專利名稱：卡維地洛的結(jié)晶固體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的卡維地洛結(jié)晶固體或其溶劑化物、其制備方法、含有其的組合物，以及其在藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及一種制備II型卡維地洛晶體的新方法。
背景技術(shù)：
卡維地洛，即(±)-1-(咔唑-4-基氧基)-3-[[2-(鄰甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，是一種具有α1-阻斷活性的非選擇性β-腎上腺素能阻斷劑?？ňS地洛是一種具有下列結(jié)構(gòu)式的外消旋混合物 卡維地洛(I)卡維地洛是表明用于治療充血性心力衰竭以及治療高血壓的藥物COREG的活性成分。由于卡維地洛是一種具有多重作用的藥物，它的β-阻斷活性影響對(duì)部分身體中的某些神經(jīng)沖動(dòng)的反應(yīng)。結(jié)果，β-阻斷劑通過減小心臟的工作負(fù)荷降低了心臟對(duì)血液和氧的需求?？ňS地洛還已知是一種主要源自α-腎上腺素受體阻斷的血管擴(kuò)張劑?？ňS地洛的多重作用使該藥具有抗高血壓的功效，以及具有治療充血性心力衰竭的效力。
國(guó)際申請(qǐng)No.WO99/05105(‘105申請(qǐng))公開了根據(jù)制備方法不同可將卡維地洛分離為兩種多晶型物。據(jù)報(bào)道，這兩種被稱為I型和II型的多晶型物是單向轉(zhuǎn)變的，并且可根據(jù)它們的紅外、拉曼及粉末X射線衍射(PXRD)光譜來區(qū)分。在文獻(xiàn)中沒有發(fā)現(xiàn)存在卡維地洛溶劑化物形式的證據(jù)。
在‘105申請(qǐng)的實(shí)施例1中，I型卡維地洛是通過如下方式制備的將卡維地洛粗品溶解于甲醇中，加熱該溶液，冷卻并攪拌該溶液足夠的時(shí)間以生成I型卡維地洛。II型卡維地洛是通過在2-丙醇中重結(jié)晶I型卡維地洛而制得的。
本發(fā)明涉及卡維地洛的固態(tài)物理學(xué)特性?？赏ㄟ^控制制備卡維地洛固體形式的條件來影響這些特性。例如，固態(tài)物理學(xué)特性包括經(jīng)研磨的固體的流動(dòng)性。流動(dòng)性影響在加工成藥物產(chǎn)品的過程中對(duì)原料進(jìn)行處理的難易程度。當(dāng)粉狀化合物的顆粒不能在彼此間容易地穿行流動(dòng)時(shí)，制劑專家必須在開發(fā)那些可能需要采用諸如膠體二氧化硅、滑石、淀粉或者正磷酸鈣之類助流劑的片劑或膠囊劑時(shí)考慮到該實(shí)際情況。
藥物化合物的另一個(gè)重要的固態(tài)特性是其在水成流體中的溶解速率?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜芙馑俾士删哂兄委熞饬x，因?yàn)樗鼮榭诜钚猿煞挚梢缘竭_(dá)患者血流的速率設(shè)置了上限。在配制糖漿、酏劑以及其它液體藥物時(shí)也應(yīng)考慮溶解速率?；衔锏墓虘B(tài)形式還可影響到其壓制時(shí)的性能及其儲(chǔ)藏穩(wěn)定性。
這些實(shí)際的物理學(xué)特性受限定物質(zhì)特定多晶型物的晶胞中分子構(gòu)象和取向的影響。所述多晶型物可引起不同于非晶態(tài)物質(zhì)或另一多晶型物的熱性能。熱性能可在實(shí)驗(yàn)室通過如毛細(xì)管熔點(diǎn)法、熱重分析法(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)之類的技術(shù)來測(cè)定，并且能夠用于將一些多晶型物從其它的多晶型物中區(qū)分出來。一種特定的多晶型物還可以引起獨(dú)特的、可通過粉末X射線晶體學(xué)、固態(tài)13C NMR光譜測(cè)定法和紅外光譜測(cè)定法來檢測(cè)的光譜特性。
本發(fā)明還涉及卡維地洛的溶劑化物。當(dāng)一物質(zhì)從溶液中結(jié)晶出時(shí)，它可在晶格中以規(guī)則的間隔捕捉溶劑分子。溶劑化還影響固態(tài)的實(shí)用物理學(xué)特征，如流動(dòng)性及溶解速率。
能夠形成多晶型物或溶劑化物的藥物化合物的最重要的物理特性之一是其在水溶液中的溶解度，尤其是在患者胃液中的溶解度。其它的重要特性涉及將該形式加工成藥劑時(shí)的簡(jiǎn)易性，例如粉狀或粒狀形式的流動(dòng)趨勢(shì)和決定該形式的晶體在壓制成片時(shí)是否彼此粘附的表面特性。
