專利名稱：西酞普蘭的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及西酞普蘭或其鹽的制備方法，和通過使用有機(jī)溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質(zhì)來進(jìn)行提純的方法，并涉及西酞普蘭鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃并腈，是具有下列結(jié)構(gòu)的抗抑郁劑 在美國專利US4,136,193中首次描述了由5-溴-2-苯并[c]呋喃酮合成西酞普蘭。根據(jù)該發(fā)明，合成西酞普蘭的最后一步涉及用氰基取代位于西酞普蘭類似前體(II)5位上的溴原子。該取代反應(yīng)使用氰化銅在回流二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行。
在后來出現(xiàn)的其它出版物中，用氰基取代式(II)化合物5位上的鹵原子的反應(yīng)是在選定催化劑存在下，通過與氰化物源，如KCN或NaCN反應(yīng)進(jìn)行。這些方法公開在WO 00/11926和WO 00/13648中。
在WO 00/11926中，所述氰化反應(yīng)在催化量Cu+或Zn++存在下使用Ni(O)或Ni(II)催化劑，并且，該反應(yīng)在溶劑中，優(yōu)選在乙腈、丙腈、四氫呋喃(THF)或乙酸乙酯中進(jìn)行。
專利申請WO 00/13648描述了在催化量Cu+或Zn++存在下，使用諸如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh)2Cl2等的Pd(O)或Pd(II)催化劑進(jìn)行氰化，且該反應(yīng)在溶劑中，優(yōu)選在乙腈、丙腈、THF、乙酸乙酯或DMF中進(jìn)行。
氰化反應(yīng)結(jié)束后，在有機(jī)溶劑中萃取粗西酞普蘭，并用水和乙二胺或用乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液洗滌數(shù)次，以除去該方法中使用的過量氰化物離子和金屬。最后，蒸餾有機(jī)溶劑并分離出油狀西酞普蘭粗底物。
由上述方法，基于用氰基取代式(II)化合物5位上的鹵原子，制得的西酞普蘭含有一些雜質(zhì)，在西酞普蘭轉(zhuǎn)化為西酞普蘭氫溴酸鹽之前必須加以去除。如英國專利申請GB2356199所示，西酞普蘭粗底物的純度為大約85％。
西酞普蘭底物的一些雜質(zhì)是已知的。其包括西酞普蘭前體1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Br]、氯化了的類似前體1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氯異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Cl]、酰胺1-[3-(二甲基氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氨基羰基異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝CONH2]以及由原料、二聚物和聚合物自動(dòng)縮合產(chǎn)生的其它雜質(zhì)(GB2356199)或由脫甲基化帶來的雜質(zhì)[式(III)化合物]。
西酞普蘭難以進(jìn)行提純，為此，已開發(fā)了一些方法。
德國專利DE200007303公開了通過在庚烷中重結(jié)晶提純西酞普蘭。據(jù)報(bào)道，該方法可用于除去與西酞普蘭結(jié)構(gòu)相關(guān)的雜質(zhì)，特別是異苯并呋喃環(huán)上5位取代基不同于西酞普蘭的化合物，如前體1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Br]、氯化了的類似前體1-[3-(二甲基氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氯異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝Cl]或酰胺1-[3-(二甲基氨基)丙基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氨基羰基異苯并呋喃[式(II)化合物，其中X＝CONH2]。
在英國專利GB2356199中，在環(huán)丁砜存在下，于200-330℃和0.1-2.0mmHg壓力下蒸餾西酞普蘭底物，得到蒸餾西酞普蘭，經(jīng)HPLC(高壓液相色譜)測定其純度為96％，這表明，該方法可用于除去在氰化反應(yīng)過程中形成的高分子量雜質(zhì)、二聚物和聚合物。
在專利申請WO 01/45483中，西酞普蘭與能夠形成酰胺基團(tuán)的試劑反應(yīng)，然后提純以除去形成的酰胺。其中提及，該方法能用于除去式(III)化合物脫甲基西酞普蘭。
所有這些提純方法的實(shí)施都需要數(shù)個(gè)步驟和特定設(shè)備，為了簡化純西酞普蘭的制備方法，應(yīng)開發(fā)新的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是制備純西酞普蘭或其一種鹽的方法，包括在特定的pH和溫度條件下，通過使用有機(jī)溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質(zhì)來提純西酞普蘭。
本發(fā)明的另一個(gè)目的涉及在純化前制備西酞普蘭的方法，包括在無溶劑條件下，使1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與氰化銅反應(yīng)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了制備純西酞普蘭或其一種鹽的方法，包括通過使用有機(jī)溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質(zhì)來提純西酞普蘭。
