專利名稱：4－氨基嘧啶及其在表面抗菌處理中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的4-氨基嘧啶，該化合物的制備以及在表面抗菌處理和化妝品、家庭用品、紡織品及塑料制品的保存中使用該化合物作為抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌、酵母菌及真菌的抗菌活性物質(zhì)，并將其用于消毒劑中。
本發(fā)明涉及在表面抗菌處理中使用下式(1)的4-氨基嘧啶 其中R1和R2分別為氫；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基；未取代的或被鹵原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或氨基取代的聯(lián)苯基或C6-C10芳基；5-至7-元雜芳基；或環(huán)-C3-C7烷基；R3為氫；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基或C1-C5烷基；R4為氫；C1-C10烷基；苯基；或5-至7-元雜芳基；R5為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或雜環(huán)基取代的、或插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)或二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)的C1-C20烷基；未取代的或被雜環(huán)基取代的、或插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)或二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)的NR″R-C1-C20烷基；環(huán)-C5-C8烷基；羥基-C1-C20烷基；苯基-C1-C3烷基；雜環(huán)基；或R4和R5與氮原子一起相連形成式(1a)的基團(tuán)
R′為氫；或C1-C3烷基；R″和R分別為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基；X為 或 R″″為氫；C1-C4烷基；或雜芳基-C1-C4烷基；和n1和n2分別為1至8。
C1-C20烷基為直鏈或支鏈烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或叔戊基、庚基、辛基、異辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基或二十烷基。
C3-C10環(huán)烷基例如表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基或環(huán)癸基。上述基團(tuán)可被例如一個(gè)或多個(gè)相同或不同的C1-C4烷基，尤其是甲基和/或羥基取代。當(dāng)環(huán)烷基被一個(gè)或多個(gè)取代基取代時(shí)，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或四個(gè)，更優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代。
C1-C5烷氧基為直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。
C6-C10芳基和雜芳基可以是未取代的或在任意位置帶有一個(gè)或多個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的取代基。上述取代基的實(shí)例為C1-C4烷基、鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、氰基、羥基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基和C1-C4烷基羰基氨基。
雜芳基衍生自含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同環(huán)雜原子的雜環(huán)，優(yōu)選的雜環(huán)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，更優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)相同或不同環(huán)雜原子的雜環(huán)。上述雜環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)，例如單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)。其中優(yōu)選單環(huán)或雙環(huán)，尤其是單環(huán)。上述環(huán)優(yōu)選含有5，6或7個(gè)環(huán)原子。例如式(1)化合物中的單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)可衍生自例如吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，吡喃，噻喃，1，4-二噁烷，1，2-噁嗪，1，3-噁嗪，1，4-噁嗪，吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉和硫代嗎啉。
