.13環(huán)丙基氧基 5-F H1.14環(huán)丙基氧基 5-F 4-F1.15環(huán)丙基氧基 5-F 4-Cl1.16環(huán)丙基氧基 5-F 4-CF31.17環(huán)丙基氧基 5-F 4-OCF31.18環(huán)丙基氧基 5-F 4-OC6H51.19環(huán)丙基氧基 4，5-F2H1.20環(huán)丙基氧基 4，5-F24-F1.21環(huán)丙基氧基 4，5-F24-Cl1.22環(huán)丙基氧基 4，5-F24-CF31.23環(huán)丙基氧基 4，5-F24-OCF31.24環(huán)丙基氧基 4，5-F24-OC6H51.25環(huán)丙基氨基 H H1.26環(huán)丙基氨基 H 4-F1.27環(huán)丙基氨基 H 4-Cl1.28環(huán)丙基氨基 H 4-CF31.29環(huán)丙基氨基 H 4-OCF3
1.30環(huán)丙基氨基H 4-OC6H51.31環(huán)丙基氨基4-FH1.32環(huán)丙基氨基4-F4-F1.33環(huán)丙基氨基4-F4-Cl1.34環(huán)丙基氨基4-F4-CF31.35環(huán)丙基氨基4-F4-OCF31.36環(huán)丙基氨基4-F4-OC6H51.37環(huán)丙基氨基5-FH1.38環(huán)丙基氨基5-F4-F1.39環(huán)丙基氨基5-F4-Cl1.40環(huán)丙基氨基5-F4-CF31.41環(huán)丙基氨基5-F4-OCF31.42環(huán)丙基氨基5-F4-OC6H51.43環(huán)丙基氨基4，5-F2H1.44環(huán)丙基氨基4，5-F24-F1.45環(huán)丙基氨基4，5-F24-Cl1.46環(huán)丙基氨基4，5-F24-CF31.47環(huán)丙基氨基4，5-F24-OCF31.48環(huán)丙基氨基4，5-F24-OC6H51.49環(huán)丁基氧基H H1.50環(huán)丁基氧基H 4-F1.51環(huán)丁基氧基H 4-Cl1.52環(huán)丁基氧基H 4-CF31.53環(huán)丁基氧基H 4-OCF31.54環(huán)丁基氧基H 4-OC6H51.55環(huán)丁基氧基4-FH1.56環(huán)丁基氧基4-F4-F1.57環(huán)丁基氧基4-F4-Cl1.58環(huán)丁基氧基4-F4-CF31.59環(huán)丁基氧基4-F4-OCF31.60環(huán)丁基氧基4-F4-OC6H51.61環(huán)丁基氧基5-FH1.62環(huán)丁基氧基5-F4-F1.63環(huán)丁基氧基5-F4-Cl1.64環(huán)丁基氧基5-F4-CF31.65環(huán)丁基氧基5-F4-OCF3
1.66 環(huán)丁基氧基 5-F4-OC6H51.67 環(huán)丁基氧基 4，5-F2H1.68 環(huán)丁基氧基 4，5-F24-F1.69 環(huán)丁基氧基 4，5-F24-Cl1.70 環(huán)丁基氧基 4，5-F24-CF31.71 環(huán)丁基氧基 4，5-F24-OCF31.72 環(huán)丁基氧基 4，5-F24-OC6H51.73 環(huán)丁基氨基 H H1.74 環(huán)丁基氨基 H 4-F1.75 環(huán)丁基氨基 H 4-Cl1.76 環(huán)丁基氨基 H 4-CF31.77 環(huán)丁基氨基 H 4-OCF31.78 環(huán)丁基氨基 H 4-OC6H51.79 環(huán)丁基氨基 4-FH1.80 環(huán)丁基氨基 4-F4-F1.81 環(huán)丁基氨基 4-F4-Cl1.82 環(huán)丁基氨基 4-F4-CF31.83 環(huán)丁基氨基 4-F4-OCF31.84 環(huán)丁基氨基 4-F4-OC6H51.85 環(huán)丁基氨基 5-FH1.86 環(huán)丁基氨基 5-F4-F1.87 環(huán)丁基氨基 5-F4-Cl1.88 環(huán)丁基氨基 5-F4-CF31.89 環(huán)丁基氨基 5-F4-OCF31.90 環(huán)丁基氨基 5-F4-OC6H51.91 環(huán)丁基氨基 4，5-F2H1.92 環(huán)丁基氨基 4，5-F24-F1.93 環(huán)丁基氨基 4，5-F24-Cl1.94 環(huán)丁基氨基 4，5-F24-CF31.95 環(huán)丁基氨基 4，5-F24-OCF31.96 環(huán)丁基氨基 4，5-F24-OC6H51.97 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基H H1.98 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基H 4-F1.99 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基H 4-Cl1.100 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基H 4-CF31.101 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基H 4-OCF3
