專利名稱：2－(2,6－二氯苯基)－二芳基咪唑類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2-(2，6-二氯苯基)-二芳基咪唑類化合物及其藥用鹽。該類化合物是蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑，具體來說是c-met激酶抑制劑，因此它們是治療癌癥的優(yōu)秀治療劑。本發(fā)明還涉及用于治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病的含有上述新化合物作為活性物質(zhì)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶(PTKs)，是催化ATP的γ-磷酸鹽轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)底物的酪氨酸殘基的酶，它是控制細胞增殖和分化的信號傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵成份。PTKs可以分成兩大類受體酪氨酸激酶(RTKs)和非-受體酪氨酸激酶(NRTKs)。RTKs橫跨質(zhì)膜，并含有結(jié)合配體的胞外區(qū)和具有催化活性和調(diào)控序列的胞內(nèi)部分。大多數(shù)RTKs，例如肝細胞生長因子受體c-met，具有單一多肽鏈，在沒有配體的情況下為單體。配體結(jié)合于RTKs的胞外部分，使單體受體成為二聚體，同時導(dǎo)致細胞質(zhì)中特定酪氨酸殘基自動磷酸化(參見綜述Blume-Jensen，P.和Hunter，T.，Nature 411(2001)355-365；Hubbard，S.R.，等，J.Biol.Chem.273(1998)11987-11990；Zwick，E.，等，Trends Mol.Med.8(2002)17-23)。通常，酪氨酸自動磷酸化或者能夠刺激受體固有的催化性激酶活性，或者能夠為含有磷酸酪氨酸-識別區(qū)的下游信號傳導(dǎo)蛋白產(chǎn)生補充位點，例如Src同源2(SH2)區(qū)或磷酸酪氨酸-結(jié)合(PTB)區(qū)。
蛋白質(zhì)酪氨酸激酶在導(dǎo)致各種細胞應(yīng)答例如增殖、凋亡和分化的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。因此，這些酶成為研發(fā)設(shè)計用于阻斷癌細胞增殖、轉(zhuǎn)移、血管形成和誘導(dǎo)凋亡的新的治療藥物的主要靶點。在臨床研究中發(fā)展最快的策略是使用單克隆抗體靶向生長因子受體酪氨酸激酶。然而使用小分子酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)當(dāng)比單克隆抗體具有顯著的理論優(yōu)勢。小分子抑制劑應(yīng)當(dāng)具有更好的組織滲透能力，應(yīng)當(dāng)具有抗胞內(nèi)靶點和變異靶點的活性，并可以設(shè)計成具有口服生物利用性。幾種先導(dǎo)化合物已經(jīng)顯示具有抗這類靶點的有前途的活性，這類靶點例如EGFR、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體和bcr-abl。
肝細胞生長因子受體c-met首先在N-甲基-N’-亞硝基胍(nitrosoguanidinic)處理的人骨源性肉瘤細胞系(MUNG-HOS)中鑒定為一種激活的致癌基因，因為該基因具有轉(zhuǎn)化NIH 3T3小鼠成纖維細胞的能力。由c-met原致癌基因(位于7號染色體上)編碼的受體是一種雙鏈蛋白質(zhì)，其由50kDa(α)鏈與145kDa(β)通過二硫鍵結(jié)合組成，αβ復(fù)合物為190kDa。α鏈暴露在細胞表面，而β鏈跨越細胞膜并具有胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)。該胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的存在使該c-met歸類為細胞表面分子受體酪氨酸激酶(RTK)家族的一員。
肝細胞生長因子(HGF)，又名Scatter因子(SF)，是一種多功能細胞因子，其在不同細胞和組織中引發(fā)多種應(yīng)答。由于其最初的發(fā)現(xiàn)和特征鑒定，HGF/SF已經(jīng)成為深入研究的主題，特別是考慮到其在癌癥發(fā)展和進化中作用?，F(xiàn)在已有很多證據(jù)表明其具有癌癥發(fā)生、癌癥侵入和轉(zhuǎn)移的調(diào)控因子的作用(參見綜述Herynk，M.H.和Radinsky，R.，In Vivo 14(2000)587-596；Jiang，W.，等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29(1999)209-248；Longati，P.，等，Curr.Drug Targets 2(2001)41-55；Maulik，G.，等，CytokineGrowth Factor Rev.13(2002)41-59；Parr，C.和Jiang，W.G.，Histol.Histopathol.16(2001)251-268)。
HGF/SF結(jié)合并誘導(dǎo)成熟c-met受體β鏈的酪氨酸磷酸化。據(jù)信該事件能夠促使含有src同源(SH)區(qū)的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)蛋白，例如PLC-γ，Ras-GAP，PI-3激酶pp60c-src和GRB-2 Socs復(fù)合物與其激活的受體結(jié)合。每種含SH2的蛋白可能激活一種不同系列的信號傳導(dǎo)磷酸肽，由此引發(fā)細胞內(nèi)的不同應(yīng)答。
C-met突變在遺傳性和散發(fā)性人腎乳頭癌(human papillary renalcarcinomas)中已有詳細描述，在卵巢癌、兒童肝細胞癌、轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀上皮細胞癌、和胃癌中也有報道。C-met在非-小細胞肺癌和小細胞肺癌細胞中過度表達，在乳腺、結(jié)腸和前列腺腫瘤中也有過度表達。由于c-met在多種腫瘤的瘤形成中發(fā)揮重要作用，因此已經(jīng)研發(fā)多種抑制策略，以治療性靶向該受體酪氨酸激酶。
抑制蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶c-met用于抑制腫瘤生長和入侵已經(jīng)用于很多大量報道的臨床前試驗中(例如，Abounader，R.，等，J.Natl.Cancer Inst.91(1999)1548-1556；Laterra，J.，等，Lab.Invest.76(1997)565-577；Tomioka，D.，Cancer Res.61(2001)7518-7524；Wang，R.，等，J.Cell Biology153(2001)1023-1033)。
WO 96/18626公開了酪氨酸激酶和c-met激酶的抑制劑，其為2-(2，6-二氯苯基)-4-苯基-5-(吡啶-4基)-1H-咪唑(實施例5，6和55)的衍生物。然而，它們顯示不利的細胞色素P450相互作用，而且還有某些不理想的物理性質(zhì)例如低生物利用度。
目前發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的2-(2，6-二氯苯基)-4-苯基-5-(嘧啶-4基)-1H-咪唑類化合物能夠避免上述缺陷，并顯示改進的蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑的特性。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其藥用鹽 其中X為氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；或基團A1-Q；
A1表示C1-C3-亞烷基；Q為OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?，3-環(huán)氧-1-丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧基羰基；酰胺(carboxamide)；-CO-NR3R4；C1-C6-烷基硫烷基(sulfanyl)；C1-C6-烷基亞磺?；?sulfenyl)；C1-C6-烷基磺?；以贏1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1為羥基或NR3R4；R2為C1-C6-烷基；二甲基膦酰基甲基；2，3-環(huán)氧-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨立地選自氫；C1-C6-烷基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個獨立地選自N或O的雜原子；Y為氫或基團A2-R；A2為C1-C5-亞烷基，其可以任選地被C1-C6-烷基；苯基或羥基取代；R表示羥基；直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基；氨基；二甲基氨基；二乙基氨基；叔-丁氧基羰基氨基；羧基；C1-C6-烷氧基羰基；三唑基；氰基；哌啶子基；1-吡咯烷基；嗎啉代；4-甲基哌嗪-1-基；O-A1-NR3R4；S-A1-NR3R4；4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基；Z表示獨立地選自下組的一個或兩個取代基鹵素；羥基；烯丙氧基；甲基；C1-C5-烷氧基；甲氧基甲氧基；(2-甲氧基乙氧基)甲氧基；甲硫基；乙氧基甲氧基；亞甲二氧基；乙炔基；三甲基甲硅烷基乙炔基；和芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代。
意外地發(fā)現(xiàn)通過在咪唑環(huán)的2-位存在2，6-二氯苯基殘基，尤其提供了按照本發(fā)明的化合物的由于c-met抑制的藥物和抗腫瘤發(fā)生活性。
發(fā)明詳述對于R1、R2、R3、R4和A2的優(yōu)選C1-C6-烷基為甲基，乙基和丙基。
對于Q1、R和Z的優(yōu)選C1-C6-烷氧基為甲氧基，乙氧基或異丙氧基。
R3和R4一起形成的優(yōu)選環(huán)狀系統(tǒng)表示1-吡咯烷基-，哌啶子基-，嗎啉代-或4-甲基哌嗪-1-基。
優(yōu)選地，X＝A1-Q表示-CH2OH或-CH2-CH2-OH。
優(yōu)選地，X＝-O-A1-Q1為-O-CH2-CH2-OH；-O-CH2-COOH或-O-CH2-CN。
對于Y＝A2-R的優(yōu)選基團為2-羥基乙基；3-羥基丙基，2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；(CH2)3COOH；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；3-羥基-1-苯基丙基；3-叔-丁氧基乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)3COOC(CH3)3；(CH2)2-N-COOC(CH3)3；(CH2)3-N-COOC(CH3)3；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；(1，2，4-三唑-1-基)乙基；3-(1，2，4-三唑-3-基)丙基。
鹵素為氟、氯、溴或碘。
優(yōu)選地，所述取代基X位于苯環(huán)的4-位，而所述取代基Z優(yōu)選地位于3-或4-位。如果Z表示芐氧基或取代的芐氧基，Z優(yōu)選位于3-位。
尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物及其藥用鹽，其中Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；3-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基；3-甲硫基；3-乙氧基甲氧基；3，4-亞甲二氧基；或3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代。
還尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物及其藥用鹽，其中X為氫；OR1；(SO)CH3；(SO2)CH3；或基團CH2-Q；Q為OH；NR3R4或NHCH2CH2NR3R4；R1選自氫；二甲基膦?；谆?；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團A1-Q1；
A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；酰胺；-CO-NR3R4；且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1還可以是羥基或NR3R4；R3，R4獨立地選自氫；甲基，乙基，2-嗎啉代乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個獨立地選自N或O的雜原子；Y表示2-羥基乙基；3-羥基丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-1-苯基丙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；(CH2)3COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2或(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；或3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代；其中所述的取代基X位于苯環(huán)的4-位。
還尤其優(yōu)選的是通式(I)化合物及其藥用鹽，其中X為氫；OR1；(SO)CH3；(SO2)CH3；或基團CH2-Q；Q為OH；NR3R4或NHCH2CH2NR3R4；R1選自氫；二甲基膦?；谆?；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；或基團A1-Q1；A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1還可以是羥基或NR3R4；R3，R4獨立地選自氫；甲基，乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個獨立地選自N或O的雜原子；
Y表示2-羥基乙基；3-羥基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基或3-(吡咯烷-1-基)丙基；Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；或3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基或氰基取代；其中所述的取代基X位于苯環(huán)的4-位。
最優(yōu)選的是如非限定性的實施例H1.1.1至H17.3.5限定的通式(I)化合物及其藥用鹽。
式(I)表示2-(2，6-二氯苯基)-4-苯基-5-(4-嘧啶基)-1H-咪唑類化合物，其是2-(2，6-二氯苯基)-5-苯基-4-(4-嘧啶基)-1H-咪唑類化合物的互變異構(gòu)體。兩種互變異構(gòu)體表示相同的結(jié)構(gòu)，它們的命名可以互換地使用，兩種互變異構(gòu)體都是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個手性中心，可以作為外消旋物、外消旋混合物或作為單獨的非對映異構(gòu)體出現(xiàn)，其中所有可能的異構(gòu)體，包括光學(xué)異構(gòu)體，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通過在80至180℃范圍的溫度下，通式(VI)或(VII)化合物與胺Y-NH2反應(yīng)，隨后分離該化合物，可以制備通式(I)化合物，其中X，Y和Z具有此前定義的含義。優(yōu)選地，使用化學(xué)計量的量或過量的胺。反應(yīng)可以在沒有溶劑下，或在惰性溶劑如二噁烷，二甲氧基乙烷，N-甲基吡咯烷酮或甲苯中進行。

通過氧化通式(V)描述的硫醚的硫醚基，可以獲得通式(VI)和(VII)化合物。為了獲得式(VI)的亞砜，優(yōu)選應(yīng)用3-氯過苯甲酸進行氧化。對于通式(VII)的砜的合成，優(yōu)選使用oxoneTM(過硫酸氫鉀制劑)。
通式(V)的硫醚 可以通過通式(IV)化合物N-脫氧獲得。反應(yīng)優(yōu)選在三乙胺存在下應(yīng)用溴代乙酸乙酯進行(Chem.Pharm.Bull.1981，29，3145)。備選地，通過應(yīng)用在二甲基甲酰胺中的亞磷酸三乙酯可以獲得該還原反應(yīng)。
通過通式(III)化合物與通式(II)化合物反應(yīng)可以獲得通式(IV)化合物，其中取代基X和Z具有此前定義的含義。該反應(yīng)為縮合反應(yīng)，應(yīng)用其它醛已知的方法，優(yōu)選地在氨存在下進行。
本發(fā)明的進一步的實施方案為通式(II)的化合物在制備上述方法描述的通式(I)化合物的用途，其中取代基X具有此前定義的含義。
本發(fā)明的進一步的實施方案為通式(II)的化合物， 其中X為氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2或CH2-Q；Q表示OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NH-CH2-CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基；三氟甲基磺?；?；三甲基硅烷基；三異丙基硅烷基；叔-丁基二甲基硅烷基；苯基二甲基硅烷基；1，3-二-叔-丁基二甲基硅烷氧基-2-丙基；3-叔-丁基二甲基硅烷氧基-2-叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基-1-丙基或基團A1-Q1；A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；COOCH3；COOCH2CH3；R2為C1-C6-烷基；CH2-COO-CH2-CH3；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2-羥基-1-乙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨立地選自氫；甲基；乙基；2-嗎啉代乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，含有一至兩個獨立地選自N或O的雜原子；條件是X＝OR1不為OH或O-烯丙基。
優(yōu)選地，所述取代基X位于苯環(huán)的4-位。
2，6-二氯苯甲醛類是制備按照本發(fā)明的通式(I)的化合物的有價值的中間體。2，6-二氯-3-羥基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基苯甲醛是本領(lǐng)域已知的。2，6-二氯-3-羥基苯甲醛已經(jīng)從3-羥基苯甲醛合成(Eur.J.Med.Chem.1993，28，103-115)，但是合成需要使用高毒性的氯氣，并由于過氧化產(chǎn)生副產(chǎn)物。本發(fā)明中公開的方法避免了這些缺點(實施例A2)。2，6-二氯-4-羥基苯甲醛可以通過Reimer-Tiemann反應(yīng)(J.Med.Chem.1988，31，72-83)或通過溴化/Grignard sequence(WO 01/44154)從3，5-二氯苯酚制備。Reimer-Tiemann方法因為非常低的產(chǎn)率(＜4％)而無法經(jīng)濟地制備；此外，要求使用氯仿，引起大量的生態(tài)學(xué)問題。其它已知的溴化/Grignard sequence需要總共4步，包括用溴化學(xué)計量的溴化和使用毒性的氯甲基甲基醚保護苯酚。此外，總產(chǎn)率僅為40％。
本發(fā)明提供了制備2，6-二氯-3-羥基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基苯甲醛的改善的方法。該方法特征在于，用鋰堿使使保護的2，4-二氯苯酚或3，5-二氯苯酚金屬化，隨后與甲酸的酯或酰胺反應(yīng)，去保護和分離所述化合物。合適的鋰堿為甲基鋰，正-丁基鋰，仲-丁基鋰，叔-丁基鋰，二異丙基酰胺鋰或二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰，優(yōu)選丁基鋰。合適的溶劑為乙醚，四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，優(yōu)選四氫呋喃。金屬化步驟在-100℃至-60℃，優(yōu)選-80℃至-70℃下進行。合適的保護基為三異丙基硅烷基，叔-丁基二甲基硅烷基或苯基二甲基硅烷基，優(yōu)選為三異-丙基硅烷基。適宜的甲酸衍生物為甲酸甲酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺或N-甲?；哙ぃ瑑?yōu)選為二甲基甲酰胺。按照本發(fā)明，該過程還可以用于制備2，6-二氯-3-羥基甲基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基甲基苯甲醛。
本文上述使用的術(shù)語“藥用鹽”是指保持了通式(I)化合物的生物有效性和性質(zhì)的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽，它們從合適的非毒性的有機或無機酸或有機或無機堿獲得。樣品酸加成鹽包括衍生于無機酸和有機酸的那些，所述的無機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸，所述的有機酸例如對-甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。樣品堿加成鹽包括衍生于銨、鉀、鈉和季銨的氫氧化物例如氫氧化四甲基銨的那些。藥物化合物(即藥物)化學(xué)修飾成鹽對于藥物化學(xué)家是公知的技術(shù)，以獲得化合物改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解性(參見例如H.Ansel等，藥物劑型和藥物傳遞系統(tǒng)，第6版，(1995)，第196頁和1456-1457頁)。