藥用化合物的新的多晶型物和溶劑化物的發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)改善藥物產(chǎn)品性能特征的新的機(jī)會(huì)。它擴(kuò)大了制劑學(xué)家的可用于設(shè)計(jì)例如具有目標(biāo)釋放特性或者其它所期望特性的藥物劑型的材料庫?？ňS地洛的新的多晶型物和溶劑化物已被發(fā)現(xiàn)。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了一種卡維地洛結(jié)晶固體或其溶劑化物，其特征在于選自于由下列圖譜組成的組的數(shù)據(jù)在約6.5，7.3，16.0和30.5±0.2度2θ處具有峰的PXRD圖譜；在約5.8，10.7，11.1，11.5，13.1，13.7，16.8，17.7，18.5和23.0±0.2度2θ處具有峰的PXRD圖譜；在約74℃和112℃處具有吸熱峰的DSC熱分析圖；以及在約613，740，994，1125，1228，1257，1441，1508，1737，2840，3281，3389和3470cm-1處具有峰的FTIR光譜。所述的固體結(jié)晶形式稱為VI型。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備具有VI型的至少一種特征(如這里公開的PXRD峰和/或FTIR峰，和/或DSC峰)的卡維地洛結(jié)晶固體或其溶劑化物的方法。根據(jù)該方法，將卡維地洛與醋酸乙酯接觸以形成溶液。冷卻該溶液并任選地用II型卡維地洛作為晶種來接種該溶液?？稍诟咚贁嚢柘聰嚢柙撊芤阂孕纬蓱乙?，然后可在高速攪拌下冷卻該懸液。
再一方面，本發(fā)明提供了一種制備II型卡維地洛的結(jié)晶固體的方法，包括以下步驟加熱具有VI型的至少一種特征的結(jié)晶卡維地洛直到該結(jié)晶卡維地洛干燥為止；將II型卡維地洛與該干燥的結(jié)晶卡維地洛混合；以及將該混合物存儲(chǔ)一段足以使該干燥的結(jié)晶卡維地洛轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型卡維地洛的時(shí)間。


圖1是VI型卡維地洛的PXRD圖譜。
圖2是VI型卡維地洛的FTIR光譜。
圖3是VI型卡維地洛的DSC熱分析圖。
圖4是VI型卡維地洛的DTG熱分析圖。
發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明提供了一種新的卡維地洛結(jié)晶固體或其溶劑化物，稱為VI型。VI型卡維地洛溶劑化物是由在大約6.5，7.3，16.0以及30.5±0.2度2θ處具有峰的PXRD圖譜(圖1)來表征的。在大約5.8，10.7，11.1，11.5，13.1，13.7，16.8，17.7，18.5以及23.0±0.2度2θ處可觀察到更多的PXRD峰。
VI型卡維地洛溶劑化物產(chǎn)生了在大約613，740，994，1125，1228，1257，1441，1508，1737，2840，3281，3389以及3470cm-1處具有特征吸收帶的FTIR光譜(圖2)。在大約720，1100，1286，1454，1589，2911，以及2935cm-1處可觀察到更多的FTIR峰。
VI型卡維地洛溶劑化物產(chǎn)生了顯示出兩個(gè)吸熱峰的DSC熱分析圖(圖3)主吸熱峰在大約74℃處被觀察到，而次吸熱峰(dH＝0.7J/g)在112℃處被觀察到。
VI型卡維地洛溶劑產(chǎn)生了在35-104℃的溫度范圍內(nèi)顯示出約為13％的重量損失階梯的差示熱重分析法(DTG)熱分析圖(圖4)。該值與相應(yīng)于每三分子卡維地洛含有兩分子醋酸乙酯的預(yù)期值相等。
通過Karl-Fisher滴定法測(cè)定了VI型卡維地洛溶劑化物的水含量，該方法顯示其不含水。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備卡維地洛的結(jié)晶固體或其溶劑化物的新方法，該方法包括將卡維地洛與醋酸乙酯接觸以形成溶液和冷卻該溶液、任選地在攪拌下進(jìn)行該冷卻的步驟。優(yōu)選地，初始卡維地洛是干燥的?？扇芜x地用II型卡維地洛作為晶種來接種該溶液。可在高速攪拌下攪拌該溶液以形成懸液，然后可在高速攪拌下冷卻該懸液。通過該方法得到的產(chǎn)品具有VI型卡維地洛的至少一個(gè)特征，并可通過常規(guī)方法如過濾從醋酸乙酯中分離。所述產(chǎn)品還可被干燥。
優(yōu)選地，將醋酸乙酯和干燥卡維地洛的混合物加熱到在約65℃-約80℃范圍內(nèi)的溫度，更優(yōu)選在約70℃-約77℃范圍內(nèi)，以形成溶液。然后，優(yōu)選地，將該溶液的溫度降低到在約40℃-約55℃之間，更優(yōu)選在約46℃-約50℃之間。