不飽和雜環(huán)在其環(huán)系中可含有例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)不飽和雙鍵。尤其是單環(huán)中的五元環(huán)和六元環(huán)以及多環(huán)雜環(huán)也可以是芳香族的。
鹵原子是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。
本發(fā)明優(yōu)選使用下述式(1)的化合物，其中R5為未插有或是插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)或二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)的R″RN-C1-C20烷基；R′為氫；或C1-C5烷基；R″和R分別為氫；或甲基；和R1，R2，R3和R4如式(1)所定義的。
尤其優(yōu)選使用下述式(1)的化合物，其中R5為未插有或插有 的R″RN-C1-C20烷基。
本發(fā)明還使用下述式(1)的化合物，其中R5為未插有或插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)的R″RN-C5-C20烷基；R′為氫；或C1-C5烷基；和R″和R分別為氫；或甲基。
在該化合物中，優(yōu)選下述化合物，其中R5為R″RN-C5-C20烷基；和R″和R分別為氫；或甲基。
尤其優(yōu)選使用下述式(1)的化合物，其中R4氫；或C1-C5烷基；R5為未取代的或插有-NH-的C5-C20烷基；和R1，R2和R3如式(1)所定義的；更優(yōu)選下述式(1)的化合物，其中R1為氫；C1-C5烷基；未取代的或C1-C4烷基取代的苯基或苯基-C1-C4烷基；或吡啶并基；R2為氫；或C1-C5烷基；優(yōu)選甲基；R3為氫；或C1-C5烷基；R4為氫；或C1-C5烷基；和
R5為C5-C20烷基；更優(yōu)選下述式(1)的化合物，其中R1為氫；C1-C5烷基，優(yōu)選異丙基或甲基；未取代或C1-C4烷基取代苯基；或吡啶并基；R2為甲基；R3和R4為氫；和R5為C8-C18烷基。
在最后提及的化合物中優(yōu)選使用下述化合物，其中R5為線性C8-C18烷基。
也優(yōu)選使用下述式(1)的化合物，其中在式(1a)中R″″為氫；或吡啶基-C1-C3烷基；和n1和n2各自為2。
還優(yōu)選使用下述式(1)的化合物，其中R1和R2分別為氫；C1-C5烷基；未取代或被鹵原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或氨基取代的苯基；聯(lián)苯基；環(huán)-C3-C7烷基；3-吡啶基；4-吡啶基；2-苯硫基；3-苯硫基；或噻唑基；或下述式(1a)的化合物，其中R3為氫；或苯基；或下述式(1)的化合物，其中R4為氫。
尤其優(yōu)選使用下式(2)的化合物 其中X為-O-；或 R′為氫；或C1-C3烷基；n為1-3；和m為1-3；
和R1，R2和R3如式(1)所定義的。
下表列舉了另外一些本發(fā)明的4-氨基嘧啶





























用已知的方法(J.Org.Chem.；1967，32，1591)制備本發(fā)明所用的4-氨基嘧啶。為此，需在-10℃至100℃下使氰基化合物(R1-C≡N)在例如甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、四氫呋喃等的合適溶劑中與乙酸銨或氯化銨反應(yīng)1至24小時(shí)以形成相應(yīng)的脒化合物 然后使用例如碳酸鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等的輔助堿在40至120℃使上述脒化合物與合適的β-酮酯 在例如甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、THF、DMF、乙腈、甲苯、二甲苯等的合適溶劑中縮合1至24小時(shí)。
然后通過(guò)使用磷酰氯的常規(guī)方法將由此得到的4-羥基-2-嘧啶化合物 轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的4-氯-2-嘧啶化合物 通過(guò)在40至130℃下使4-氯-2-嘧啶化合物與伯胺或仲胺(R4R5NH)在例如DMF、二噁烷、甲苯、二甲苯、乙醇、丁醇的合適溶劑以及例如三乙胺、DIEA、碳酸鈉、氫氧化鉀等的輔助堿中或使用過(guò)量胺反應(yīng)1至24小時(shí)得到取代的4-氨基嘧啶 根據(jù)下面流程圖進(jìn)行全部反應(yīng) R1，R2，R3，R4和R5如式1所定義的。
通過(guò)在例如DMF、二氯甲烷、THF或二噁烷中使2至10當(dāng)量的過(guò)量二胺化合物H2N(CH2)nX(CH2)mNH2與三苯甲基氯聚苯乙烯樹脂在10至50℃反應(yīng)0.5至24小時(shí)制備式(2)的化合物。然后在例如二氯甲烷、DMF、THF或甲苯的合適溶劑中使2至10當(dāng)量合適的取代4，6-二氯嘧啶 與聚合物鍵連二胺在10至120℃反應(yīng)2至48小時(shí)。在例如THF、DMF或二噁烷中使4-氯嘧啶與2至10當(dāng)量的多種硼酸，1至10％的鈀催化劑和2至10當(dāng)量例如CaCO3和Na2CO3的輔助堿反應(yīng)。水洗去除多余樹脂后，使用1至30％的三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷(DCM)溶液中，在25℃下分離目標(biāo)化合物1至5小時(shí)。為進(jìn)一步提純，將所得物質(zhì)用4∶1的叔丁醇/水和1至10％的醋酸冷凍干燥后，立即用4∶1的叔丁醇/水冷凍干燥。