式(I)的化合物和式(I)化合物的藥用鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。該藥物制劑可以通過口服，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或者混懸劑的形式。但是，給藥也可以有效地通過例如以栓劑的形式直腸給藥，或例如以注射液的形式胃腸外給藥。
式(I)化合物可以與用于制備藥物制劑的藥物惰性的有機或無機載體一起加工。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或其鹽等可以用作片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬和軟明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的合適的載體為例如植物油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇等。但是，根據(jù)該活性物質(zhì)的性質(zhì)，可能有軟明膠膠囊根本不需要任何賦形劑的情況。制備溶液劑和糖漿劑的合適的載體為例如水，多元醇，甘油，植物油等。栓劑的合適的載體為例如天然或者硬化油，蠟，脂肪，半液體(semi-liquid)或者液體多元醇等。
該藥物制劑還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或者抗氧化劑。它們也可以含有其它的治療上有價值的物質(zhì)。
含有式(I)化合物或其藥用鹽與治療惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的一個目的，以及同樣地，還有制備該藥物的方法，所述的方法包括將一種或多種式(I)化合物或其藥用鹽以及，必要時，一種或者多種其它的治療上有價值的物質(zhì)，與一種或多種治療惰性的載體制成蓋侖(galenical)給藥劑型。
因為它們作為酪氨酸激酶的活性，優(yōu)選c-met激酶的活性，通式(I)化合物是目標用于治療癌癥和其它與c-met受體或相關(guān)激酶受體有關(guān)的疾病的治療藥物的有價值的成分。典型的通式(I)化合物以0.5nM至5μM的IC50阻斷c-met激酶的磷酸化活性。
因此，按照本發(fā)明的化合物的劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，還將根據(jù)每個具體病例的個體需要調(diào)節(jié)。在口服給藥的情況下，成人劑量可以在每天大約0.01mg至大約1000mg通式(I)化合物(或其藥用鹽的對應(yīng)量)的范圍內(nèi)變化。每日劑量可以單劑量給藥或分劑量給藥，當(dāng)發(fā)現(xiàn)指示時，也可以超過該上限。
下列實施例和制備是舉例說明本發(fā)明，不是為了限制本發(fā)明的范圍。
實施例
A合成取代的2，6-二氯苯甲醛實施例A12，6-二氯-4-羥基苯甲醛(A1)制備3，5-二氯三異丙基甲硅烷氧基苯(A1.1)在0℃下，向攪拌中的4.08g(25毫摩爾)3，5-二氯苯酚和6.70g(62.5毫摩爾)2，6-二甲基吡啶在75ml無水二氯甲烷的溶液中，加入9.96g(32.5毫摩爾)三異丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(triflate)，在該溫度下攪拌混合物2小時。用水(15ml)水解后，用飽和NaCl洗滌有機層，通過MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干燥。應(yīng)用異-己烷作為洗脫液在硅膠上層析粗產(chǎn)物，以定量的產(chǎn)率回收作為無色油的A1.1。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.03-1.15(m，18H，CH3)；1.16-1.35(m，3H CH)；6.73-6.80(m，2H，CHarom.)；6.92-6.98(m，1H，CHarom.)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝12.7(CH)；18.0(CH3)；119.0，121.6(CHarom.)；135.2，157.4(Carom.)放大在1小時內(nèi)，在0℃下，向200g 3，5-二氯苯酚和330ml 2，6-二甲基吡啶在3.0升無水二氯甲烷的溶液中加入400g三異丙基-甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯，在該溫度下攪拌混合物3小時。用1.0升水水解后，用飽和NaCl洗滌有機層，通過MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干燥(70℃/80毫巴)。將剩余物置于石油醚中，通過硅膠過濾，得到360g(92％)A1.1，其為無色油。
制備2，6-二氯-4-羥基苯甲醛(A1)和2，6-二氯-4-三異丙基甲硅烷氧基-苯甲醛(A1.2)在保持溫度低于-67℃的氮氣氛下，將正-BuLi(2.5M，在己烷中，9.4ml，23毫摩爾)溶液加入到攪拌中的7.49g(23毫摩爾)A1.1在無水THF(30ml)的溶液中。在-78℃攪拌45分鐘后，保持溫度低于-65℃下加入2.14g(29毫摩爾)無水二甲基甲酰胺。將混合物升溫至-10℃。用NaCl-飽和的2NHCl(25ml)水解后，進行相分離，通過MgSO4干燥有機層，蒸發(fā)至干燥。向剩余物中加入己烷(20ml)，過濾出沉淀的A1(4.37g，23毫摩爾)，并用己烷(5ml)洗滌，熔點229-230℃。
1H-NMR(250MHz，DMSO-D6)δ＝6.94(s，2H，CHarom.)；10.25(s，1H，CH＝O)，11.46(s(br)，1H，OH)13C-NMR(62.9MHz，DMSO-D6)δ＝117.0(CHarom.)；120.7，137.8，162.1(Carom.)；187.2(CH＝O)通過硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯20∶1)從異-己烷母液中分離出少量的2，6-二氯-4-三異丙基甲硅烷氧基苯甲醛(A1.2)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.05-1.17(m，18H，CH3)；1.19-1.39(m，3H，CH)；6.88(s，2H，CHarom.)；10.41(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝12.7(CH)；17.9(CH3)；121.5(CHarom.)；123.4，138.9，160.4(Carom.)；187.9(CH＝O)可以通過使用用在THF中的n-Bu4NF的標準方法，獲得酚式羥基的去保護，并通過硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯1∶1)純化(參見實施例A3)。
放大在溫度低于-65℃的氮氣氛下，向360gA1.1在2.6升無水四氫呋喃的溶液中，加入440ml正-BuLi(2.7M，在己烷中)。在-70℃攪拌2小時后，保持溫度低于-65℃下加入120ml無水二甲基甲酰胺。將混合物升溫至室溫過夜。加入700ml 4M HCl后，在室溫下劇烈攪拌混合物1小時。然后進行相分離(加入固體NaCl可能是必需的)，通過硫酸鎂干燥有機層，在真空下減壓。沉淀物從甲苯/四氫呋喃重結(jié)晶，得到154g(70％)A1。
實施例A22，6-二氯-3-羥基苯甲醛(A2)制備2，4-二氯三異丙基甲硅烷氧基苯(A2.1)類似于實施例A1.1描述的反應(yīng)，但從2，4-二氯苯酚開始，以定量產(chǎn)率得到無色油狀題述化合物。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.07-1.18(m，18H，CH3)；1.20-1.40(m，3H CH)；6.82(d，8.8Hz，1H，CHarom.)；7.07(dd，8.8Hz，2.5Hz，1H，CHarom)；7.34(d，2.5Hz，1H，CHarom.)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝13.0(CH)；18.0(CH3)；120.8(CHarom.)；125.9(Carom.)；126.2(Carom.)；127.6，130.1(CHarom.)；151.0(Carom.)制備2，6-二氯-3-羥基苯甲醛(A2)類似于實施例A1.1描述的反應(yīng)，但從A2.1開始，得到白色色固體狀題述化合物。
1H-NMR(250MHz，DMSO-D6)δ＝7.19(d，8.8Hz，1H，CHarom.)；7.39(d，8.8Hz，1H，CHarom.)；10.33(s，1H，CH＝O)，10.92(s(br)，1H，OH)13C-NMR(62.9MHz，DMSO-D6)δ＝121.1(CHarom.)；121.9，123.8(Carom.)；130.2(CHarom.)；131.6(CHarom.)；153.5(Carom.)；190.5(CH＝O)實施例A32，6-二氯-4-羥基甲基苯甲醛(A3)制備3，5-二氯(三異丙基甲硅烷氧基甲基)苯(A3.1)類似于實施例A1.1描述的反應(yīng)，但從3，5-二氯苯甲醇開始，以定量產(chǎn)率得到無色油狀題述化合物。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝0.96-1.25(m，21H，i-Pr)；4.78(s，2H，OCH2)；7.23(s，2H，CHarom.)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝12.1(CH)；18.1(CH3)；64.0(OCH2)；124.2，127.0(Carom.H)；134.9，145.3(Carom.)制備2，6-二氯-4-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)苯甲醛(A3.2)類似于實施例A1.1描述的反應(yīng)，但從A3.1開始，并用冰水代替HCl水溶液水解，得到無色油狀題述化合物，在冰上放置后固化(洗脫液異-己烷/乙酸乙酯20∶1)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.03-1.28(m，21H，i-Pr)；4.82(s，2H，OCH2)；7.37(s，2H，CHarom.)；10.48(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝12.0(CH)；18.1(CH3)；63.6(OCH2)；126.8(Carom.H)；128.6，137.2，149.0(Carom.)；188.8(CH＝O)放大在保持溫度在-70℃的氮氣氛下，向70g A3.1在220ml無水四氫呋喃的溶液狀加入131ml正-BuLi(1.6M，在己烷中)。在-75℃下攪拌45分鐘后，保持溫度低于-65℃下加入28ml無水二甲基甲酰胺。在-75℃下再攪拌混合物30分鐘，然后在3小時內(nèi)升溫至0℃。在0℃下2小時后，加入150ml冰水和150ml乙醚。進行相分離，用100ml乙醚萃取水相。用NaCl水溶液洗滌合并的有機層，通過硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率73g(95％)A3.2，為棕色油，在冰上放置后固化。
制備2，6-二氯-4-羥基甲基苯甲醛(A3)將426mg(1.2毫摩爾)A3.2(426mg，1.2毫摩爾)溶解于無水四氫呋喃(20ml)中，在室溫下加入正-Bu4NF(1.3ml，1M在THF中，1.3毫摩爾)，攪拌過夜。在真空下濃縮后，通過硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯2∶1)分離134.0mg A3，其為無色固體，熔點109-110℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.99(t，4.4Hz，1H，OH)；4.74(d，4.4Hz，2H，OCH2)；7.40(s，2H，CHarom.)；10.48(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝63.4(OCH2)；127.5(Carom.H)；129.2，137.4，147.9(Carom.)；188.7(CH＝O)放大向65g(0.18摩爾)A3.2在1100ml乙醇的50℃溶液中，加入180ml0.25N HCl，在85℃下攪拌混合物6小時。在真空下除去乙醇，由此得到沉淀的產(chǎn)物。加入700ml乙酸乙酯/石油醚(2∶1)，用水和NaCl水溶液洗滌有機層，并通過硫酸鎂干燥。溶液減少至大約100g，加入200ml溫的汽油醚，馬上升溫至50℃。在室溫下放置過夜，過濾沉淀的A3，用石油醚/乙酸乙酯(15∶1)洗滌。產(chǎn)率24.3g(66％)。通過柱色譜純化母液得到另外4g A3。
實施例A4制備(3，5-二氯-4-甲?；窖趸?乙酸甲酯(A4)在60℃攪拌382mg(2.0毫摩爾)A1、337mg(2.2毫摩爾)溴代乙酸甲酯和387mg(2.8毫摩爾)碳酸鉀在6ml丙酮中的混合物2小時。過濾且除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)純化剩余物。產(chǎn)率508mg(97％)A4，無色固體。
1H-NMR(250MHz，DMSO-D6)δ＝3.72(s，3H，CH3)；5.04(s，2H，CH2)；7.28(s，2H，CHarom.)；10.29(s，1H，CH＝O)。
13C-NMR(62.9MHz，DMSO-D6)δ＝52.1(CH3)，65.2(CH2)；116.5(CHarom.)；123.1，137.5，161.1(Carom.)；168.3(C＝O)；187.8(CH＝O)。
實施例A5制備(3，5-二氯-4-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(A5)類似于實施例A4描述的反應(yīng)，但是與溴代乙酸乙酯反應(yīng)，得到94％A5。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.32(t，7.2Hz，3H，CH3)；4.30(q，7.2Hz，2H，CH2)；4.68(s，2H，CH2)；6.92(s，2H，CHarom.)；10.41(s，1H，CH＝O)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝14.3(CH3)；62.1，65.5(CH2)；116.4(CHarom.)；123.8，139.2，160.9(Carom.)；167.3(C＝O)；187.8(CH＝O)。
實施例A6制備(3，5-二氯-4-甲酰基苯氧基)乙腈(A6)類似于實施例A4描述的反應(yīng)，但是與溴代乙腈反應(yīng)，得到87％A6。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝4.87(s，2H，CH2)；7.02(s，2H，CHarom.)；10.42(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝53.7(CH2)；113.7(CN)；116.4(CHarom.)；125.1，139.3，159.1(Carom.)；187.5(CH＝O)實施例A7制備二甲基(3，5-二氯-4-甲?；窖趸谆?氧化膦(A7)向191mg(1.00毫摩爾)A1在4ml無水二甲基甲酰胺的溶液中加入139mg(1.1毫摩爾)氯甲基二甲基氧化膦和194mg(1.4毫摩爾)碳酸鉀。在微波反應(yīng)器中加熱混合物至200℃10分鐘。除去溶劑且通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇95∶5)純化后，得到149mg(53％)A7，其為無色固體，熔點136-139℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.52(d，13.5Hz，6H，PCH3)；4.53(d，6.6Hz，2H，PCH2)；7.36(s，2H，CHarom.)；10.29(s，1H，CH＝O)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝14.0(d，69.0Hz，PCH3)；67.3(d，78.7Hz，PCH2)；116.5(CHarom.)；122.9，137.4(Carom.)；162.1(d，10.3Hz，Carom.)；187.6(CH＝O)。
31P-NMR(101.3MHz，DMSO-D6)δ＝39.2(C3P-O)。
實施例A8制備(rac)-2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯甲醛(A8)向6.64g(35.0毫摩爾)A1、10.03g(38.0毫摩爾)三苯膦和5.06g(38.0毫摩爾)(rac)-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-甲醇在100ml無水四氫呋喃的溶液中，加入6.48g(37.0毫摩爾)偶氮二羧酸二乙酯在20ml無水四氫呋喃中的溶液。除去溶劑后，硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯4∶1)純化，得到6.12g(57％)A8，其為無色油在冰上放置后固化。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.41(s，3H，CH3)；1.46(s，3H，CH3)；3.75-4.61(m，5H，CHOR und CH2OR)；6.95(s，2H，CHarom.)；10.41(s，1H，CH＝O)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝25.3，26.8(CH3)；66.4，69.6，73.6(CH，CH2)；110.3(C)；116.3(CHarom.)；123.4，139.2，161.8(Carom.)；187.8(CH＝O)。
制備(R)-2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯甲醛(A8.1)類似于實施例A8描述的反應(yīng)，但是從(R)-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-甲醇開始，以63％的產(chǎn)率得到A8.1。
制備(S)-2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯甲醛(A8.2)類似于實施例A8描述的反應(yīng)，但是從(S)-2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-甲醇開始，以55％的產(chǎn)率得到A8.2。
實施例A9制備2，6-二氯-4-甲硫基苯甲醛(A9)制備2，6-二氯-4-硫代甲基芐腈(A9.1)在-78℃下，將7.1g(101毫摩爾)硫代甲酸鈉加入到20.0g(93毫摩爾)2，6-二氯-4-硝基芐腈(Pestic.Chem.，Proc.Int.Congr.Pestic.Chem.2nd，Tahoori，A.(Ed.)1972，5，125-139)在250ml無水2-丁酮的溶液中。使攪拌的懸浮液升溫至室溫過夜。在真空下除去所有的揮發(fā)成分，加入水(200ml)，用CH2Cl2(每次100ml)萃取混合物三次。通過Na2SO4干燥合并的有機層，在減壓下濃縮至1/3。12.0g(59％)A9.1在-78℃下放置過夜后沉淀，未經(jīng)過進一步純化使用。通過硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯9∶1)分析純化的樣品。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.52(s，3H，SCH3)；7.18(s，2H，CHarom.)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝14.9(SCH3)；109.5(Carom.)；113.8(CN)；124.0(CHarom.)；138.4，149.0(Carom.)制備2，6-二氯-4-硫代甲基苯甲醛(A9)將11.82g(54毫摩爾)A9.1在65ml無水CH2Cl2中的溶液冷卻至-3℃，保持溫度低于1℃下緩慢加入9.24g(65毫摩爾)二異丁基氫化鋁在65ml無水CH2Cl2中的溶液。在0℃下攪拌30分鐘后，使反應(yīng)升溫至室溫，再攪拌75分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰(250g)和HCl(300ml，1∶1)的混合物中，劇烈攪拌1小時。進行相分離，水層用CH2Cl2(每次200ml)萃取兩次。用5％NaHCO3(每次250ml)洗滌合并的有機層兩次，用飽和NaCl(250ml)洗滌一次，通過Na2SO4干燥，蒸發(fā)至干燥。硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯9∶1)純化回收10.7g(48毫摩爾)A9，其為淺黃色固體，熔點87.5-89.5℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.53(s，3H，SCH3)；7.16(s，2H，CHarom.)；10.43(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝14.8(SCH3)；125.6(CHarom.)；125.7，137.8，148.4(Carom.)；188.0(CH＝O)
實施例A102，6-二氯-4-甲亞磺?；郊兹?A10)向100mg(0.452毫摩爾)A9在6ml二氯甲烷和4ml乙酸乙酯中-40℃的溶液中，在5分鐘內(nèi)加入142mg(0.452毫摩爾)3-氯過氧苯甲酸(55％)在4ml乙酸乙酯中的溶液。在-40℃攪拌2小時后，將混合物升溫至室溫，然后加入水和乙酸乙酯。用0.1M NaOH洗滌有機層兩次，通過硫酸鈉干燥，并在真空下除去溶劑。通過硅膠柱色譜(庚烷/乙酸乙酯1∶1)純化剩余物，得到35mg(33％)A10，熔點100-102℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.82(s，3H，CH3)，7.65(s，2H，3-H/5-H)，10.50(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝43.7(CH3)，124.5(C-3/C-5)，132.1(C-1)，137.7(C-2/C-6)，152.5(C-4)，187.9(CHO)。