1.102 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基H 4-OC6H51.103 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4-F H1.104 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4-F 4-F1.105 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4-F 4-Cl1.106 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4-F 4-CF31.107 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4-F 4-OCF31.108 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4-F 4-OC6H51.109 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基5-F H1.110 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基5-F 4-F1.111 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基5-F 4-Cl1.112 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基5-F 4-CF31.113 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基5-F 4-OCF31.114 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基5-F 4-OC6H51.115 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4，5-F2H1.116 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4，5-F24-F1.117 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4，5-F24-Cl1.118 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4，5-F24-CF31.119 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4，5-F24-OCF3熔點136-40°1.120 N-環(huán)丙基-N-甲基氨基4，5-F24-OC6H5生物學實施例1.經(jīng)口給藥治療蒙古種沙鼠(長爪沙鼠)的毛圓線蟲和捻轉血矛線蟲的體內測定通過生產(chǎn)的飼料采用約2000個第三期的幼蟲蛇形毛圓線蟲和捻轉血矛線蟲使6-8周大的蒙古種沙鼠感染。感染6天后，將所述沙鼠用N2O輕微麻醉，并經(jīng)口給予所試化合物，所述化合物溶于2份的DMSO和1份的聚乙二醇(PEG 300)混合物中，給藥量分別為100、32和10-0.1mg/kg。于第9天(治療3天后)，當仍存在的大部分捻轉血矛線蟲為第四期的幼蟲以及大部分毛圓線蟲為不成熟的成蟲時，殺死沙鼠以計數(shù)寄生蟲的數(shù)量。其治療效果以每一沙鼠中的寄生蟲與8個感染寄生蟲但未治療的沙鼠中寄生蟲的幾何平均數(shù)相比的減少數(shù)量的％表示。
在該測試中，采用式I化合物(特別如表1所示的化合物)治療沙鼠的線蟲感染有顯著減少。
為測定式I化合物在動物和植物體內的殺蟲和/或殺螨活性，可以采用下述試驗方法。
2.絲光綠蠅L1幼蟲活性于約50℃，將1ml所試活性物質的水懸浮液與3ml特別的幼蟲生長培養(yǎng)液混合，從而得到含有250或125ppm活性成分的均勻混合物。在每一測試試管樣本中，均使用約30只綠蠅幼蟲(L1)。4天后，測定死亡率。
3.對微小牛蜱(Biarra strain)的殺螨活性將一片粘性膠帶水平地連接至PVC片，以便使10個飽食的雌性微小牛蜱(Biarra strain)的背部粘附在上面，并排成一列。采用注射針，將1μl液體注射入每一蜱中，該液體為1∶1的聚乙二醇和丙酮混合物，并且包含溶于其中的一定量的選自1、0.1和0.01μg每蜱的活性成分。給對照組動物注射不含活性成分的液體。治療后，將該動物在標準條件(約28℃，80％的相對濕度)下的昆蟲園內喂養(yǎng)至產(chǎn)卵，并且自對照組動物卵中產(chǎn)出幼蟲為止。所試物質的活性以IR90確定，即以30天后，9/10的雌性蜱(＝90％)產(chǎn)的卵仍是不育的活性成分的量評價。
4.對飽食的雌性微小牛蜱(Biarra)的體外效果將OP抗性的Biarra strain的4×10只飽食的雌性蜱粘附于粘性帶上并用吸滿所試化合物的乳液或懸浮液(濃度分別為500、125、31和8ppm的棉墊覆蓋1小時)。于28天后，評價死亡率、產(chǎn)卵和幼蟲孵化。
所試化合物的活性以具有下列行為的雌性蜱的數(shù)量表示-產(chǎn)卵前迅速死亡，-存活一段時間，未產(chǎn)卵，-產(chǎn)卵，但未形成胚胎，-產(chǎn)卵且形成胚胎，但無幼蟲孵化，以及-產(chǎn)卵且形成胚胎，通常于26-27天孵化幼蟲。
5.對花蜱屬(Amblyomma)hebraeum若蟲的體外效果將約5個禁食的若蟲置于含有2ml的所試化合物的溶液、懸浮液或乳液的聚苯乙烯試管中。
浸泡10分鐘后，在旋轉混合器上搖晃2×10秒，用一厚藥棉墊塞住試管并倒置。當所有的液體被棉墊吸收后，將棉墊推至仍舊倒置的試管中間，以使大部分液體壓出棉墊并流入下面的皮氏培養(yǎng)皿中。
隨后于室溫下，將該試管置于光照的室內待測。14天后，將試管浸入裝有沸水的燒杯中。如果蜱對溫度有反應且開始移動，則所試物質在測試的濃度下無活性，否則認為蜱已經(jīng)死亡，即認為所試物質在測試的濃度下有活性。所有測試物質的濃度范圍為0.1至100ppm。
6.抗雞皮刺螨活性將2至3ml含有10ppm活性成分的溶液和約200個在不同發(fā)育時期的螨(雞皮刺螨)加至于頂部開口的玻璃容器中。隨后用一塊棉墊密封該容器，搖晃10分鐘至螨完全濕透，然后快速倒置以使剩余的測試溶液被藥棉吸收。3天后，通過計數(shù)死亡個體以確定螨的死亡率，并以百分比表示。
7.抗家蠅活性用試驗物質的溶液處理方糖以使所試驗物質在糖中的濃度(干燥過夜后)為250ppm。將以此方法處理后的方糖置于放有濕潤的棉墊和10個OP抗性株的成熟家蠅的鋁碟中，用燒杯覆蓋并于25℃培養(yǎng)。24小時后測定死亡率。