根據(jù)下面流程圖進(jìn)行全部反應(yīng) R1，R2，R3，X，m和n如式(2)所定義的。
本發(fā)明所用的一些4-氨基嘧啶是文獻(xiàn)中已知的，而一些則是新穎的化合物。本發(fā)明也涉及那些新化合物。
與下式(1′)相應(yīng)的新化合物
其中R1和R2分別為氫；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基；未取代的或被鹵原子，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基或氨基取代的聯(lián)苯基或C6-C10芳基；5-至7-元雜芳基；或環(huán)-C3-C7烷基；R3為氫；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基或C1-C5烷基；R4為氫；C1-C10烷基；苯基；或5-至7-元雜芳基；R5為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或雜環(huán)基取代的，或插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)或二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)的C1-C20烷基；未取代的或被雜環(huán)基取代的或插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)或二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)的NR″R-C1-C20烷基；環(huán)-C5-C8烷基；羥基-C1-C20烷基；苯基-C1-C3烷基；雜環(huán)基；或R4和R5與氮原子相連形成式(1a)的基團(tuán)式 R′為氫；或C1-C3烷基；R″和R分別為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基；X為 或 R″″為氫；C1-C4烷基；或雜芳基-C1-C4烷基；和n1和n2分別為1至8；不包括下述式(1′)的化合物，其中
R1為C6-C10芳基；或C1-C4烷基；同時(shí)R5為C1-C7烷基。
本發(fā)明所用的4-氨基嘧啶具有顯著的抗菌活性，尤其是抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原細(xì)菌以及皮膚上的細(xì)菌和酵母菌及霉菌。因此上述化合物尤其適用于消毒，除臭，并通常用于皮膚和粘膜以及外皮附器(頭發(fā))的抗菌處理，優(yōu)選用于手和傷口的消毒。
因此它們適合作為例如洗發(fā)液，沐浴添加劑，護(hù)發(fā)用品，液體和固體香皂(基于合成表面活性劑和飽和和/或不飽和脂肪酸鹽)，洗液和面霜，除臭劑，其它例如皮膚清洗液的水或醇溶液，濕除塵布，油或粉的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品中的抗菌活性物質(zhì)和防腐劑。
因此本發(fā)明也涉及一種個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，其含有至少一種式(1)的化合物和化妝上可耐受的載體或輔劑。
本發(fā)明的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品含有占組合物總重量0.01至15％重量，優(yōu)選0.1至10％重量的式(1)化合物，和化妝上可耐受的輔劑。
依賴于個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品的形式，除了式(1)的4-氨基嘧啶外，上述個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品另外含有例如螯合劑，著色劑，芳香油，增稠劑和固化劑(濃度調(diào)節(jié)劑)，潤(rùn)膚劑，UV-吸收劑，護(hù)膚劑，抗氧化劑，例如二羧酸和/或C14-C22脂肪酸鋁、鋅、鈣或鎂鹽的改進(jìn)其物理性能的添加劑，和任選的防腐劑的組分。
本發(fā)明的個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品可以是油包水或水包油乳液，醇或含醇制劑，離子或非離子兩性脂質(zhì)體的多孔分散體，凝膠，固體棒或氣霧劑。
對(duì)于油包水或水包油乳液，化妝上可耐受的輔劑優(yōu)選含有5至50％的油相，5至20％的乳化劑和30至90％的水。上述油相可含有任何適用于化妝品的油，例如一種或多種烴油，石蠟，原油，硅油，脂肪酸酯或脂肪醇。優(yōu)選的單-或多-醇是乙醇，異丙醇，丙二醇，己二醇，丙三醇和山梨糖醇。
本發(fā)明的化妝品產(chǎn)品可用于多個(gè)領(lǐng)域。例如，優(yōu)選考慮以下產(chǎn)品-護(hù)膚產(chǎn)品，例如塊狀或液體香皂的皮膚清洗劑，合成洗滌劑或洗滌膏劑；-浴用配制品，諸如洗浴香精塊和浴鹽的液體(泡浴液，奶液，淋浴產(chǎn)品)或固體浴用配制品；-護(hù)膚產(chǎn)品，例如潤(rùn)膚乳，多重潤(rùn)膚乳或潤(rùn)膚油；