實施例A112，6-二氯-4-甲磺?；郊兹?A11)實施例A10的色譜分離得到另外20mg(17％)A11，熔點125-128℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝3.14(s，3H，CH3)，7.94(s，2H，3-H/5-H)，10.50(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝44.6(CH3)，128.6(C-3/C-5)，135.1(C-1)，137.9(C-2/C-6)，145.2(C-4)，187.9(CHO)。
實施例A122，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯甲醛(A12)向3.00g(15.7毫摩爾)A1和1.4ml(19.7毫摩爾)2-溴乙烷在50ml無水二甲基甲酰胺的溶液中加入3.06g(22.1毫摩爾)碳酸鉀，將混合物加熱至80℃2小時。每30分鐘，加入0.2ml 2-溴乙烷，直到通過TLC(己烷/乙酸乙酯1∶1)觀察不到A1。在真空下除去溶劑，在乙酸乙酯和水之間分配剩余物。通過硫酸鈉干燥有機層，并蒸發(fā)至干燥。用乙醚處理剩余物，過濾得到3.03g(82％)A12，熔點83-85℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝4.02(t，2H，2’-H)，4.13(t，2H，1’-H)，6.96(s，2H，3-H，5-H)，10.50(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝60.9(C-2’)，70.3(C-1’)，116.2(C-3，C-5)，123.1(C-1)，139.1(C-2，C-6)，161.9(C-4)，187.7(CHO)。
實施例A132，6-二氯-4-(2，3-二羥基-1-丙氧基)苯甲醛(A13)類似于實施例A12中描述的反應(yīng)，但是與3-溴-丙烷-1，2-二醇和氫化鈉反應(yīng)，通過制備級HPLC在RP 18(甲醇-水-梯度)上純化，得到25％A13，熔點52-55℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.5-2.8(br，2H，OH)，3.75(mc，1H，3’-H)，3.88(mc，1H，3’-H)，4.11(mc，1H，2’-H)，4.11(s，2H，1’-H)，7.92(s，2H，3-H/5-H)，10.40(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝63.6(C-3’)，70.26(C-1’)，70.34(C-2’)，116.6(C-3/C-5)，123.7(C-1)，139.5(C-2/C-6)，162.0(C-4)，188.1(CHO)。
實施例A143，5-二氯-4-甲?；交淄榛撬猁}(A14)將500mg(2.62毫摩爾)Al在4.0ml無水吡啶中的溶液冷卻至0℃，加入812mg(2.88毫摩爾)三氟甲烷磺酸鹽脫水物，在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冰和8ml 6M HCl的混合物中，用乙酸乙酯萃取。通過硫酸鈉干燥有機層，蒸發(fā)至干燥，并通過硅膠柱色譜(庚烷/乙酸乙酯5∶1)純化剩余物，得到680mg(80％)A14，其為無色油。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝7.40(s，2H，2-H/6-H)，10.47(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝121.1(q，CF3)，123.3(C-2/C-6)，130.9(C-4)，138.7(C-3/C-5)，151.0(C-1)，187.4(CHO)。
實施例A15
制備3，5-二氯-4-甲?；S氧基乙酸乙酯(A15)在氮氣氛下，將500mg(2.4毫摩爾)A3在5ml無水二甲基甲酰胺中的溶液在冰浴中冷卻，加入73mg(3.0毫摩爾)氫化鈉，攪拌混合物10分鐘。加入410mg(2.6毫摩爾)溴代乙酸乙酯后，將混合物加熱到110℃8小時。在真空下除去溶劑，將剩余物置于乙酸乙酯中，用水洗滌。通過硫酸鈉干燥有機層，并蒸發(fā)至干燥。通過硅膠柱色譜(庚烷/乙酸乙酯4∶1)純化剩余物，得到40mg(6％)A15。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.24(t，6Hz，3H，CH3)；4.11(s，2H，CH2)；4.19(q，6Hz，2H，CH2)；4.60(s，2H，CH2)；6.96(s，2H，CHarom.)；10.42(CH＝O)13C-NMR(125.8MHz，CDCl3)δ＝12.7(CH3)；60.5(CH2)，66.9(CH2)；70.2(CH2)；126.5(C-2/C-6)；128.3(C-4)；136.1(C-3/C-5)；143.4(C-1)；168.7(COOR)，187.4(CH＝O)實施例A16制備2，6-二氯-4-溴甲基苯甲醛(A16)將21.0mg(0.8毫摩爾)三溴化磷加入到攪拌中的480mg(2.3毫摩爾)A3在20ml無水四氫呋喃的溶液中，在室溫下攪拌溶液3小時。水解(15ml)后，進行相分離，有機層用飽和NaCl(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥。通過硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯9∶1)純化得到236mg(0.9毫摩爾)A16。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝4.38(s，2H，CH2Br)；7.42(s，2H，CHarom.)；10.46(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝29.9(CH2Br)；130.0(Carom.)；130.2(Carom.H)；137.3，144.1(Carom.)；188.3(CH＝O)實施例A17制備2，6-二氯-4-氯甲基苯甲醛(A17)將289mg(2.5毫摩爾)甲磺酰氯加入到攪拌中的470mg(2.3毫摩爾)A3和255mg(2.5毫摩爾)三乙胺在20ml無水二氯甲烷的溶液中，在室溫下攪拌溶液過夜。水解(15ml)后，進行相分離，有機層用飽和NaCl(10ml)洗滌，硫酸鎂干燥。通過硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯9∶1)純化得到236mg(0.9毫摩爾)A17。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝4.52(s，2H，CH2Cl)；7.42(s，2H，CHarom.)；10.46(s，1H，CH＝O)13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝43.8(CH2Cl)；129.6(Carom.H)；130.0，137.3，143.7(Carom.)；188.3(CH＝O)實施例A18制備2，6-二氯-4-對-甲苯磺酰氧基苯甲醛(A18)在0-5℃下，將488mg(2.56毫摩爾)對-甲苯磺酰氯在5ml溶劑中的溶液加入到500mg(2.44毫摩爾)A3和617mg三乙胺在20ml無水二氯甲烷的溶液中，在1小時內(nèi)升溫至室溫。用水洗滌有機層幾次，通過硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干燥。硅膠層析(庚烷/乙酸乙酯3∶1)剩余物，得到180mg(21％)A18，熔點77-80℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.48(s，3H，CH3)，5.03(s，2H，OCH2)，7.24(s，2H，3-H/5-H)，7.38(d，2H，2’-H/6’-H)，7.79(d，2H，3’-H/5’-H)，10.42(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝22.1(CH3)，69.2(CH2)，128.4(C-2’/C-6’)，129.0(C-3/C-5)，130.5(C-3’/C-5’)，130.7，133.0，137.5，140.4，146.0(Carom.)，188.5(CHO)。
實施例A19制備N-(3，5-二氯-4-甲酰基)芐基嗎啉(A19)向215mg(0.8毫摩爾)A16和75mg(0.9毫摩爾)嗎啉在5ml乙腈的溶液中加入119mg(0.9毫摩爾)碳酸鉀，在80℃下攪拌得到的混合物4小時。過濾后，在真空下除去溶劑，通過硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯4∶1)得到94mg(0.3毫摩爾)A19。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.45(d，4.6Hz，4H，OCH2)；3.48(s，2H，NCH2)；3.72(d，4.6Hz，4H，NCH2)；7.39(s，2H，CHarom.)；10.46(s，1H，CH＝O)
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝53.7(OCH2)；62.0，67.0(NCH2)；129.0(Carom.)；129.9(Carom.H)；137.1，145.8(Carom.)；188.7(CH＝O)實施例A20制備3，5-二氯-4-甲?；S基硫代乙酸乙酯(A20)將200mg(0.75毫摩爾)A16、98mg(0.97毫摩爾)三乙胺和99g(0.82毫摩爾)硫代乙酸乙酯在4.0ml無水四氫呋喃中的溶液在室溫下攪拌8小時。在真空下除去溶劑后，在乙酸乙酯和水之間分配剩余物。通過硫酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)至干燥。硅膠層析(庚烷/乙酸乙酯10∶1)剩余物，得到180mg(79％)A20。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝1.31(t，6Hz，3H，CH3)；3.08(s，2H，SCH2)；3.62(s，2H，Ar-CH2)；4.25(q，6Hz，2H，CH2)；7.41(s，2H，CHarom.)；10.48(CH＝O)13C-NMR(125.8MHz，CDCl3)δ＝14.2(CH3)；32.3(CH2)，35.1(CH2)；61.6(CH2)；129.4(C-4)；130.0(C-2/C-6)；137.1(C-3/C-5)；144.6(C-1)；169.8(COOR)，188.3(CH＝O)實施例A21制備2，6-二氯-4-(2-羥基乙基-硫代甲基)苯甲醛(A21)將67mg(0.48毫摩爾)碳酸鉀加入到100mg(0.373毫摩爾)A16和32mg(0.41毫摩爾)2-硫代乙醇在4ml無水乙腈的溶液中，在80℃下攪拌4小時。在真空下除去溶劑后，將剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。通過硫酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)至干燥。硅膠層析(庚烷/乙酸乙酯5∶1)剩余物，得到30mg(30％)A21。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.05(br，1H，OH)，2.68(t，2H，SCH2)，3.72(s，2H，Ar-CH2)，3.79(t，CH2OH)，7.3 8(s，2H，3-H/5-H)，10.47(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝34.5(SCH2)，35.0(Ar-CH2-S)，60.9(CH2OH)，128.9(C-1)，130.0(C-3/C-5)，137.2(C-2/C-6)，145.6(C-4)，188.4(CHO)。
實施例A22制備4-(2-嗎啉代乙基)-3，5-二氯-4-甲?；S基胺(A22)類似于實施例A21描述的反應(yīng)，但是與4-(2-氨基乙基)嗎啉反應(yīng)，用乙酸乙酯洗脫，得到19％A11。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ＝2.41；2.52；2.68；3.66；3.74；7.44(CHarom.)；10.48(CH＝O)；(在芳香范圍內(nèi)分辨率差)13C-NMR(125.8MHz，CDCl3)δ＝50.8(CH2-CH2)；54.0(CH2-N)；56.7(CH2-CH2)；57.9(Ar-CH2)；66.8(CH2O)；129.1(C-4)；129.6(C-2/C-6)；137.0(C-3/C-5)；146.5(C-1)；188.3(CH＝O)實施例A23制備2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛(A23)將82mg(3.4毫摩爾)氫化鈉加入到500mg(2.6毫摩爾)A1和342mg(2.7毫摩爾)甲氧基乙氧基甲基氯在5ml無水二甲基甲酰胺的冰冷卻的溶液中，在60℃下攪拌混合物8小時。蒸餾溶劑，在氨水和乙酸乙酯之間分配剩余物。通過硫酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)至干燥，得到370mg(51％)A23，其未經(jīng)過進一步純化使用。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝3.38(s，3H，CH3)，3.52-3.62(m，2H，OCH2)，3.78-3.88(m，2H，OCH2)，5.32(s，2H，OCH2O)，7.09(s，2H，3-H/5-H)，10.42(s，1H，CHO)。
13C-NMR(62.9MHz，CDCl3)δ＝59.5(CH3)，68.8，71.8(OCH2)，93.8(OCH2O)，118.0(C-3/C-5)，124.1(C-1)，139.2(C-2/C-6)，160.8(C-4)，188.1(CHO)。
實施例A24制備2，6-二氯-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-1-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-乙氧基]-苯甲醛(A24)類似于實施例A8描述的反應(yīng)，但是與1，3-二-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基)丙-2-醇反應(yīng)，用庚烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，得到86％A24。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝-0.01(s，6H，Si-CH3)，0.02(s，6H，Si-CH3)，0.82(s，18H，Bu)，3.71-3.89(m，4H，CH2OSi)，4.71-4.79(m，1H，CH)，7.22(s，2H，3-H/5-H)，10.27(s，1H，CHO)。
13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝-5.16，-5.14(SiCH3)，18.2(C(CH2)3)，26.0(C(CH2)3)，62.2(CH2OSi)，80.4(OCH)，117.6(C-3/C-5)，122.6(C-1)，138.0(C-2/C-6)，162.6(C-4)，187.9(CHO)。
實施例A25制備2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯甲醛(A25)在室溫下將200mg(0.4毫摩爾)A24和1ml(13毫摩爾)三氟乙酸在1ml二氯甲烷中攪拌2小時。將混合物蒸發(fā)至干燥，通過制備級HPLC在RP 18(甲醇-水-梯度)上純化，得到A25。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.44-3.66(m，4H，CH2OH)，4.44-4.56(m，1H，CH)，4.90(t，2H，OH)，7.23(s，2H，3-H/5-H)，10.28(s，1H，CHO)。
13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝60.1(CH2OH)，81.5(OCH)，117.1(C-3/C-5)，122.0(C-1)，137.4(C-2/C-6)，162.4(C-4)，187.5(CHO)。
實施例A26制備2，6-二氯-4-[3-((叔-丁基二甲基硅烷氧基))-2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基)-丙氧基]-苯甲醛(A26)將3.43g(18毫摩爾)A1、7.40g(18毫摩爾)甲磺酸3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基)丙酯(Kim，H.S.，等，J.Med.Chem.44(2001)3092-3108)、3.72g(27毫摩爾)碳酸鉀和41mg(0.15毫摩爾)18-冠醚-6在40ml 40℃的二甲基甲酰胺中攪拌過夜。加入600ml乙酸乙酯和250ml NaCl水溶液。用飽和NaCl水溶液(每次80ml)洗滌有機層四次，通過硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干燥。硅膠柱層析剩余物(庚烷/乙酸乙酯10∶1)，得到508mg(27％)A26。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.00(s，12H，Si-CH3)，0.83(s，18H，Bu)，2.00-2.10(m，1H，CH)，3.60-3.73(m，4H，CH2OSi)，4.05-4.14(m，2H，O-CH2)，7.19(s，2H，3-H/5-H)，10.26(s，1H，CHO)。
13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝-5.19，-5.14(SiCH3)，18.3(C(CH2)3)，26.1(C(CH2)3)，43.6(CH)，60.0(CH2OSi)，67.0(O-CH2)，116.6(C-3/C-5)，122.7(C-1)，138.0(C-2/C-6)，162.5(C-4)，188.0(CHO)。
實施例A27制備2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯甲醛(A27)類似于實施例A25中描述的反應(yīng)，但是從A26開始得到A27。
實施例A282，6-二氯-3-羥基甲基苯甲醛(A28)制備2，4-二氯(三異丙基甲硅烷氧基甲基)苯(A28.1)類似于實施例A3.1中描述的反應(yīng)，但是從2，4-二氯芐基醇開始，以定量產(chǎn)率得到無色油狀的題述化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.1(d，7Hz，18H，CH3)；1.15-1.29(m，3H，CH)；4.83(s，2H，OCH2)；7.28(dd，8Hz，2Hz，1H，C5-H)；7.32(d，2Hz，1H，C3-H)；7.59(d，8Hz，1H，C6-H)13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝12.4(CH)；18.4(CH3)；62.5(OCH2)；127.4，128.5，128.9(Carom.H)；132.0，133.1，138.1(Carom.)制備2，6-二氯-3-(三異丙基甲硅烷氧基甲基)苯甲醛(A28.2)類似于實施例A3.2中描述的反應(yīng)，但是從A28.1開始，得到無色油狀的題述化合物，放置過夜后固化(洗脫液異-己烷/乙酸乙酯20∶1)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.03-1.15(m，18H，CH3)；1.15-1.29(m，3H，CH)；4.88(s，2H，OCH2)；7.44(d，8Hz，1H，C5-H)；7.80(d，8Hz，1H，C6-H)，10.50(s，1H，C＝O)13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝12.3(CH)；18.4(CH3)；62.3(OCH2)；129.8(Carom.H)；130.4(Carom.)；131.6(Carom.H)；133.4，135.0，140.3(Carom.)；189.5(C＝O)制備2，6-二氯-3-羥基甲基苯甲醛(A28)
將3.3g(9.1毫摩爾)A28.2溶解于無水四氫呋喃(80ml)中，在室溫下加入正-Bu4NF(10.0ml，1M在THF中，10.0毫摩爾)溶液，攪拌15分鐘。在真空下濃縮后，通過硅膠柱色譜(異-己烷/乙酸乙酯2∶1)分離600.0mg(32％)，A28，其為無色固體，熔點93-95℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.82(s，2H，OCH2)；7.41(d，8Hz，1H，C5-H)；7.67(d，8Hz，1H，C6-H)，10.48(s，1H，C＝O)13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)δ＝61.7(OCH2)；129.5(Carom.H)；130.5(Carom.)；132.1(Carom.H)；134.2，135.2，139.1(Carom.)；189.2(C＝O)B合成“Weinreb”-型酰胺實施例B13-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B1)在30分鐘內(nèi)，將100.0g(0.447摩爾)3-溴苯甲酰氯加入到48.9g(0.491摩爾)N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽和140.0ml(1.00摩爾)三乙胺在650ml無水二氯甲烷的冰冷卻的溶液中。再攪拌30分鐘后，加入370ml水，通過硫酸鈉干燥有機層。在真空下分級蒸餾，得到101.4g(93％)B1，沸點114-129℃/0.07毫巴，其為無色油。
MS246(API+)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝3.35(s，3H，NCH3)，3.56(s，3H，OCH3)，7.27(t，1H，5-H)，7.58(m，1H，4-H)，7.60(m，1H，6-H)，7.82(t，1H，2-H)。
實施例B23-碘-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B2)類似于實施例B1中描述的反應(yīng)，但是從3-碘代苯甲酰氯開始，得到B2。