權利要求
1.式I化合物 其中R1為氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基甲基或芐基；R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫、鹵素、未取代或單-或多鹵化的C1-C6烷基、未取代或單-或多鹵化的C2-C6鏈烯基、未取代或單-或多鹵化的C2-C6炔基；未取代或單-或多取代的C1-C6烷氧基、未取代或單-或多取代的鹵代-C1-C6烷氧基、未取代或單-或多取代的C3-C6環(huán)烷基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團鹵素和C1-C6烷基；或未取代或單-或多取代的苯基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、鹵代-C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、鹵代-C1-C6烷基磺?；?、C1-C6烷氨基或二-C1-C6烷氨基；或者R2和R3一起為C2-C6亞烷基；或者R7為未取代或單-或多取代的C3-C6環(huán)烷氧基、未取代或單-或多取代的C3-C6環(huán)烷硫基、未取代或單-或多取代的(C3-C6環(huán)烷基)(R9)N，其中在每一種情況下，所述取代基均選自下列基團鹵素和C1-C6烷基；雜芳基或雜芳氧基；且R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C2-C6鏈烯基、鹵代-C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯氧基、鹵代-C2-C6-鏈烯氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基氧基、鹵代-C1-C6烷基磺?；趸?、C1-C6烷基亞磺酰基、鹵代-C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；?、鹵代-C1-C6烷基-磺酰基、C2-C6鏈烯硫基、鹵代-C2-C6鏈烯硫基、C2-C6鏈烯基亞磺酰基、鹵代-C2-C6鏈烯基亞磺?；2-C6鏈烯基磺?；Ⅺu代-C2-C6鏈烯基磺?；?、C1-C6烷氨基、二-C1-C6烷氨基、C1-C6烷基磺?；被Ⅺu代-C1-C6烷基磺?；被?、C1-C6烷基羰基、鹵代-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氨基羰基、二-C1-C6烷氨基羰基、未取代或單-或多取代的苯基氨基、未取代或單-或多取代的苯基羰基；未取代或單-或多取代的苯基甲氧基亞氨基；未取代或單-或多取代的苯基羥基甲基；未取代或單-或多取代的1-苯基-1-羥基乙基；未取代或單-或多取代的苯基氯代甲基；未取代或單-或多取代的苯基氰基甲基；未取代或單-或多取代的苯基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、鹵代-C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；望u代-C1-C6烷基磺?；?；未取代或單-或多取代的苯氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、鹵代-C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺?；望u代-C1-C6烷基磺?；?；未取代或單-或多取代的苯基乙炔基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺?；?、鹵代-C1-C6烷基亞磺?；?、C1-C6烷基磺酰基和鹵代-C1-C6烷基磺?；?；或未取代或單-或多取代的吡啶基氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代-C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、鹵代-C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亞磺酰基、鹵代-C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；望u代-C1-C6烷基磺?；换蛘逺7和R8一起為C3-C5亞烷基；Ar為未取代或單-或多取代的苯基、未取代或單-或多取代的雜芳基、未取代或單-或多取代的萘基或未取代或單-或多取代的喹啉基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團R7和R8；R9為氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、烯丙基、C1-C6烷氧基甲基或-C(O)R10；R10為C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或C1-C6烷氧基甲基；W為O、S、S(O2)或N(R11)；R11為氫或C1-C6烷基；a為1、2、3或4；b為0、1、2、3或4；且n為0、1或2，其中，如果R7為雜芳氧基，那么R7中的雜芳基基團不是吡啶基。
2.權利要求1的式I化合物，其中R7為未取代或單-或多取代的C3-C6環(huán)烷氧基、未取代或單-或多取代的C3-C6環(huán)烷硫基或未取代或單-或多取代的(C3-C6環(huán)烷基)(R9)N，其中在每一種情況下，所述取代基均選自下列基團鹵素和C1-C6烷基。