-化妝品個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，例如日霜或粉霜、撲面粉(散粉或粉餅)、口紅或面霜的面部化妝品，例如眼影膏、睫毛膏、眼線膏、眼霜或眼部定形霜的眼護(hù)理產(chǎn)品，例如口紅、潤(rùn)唇膏、唇線筆的唇護(hù)理產(chǎn)品，例如指甲油、指甲油清除劑，指甲硬化劑或表皮去除劑的指甲護(hù)理產(chǎn)品；-女性衛(wèi)生產(chǎn)品，例如女性衛(wèi)生洗液或噴霧劑；-腳護(hù)理產(chǎn)品，例如腳部沐浴液，腳用粉，腳霜或足膏，特別是除臭劑和止汗劑或刮除腳胝的產(chǎn)品；-防曬劑，例如防曬乳、膏、霜或油，遮陽(yáng)劑或熱帶用，日曬前或日曬后產(chǎn)品；-皮膚著色劑，例如自曬黑霜；-脫色劑，例如用于增白皮膚或使皮膚亮澤的產(chǎn)品；-驅(qū)蟲劑，例如驅(qū)蟲油、洗液、噴霧劑或條；-除臭劑，例如除臭噴霧劑，泵作用噴霧劑，除臭膠、棒或卷；-止汗劑，例如止汗條，霜或卷；-用于清潔和護(hù)理弄臟皮膚的產(chǎn)品，例如合成洗滌劑(固體或液體)，剝離或刮除制劑或剝離膜；-化學(xué)脫毛產(chǎn)品(脫毛)，例如脫毛粉，液體脫毛劑，霜狀或膏狀脫毛劑，凝膠或氣霧泡沫狀的脫毛劑；-刮胡產(chǎn)品，例如刮胡皂，泡沫刮胡霜，無(wú)泡沫刮胡霜，刮胡泡沫和刮胡膠，用于干刮胡的刮胡前制劑，刮胡后制劑或刮胡后洗液；-香料，例如香水(科隆香水，eau de toilette，eau de parfum，parfum de toilette，香水)，香油或香脂霜；-牙齒護(hù)理，假牙護(hù)理和口腔護(hù)理產(chǎn)品，例如牙膏，牙膠，牙粉，嗽口濃縮液，抗蝕斑漱口劑，假牙清潔劑或假牙固定劑；-用于頭發(fā)處理的化妝用產(chǎn)品，例如香波和護(hù)發(fā)劑形式的頭發(fā)洗滌劑，頭發(fā)滋養(yǎng)劑例如前處理劑，定型發(fā)霜，定型發(fā)膠，潤(rùn)發(fā)油，染發(fā)劑，處理組合，強(qiáng)化頭發(fā)處理劑，例如用于持久卷曲的燙發(fā)劑(熱燙，溫和燙，冷燙)、直發(fā)劑、液體頭發(fā)定形劑、頭發(fā)泡沫劑、頭發(fā)噴霧劑的發(fā)定形產(chǎn)品，增白制劑例如過(guò)氧化氫溶液，增白香波，增白霜，增白粉，增白膏或油，暫時(shí)、稍長(zhǎng)或持久染發(fā)劑，含有自氧化染色劑或例如指甲花或甘菊的天然染發(fā)劑的增白劑。
例如，具有如下組分的抗菌香皂0.01至5％重量的式(1)化合物，0.3至1％重量的二氧化鈦，1至10％重量的硬脂酸，皂坯加至100％，皂坯如動(dòng)物脂肪酸或椰子油脂肪酸的鈉鹽，或甘油。
例如，具有如下組分的香波0.01至5％重量的式(1)化合物，12.0％重量的月桂基醚-2-硫酸鈉，4.0％重量的椰子酰胺基丙基甜菜堿，3.0％重量的NaCl和水加至100％。
例如，具有如下組分的芳香劑；0.01至5％重量的式(1)化合物，60％重量的乙醇，0.3％重量的芳香油，和水加至100％。
本發(fā)明也涉及一種口服組合物，其含有占組合物總重量0.01至15％重量的式(1)化合物，和口服可耐受的輔助劑。
例如，如下的口服組合物10％重量的山梨糖醇，10％重量的甘油，15％重量的乙醇，15％重量的丙二醇，0.5％重量的十二烷基硫酸鈉，0.25％重量的甲基椰子基?；撬徕c，0.25％重量的聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物，0.10％重量的薄荷香料，0.1至0.5％重量的式(1)化合物，和48.6％重量的水。
例如，本發(fā)明的口服組合物可以為凝膠、膏、霜或水溶液制劑(漱口水)形式。
本發(fā)明的口服組合物也可以含有用以有效抵抗齲齒形成的釋放氟離子化合物，例如，氟化鈉，氟化鉀，氟化銨或氟化鈣的無(wú)機(jī)氟鹽，或例如氟化胺的有機(jī)氟鹽，它們的商品名稱是Olafluor。
本發(fā)明所用式(1)的4-氨基嘧啶也適用于處理，尤其是保存紡織纖維材料。上述材料為未染色和染色的或印刷纖維材料，例如絲綢，羊毛，聚酰胺或聚氨基甲酸酯，尤其是各種纖維素纖維材料。例如，上述纖維材料可以是例如棉、亞麻、黃麻和大麻的天然纖維素纖維以及纖維素和再生纖維素。優(yōu)選適合的紡織纖維材料是由棉花制成的。
本發(fā)明的4-氨基嘧啶也適用于處理，尤其是給予諸如聚乙烯、聚丙烯、聚氨基甲酸酯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、乳膠等的塑料物質(zhì)抗菌活性或保存上述塑料物質(zhì)。因此其使用領(lǐng)域包括例如地板覆蓋層，塑料涂層，塑料容器和包裝材料；廚房和浴室器具(例如刷子，淋浴簾，海綿，浴墊)，乳膠，過(guò)濾材料(氣體和水過(guò)濾)，醫(yī)療領(lǐng)域所用的塑料物品，例如包覆材料，注射器，導(dǎo)尿管等，所謂的“醫(yī)療設(shè)備”，手套和氣墊。
使用本發(fā)明的4-氨基嘧啶還能提供例如衛(wèi)生紙的具有抗菌性質(zhì)的紙。
根據(jù)本發(fā)明也能提供具有抗菌性質(zhì)的衛(wèi)生及家用的布料，例如尿布、衛(wèi)生巾、女褲襯墊的無(wú)紡布。
式(1)的4-氨基嘧啶也可用于洗滌和清潔制劑，例如液體或粉狀洗滌劑或柔軟劑。
式(1)的4-氨基嘧啶也可具體用于清潔和消毒堅(jiān)硬表面的家庭及通用清潔劑。
例如，具有如下組分的清潔劑0.01至5％的式(1)化合物，3.0％的辛醇4EO1.3％的脂肪醇C8-C10多葡糖苷3.0％的異丙醇水加至100％。
除了保存化妝品和家庭用品外，也可保存工業(yè)產(chǎn)品，提供具有抗菌性能的工業(yè)產(chǎn)品并且可能在工業(yè)過(guò)程中用作殺生物劑，例如在紙?zhí)幚磉^(guò)程中，尤其是在紙?zhí)幚硪后w中，淀粉或纖維素衍生物的印刷增稠劑，表面涂層和油漆中。