MS292(API+)實施例B33-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B3)類似于實施例B1中描述的反應(yīng)，但是從3-氯代苯甲酰氯開始，得到B3。
MS200(API+)實施例B43-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B4)在10℃下，向136.8g(0.60摩爾)3-芐氧基苯甲酸在1200ml二氯甲烷的懸浮液中加入60.6g(0.6摩爾)三乙胺。保持溫度在10℃至15℃下，在15分鐘內(nèi)加入64.8g(0.60摩爾)氯代甲酸乙酯在100ml二氯甲烷中的溶液。攪拌40分鐘后，加入58.2g(0.60摩爾)N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽，在10℃至15℃下，在20分鐘內(nèi)加入60.6g(0.60摩爾)三乙胺溶液以實施例B1描述的相同方式進一步加工。產(chǎn)率131.9g(81％)B4。
MS273(API+)實施例B53-羥基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B5)向100g(0.37摩爾)B4在750ml四氫呋喃的溶液中加入10g Pd/C(10％)，在大氣壓下氫化混合物2小時。過濾催化劑，蒸發(fā)濾液得到66.0gB5(98％)。
MS182(API+)，180(API-)實施例B63-甲氧基甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B6)將69.0g(380毫摩爾)B5溶解于500ml無水二甲基甲酰胺中，冷卻至0℃，加入11.5g(480毫摩爾)氫化鈉，使混合物攪拌10分鐘。在該溫度下30分鐘內(nèi)加入31.2ml(418毫摩爾)(氯甲基)甲基醚在100ml無水二甲基甲酰胺中的溶液。在室溫下攪拌過夜，蒸去溶劑，將剩余物在400ml二氯甲烷和100ml水之間分配，用50ml碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，用水(每次80ml)洗滌兩次，最后通過硫酸鈉干燥。在真空下除去溶劑后，得到73.5g(87％)無色油狀B6，其不經(jīng)過進一步純化使用。
MS226(API+)
實施例B73-(4’-氰基芐氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B7)類似于實施例B6中描述的反應(yīng)，但是從4-氰基芐基溴開始，得到B7。
MS297(API+)實施例B83-(4’-氯芐氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B8)將1.81g(10.0毫摩爾)B5、1.57g(11.0毫摩爾)4-氯苯甲醇和3.03g(15.0毫摩爾)三丁基膦溶解于100ml四氫呋喃中，在10℃下加入3.78g(15.0毫摩爾)偶氮二羰基哌啶。在室溫下攪拌混合物過夜。除去沉淀物后，蒸發(fā)母液至干燥，將剩余物置于乙酸乙酯中。過濾且碳酸氫鈉水溶液、2NHCl和水洗滌有機相后，通過硫酸鈉干燥有機相，在真空下除去溶劑。硅膠層析(正-庚烷/乙酸乙酯2∶1)剩余物，得到2.8g(90％)B8。
MS306(API+)實施例B93-(4’-甲氧基芐氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B9)類似于實施例B8中描述的反應(yīng)，但是從4-甲氧基苯甲醇開始，得到B9。
MS302(API+)實施例B103-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B10)向10.8g(59.6毫摩爾)B5和5.42ml(71.5毫摩爾)烯丙基溴在300ml2-丁酮中的溶液中加入41.1g(298毫摩爾)碳酸鉀。在60℃下攪拌15小時后，蒸去溶劑，在乙酸乙酯和水之間分配剩余物。通過硫酸鈉干燥有機層并在真空下除去溶劑。產(chǎn)率12.1g(92％)B10，其為微黃色油，其不經(jīng)過進一步純化使用。
MS222(API+)實施例B114-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B11)類似于實施例B1中描述的反應(yīng)，但是從4-氯苯甲酰氯開始，得到B11。
MS200(API+)實施例B124-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B11)類似于實施例B1中描述的反應(yīng)，但是從4-氟苯甲酰氯開始，得到B12。
MS184(API+)實施例B134-氯-3-甲氧基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B13)類似于實施例B1中描述的反應(yīng)，但是從4-氯-3-甲氧基苯甲酰氯開始，得到B13。
MS230(API+)實施例B143-芐氧基-4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B14)類似于實施例B4中描述的反應(yīng)，但是從3-芐氧基-4-氟苯甲酸開始，得到B14。
MS290(API+)實施例B153-芐氧基-4-甲基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B15)類似于實施例B4中描述的反應(yīng)，但是從3-芐氧基-4-甲氧基苯甲酸開始，得到B15。
MS286(API+)實施例B163-甲硫基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(B16)類似于實施例B4中描述的反應(yīng)，但是從3-甲硫基苯甲酸開始，得到B16。
MS212(API+)C合成“乙酮類”實施例C11-(3-溴苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C1)將19.8ml(140毫摩爾)二異丙基胺溶解于250ml無水四氫呋喃中，冷卻至-75℃，在20分鐘內(nèi)加入87.6ml正-丁基鋰(1.6M在己烷中，140毫摩爾)的溶液。在-75℃攪拌15分鐘后，在-75℃30分鐘內(nèi)加入13.1g(93毫摩爾)2-甲硫基-4-甲基嘧啶在80ml無水四氫呋喃中的溶液，再攪拌混合物15分鐘。然后在-75℃30分鐘內(nèi)加入25.1g(103毫摩爾)B1的溶液。使混合物升溫至室溫，倒入600ml乙酸乙酯/水(1∶1)中。用50ml乙酸乙酯萃取水層，通過硫酸鈉干燥合并的有機層。在真空下除去溶劑后，得到23.3g(77％)C1，熔點98-101℃。
MSM＝325(ESI+)，M＝323(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)“烯醇(enole)”(75％)δ＝2.62(s，3H，SCH3)，5.97(s，1H，CH＝C)，6.66(s，1H，5-H-嘧啶)，8.34(d，1H，6-H-嘧啶)，14.7(s，1H，OH)。
“酮”(25％)δ＝2.52(s，3H，SCH3)，4.35(s，2H，CH2)，6.97(d，1H，5-H-嘧啶)，8.46(d，1H，6-H-嘧啶)。
實施例C21-(3-碘苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C2)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B2開始，得到C2。
MS371(API+)
實施例C31-(3-氯苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C3)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B3開始，得到C3。
MS279(API+)實施例C41-(3-芐氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C4)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B4開始，得到C4。
MS351(API+)實施例C51-(3-羥基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C5)實施例C61-(3-甲氧基甲氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C6)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B6開始，得到C6。
MS305(API+)實施例C71-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C7)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B7開始，得到C7。
MS376(API+)實施例C81-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C8)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B8開始，得到C8。
MS385(API+)實施例C9
1-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C9)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B9開始，得到C9。
MS381(API+)實施例C101-(3-烯丙氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C10)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B10開始，得到C10。
MS301(API+)實施例C111-(4-氯苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C11)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B11開始，得到C11。
MS279(API+)實施例C121-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C12)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B12開始，得到C12。
MS263(API+)實施例C131-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C13)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B13開始，得到C13。
MS309(API+)實施例C141-(3-芐氧基-4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C14)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B14開始，得到C14。
MS369(API+)實施例C15
1-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C15)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B15開始，得到C15。
MS365(API+)實施例C161-(3-甲硫基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C16)類似于實施例C1中描述的反應(yīng)，但是從B16開始，得到C16。
MS291(API+)實施例C171-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-乙酮(C17)向16.3g(44.0毫摩爾)C2在260ml無水THF的溶液中，在10℃、氮氣氛下加入1.5g(2.2毫摩爾)二-(三苯膦)氯化鈀(II)，900mg(4.7毫摩爾)碘化酮(I)，12ml(85毫摩爾)三甲基甲硅烷基乙炔和30ml二異丙基胺，攪拌混合物，接著升溫至室溫。在室溫下攪拌過夜后，加入260ml水，用乙醚萃取混合物兩次。分離有機層，干燥并蒸發(fā)至干燥。硅膠柱層析(異-己烷/乙酸乙酯3∶1)剩余物，得到12.5g(83％)C17。
MS341(API+)D合成“酮肟”實施例D11-(3-溴苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D1)將12.75g(39.5毫摩爾)C1溶解于173ml glacial acid、136ml四氫呋喃和17ml水的混合物中。冷卻至5℃后，保持溫度在5℃至10℃間加入3.24g(47.0毫摩爾)亞硝酸鈉在25ml水中的溶液。除去冷卻，在室溫下攪拌混合物6小時。在真空下除去溶劑后，加入320ml水和320ml乙酸乙酯。用3N NaOH調(diào)節(jié)pH至8。進行相分離，用50ml乙酸乙酯萃取水層。通過硫酸鈉干燥合并的有機層，在真空下除去溶劑。用二乙醚處理剩余物，過濾并干燥。產(chǎn)率8.33g(60％)D1，熔點156-158℃。
MSM＝352(ESI+)，M＝340(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝2.20(s，3H，SCH3)，7.54(t，1H，5-H-BrPh)，7.66(d，1H，5-H-嘧啶)，7.81(m，1H)，7.92(m，2H)，8.70(d，1H，6-H-嘧啶)，12.9(s，1H，OH)。
實施例D21-(3-碘苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D2)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C2開始，以88％的產(chǎn)率得到D2。
MS400(API+)，398(API-)實施例D31-(3-氯苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D3)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C3開始，以76％的產(chǎn)率得到D3。
MS308(API+)實施例D41-(3-芐氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D4)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C4開始，以86％的產(chǎn)率得到D4。
MSM＝380(API+)，M＝378(API-)。
實施例D51-(3-羥基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D5)將334mg(1.0毫摩爾)D6溶解于20ml甲醇中，加入200μl 37％HCl，在室溫下攪拌混合物過夜。除去溶劑后，應(yīng)用庚烷-乙酸乙酯梯度洗脫的硅膠柱色譜回收190mg(65％)D5，其為白色固體。
MS290(API+)，288(API-)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.22(s，3H，SCH3)，7.08-7.11(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.37(t，7.8Hz，1H)，7.64(d，5.1Hz，1H，5-H-嘧啶)，8.70(d，5.1Hz，1H，6-H-嘧啶)，9.91(s，1H，OH)，12.73(s，1H，OH)。
13C-NMR(101MHz，D6-DMSO)δ＝13.6(SCH3)，111.6，114.7，119.9，121.9，130.7，136.4，154.2，158.2，158.8，159.4，171.8，193.5實施例D61-(3-甲氧基甲氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D6)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C6開始，以79％的產(chǎn)率得到D6。
MS334(API+)，332(API-)實施例D71-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酮(D7)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C7開始，以72％的產(chǎn)率得到D7。
MS405(API+)實施例D81-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酮(D8)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C8開始，以66％的產(chǎn)率得到D8。
MSM＝414(API+)，412(API-)實施例D91-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酮(D9)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C9開始，以74％的產(chǎn)率得到D9。
MS410(API+)
實施例D101-(3-烯丙氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D10)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C10開始，以84％的產(chǎn)率得到D10。
MS330(API+)，328(API-)實施例D111-(4-氯苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D11)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C11開始，以85％的產(chǎn)率得到D11。
MS308(API+)，306(API-)實施例D121-(4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D12)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C12開始，以72％的產(chǎn)率得到D12。
MS292(API+)，290(API-)實施例D131-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D13)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C13開始，以98％的產(chǎn)率得到D13。
MS338(API+)，336(API-)實施例D141-(3-芐氧基-4-氟苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶4基)-2-羥基亞氨基乙酮(D14)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C14開始，以74％的產(chǎn)率得到D14。
MS398(API+)，396(API-)
實施例D151-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D15)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C15開始，以79％的產(chǎn)率得到D15。
MS394(API+)，392(API-)實施例D161-(3-甲硫基苯基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D16)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C16開始，以71％的產(chǎn)率得到D16。
MS320(API+)，318(API-)實施例D171-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-羥基亞氨基乙酮(D17)類似于實施例D1中描述的反應(yīng)，但是從C17開始，以54％的產(chǎn)率得到D17，熔點140-145℃。
MS370(API+)，368(API-)E合成“2，6-二氯苯基-N-羥基咪唑”實施例E1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E1.1)將27.9g(79.3毫摩爾)D1、14.6g(83.2毫摩爾)2，6-二氯苯甲醛和61.0g(793毫摩爾)乙酸銨溶解于550ml glacial acid中，在100℃攪拌150分鐘。在真空下蒸去glacial acid，用乙酸乙酯/水處理剩余物，用濃氨水調(diào)節(jié)至pH 8。過濾沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，干燥得到24.8g(62％)E1，熔點251-253℃。用乙酸乙酯萃取水層，通過硫酸鈉干燥合并的有機層。在真空下除去溶劑后，用二乙醚處理，得到8.9g(22％)E1.1。
MSM＝509(API+)，507(API-)
實施例E1.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E1.2)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從A1開始，以85％的產(chǎn)率得到E1.2。
MSM＝525(API+)，523(API-)實施例E1.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E1.3)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從A3開始，以99％的產(chǎn)率得到E1.3。
MSM＝539(API+)，537(API-)實施例E1.42-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E1.4)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從A23開始，以72％的產(chǎn)率得到E1.4。
MSM＝613(API+)，611(API-)實施例E2.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E2.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D2開始，以76％的產(chǎn)率得到E2.1。