當(dāng)用II型卡維地洛晶種來接種該溶液時(shí)，在大約46℃-大約50℃的范圍內(nèi)的溫度下攪拌已接種的該溶液一段足以沉淀VI型卡維地洛的時(shí)間。在高速攪拌下(至少260rpm)約30分鐘的一段時(shí)間一般是足夠的。然后，在高速攪拌下經(jīng)過一段時(shí)間，優(yōu)選約3小時(shí)，將該懸液的溫度優(yōu)選冷卻到大約10℃。應(yīng)將冷卻的懸液攪拌約30分鐘。
另一方面，本發(fā)明提供了制備II型卡維地洛的結(jié)晶固體的方法，該方法包括以下步驟加熱具有VI型的至少一個(gè)特征的結(jié)晶卡維地洛直到該結(jié)晶卡維地洛干燥為止；將II型卡維地洛與該干燥的結(jié)晶卡維地洛混合；以及將該混合物存放一段足以使該干燥的結(jié)晶卡維地洛轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型卡維地洛的時(shí)間。
優(yōu)選地，將具有VI型的至少一個(gè)特征的結(jié)晶卡維地洛加熱到在約50-約60℃范圍內(nèi)的溫度，并最優(yōu)選加熱到約55℃。該加熱步驟可在大氣壓下或在減壓下進(jìn)行。優(yōu)選地，壓力為大約60mmHg，更優(yōu)選大約30mmHg。在加熱約16小時(shí)后，具有VI型的至少一個(gè)特征的結(jié)晶卡維地洛典型地是干燥的。
將干燥的、具有VI型的至少一個(gè)特征的結(jié)晶卡維地洛與II型卡維地洛混合，并存放一段足以使該干燥的結(jié)晶卡維地洛轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型卡維地洛的時(shí)間。從約1周-約2周的一段時(shí)間一般是足夠的。還可出現(xiàn)I型卡維地洛。
VI型卡維地洛可被研磨成粉末并用于藥物產(chǎn)品，或者被物理修飾，如通過造粒來生產(chǎn)VI型卡維地洛的較大顆粒。如在下面更為詳細(xì)地描述的，VI型卡維地洛還可通過將其溶解或分散于液體介質(zhì)如水、甘油、植物油等中用于制備液體藥物產(chǎn)品。
VI型卡維地洛對(duì)治療充血性心力衰竭及高血壓患者，以及在包括人類患者在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生降壓效果是有用的。VI型卡維地洛可被制成用于對(duì)人類和哺乳動(dòng)物給藥的各種組合物。
本發(fā)明的藥物組合物含有VI型卡維地洛，任選性地與其它的結(jié)晶形式和/或其它活性成分如氫氯噻嗪混合。除一種或多種活性成分外，本發(fā)明的藥物組合物還可含有一種或多種賦形劑。基于多種目的將賦形劑添加到所述組合物中。
稀釋劑增加了固體藥物組合物的體積，并可使患者和護(hù)理者更容易運(yùn)用含有該組合物的藥物劑型。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如，微晶纖維素(如Avicel)、微細(xì)纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、正磷酸鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇以及滑石。
被壓制成如片劑之類的劑型的固體藥物組合物可包含賦形劑，所述賦形劑的功能包括在壓縮后幫助將活性成分和其它賦形劑結(jié)合到一起。固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯樹膠、海藻酸、卡波姆(如卡波浦爾(carbopol))、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(如Methocel)、液體葡萄糖、硅酸鎂鋁、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(如Kollidon，Plasdone)，預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉和淀粉。
通過向組合物中添加崩解劑可提高壓制的固體藥物組合物在患者胃中的溶解速率。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol，Primellose)、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(如Kollidon，Polyplasdone)、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、polacnilin potassium、粉狀纖維素、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉、羥乙酸淀粉鈉(如Explotab)和淀粉。