式(1)的4-氨基嘧啶也適用于木材和皮革的抗菌處理，皮革的保存以及提供具有抗菌性能的皮革。
本發(fā)明化合物也適用于保護(hù)化妝品及家庭用品免受微生物的危害。
以下實(shí)施例非限制性的例示了本發(fā)明。
實(shí)施例類似的合成4-氨基嘧啶的一般工藝步驟實(shí)施例1反應(yīng)流程圖 4-氯-6-甲基-2-苯基嘧啶的制備使2.2g苯甲脒鹽酸鹽(14.05mmol)與5.43ml(14.05mmol)20％的乙醇鈉溶液在10ml無(wú)水乙醇中反應(yīng)，然后在90℃與1.66g乙酰乙酸甲酯(14.29mmol)縮合4小時(shí)。
蒸發(fā)濃縮得到的粗產(chǎn)品，然后將其溶于30ml甲苯中。
接著加入4.31g磷酰氯(28.1mmol)并將反應(yīng)混合物在120℃加熱3小時(shí)。冷卻至20℃后，用氫氧化鈉溶液中和過(guò)量磷酰氯，然后用乙酸乙酯稀釋上述混合物，接著分別用水和飽和氯化鈉溶液洗滌。
將所得產(chǎn)品溶液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)濃縮。
得到2.2g 4-氯-6-甲基-2-苯基嘧啶(理論值的77.7％)。
實(shí)施例24-氯-6-甲基-2-苯基嘧啶與單胺反應(yīng)將20.5mg 4-氯-6-甲基-2-苯基嘧啶(0.1mmol)與3當(dāng)量的單胺(0.3mmol)在0.5ml無(wú)水二噁烷中于100℃加熱20小時(shí)。冷卻后，將產(chǎn)物真空濃縮，之后溶于4/1的叔丁醇/水中并冷凍干燥。用LC-MS分析最終產(chǎn)物。
實(shí)施例3在三苯甲基氯聚苯乙烯樹脂上加載N，N-二(3-氨基丙基)甲胺并與4，6-二氯-2，5-二苯基嘧啶反應(yīng)在每種情況下，將50mg樹脂(1.29mmol/g)與94mg N，N-二(3-氨基丙基)甲胺(0.645mmol)在1ml DMF中于25℃搖動(dòng)3小時(shí)。過(guò)濾樹脂并分別用DCM，MeOH，THF，MeOH和DCM洗滌，然后真空干燥。
將得到的樹脂與0.194g 4，6-二氯-2，5-二苯基嘧啶(0.645mmol)以及90μl三乙胺(0.645mmol)在1ml DMF中于25℃搖動(dòng)3小時(shí)。過(guò)濾樹脂并分別用DCM，MeOH，THF，MeOH，DCM和MeOH洗滌，然后真空干燥。
實(shí)施例44-氨基-6-氯-1，5-二苯基嘧啶-TCP樹脂與各種硼酸的類似的反應(yīng)和分離將得到的樹脂與126.1g碳酸銫(6當(dāng)量，0.387mmol)和300μl 0.1當(dāng)量鈀催化劑(WO 01/16057)的甲苯溶液在95℃加熱15分鐘。然后溶解于700μl 3當(dāng)量硼酸的甲苯溶液，將上述混合物在90℃加熱1小時(shí)。
冷卻后，過(guò)濾樹脂并分別用DMF，MeOH，THF，MeOH和DCM洗滌，然后真空干燥。
室溫下用1.5ml 5％的TFA/DCM溶液將產(chǎn)品分離3小時(shí)。然后分別用1ml DCM和1ml MeOH洗滌樹脂，將合并液蒸發(fā)濃縮至干燥。用LC-MS分析得到的最終產(chǎn)品。
實(shí)施例54-氯-6-甲基-2-甲苯基嘧啶的制備使2.5g 4-甲基-苯甲脒鹽酸鹽(14.65mmol)與5.66ml 20％的乙醇鈉(14.65mmol)溶液在10ml無(wú)水乙醇中反應(yīng)，然后與1.73g乙酰乙酸甲酯(14.88mmol)于90℃縮合4小時(shí)。蒸發(fā)濃縮得到的粗產(chǎn)品，然后將其溶于30ml甲苯中。接著加入6.74g磷酰氯(44.0mmol)并將反應(yīng)混合物在120℃加熱3小時(shí)。之后冷卻至20℃，用氫氧化鈉溶液中和過(guò)量磷酰氯，然后用乙酸乙酯稀釋上述混合物，接著分別用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。蒸發(fā)濃縮所得產(chǎn)物溶液并用柱色譜分離(己烷/EE5/1)。得到2.1g 4-氯-6-甲基-2-甲苯基嘧啶(理論值的66.5％)。
NMR1H(ppm DMSO)2.4，s，3H；2.55，s，3H；7.3，d，2H；7.5，s，1H；8.25，d，2H實(shí)施例64-氯-6-甲基-2-(4-甲基)-苯基嘧啶與單胺反應(yīng)將21.9mg 4-氯-6-甲基-2-(4-甲基)-苯基嘧啶(0.1mmol)與3當(dāng)量單胺(0.3mmol)在0.5ml無(wú)水二噁烷中于100℃加熱20小時(shí)。冷卻后，將產(chǎn)物真空濃縮，然后溶于4/1的叔丁醇/水中并冷凍干燥。用LC-MS分析最終產(chǎn)物。
實(shí)施例74-氯-6-甲基-2-(4-甲基)-苯基嘧啶與辛胺反應(yīng)將1.36g 4-氯-6-甲基-2-(4-甲基)-苯基嘧啶(6.23mmol)與886mg辛胺(6.85mmol)以及2.58g碳酸鉀(18.68mmol)在10g二噁烷中于100℃加熱48小時(shí)。冷卻后，將產(chǎn)物溶于100ml乙酸乙酯中并分別用0.5mol/l的氫氧化鈉溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。將產(chǎn)品真空濃縮，然后溶于4/1的叔丁醇/水中并冷凍干燥。
得到1.92g 4-氯-6-甲基-2-(4-甲基)-苯基嘧啶(6.15mmol，理論值的98.7％)。
用NMR，GC-MS和GC分析最終產(chǎn)品。