MSM＝555(API+)，553(API-)實施例E2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E2.2)
類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D2和A1開始，以99％的產(chǎn)率得到E2.2。
MSM＝571(API+)，569(API-)實施例E2.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E2.3)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D2和A3開始，以99％的產(chǎn)率得到E2.3。
MSM＝585(API+)，583(API-)實施例E3.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E3.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D3開始，以85％的產(chǎn)率得到E3.1。
MSM＝465(API+)，463(API-)實施例E3.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E3.2)實施例E3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E3.3)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D3和A3開始，以67％的產(chǎn)率得到E3.3。
MSM＝495(API+)，493(API-)實施例E4.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4開始，以63％的產(chǎn)率得到E4.1。
MSM＝535(API+)，533(API-)實施例E4.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.2)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A1開始，以82％的產(chǎn)率得到E4.2。
MSM＝551(API+)，549(API-)實施例E4.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.3)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A3開始，以74％的產(chǎn)率得到E4.3。
MSM＝563(API-)實施例E4.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.4)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A4開始，以72％的產(chǎn)率得到E4.4。
MSM＝623(API+)，621(API-)實施例E4.52-(2，6-二氯-4-[乙氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.5)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A5開始，以73％的產(chǎn)率得到E4.5。
MSM＝635(API-)實施例E4.6(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.6)實施例E4.6.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.6.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A8.1開始，以38％的產(chǎn)率得到E4.6.1。
MSM＝665(API+)，663(API-)實施例E4.6.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.6.2)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A8.2開始，以41％的產(chǎn)率得到E4.6.2。
MSM＝665(API+)，663(API-)實施例E4.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.7)實施例E4.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶4-基)-N-羥基-咪唑(E4.7.1)從實施例E4.6.2以42％的產(chǎn)率分離作為副產(chǎn)物的E4.7.1(在glacialacid中縮酮的部分去保護)。
MSM＝625(API+)，623(API-)實施例E4.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.7.2)從實施例E4.6.1以37％的產(chǎn)率分離作為副產(chǎn)物的E4.7.2(在glacialacid中縮酮的部分去保護)。
MSM＝625(API+)，623(API-)實施例E4.82-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.8)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A7開始，以79％的產(chǎn)率得到E4.8。
MSM＝641(API+)，639(API-)實施例E4.92-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.9)實施例E4.102-(2，6-二氯-4-甲亞磺酰基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.10)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A10開始，以54％的產(chǎn)率得到E4.10。
MSM＝599(API+)，597(API-)實施例E4.112-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.11)
實施例E4.122-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.12)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A6開始，以68％的產(chǎn)率得到E4.12。
MSM＝590(API+)，588(API-)實施例E4.132-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.13)實施例E4.142-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.14)實施例E4.152-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.15)實施例E4.162-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.16)實施例E4.172-(2，6-二氯-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-1-(叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基)-乙氧基]-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.17)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D4和A24開始，得到E4.17，其未經(jīng)過進一步純化使用。
MSM＝853(API+)實施例E4.182-(2，6-二氯-4-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基-氧基甲基)-丙氧基]-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E4.18)實施例E5.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E5.1)實施例E5.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E5.2)實施例E5.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E5.3)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D5和A3開始，以76％的產(chǎn)率得到E5.3。
MSM＝475(API+)，473(API-)實施例E6.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6開始，以99％的產(chǎn)率得到E6.1。
MSM＝487(API-)實施例E6.2
2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.2)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6和A1開始，以99％的產(chǎn)率得到E6.2。
MSM＝505(API+)，503(API-)實施例E6.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.3)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6和A3開始，以99％的產(chǎn)率得到E6.3。
MSM＝519(API+)，517(API-)實施例E6.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.4)實施例E6.52-(2，6-二氯-4-[乙氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.5)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6和A5開始，以71％的產(chǎn)率得到E6.5。
MSM＝591(API+)，589(API-)實施例E6.6(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基-苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.6)實施例E6.6.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.6.1)實施例E6.6.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.6.2)實施例E6.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.7)實施例E6.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.7)實施例E6.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.7)實施例E6.82-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.8)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6和A7開始，以86％的產(chǎn)率得到E6.8。
MSM＝595(API+)，593(API-)實施例E6.92-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E6.9)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D6和A10開始，以73％的產(chǎn)率得到E6.9。
MSM＝551(API+)，549(API-)實施例E7.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E7.1)實施例E7.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E7.2)實施例E7.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E7.3)實施例E7.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E7.4)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D7和A12開始，以84％的產(chǎn)率得到E7.4。
MSM＝620(API+)，618(API-)實施例E8.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E8.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D8開始，以99％的產(chǎn)率得到E8.1。
MSM＝571(API+)，569(API-)實施例E8.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E8.2)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D8和A1開始，以99％的產(chǎn)率得到E8.2。
MSM＝587(API+)，585(API-)實施例E8.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E8.3)實施例E9.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E9.1)實施例E9.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E9.2)實施例E9.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E9.3)實施例E10.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E10.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D10開始，以94％的產(chǎn)率得到E10.1。
MSM＝485(API+)，483(API-)實施例E10.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E10.2)實施例E10.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E10.3)實施例E11.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E11.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D11開始，以96％的產(chǎn)率得到E11.1。
MSM＝465(API+)，463(API-)實施例E11.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E11.2)實施例E11.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E11.3)實施例E12.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E12.1)實施例E12.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E12.2)實施例E12.3
2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E12.3)實施例E13.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E13.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D13開始，以88％的產(chǎn)率得到E13.1。
MSM＝495(API+)，493(API-)實施例E13.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E13.2)實施例E13.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E13.3)實施例E14.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E14.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D14開始，以93％的產(chǎn)率得到E14.1。
MSM＝553(API+)，551(API-)實施例E14.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E14.2)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D14和A1開始，以95％的產(chǎn)率得到E14.2。
MSM＝569(API+)，567(API-)實施例E14.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E14.3)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D14和A3開始，得到E14.3。
MSM＝583(API+)，581(API-)實施例E15.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E15.1)實施例E15.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E15.2)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D15和A1開始，以89％的產(chǎn)率得到E15.2。
MSM＝565(API+)，563(API-)實施例E15.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E15.3)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D15和A3開始，以99％的產(chǎn)率得到E15.3。
MSM＝579(API+)，577(API-)實施例E16.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E16.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D16開始，以87％的產(chǎn)率得到E16.1。
MSM＝475(API+)，473(API-)實施例E16.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E16.2)實施例E16.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E16.3)實施例E17.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E17.1)類似于實施例E1.1中描述的反應(yīng)，但是從D17開始，以61％的產(chǎn)率得到E17.1。
MSM＝525(API+)，523(API-)實施例E17.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E17.2)實施例E17.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(E17.3)F合成“2，6-二氯苯基-N-H咪唑”實施例F1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F1.1)將78.1g(130毫摩爾)E1.1、59.8g(391毫摩爾)溴代乙酸甲酯和181.6ml(1.3摩爾)三乙胺溶解于3.35升甲醇中，在60℃攪拌過夜。在真空下除去溶劑后，在乙酸乙酯/水之間分配剩余物。通過硫酸鈉干燥有機層，蒸發(fā)至干燥，用二異丙基醚處理剩余物，過濾并干燥。產(chǎn)率44.1g(69％)F1，熔點183-186℃。
MSM＝493(ESI+)，M＝491(ESI-)1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝2.18(s，3H，SCH3)，7.43(t，1H，Ar-H)，7.5-7.8(m，5H，Ar-H)，7.87(s，1H，2-H-BrPh)，8.56(d，1H，6-H-嘧啶)，13.4(s，1H，OH)。
實施例F1.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F1.2)在100℃下，將1.34g(3.0毫摩爾)E1.2和6.71ml(38.0毫摩爾)亞磷酸三乙酯在57ml無水二甲基甲酰胺中攪拌2小時。在真空下除去所有揮發(fā)物后，硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇20∶1)剩余物，以70％的產(chǎn)率回收F1.2。
MSM＝509(API+)，507(API-)實施例F1.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F1.3)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E1.3開始，以74％的產(chǎn)率得到F1.3。
MSM＝523(API+)，521(API-)實施例F1.42-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F1.4)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E1.4開始，以99％的產(chǎn)率得到F1.4。
MSM＝597(API+)，595(API-)
實施例F2.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F2.1)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E2.1開始，以99％的產(chǎn)率得到F2.1。