可添加助流劑來改善非壓制的固體組合物的流動(dòng)性并提高給藥的精確性。能夠起到助流劑作用的賦形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石及正磷酸鈣。
當(dāng)通過壓制粉狀組合物來制備如片劑之類的劑型時(shí)，組合物經(jīng)受來自沖壓機(jī)和染料的壓力。一些賦形劑和活性成分具有粘附于沖壓機(jī)和染料的傾向，這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品具有點(diǎn)蝕或其它表面不規(guī)則狀態(tài)?？上蚪M合物中添加潤(rùn)滑劑來減少粘附并使產(chǎn)品易于從染料釋放。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸、滑石以及硬脂酸鋅。
調(diào)味劑和風(fēng)味增強(qiáng)劑使該劑型對(duì)患者更為可口?？砂ㄔ诒景l(fā)明組合物中的常用的藥物產(chǎn)品用調(diào)味劑和風(fēng)味增強(qiáng)劑包括麥芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇，以及酒石酸。
固體和液體組合物也可用任何藥學(xué)上可接受的著色劑進(jìn)行染色，以改善它們外觀和/或便于患者識(shí)別該產(chǎn)品和單位劑量水平。
在本發(fā)明的液體藥物組合物中，將VI型卡維地洛和任何其它固體賦形劑溶解或懸浮在液體載體如水、植物油、酒精、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥物組合物可含有乳化劑，以使活性成分或其它不溶于液體載體的賦形劑在組合物中均勻地分散?？捎糜诒景l(fā)明的液體組合物的乳化劑包括，例如，明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、角叉菜、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十六醇十八醇混合物以及鯨蠟醇。
本發(fā)明的液體藥物組合物還可含有增粘劑以改善產(chǎn)品的口感和/或包被胃腸道內(nèi)層。這樣的增粘劑包括阿拉伯膠、海藻酸、膨潤(rùn)土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣或鈉、十六醇十八醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙烯、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、羥乙酸淀粉鈉、淀粉、黃蓍膠以及黃原膠。
可添加甜味劑如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇以及轉(zhuǎn)化糖以改善口味。
可添加安全攝入水平的防腐劑和螯合劑如乙醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸以改善儲(chǔ)藏穩(wěn)定性。
本發(fā)明的液體組合物還可含有緩沖劑，如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸、醋酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或醋酸鈉。
制劑學(xué)家基于經(jīng)驗(yàn)和對(duì)標(biāo)準(zhǔn)程序的考慮以及本領(lǐng)域的參考文獻(xiàn)，可容易地確定賦形劑的選擇及其用量。
本發(fā)明的固體組合物包括粉劑、顆粒、聚集體以及壓制組合物。
VI型卡維地洛可通過將一種或多種活性成分傳送到β-阻斷活性對(duì)患者施加治療作用的身體部位的任何方式給藥，用于治療充血性心力衰竭和高血壓。例如，可通過口服、口腔、胃腸外(包括皮下、肌肉、以及靜脈注射)、直腸、吸入以及眼給藥。盡管在任何給定情況下最合適的途徑將依賴于受治疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，但是本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。VI型卡維地洛可很方便地以口服單位劑型對(duì)患者給藥，并可通過制藥領(lǐng)域中的任何公知的方法來制備。劑型包括固體劑型，如片劑、粉劑、膠囊劑、袋劑、含片劑(troches)和錠劑，以及液體糖漿，懸液和酏劑。