西酞普蘭可通過屬現(xiàn)有技術(shù)的任何方法制得?；蛘撸魈仗m可通過下述方法制得，該方法的要點(diǎn)在于，在無溶劑條件下，使下式所示的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與氰化銅反應(yīng)。
化合物1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與氰化銅之間的反應(yīng)在110-180℃下進(jìn)行5-15小時(shí)，優(yōu)選在140-150℃下進(jìn)行8-9小時(shí)。在此條件下，高分子量雜質(zhì)、二聚物和聚合物的形成以及脫甲基西酞普蘭(III)的形成被減到最少，粗西酞普蘭的主要雜質(zhì)為原料。
反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將西酞普蘭溶解于與水不混溶的有機(jī)溶劑中，優(yōu)選甲苯或二甲苯，在由水、乙二胺、氨組成的含水介質(zhì)中或在乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液中進(jìn)行洗滌，以除去過量氰化銅。
對于提純粗西酞普蘭或其一種鹽，現(xiàn)意外地發(fā)現(xiàn)，在特定的pH和溫度條件下，通過使用有機(jī)溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質(zhì)，可將西酞普蘭提純至高純度。更具體地講，本發(fā)明提純西酞普蘭的方法由下述步驟組成a)在3.0-6.0的pH下，在10-60℃，用水萃取溶解在與水不混溶的有機(jī)溶劑中的西酞普蘭，分離出含有西酞普蘭的水相；b)在4.0-7.0的pH下，在20-60℃，用與水不混溶的有機(jī)溶劑洗滌步驟a)得到的含有西酞普蘭的相，并分離出含有西酞普蘭的純化的水相；和c)在5.0-7.5的pH下，在20-60℃，用與水不混溶的溶劑萃取步驟b)得到的水相中所含有的西酞普蘭。
根據(jù)該部分本發(fā)明，在pH 3.0-6.0，優(yōu)選4.8-5.4，在10-60℃，優(yōu)選20-50℃，將溶解在與水不混溶的有機(jī)溶劑中的西酞普蘭吸收到酸性介質(zhì)水中(例如，通過加入乙酸)，此后，分離出含有西酞普蘭的水相。第一次提純在上述條件下進(jìn)行，大多數(shù)非極性雜質(zhì)仍溶解在有機(jī)溶劑中。
然后，在4.0-7.0的pH下，在20-60℃，用與水不混溶的有機(jī)溶劑，如甲苯、庚烷、己烷、環(huán)己烷或二甲苯，洗滌含有西酞普蘭的水相(溶液)，接著分離出含有西酞普蘭的純化的水相。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，在pH 4.0-6.0，優(yōu)選4.8-5.0，在20-60℃，優(yōu)選43-47℃下，使用甲苯進(jìn)行該步驟b)，或者，在pH 5.0-7.0，優(yōu)選5.8-6.3，在20-60℃，優(yōu)選43-47℃下，使用庚烷、己烷、環(huán)己烷或二甲苯進(jìn)行該步驟b)。在上述條件下，未反應(yīng)的原料1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃、氯化的雜質(zhì)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氯異苯并呋喃和此前未除去的非極性雜質(zhì)殘余物被全部去除，并且西酞普蘭保留在分離出的水相中。
接著，在5.0-7.5的pH下，在20-60℃，用與水不混溶的溶劑萃取由步驟b)得到的水相中所含有的西酞普蘭。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，在pH 5.0-7.0，優(yōu)選5.4-5.6，在20-60℃，優(yōu)選43-47℃下，使用甲苯進(jìn)行西酞普蘭萃取步驟c)，或者，在pH 5.5-7.5，優(yōu)選6.3-6.5，在20-60℃，優(yōu)選43-47℃下，使用庚烷、環(huán)己烷或二甲苯進(jìn)行西酞普蘭萃取步驟c)。
如果需要，可以將得到的含有西酞普蘭的有機(jī)萃取物濃縮，得到油狀的純西酞普蘭底物，HPLC測定其純度為99.0％以上。
也可以使用與水不混溶的其它有機(jī)溶劑，如醚、酯、鹵代烴等，并且容易確定pH和溫度范圍。
通過本發(fā)明方法制備純化的西酞普蘭體現(xiàn)了對現(xiàn)有技術(shù)的重大改進(jìn)。在整個(gè)過程中，將西酞普蘭在溶液中進(jìn)行巧妙處理，直至其轉(zhuǎn)化為鹽，例如，氫溴酸鹽，因而避免討厭的反復(fù)地重結(jié)晶西酞普蘭底物。類似地，由于該方法無需在高真空(0.1-2.0mmHg)和高溫(240-270℃)條件下的特定設(shè)備中蒸餾西酞普蘭，因此，該方法可以在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。
利用本發(fā)明，無需使西酞普蘭進(jìn)行其它反應(yīng)以使某些雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為更易于去除的其它雜質(zhì)。在所述萃取過程中除去了全部雜質(zhì)。
純化的西酞普蘭底物可通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為鹽，如轉(zhuǎn)化為一種其自身的藥學(xué)上可接受的鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽等。為此，通常將純化的西酞普蘭底物溶解在諸如乙酸乙酯或異丙醇的有機(jī)溶劑中并加入特定量的相應(yīng)的酸。將得到的溶液濃縮或冷卻并過濾分離出鹽。