MSM＝539(API+)，537(API-)實施例F2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F2.2)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E2.2開始，以58％的產(chǎn)率得到F2.2。
MSM＝555(API+)，553(API-)實施例F2.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F2.3)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E2.3開始，以56％的產(chǎn)率得到F2.3。
MSM＝569(API+)，567(API-)實施例F3.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F3.1)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E3.1開始，以64％的產(chǎn)率得到F3.1。
MSM＝449(API+)，447(API-)實施例F3.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F3.2)
實施例F3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F3.3)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E3.3開始，以98％的產(chǎn)率得到F3.3。
MSM＝479(API+)，477(API-)實施例F4.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.1)類似于實施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E4.1開始，以76％的產(chǎn)率得到F4.1。
MSM＝519(API+)，517(API-)實施例F4.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.2)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.2開始，以42％的產(chǎn)率得到F4.2。得到作為副產(chǎn)物的34％F4.4。
MSM＝535(API+)，533(API-)實施例F4.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.3)類似于實施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E4.3開始，以63％的產(chǎn)率得到F4.3。
MSM＝549(API+)，547(API-)實施例F4.4
2-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.4)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.4開始，以79％的產(chǎn)率得到F4.4。從E4.5開始，也以81％的產(chǎn)率回收F4.4(甲醇中酯交換反應(yīng))。
MSM＝607(API+)，605(API-)實施例F4.52-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.5)在0℃下，向3.96g(6.5毫摩爾)F4.4在70ml無水THF的溶液中加入3.59ml鉛氫化鋰(1M在甲苯中)。通過HPLC監(jiān)控反應(yīng)，通過加入幾滴水終止反應(yīng)。除去溶劑后，通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯)純化剩余物，得到3.40g(90％)F4.5，其為淡黃色油，放置后固化。
MSM＝579(API+)，577(API-)實施例F4.62-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.6)向676mg(1.1毫摩爾)F4.4在20ml甲醇的溶液中加入125mg(2.2毫摩爾)KOH在水中的溶液，攪拌30分鐘后，加入100μl glacial acid。未經(jīng)進一步純化處理混合物(實施例G4.6)，假定100％產(chǎn)率。
MSM＝591(ESI-)實施例F4.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.7)實施例F4.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.7.1)
實施例F4.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.7.2)實施例F4.8(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.8)實施例F4.8.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.8.1)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.7.1開始，以78％的產(chǎn)率得到F4.8.1。
MSM＝609(API+)，607(API-)實施例F4.8.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.8.2)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.7.2開始，以70％的產(chǎn)率得到F4.8.2。
MSM＝609(API+)，607(API-)實施例F4.92-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.9)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.8開始，以72％的產(chǎn)率得到F4.9。
MSM＝625(API+)，623(API-)
實施例F4.102-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.10)實施例F4.112-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.11)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.10開始，以98％的產(chǎn)率得到F4.11。
MSM＝581(API+)，579(API-)實施例F4.122-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.12)實施例F4.132-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.13)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.12開始，以72％的產(chǎn)率得到F4.13。
MSM＝574(API+)，572(API-)實施例F4.142-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.13)實施例F4.152-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.15)
實施例F4.162-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.16)實施例F4.172-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.17)實施例F4.182-(2，6-二氯-4-[2-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-1-(叔-丁基二甲基硅烷基-氧基甲基)-乙氧基]-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.18)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E4.17開始，以27％的產(chǎn)率得到F4.18。
MSM＝837(API+)實施例F4.192-(2，6-二氯-4-[3-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔-丁基二甲基硅烷基-氧基甲基)-丙氧基]-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F4.19)實施例F5.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F5.1)實施例F5.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F5.2)實施例F5.32-(2，6-2氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F5.3)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E5.3開始，以55％的產(chǎn)率得到F5.3。
MSM＝459(API+)，457(API-)實施例F6.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.1)類似于實施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E6.1開始，以93％的產(chǎn)率得到F6.1。
MSM＝473(API+)，471(API-)實施例F6.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.2)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E6.2開始，以58％的產(chǎn)率得到F6.2。
MSM＝489(API+)，487(API-)實施例F6.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.3)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E6.3開始，以44％的產(chǎn)率得到F6.3。
MSM＝503(API+)，501(API-)實施例F6.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.4)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E6.5開始，以80％的產(chǎn)率得到F6.4。(甲醇中酯交換反應(yīng))MSM＝561(API+)，559(API-)實施例F6.52-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.5)類似于實施例F4.5中描述的反應(yīng)，但是從E6.4開始，以70％的產(chǎn)率得到F6.5。
MSM＝533(API+)，531(API-)實施例F6.62-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.6)類似于實施例F4.6中描述的反應(yīng)，但是從E6.4開始，得到F6.6。粗產(chǎn)物未經(jīng)過進一步純化使用(實施例G6.6)，假定100％產(chǎn)率。
MSM＝547(API+)，545(API-)實施例F6.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.7)實施例F6.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.7.1)實施例F6.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.7.2)實施例F6.8
2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.8)實施例F6.8.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.8.1)實施例F6.8.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.8.2)實施例F6.92-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.9)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E6.8開始，以62％的產(chǎn)率得到F6.9。
MSM＝579(API+)，577(API-)實施例F6.102-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F6.10)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E6.9開始，以66％的產(chǎn)率得到F6.10。
MSM＝535(API+)，533(API-)實施例F7.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F7.1)實施例F7.2
2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F7.2)實施例F7.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F7.3)實施例F7.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F7.4)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E7.4開始，以62％的產(chǎn)率得到F7.4。
MSM＝604(API+)，602(API-)實施例F8.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F8.1)類似于實施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E8.1開始，以59％的產(chǎn)率得到F8.1。
MSM＝555(API+)，553(API-)實施例F8.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F8.2)類似于實施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E8.2開始，以63％的產(chǎn)率得到F8.2。
MSM＝569(API-)實施例F8.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F8.3)實施例F9.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F9.1)實施例F9.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F9.2)實施例F9.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F9.3)實施例F10.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F10.1)類似于實施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E10.1開始，以86％的產(chǎn)率得到F10.1。
MSM＝469(API+)，467(API-)實施例F10.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(E10.2)實施例F10.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F10.3)實施例F11.1
2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F11.1)類似于實施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E11.1開始，以80％的產(chǎn)率得到F11.1。
MSM＝449(API+)，447(API-)實施例F11.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F11.2)實施例F11.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F11.3)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E11.3開始，以33％的產(chǎn)率得到F11.3。
MSM＝479(API+)，477(API-)實施例F12.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F12.1)實施例F12.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F12.2)實施例F12.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F12.3)實施例F13.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F13.1)
類似于實施例F1.2中描述的反應(yīng)，但是從E13.1開始，以81％的產(chǎn)率得到13.1。
MSM＝479(API+)，477(API-)實施例F13.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F13.2)實施例F13.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F13.3)實施例F14.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F14.1)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E14.1開始，以87％的產(chǎn)率得到F14.1。
MSM＝537(API+)，535(API-)實施例F14.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F14.2)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E14.2開始，以59％的產(chǎn)率得到F14.2。
MSM＝553(API+)，551(API-)實施例F14.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F14.3)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E14.3開始，以65％的產(chǎn)率得到F14.3。
MSM＝567(API+)，565(API-)實施例F15.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F15.1)實施例F15.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F15.2)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E15.2開始，以87％的產(chǎn)率得到F15.2。
MSM＝549(API+)，547(API-)實施例F15.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F15.3)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E15.3開始，以83％的產(chǎn)率得到F15.3。
MSM＝563(API+)，561(API-)實施例F16.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F16.1)實施例F16.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F16.2)實施例F16.3
2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F16.3)實施例F17.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(F17.1)類似于實施例F1.1中描述的反應(yīng)，但是從E17.1開始，以99％的產(chǎn)率得到F17.1。
MSM＝437(API+)，435(API-)實施例F17.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(F17.2)實施例F17.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(F17.3)G合成“2，6-二氯苯基-N-H-咪唑砜”(和亞砜)實施例G1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G1.1)向44.3g(90.0毫摩爾)F1.1在2.15升甲醇的溶液中，加入116.2g(189毫摩爾)oxoneTM(過硫酸氫鉀制劑)在1.71水中的溶液。在室溫下攪拌5小時后，蒸去甲醇，將剩余物置于乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干燥。硅膠層析(正-庚烷/乙酸乙酯梯度3∶1至1∶1)剩余物，得到34.1g(72％)G1.1，熔點231-233℃。
MSM＝525(ESI+)，M＝523(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)主要的互變異構(gòu)體(57％)δ＝3.35(s，3H，CH3)，7.3-7.7(m，6H，Ar-H)，7.84(t，1H，2-H-Br-Ph)，8.64(d，1H，6-H-嘧啶)，11.2(s，1H，NH)。
第二互變異構(gòu)體(43％)δ＝2.92(s，3H，CH3)，7.3-7.7(m，5H，Ar-H)，7.74(t，1H，2-H-Br-Ph)，8.23(d，1H，5-H-嘧啶)，8.81(d，1H，6-H-嘧啶)，10.4(s，1H，NH)。
實施例G1.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G1.2)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F1.2開始，以70％的產(chǎn)率得到G1.2。