按照本領(lǐng)域的公知技術(shù)，可將一種或多種活性成分和賦形劑制成組合物和劑型。
用于制片或填充膠囊的組合物可通過濕式制粒法來制備。在濕式制粒中，將處于粉末狀態(tài)的活性成分和賦形劑的一部分或全部混合起來，并在一種使粉末聚結(jié)成為顆粒的液體(典型地為水)的存在下進(jìn)一步混合。將顆粒篩分和/或研磨，干燥，然后再篩分和/或研磨成為需要的顆粒大小。接著可將顆粒制片，或在制片之前可添加其它賦形劑，如助流劑或潤(rùn)滑劑。
制片組合物通常可通過干式混合法來制備。例如，可將混合的活性成分和賦形劑組合物壓制成小塊或薄片，然后粉碎成壓縮顆粒。隨后可將該壓縮顆粒壓制成片劑。
作為干式制粒的替代，可以用直接壓縮技術(shù)將經(jīng)混合的組合物直接壓成壓縮劑型。直接壓縮產(chǎn)生更為均勻的無顆粒片劑。尤其適合于直接壓縮制片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸二鈣二水合物以及膠體二氧化硅。在直接壓縮制片中正確應(yīng)用這些和其它賦形劑，對(duì)本領(lǐng)域尤其是對(duì)直接壓縮制片的制劑工作有經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)的人員來說是公知的。
本發(fā)明的膠囊填充物可包括前面提到的、關(guān)于制片時(shí)所描述的混合物和顆粒，只是它們不經(jīng)過最終的制片步驟。
更特別地是，片劑可以例如通過混合并在制片機(jī)中直接壓縮該組合物來制備。
膠囊劑可以例如通過用上述片劑組合物填充明膠膠囊的一半，并用該明膠膠囊的另一半封蓋它來制備。
簡(jiǎn)單的腸胃外注射液可以例如通過將VI型卡維地洛、無菌丙二醇和無菌水混合并在無菌條件下密封該組合物于無菌瓶中來制備。
膠囊劑、片劑和錠劑以及其它單位劑型優(yōu)選含有約1mg至約100mg VI型卡維地洛的劑量水平。
下列實(shí)施例是用來說明本發(fā)明的，不應(yīng)理解為限定本發(fā)明的范圍或精神。
實(shí)施例一般方法粉末X射線衍射圖譜是通過本領(lǐng)域公知的方法、采用一種帶有固態(tài)探測(cè)器的SCINTAG粉末X射線衍射儀X’TRA型(可變測(cè)角儀)來獲得的。采用λ＝1.5418的銅輻射。掃描參數(shù)包括測(cè)量范圍2-40度2θ；連續(xù)掃描；速率3度/分鐘。
熱重分析曲線是通過本領(lǐng)域公知的方法、采用Mettler Toledo DSC821°獲得的。樣品的重量為約3-5mg。溫度范圍為從約30℃到至少250℃，以10℃/分鐘的速率進(jìn)行。
熱重分析曲線也可通過本領(lǐng)域公知的方法、采用Shimadzu DTG-50來獲得。溫度范圍是從約30℃到至少250℃，以10℃/分鐘的速率進(jìn)行。樣品用氮?dú)庖?0ml/min的流速進(jìn)行凈化。
可通過本領(lǐng)域公知的方法，如漫反射系數(shù)法，采用Perkin-Elmer，SpectrumOne FTIR分光光度計(jì)來獲得FTIR光譜。掃描參數(shù)如下范圍4000-400cm-1，掃描16次，分辨率4.0cm-1。
實(shí)施例1VI型卡維地洛將干燥卡維地洛(7kg)加入乙酸乙酯(70L)中并在攪拌下加熱到70-77℃。在完全溶解后，將溶液在攪拌下冷卻到約46-50℃。然后以II型卡維地洛作為晶種接種該溶液，并在約46-50℃在高速攪拌(至少260rpm)下攪拌約30分鐘。在高速攪拌下，經(jīng)過3小時(shí)將得到的懸液冷卻至約為10℃的溫度。將懸液再攪拌30分鐘然后過濾，得到VI型卡維地洛。
實(shí)施例2II型卡維地洛將裝有VI型卡維地洛的三個(gè)托盤(每盤1kg)插入真空爐中，在30mmHg的真空下加熱到約55℃并干燥約16小時(shí)。干燥后立即得到的干燥樣品的多晶型內(nèi)含物是VI型卡維地洛和II型卡維地洛的混合物。在室溫下儲(chǔ)存大約4周后，得到I型、II型和VI型卡維地洛的混合物。
權(quán)利要求
1.一種卡維地洛結(jié)晶固體或其溶劑化物，其特征在于選自于由下列圖譜組成的組的數(shù)據(jù)；在約6.5，7.3，16.0和30.5±0.2度2θ處具有峰的PXRD圖譜；在約74℃和112℃處具有吸熱峰的DSC熱分析圖；以及在約613，740，994，1125，1228，1257，1441，1508，1737，2840，3281，3389和3470cm-1處具有峰的FTIR光譜。
2.如權(quán)利要求1所述的卡維地洛，其特征在于在約6.5，7.3，16.0和30.5±0.2度20處的PXRD峰。