NMR 1H(ppm DMSO)0.9，t，3H；1.25，m，12H；1.55，m，2H；2.25，s，3H；2.3，s，3H；6.4，s，1H；7.1，m，1H；7.2，d，2H；8.2，d，2H；(m/z＝311)；GC95％純度實(shí)施例84-氯-2-異丙基-6-甲基嘧啶的制備將76.1g 2-異丙基-6-甲基-4-嘧啶醇[2814-20-2](500mmol)溶解在300m 190℃甲苯中。在90至103℃逐滴加入80.5g磷酰氯(525mmol)，然后將反應(yīng)混合物在110℃加熱2小時(shí)。之后冷卻至20℃，在冷卻條件下用4M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的PH至8。將液相分離并用100ml甲苯萃取。每次用100ml水將合并的油相洗滌三次并在室溫及2兆巴條件下干燥。得到89.7g產(chǎn)物(105％；含甲苯)。
實(shí)施例94-十二烷基胺-2-異丙基-6-甲基嘧啶的制備(式(93)的化合物)將79.2g 4-氯-2-異丙基-6-甲基嘧啶(464.1mmol)在100ml二噁烷中加熱至100℃。2小時(shí)內(nèi)將溶有189.3g十二烷基胺(1021mmol，2.2當(dāng)量)的30ml二噁烷溶液逐滴加入到上述溶液中，并將反應(yīng)混合物在100℃加熱2小時(shí)，接著在109℃加熱9小時(shí)。冷卻后，將400ml乙酸乙酯和150ml 4M的氫氧化鈉溶液(600mmol)加入到上述反應(yīng)液中并將混合物在50℃攪拌10分鐘。將下部的水相除掉，然后向有機(jī)相中分別加入300ml水和10ml飽和氯化鈉溶液洗滌。分離并濃縮有機(jī)相，并真空蒸發(fā)掉過(guò)量的十二烷基胺至溶液溫度為160℃。
136.1g(91.8％)；GC純度98％NMR 1H(ppm CDCl3)0.7，t，3H；1.1，m，24H；1.4，m，2H；2.15，s，3H；2.75，Q，1H；3.05，m，2H；4.9，s，1H；5.8，s，1H實(shí)施例10在微量滴定板中測(cè)定最小抑制濃度(MIC值)培養(yǎng)基用酪蛋白/豆蛋白胨制備試驗(yàn)細(xì)菌和酵母菌的前期培養(yǎng)基。
試驗(yàn)微生物的實(shí)例細(xì)菌銅綠假單胞菌CIP A-22(＝PA)大腸桿菌NCTC 8196(＝EC)金黃色葡萄球菌ATCC 9144(＝SA)白色念珠菌ATCC 10231(＝CA)步驟將試驗(yàn)物質(zhì)預(yù)先溶于二甲亞砜(DMSO)中并在1∶2的稀釋度系列中測(cè)試。
將細(xì)菌和酵母菌在CASO培養(yǎng)液中培養(yǎng)過(guò)夜。
用0.85％氯化鈉溶液將所有試驗(yàn)微生物懸浮液調(diào)節(jié)至微生物量為1-5×106CFU/ml。
預(yù)先以每孔8μl將試驗(yàn)物質(zhì)移液至微量滴定板上。
用CASO肉湯將已預(yù)先調(diào)節(jié)的微生物懸浮液以1∶100稀釋，然后以每孔192μl的量加入到試驗(yàn)物質(zhì)中。
將測(cè)試組在37℃培養(yǎng)48小時(shí)。
經(jīng)過(guò)培養(yǎng)后，基于測(cè)試組的混濁度(光學(xué)密度)在620nm用微量板讀數(shù)器測(cè)量其生長(zhǎng)。
最小抑制濃度(MIC值)是(與對(duì)照的生長(zhǎng)相比)顯著抑制試驗(yàn)微生物生長(zhǎng)(≤20％生長(zhǎng))的試驗(yàn)物質(zhì)的濃度。
使用三個(gè)微量滴定板測(cè)量每種試驗(yàn)微生物和試驗(yàn)物質(zhì)的濃度。所有試驗(yàn)物質(zhì)均測(cè)試兩次。
表2是微生物的測(cè)試結(jié)果
實(shí)施例11瓊脂吸收測(cè)試CG128e培養(yǎng)基 酪蛋白/豆蛋白胨瓊脂(Merck)*沙氏4％葡萄糖瓊脂(Merck)稀釋液 0.85％無(wú)菌NaCl溶液培養(yǎng) 37℃培養(yǎng)24小時(shí)*28℃培養(yǎng)3天測(cè)試液 在合適溶劑中制備所有測(cè)試物質(zhì)的1％母液并稀釋成濃度從1000ppm至10ppm的系列稀釋液。
試驗(yàn)原則取上述每種稀釋液0.3ml與15ml液體培養(yǎng)基混合。在培養(yǎng)基凝固后，將10μl稀釋于0.85％NaCl溶液中的以下測(cè)試菌株微生物稀釋液點(diǎn)涂在瓊脂培養(yǎng)基上所用微生物
將微板在37℃培養(yǎng)24小時(shí)(黑曲霉在28℃培養(yǎng)3天)，然后在觀察不到微生物的生長(zhǎng)時(shí)(對(duì)應(yīng)于MIC)測(cè)量此刻試驗(yàn)物質(zhì)的最大稀釋度(最小濃度)。
結(jié)果列于表3中。
實(shí)施例12“殺菌活性”懸浮液試驗(yàn)CG 161/EN1040試驗(yàn)方法營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基用于制備試驗(yàn)細(xì)菌前期培養(yǎng)基的酪蛋白/豆蛋白胨培養(yǎng)液試驗(yàn)微生物金黃色葡萄球菌ATCC 6538大腸桿菌ATCC 10536粘放線菌ATCC 43146步驟將試驗(yàn)物質(zhì)溶于二甲亞砜(DMSO)中并在120μg/ml的濃度下測(cè)試。
將細(xì)菌在CASO培養(yǎng)液中培養(yǎng)過(guò)夜，然后用0.85％氯化鈉溶液調(diào)節(jié)至微生物量為1-5×105CFU/ml。
以每孔8μl將試驗(yàn)物質(zhì)移液至微量滴定板上。