MSM＝541(API+)，539(API-)實施例G1.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G1.3)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F1.3開始，以7％的產(chǎn)率得到G1.3。
MSM＝555(API+)，553(API-)實施例G1.42-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G1.4)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F1.4開始，以86％的產(chǎn)率得到G1.4。
MSM＝629(API+)，627(API-)實施例G2.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G2.1)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F2.1開始，以4％的產(chǎn)率得到G2.1。
MSM＝571(API+)，569(API-)
實施例G2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G2.2)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F2.2開始，以40％的產(chǎn)率得到G2.2。
MSM＝587(API+)，585(API-)實施例G2.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G2.3)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F2.3開始，以88％的產(chǎn)率得到G2.3。
MSM＝601(API+)，599(API-)實施例G3.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G3.1)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F3.1開始，以89％的產(chǎn)率得到G3.1。
MSM＝481(API+)，479(API-)實施例G3.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G3.2)實施例G3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G3.3)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F3.3開始，以62％的產(chǎn)率得到G3.3。
MSM＝511(API+)，509(API-)實施例G4.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G4.1)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.1開始，以73％的產(chǎn)率得到G4.1。
MSM＝551(API+)，549(API-)實施例G4.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.2)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.2開始，以91％的產(chǎn)率得到G4.2。
MSM＝567(API+)，565(API-)實施例G4.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.3)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.3開始，以24％的產(chǎn)率得到G4.3。
MSM＝581(API+)，579(API-)實施例G4.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.4)實施例G4.52-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.5)
類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.5開始，以94％的產(chǎn)率得到G4.5。
MSM＝611(API+)，609(API-)實施例G4.62-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.6)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.6開始，以79％的產(chǎn)率得到G4.6。
MSM＝625(API+)，623(API-)實施例G4.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.7)實施例G4.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.7.1)實施例G4.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.7.2)實施例G4.82-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.8)實施例G4.8.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.8.1)
類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.8.1開始，以99％的產(chǎn)率得到G4.8.1。
MSM＝641(API+)，639(API-)實施例G4.8.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.8.2)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.8.2開始，以90％的產(chǎn)率得到G4.8.2。
MSM＝641(API+)，639(API-)實施例G4.92-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.9)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.9開始，以91％的產(chǎn)率得到G4.9。
MSM＝657(API+)，655(API-)實施例G4.102-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲亞磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.10)實施例G4.112-(2，6-二氯-4-甲亞磺酰基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.11)向400mg(0.7mmol)F.11在6ml二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)的-40℃溶液中，加入216mg(0.7mmol)MCPBA。在-40℃2小時后，使混合物升溫至室溫。用水/乙酸乙酯洗滌溶液，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。柱層析剩余物回收180mg(44％)G4.11。
MSM＝597(API+)，595(API-)
實施例G4.122-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.12)實施例G4.132-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.13)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.13開始，以79％的產(chǎn)率得到G4.13。
MSM＝606(API+)，604(API-)實施例G4.142-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.14)實施例G4.152-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.15)實施例G4.162-(2，6-二氯-4-羥基乙硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲基硫代嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.16)實施例G4.172-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.17)實施例G4.182-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.18)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F4.18開始，以82％的產(chǎn)率得到G4.18。
MSM＝641(API+)實施例G4.192-(2，6-二氯-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-(叔丁基二甲基硅烷氧基-甲基)-丙氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G4.19)實施例G5.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G5.1)實施例G5.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G5.2)實施例G5.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G5.3)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F5.3開始，以81％的產(chǎn)率得到G5.3。
MSM＝491(API+)，489(API-)實施例G6.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.1)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.1開始，以80％的產(chǎn)率得到G6.1。
MSM＝505(API+)，503(API-)實施例G6.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.2)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.2開始，以53％的產(chǎn)率得到G6.2。
MSM＝521(API+)，519(API-)實施例G6.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.3)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.3開始，以58％的產(chǎn)率得到G6.3。
MSM＝535(API+)，533(API-)實施例G6.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.4)實施例G6.52-(2，6-二氯-4-(羥基乙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.5)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.5開始，以85％的產(chǎn)率得到G6.5。
MSM＝565(API+)，563(API-)實施例G6.62-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.6)
類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.6開始，以58％的產(chǎn)率得到G6.6。
MSM＝579(API+)，577(API-)實施例G6.7(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.7)實施例G6.7.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.7.1)實施例G6.7.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.7.2)實施例G6.8(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.8)實施例G6.8.1(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.8.1)實施例G6.8.2(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.8.2)實施例G6.92-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.9)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F6.9開始，以77％的產(chǎn)率得到G6.9。
MSM＝611(API+)，609(API-)實施例G6.102-(2，6-二氯-4-甲亞磺酰基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G6.10)類似于實施例G4.11中描述的反應(yīng)，但是從F6.10開始，以56％的產(chǎn)率得到G6.10。
MSM＝551(API+)，549(API-)實施例G7.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G7.1)實施例G7.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G7.2)實施例G7.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G7.3)實施例G7.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G7.4)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F7.4開始，以81％的產(chǎn)率得到G7.4。
MSM＝636(API+)，634(API-)
實施例G8.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G8.1)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F8.1開始，以47％的產(chǎn)率得到G8.1。
MSM＝587(API+)，585(API-)實施例G8.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G8.2)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F8.2開始，以68％的產(chǎn)率得到G8.2。
MSM＝603(API+)，601(API-)實施例G8.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G8.3)實施例G9.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G9.1)實施例G9.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G9.2)實施例G9.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G9.3)
實施例G10.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G10.1)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F10.1開始，以75％的產(chǎn)率得到G10.1。
MSM＝501(API+)，499(API-)實施例G10.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G10.2)實施例G10.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G10.3)實施例G11.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G11.1)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F11.1開始，以87％的產(chǎn)率得到G11.1。
MSM＝481(API+)，479(API-)實施例G11.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G11.2)實施例G11.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G11.3)
類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F11.3開始，以99％的產(chǎn)率得到G11.3。
MSM＝511(API+)，509(API-)實施例G12.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G12.1)實施例G12.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G12.2)實施例G12.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G12.3)實施例G13.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G13.1)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F13.1開始，以53％的產(chǎn)率得到G13.1。
MSM＝509.01(API+)，507(API-)實施例G13.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G13.2)實施例G13.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G13.3)
實施例G14.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G14.1)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F14.1開始，以61％的產(chǎn)率得到G14.1。
MSM＝569(API+)，567(API-)實施例G14.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G14.2)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F14.2開始，以84％的產(chǎn)率得到G14.2。
MSM＝585(API+)，583(API-)實施例G14.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G14.3)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F14.3開始，以80％的產(chǎn)率得到G14.3。
MSM＝599(API+)，597(API-)實施例G15.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G15.1)實施例G15.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G15.2)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F15.2開始，以40％的產(chǎn)率得到G15.2。
MSM＝581(API+)，579(API-)實施例G15.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G15.3)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F15.3開始，以61％的產(chǎn)率得到G15.3。
MSM＝595(API+)，593(API-)實施例G16.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲亞磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G16.1)2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲亞磺酰基嘧啶-4-基)-N-羥基-咪唑(G16.1.1)在0℃下，向480mg(1毫摩爾)E16.1在3ml二氯甲烷的溶液中加入246mg(1毫摩爾)3-氯過苯甲酸在7ml二氯甲烷中的溶液，在該溫度下攪拌6小時。用5％碳酸氫鈉水溶液和水(分別為0℃)洗滌后，通過硫酸鈉干燥有機層并蒸發(fā)至干燥，得到470mg G16.1.1(96％)。
MS475(API+)，473(API-)實施例G16.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G16.2)實施例G16.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-甲亞磺?；?嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G16.3)實施例G17.1
2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-N-H-咪唑(G17.1)類似于實施例G1.1中描述的反應(yīng)，但是從F17.1開始，以98％的產(chǎn)率得到G17.1。
MSM＝469(API+)實施例G17.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G17.1)實施例G17.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(G17.1)H合成“2，6-二氯苯基-N-H-咪唑氨基嘧啶”實施例H1.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.1)將52.4mg(0.10毫摩爾)G1.1和120.2mg(1.60毫摩爾)3-氨基-1-丙醇加熱至110℃60分鐘。通過制備級HPLC/MS在RP 18(甲醇-水-梯度)上純化，得到35.5mg(68％)H1.1.1。