3.如權(quán)利要求2所述的卡維地洛，其進(jìn)一涉特征在于在約5.8，10.7，11.1，11.5，13.1，13.7，16.8，17.7，18.5和23.0±0.2度2θ處的PXRD峰。
4.如權(quán)利要求3所述的卡維地洛，其特征在于基本上如圖1中所示的PXRD圖譜。
5.如權(quán)利要求1所述的卡維地洛，其特征在于在約74℃和112℃處的DSC峰。
6.如權(quán)利要求5所述的卡維地洛，其特征在于基本上如圖3中所示的DSC熱分析圖。
7.如權(quán)利要求6所述的卡維地洛，其特征在于在約613，740，994，1125，1228，1257，1441，1508，1737，2840，3281，3389和3470cm-1的FTIR峰。
8.如權(quán)利要求7所述的卡維地洛，其進(jìn)一步特征在于在約720，1100，1286，1454，1589，2911和2935cm-1的FTIR峰。
9.如權(quán)利要求8所述的卡維地洛，其特征在于基本上如圖2中所示的FTIR光譜。
10.VI型結(jié)晶卡維地洛。
11.一種制備權(quán)利要求1所述的卡維地洛結(jié)晶固體或其溶劑化物的方法，該方法包括如下步驟將卡維地洛與乙酸乙酯接觸以形成溶液，和冷卻該溶液從而形成沉淀。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的冷卻步驟是在攪拌下進(jìn)行的。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述溶液的溫度被降低到約40℃至約55℃。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，該方法進(jìn)一步包括如下步驟用II型卡維地洛作為晶種來接種所述溶液以形成懸液，和冷卻該懸液從而形成沉淀。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述懸液的溫度被降低到大約10℃。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述冷卻步驟是在攪拌下進(jìn)行的。
17.通過權(quán)利要求11所述的方法制備的卡維地洛結(jié)晶固體或其溶劑化物。
18.一種藥物組合物，其含有有效量的權(quán)利要求1所述的卡維地洛結(jié)晶固體或其溶劑化物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
19.一種含有權(quán)利要求18所述的藥物組合物的藥物劑型。
20.如權(quán)利要求19所述的藥物劑型，其中所述劑型是一種口服劑型。
21.如權(quán)利要求20所述的藥物劑型，其中所述口服劑型是膠囊或片劑。
22.一種通過將權(quán)利要求19所述的劑型對(duì)患者給藥來治療患高血壓患者的高血壓的方法。
23.一種通過將權(quán)利要求19所述的劑型對(duì)患者給藥來治療患充血性心力衰竭患者的充血性心力衰竭的方法。
24.一種制備II型卡維地洛結(jié)晶固體的方法，該方法包括如下步驟加熱權(quán)利要求1所述的結(jié)晶卡維地洛直到所述結(jié)晶卡維地洛干燥為止，將II型卡維地洛與所述干燥的結(jié)晶卡維地洛混合，和將該混合物存儲(chǔ)一段足以使干燥的結(jié)晶卡維地洛轉(zhuǎn)變?yōu)镮I型卡維地洛的時(shí)間。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述結(jié)晶卡維地洛被加熱至約50℃到約60℃的溫度。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述加熱步驟是在減壓下進(jìn)行的。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述壓力為約30mmHg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的卡維地洛結(jié)晶固體或其溶劑化物、其制備方法、含有其的組合物，以及其在藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及一種制備II型卡維地洛的結(jié)晶固體的新方法。
文檔編號(hào)C07D209/82GK1615133SQ03802210
公開日2005年5月11日 申請(qǐng)日期2003年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月15日
發(fā)明者I·科爾, S·維澤爾 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司