3.權利要求1的式I化合物，其中R1為氫、C1-C4烷基或鹵代-C1-C4烷基；R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫、未取代或單-或多鹵化的C1-C6烷基、未取代或單-或多鹵化的C2-C6鏈烯基或未取代或單-或多鹵化的C2-C6炔基；R7為未取代的C3-C6環(huán)烷氧基，未取代的C3-C6環(huán)烷硫基或未取代的(C3-C6環(huán)烷基)(R9)N；R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯基、鹵代-C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C3-C5環(huán)烷基、C2-C4鏈烯氧基、鹵代-C2-C4鏈烯氧基、C1-C4烷硫基、鹵代-C1-C4烷硫基、C2-C4鏈烯硫基、鹵代-C2-C4鏈烯硫基、C1-C4烷氨基、二-C1-C4烷氨基、C1-C4烷基羰基、鹵代-C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、未取代或單-或多取代的苯基氨基、未取代或單-或多取代的苯基羰基；未取代或單-或多取代的苯基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；未取代或單-或多取代的苯氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；或未取代或單-或多取代的吡啶基氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；Ar為未取代或單-或多取代的苯基或未取代或單-或多取代的雜芳基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團R7和R8；R9為氫、C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；W為O、S或N(R11)；R11為氫或C1-C4烷基；a為1、2或3；b為0、1、2或3；且n為0、1或2。
4.權利要求1的式I化合物，其中R1為氫或C1-C4烷基；R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫或未取代或單-或多鹵化的C1-C6烷基；R7為未取代的C3-C5環(huán)烷氧基或未取代的(C3-C5環(huán)烷基)(R9)N；R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C3-C5環(huán)烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、未取代或單-或多取代的苯基，其中在每一種情況下，所述取代基均互相獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和鹵代-C1-C4烷氧基；或未取代或單-或多取代的苯氧基，其中所述取代基相互獨立并選自下列基團鹵素、硝基、氰基、C1-C4烷基、鹵代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代-C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和鹵代-C1-C4烷硫基；Ar為未取代或單-或多取代的苯基，其中所述取代基相互獨立并選自R7和R8；R9為氫或C1-C4烷基；W為O或S；a為1或2；b為0或1；且n為1或2。
5.權利要求1的式I化合物，其中R1為氫；R2、R3、R4、R5和R6互相獨立，為氫或未取代的C1-C4烷基；R7為未取代的C3-C4環(huán)烷氧基或未取代的(C3-C4環(huán)烷基)(R9)N；R8為鹵素、硝基、氰基、C1-C2烷基、鹵代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、鹵代-C1-C2烷氧基、C3-C4環(huán)烷基、C1-C2烷基羰基或C1-C2烷氧基羰基；Ar為單-或多取代的苯基，其中所述取代基相互獨立并選自R8；R9為氫或C1-C2烷基；W為O；R11為甲基；a為1；b為0；且n為2。
6.權利要求1的式I化合物，其名稱為N-[2-[2-氰基-1-[2-(環(huán)丙基甲基氨基)-4，5-二氟代苯氧基]丙基]-4-三氟代甲氧基苯甲酰胺。
7.制備權利要求1的為游離形式或鹽形式的式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物 式II化合物是已知的或可以根據(jù)已知相關化合物的類似制備方法制備，且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、W、a、b和n如上文式I定義中給出，與式III化合物反應 式III化合物是已知的或可以根據(jù)已知的相關化合物類似制備方法生成，其中Ar如上文式I定義，且Q為離去基團，如果需要，在堿催化劑存在下進行反應，并且在每一種情況下，如果需要，將根據(jù)該方法或其他方法得到的游離形式或鹽形式的式I化合物轉化為另一種式I化合物，將根據(jù)該方法得到的異構體的混合物分離，將根據(jù)該方法得到的游離的式I化合物的所需異構體分離和/或轉化為鹽，或將根據(jù)該方法得到的式I化合物的鹽轉化為游離的式I化合物或另一種鹽。
8.控制寄生蟲的組合物，該組合物除包括載體和/或分散劑之外，還包括至少一種作為活性成分的權利要求1的式I化合物。
9.權利要求1的式I化合物在用于控制寄生蟲中的用途。
10.控制寄生蟲的方法，該方法包括將至少一種有效量的權利要求1的式I化合物用于對抗寄生蟲。
11.權利要求1的式I化合物在用于控制溫血動物寄生蟲中的用途。
12.權利要求1的式I化合物在制備用于控制溫血動物寄生蟲的藥用組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物及它們的任何對映體，在該式中，Ar、R
文檔編號C07C255/00GK1602296SQ03801730
公開日2005年3月30日 申請日期2003年1月20日 優(yōu)先權日2002年1月21日
發(fā)明者P·迪克雷, T·格貝爾, J·弗呂希特爾, J·布維耶, G·弗盧姆 申請人:諾瓦提斯公司