以每孔192μl將調(diào)節(jié)后的試驗(yàn)微生物懸浮液加入到測(cè)試物質(zhì)中并混合。經(jīng)過(guò)規(guī)定的接觸時(shí)間后，將上述試驗(yàn)組混合，將等分部分取出并在合適的滅活培養(yǎng)基中將其稀釋成1∶10的稀釋度系列。
將試驗(yàn)板在37℃培養(yǎng)24小時(shí)。然后基于試驗(yàn)組的渾濁度(光學(xué)密度)在620nm用微板讀數(shù)器測(cè)量其生長(zhǎng)。
基于系列稀釋度的生長(zhǎng)級(jí)值，測(cè)定以10的冪形式表示的微生物濃度的減小(log值)使用一個(gè)微量滴定板測(cè)量每種試驗(yàn)微生物。
所有試驗(yàn)物質(zhì)均測(cè)試兩次。
結(jié)果(log減小)列于表4中
實(shí)施例13在微量滴定板中測(cè)定最小抑制濃度(MIC值)培養(yǎng)基與試驗(yàn)步驟與實(shí)施例10相同所用試驗(yàn)微生物為金黃色葡萄球菌ATCC 6538大腸桿菌ATCC 10536粘放線菌ATCC 43146微生物試驗(yàn)結(jié)果列在表5中
權(quán)利要求
1.式(1)的4-氨基嘧啶在表面抗菌處理中的應(yīng)用 其中R1和R2分別為氫；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基；未取代的或被鹵原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或氨基取代的聯(lián)苯基或C6-C10芳基；5-至7-元雜芳基；或環(huán)-C3-C7烷基；R3為氫；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基或C1-C5烷基；R4為氫；C1-C10烷基；苯基；或5-至7-元雜芳基；R5為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或雜環(huán)基取代的，或插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)或二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)的C1-C20烷基；未取代的或被雜環(huán)基取代的，或插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)或二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)的N R″R-C1-C20烷基；環(huán)-C5-C8烷基；羥基-C1-C20烷基；苯基-C1-C3烷基；雜環(huán)基；或R4和R5與氮原子一起相連形成式(1a)的基團(tuán)式(1a) R′為氫；或C1-C3烷基；R″和R分別為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基；X為 或 R″″為氫；C1-C4烷基；或雜芳基-C1-C4烷基；和n1和n2分別為1至8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R5為未插有或是插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)或二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)的R″RN-C1-C20烷基；R′為氫；或C1-C5烷基；R″和R分別為氫；或甲基；和R1，R2，R3和R4為如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中R5為未插有或是插有 的R″RN-C1-C20烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中R5為未插有或是插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)的R″RN-C5-C20烷基；R′為氫；或C1-C5烷基；和R″和R分別為氫；或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其中R5為R″RN-C5-C20烷基；和R″和R分別為氫；或甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中R4氫；或C1-C5烷基；R5為未取代的或插有-NH-的C5-C20烷基；和R1，R2和R3為如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中R1為氫；C1-C5烷基；未取代的或C1-C4烷基取代的苯基或苯基-C1-C4烷基；或吡啶并基；R2為氫；或C1-C5烷基；優(yōu)選甲基；R3為氫；或C1-C5烷基；R4為氫；或C1-C5烷基；和R5為C5-C20烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中R1為氫；C1-C5烷基，優(yōu)選異丙基或甲基；未取代或C1-C4烷基取代苯基；或吡啶并基；R2為甲基；R3和R4為氫；和R5為C8-C18烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中R5為線性C8-C18烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中在式(1a)中，R″″為氫；或吡啶基-C1-C3烷基；和n1和n2均為2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