通過下述實(shí)施例說明本發(fā)明實(shí)施例1制備西酞普蘭在145℃，使總計(jì)40g 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與17.1g氰化銅在氮?dú)鈿夥障路磻?yīng)9小時(shí)。在時(shí)間結(jié)束時(shí)，冷卻混合物，并溶解在67mlDMF中。將溶液傾入240ml水、42ml乙二胺和240ml甲苯中，潷析水相。用水和乙二胺洗滌有機(jī)相數(shù)次直至蘭色從水相中消失。用240ml水在室溫下處理甲苯溶液，用乙酸調(diào)節(jié)pH至4.8-5.0。西酞普蘭保持溶解在水相中。有機(jī)相含有更多非極性雜質(zhì)，被丟棄。用200ml庚烷在45℃洗滌西酞普蘭水溶液數(shù)次，并將pH調(diào)至5.8-6.3。有機(jī)萃取物中含有原料和非極性雜質(zhì)殘余物。最后，在pH5.4-5.6，在45℃，用200ml甲苯萃取西酞普蘭水溶液數(shù)次。濃縮甲苯萃取物，得到20.6g(60％收率)油狀西酞普蘭，HPLC測定其純度大于99.0％。
實(shí)施例2提純西酞普蘭在室溫下，將總計(jì)30g西酞普蘭或其等量鹽溶解在240ml甲苯和240ml水的混合物中，并用乙酸調(diào)節(jié)pH至4.8-5.0。西酞普蘭溶解在水相中。有機(jī)相含有大多數(shù)非極性雜質(zhì)，丟棄。調(diào)節(jié)pH至5.8-6.3，在45℃用200ml庚烷洗滌西酞普蘭水溶液數(shù)次。有機(jī)萃取物含有1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-氯異苯并呋喃和非極性雜質(zhì)殘余物。最后，在pH 5.4-5.6，在45℃，用200ml甲苯萃取西酞普蘭水溶液數(shù)次。濃縮甲苯萃取物，得到21.0g(70％收率)油狀西酞普蘭，HPLC測定其純度大于99.0％。
實(shí)施例3制備西酞普蘭氫溴酸鹽將總計(jì)8.2g 62％氫溴酸加入20g西酞普蘭在120ml乙酸乙酯的溶液中。冷卻混合物至5-10℃，靜置結(jié)晶。濾出所形成的晶體并干燥。得到總計(jì)22.5g(收率90％)西酞普蘭氫溴酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種制備純西酞普蘭或其一種鹽的方法，包括通過使用有機(jī)溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質(zhì)來提純西酞普蘭。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中西酞普蘭的提純包括下述步驟a)在3.0-6.0的pH，在10-60℃，用水萃取溶解在與水不混溶的有機(jī)溶劑中的西酞普蘭，分離出含有西酞普蘭的水相；b)在4.0-7.0的pH，在20-60℃，用與水不混溶的有機(jī)溶劑洗滌步驟a)得到的含有西酞普蘭的相，并分離出含有西酞普蘭的純化的水相；和c)在5.0-7.5的pH，在20-60℃，用與水不混溶的溶劑萃取步驟b)得到的水相中所含有的西酞普蘭。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟a)中，在pH4.8-5.4，在20-50℃，用水萃取溶解在與水不混溶的有機(jī)溶劑中的西酞普蘭。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟b)中，用于洗滌含有西酞普蘭的水相的與水不混溶的有機(jī)溶劑選自甲苯、庚烷、己烷、環(huán)己烷和二甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟b)中，在pH4.8-5.0，在43-47℃，通過使用甲苯洗滌來提純含有西酞普蘭的水相。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟b)中，在pH5.8-6.3，在43-47℃，通過使用庚烷重復(fù)洗滌來提純含有西酞普蘭的水相。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟c)中，用于萃取西酞普蘭的與水不混溶的有機(jī)溶劑選自甲苯、庚烷、環(huán)己烷和二甲苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟c)中，在pH5.4-5.6，在43-47℃，用甲苯從水相中萃取西酞普蘭。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在步驟c)中，在pH6.3-6.5，在43-47℃，用庚烷從水相中萃取西酞普蘭。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2任何一項(xiàng)的方法，其包括在前的步驟，即，在無溶劑條件下，使1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與氰化銅反應(yīng)，得到粗西酞普蘭。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中，在無溶劑條件下，化合物1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-溴異苯并呋喃與氰化銅之間的反應(yīng)是在110-180℃，優(yōu)選在140-150℃進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一權(quán)利要求的方法，其還包括通過與相應(yīng)的酸反應(yīng)，使純化的西酞普蘭堿轉(zhuǎn)化為其一種鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及獲得純化西酞普蘭或其鹽的方法。本發(fā)明的方法包括在特定pH和溫度條件下用有機(jī)溶劑和水選擇性萃取西酞普蘭或其雜質(zhì)來提純西酞普蘭?？赏ㄟ^包括使1－[3－(二甲基氨基)丙基]－1－(4－氟苯基)－1，3－二氫－5－溴異苯并呋喃與氰化銅反應(yīng)的方法得到粗西酞普蘭。
文檔編號C07D307/87GK1688565SQ03802625
公開日2005年10月26日 申請日期2003年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月25日
發(fā)明者L·科皮, Y·加桑斯紀(jì)廉, J·坎蓬帕爾多 申請人:埃斯特維化學(xué)股份有限公司