中R1和R2分別為氫；C1-C5烷基；未取代或被鹵原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或氨基取代的苯基；聯(lián)苯基；環(huán)-C3-C7烷基；3-吡啶基；4-吡啶基；2-苯硫基；3-苯硫基；或噻唑基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中R3為氫；或苯基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一權(quán)利要求的應(yīng)用，其中R4為氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其涉及下式(2)的化合物 其中X為-O-；或 R′為氫；或C1-C3烷基；n為1-3；和m為1-3；和R1，R2和R3為權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)。
15.制備式(1)化合物的方法，包括根據(jù)下面流程在合適溶劑中使用輔助堿使2-氨基嘧啶與酮酯反應(yīng) 其中R1，R2，R3，R4和R5為如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)。
16.制備式(2)化合物的方法，包括根據(jù)下面流程使用三苯甲基(TCP)樹脂在固相合成中制備所述化合物 其中R1，R2，R3，X，m和n為如權(quán)利要求14所定義的基團(tuán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中將式(1)化合物用于皮膚，粘膜和毛發(fā)的抗菌處理，除臭及消毒。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中將式(1)化合物用于紡織纖維材料的處理。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中將式(1)化合物用于防腐。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中將式(1)化合物用于洗滌和清潔產(chǎn)品。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中將式(1)化合物用于給予塑料制品，紙，無(wú)紡布，木材或皮革抗菌性能并保存上述產(chǎn)品。
22.式(1)化合物在給予工業(yè)產(chǎn)品，尤其是淀粉或纖維素衍生物的印刷增稠劑，表面涂層和油漆的抗菌性能以及保存上述產(chǎn)品中的應(yīng)用。
23.式(1)化合物在工業(yè)過(guò)程中作為殺生物劑的應(yīng)用。
24.一種個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品，包括占組合物總重量0.01至15％重量的式(1)化合物，和化妝上可耐受的輔劑。
25.一種口服組合物，包括占組合物總重量0.01至15％重量的式(1)化合物，和口服可耐受的輔劑。
26.下式(1′)的化合物 其中R1和R2分別為氫；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-C5烷基；未取代的或被鹵原子、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或氨基取代的聯(lián)苯基或C6-C10芳基；5-至7-元雜芳基；或環(huán)-C3-C7烷基；R3為氫；未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的苯基或C1-C5烷基；R4為氫；C1-C10烷基；苯基；或5-至7-元雜芳基；R5為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或雜環(huán)基取代的、或插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)或二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)的C1-C20烷基；未取代的或被雜環(huán)基取代的、或插有一個(gè)或多個(gè)-O-或 基團(tuán)或二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)的R″R-C1-C20烷基；環(huán)-C5-C8烷基；羥基-C1-C20烷基；苯基-C1-C3烷基；雜環(huán)基；或R4和R5與氮原子相連形成式(1a)的基團(tuán)式(1a) R′為氫；或C1-C3烷基；R″和R分別為氫；C1-C5烷基；或羥基-C1-C5烷基；X為 或 R″″為氫；C1-C4烷基；或雜芳基-C1-C4烷基；和n1和n2分別為1至8；不包括下述式(1′)的化合物，其中R1為C6-C10芳基；或C1-C4烷基；同時(shí)R5為C1-C7烷基。
全文摘要
式(1)的4－氨基嘧啶在表面抗菌處理中的應(yīng)用，其中R
文檔編號(hào)C07D401/04GK1642422SQ03805989
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月15日
發(fā)明者S·馬凱斯－比內(nèi)瓦爾德, W·赫爾茨爾, W·哈普, A·普羅伊斯, A·梅林 申請(qǐng)人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司