MSM＝520(API+)實施例H1.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從2-氨基乙醇開始，以43％的產(chǎn)率得到H1.1.2。
MSM＝506(API+)
實施例H1.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以83％的產(chǎn)率得到H1.1.3。
MSM＝534(API+)實施例H1.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以69％的產(chǎn)率得到H1.1.4。
MSM＝520(API+)實施例H1.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以74％的產(chǎn)率得到H1.1.5。
MSM＝536(API+)實施例H1.1.6(R)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.6)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以84％的產(chǎn)率得到H1.1.6。
MSM＝536(API+)實施例H1.1.7(S)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.7)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從(S)-2，3-二羥基丙基胺開始，以71％的產(chǎn)率得到H1.1.7。
MSM＝536(API+)實施例H1.1.82-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-N-嗎啉代乙基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.7)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從N-(2-氨基乙基)嗎啉開始，以85％的產(chǎn)率得到H1.1.8，熔點104-108℃。
MSM＝575(ESI+)，M＝573(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝2.4-2.7(m，6H，CH2N)，3.61(q，2H，CH2NH)，3.70(t，4H，OCH2)，5.67(br，1H，NH)，6.67(d，1H，5-H-嘧啶)，7.2-7.6(m，4H，Ar-H)，7.64(d，1H，Ar-H)，7.90(t，IH，2-H-溴苯基)，8.17(d，1H，6-H-嘧啶)，10.6(br，1H，NH)。
實施例H1.1.92-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-N-嗎啉代丙基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.8)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從N-(3-氨基丙基)嗎啉開始，以89％的產(chǎn)率得到H1.1.9，熔點102-105℃。
MSM＝589(ESI+)，M＝587(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝1.79(quintett，2H，C-CH2-C)，2.4-2.6(m，6H，CH2N)，3.51(q，2H，CH2NH)，3.72(t，4H，OCH2)，5.77(br，1H，NH)，6.73(d，1H，5-H-嘧啶)，7.2-7.6(m，4H，Ar-H)，-7.66(d，1H，Ar-H)，7.88(t，1H，2-H-溴苯基)，8.13(d，1H，6-H-嘧啶)，10.5(br，1H，NH)。
實施例H1.1.102-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-(3-[N-甲基哌嗪-1-基]丙基氨基)嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.10)
類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪開始，以73％的產(chǎn)率得到H1.1.10，熔點113-116℃。
MSM＝602(ESI+)，M＝600(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，D6-DMSO)δ＝1.79(quintett，2H，C-CH2-C)，2.24(NCH3)，2.3-2.7(m，10H，CH2N)，3.49(q，2H，CH2NH)，5.92(br，1H，NH)，6.74(d，1H，5-H-嘧啶)，7.2-7.6(m，4H，Ar-H)，7.66(d，1H，Ar-H)，7.89(t，1H，2-H-溴苯基)，8.14(d，1H，6-H-嘧啶)，10.4(br，1H，NH)。
實施例H1.1.112-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-叔-丁氧基羰基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.11)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從4-氨基丁酸叔-丁酯開始，以25％的產(chǎn)率得到H1.1.11。
MSM＝604(API+)實施例H1.1.122-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-羧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.1.12)向50mg(80μmol)H1.1.11中加入1.96g KOH在2.5ml水和5ml乙醇中的1ml溶液，將混合物加熱至110℃4小時。除去醇，將沉淀物溶解于水中，加入濃鹽酸直到pH值達到1。用二氯甲烷萃取后，蒸發(fā)有機層至干燥，通過制備級HPLC/MS在RP 18(甲醇-水-梯度)上純化剩余物，回收20.5mg(47％)H1.1.12。
MSM＝548(API+)實施例H1.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.2.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.2開始，以76％的產(chǎn)率得到H1.2.1。
MSM＝536(API+)實施例H1.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.2.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.2和2-氨基乙醇開始，以78％的產(chǎn)率得到H1.2.2。
MSM＝522(API+)實施例H1.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.2.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以84％的產(chǎn)率得到H1.2.3。
MSM＝550(API+)實施例H1.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.2.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以75％的產(chǎn)率得到H1.2.4。
MSM＝536(API+)實施例H1.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.2.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.2和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以66％的產(chǎn)率得到H1.2.5。
MSM＝552(API+)
實施例H1.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.3.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.3開始，以58％的產(chǎn)率得到H1.3.1。
MSM＝550(API+)實施例H1.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-羥基-乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑H1.3.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.3和2-氨基乙醇開始，以60％的產(chǎn)率得到H1.3.2。
MSM＝536(API+)實施例H1.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.3.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.3和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以55％的產(chǎn)率得到H1.3.3。
MSM＝564(API+)實施例H1.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-甲氧基-乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.3.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.3和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以55％的產(chǎn)率得到H1.3.4。
MSM＝550(API+)實施例H1.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.3.5)實施例H1.4.12-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.4.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.4開始，以62％的產(chǎn)率得到H1.4.1。
MSM＝622(API+)實施例H1.4.22-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.4.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.4和2-氨基乙醇開始，以18％的產(chǎn)率得到H1.4.2。
MSM＝608(API+)實施例H1.4.32-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[3-甲氧基-丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.4.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.4和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以13％的產(chǎn)率得到H1.4.3。
MSM＝636(API+)實施例H1.4.42-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2-甲氧基-乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.4.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.4和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以4％的產(chǎn)率得到H1.4.4。
MSM＝622(API+)
實施例H1.4.52-(2，6-二氯-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H1.4.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G1.4和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以25％的產(chǎn)率得到H1.4.5。
MSM＝638(API+)實施例H2.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.1.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.1開始，以52％的產(chǎn)率得到H2.1.1。
MSM＝566(API+)實施例H2.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.1.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.1和2-氨基乙醇開始，以59％的產(chǎn)率得到H2.1.2。
MSM＝552(API+)實施例H2.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.1.3)實施例H2.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.1.4)實施例H2.1.5
2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.1.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.1和2，3-二羥基丙基胺開始，以58％的產(chǎn)率得到H2.1.5。
MSM＝582(API+)實施例H2.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.2.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.2開始，以49％的產(chǎn)率得到H2.2.1。
MSM＝582(API+)實施例H2.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.2.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.2和2-氨基乙醇開始，以49％的產(chǎn)率得到H2.2.2。
MSM＝568(API+)實施例H2.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.2.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以61％的產(chǎn)率得到H2.2.3。
MSM＝596(API+)實施例H2.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.2.4)
類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以52％的產(chǎn)率得到H2.2.4。
MSM＝582(API+)實施例H2.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.2.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.2和2，3-二羥基丙基胺開始，以39％的產(chǎn)率得到H2.2.5。
MSM＝598(API+)實施例H2.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.3.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.3開始，以34％的產(chǎn)率得到H2.3.1。
MSM＝596(API+)實施例H2.3.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.3.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.3和2-氨基乙醇開始，以36％的產(chǎn)率得到H2.3.2。
MSM＝582(API+)實施例H2.3.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.3.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.3和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以35％的產(chǎn)率得到H2.3.3。
MSM＝610(API+)實施例H2.3.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.3.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.3和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以20％的產(chǎn)率得到H2.3.4。
MSM＝596(API+)實施例H2.3.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-碘苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H2.3.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G2.3和2，3-二羥基丙基胺開始，以27％的產(chǎn)率得到H2.3.5。
MSM＝612(API+)實施例H3.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.1)實施例H3.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.2)實施例H3.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.3)實施例H3.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.4)實施例H3.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.5)實施例H3.1.6(R)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.6)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G3.1和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以25％的產(chǎn)率得到H3.1.6。
MSM＝492(API+)實施例H3.1.7(S)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.7)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G3.1和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以35％的產(chǎn)率得到H3.1.7。
MSM＝492(API+)實施例H3.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.1)實施例H3.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.2)實施例H3.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.3)實施例H3.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基-乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.4)實施例H3.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.2.5)實施例H3.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.1)實施例H3.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.2)實施例H3.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.3)實施例H3.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.4)實施例H3.3.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.1.5)
實施例H3.3.6(R)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.6)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G3.1和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以55％的產(chǎn)率得到H3.1.6。
MSM＝522(API+)實施例H3.3.7(S)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H3.3.7)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G3.3和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以40％的產(chǎn)率得到H3.3.7。
MSM＝522(API+)實施例H4.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1開始，以72％的產(chǎn)率得到H4.1.1。
MSM＝546(API+)實施例H4.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和2-氨基乙醇開始，以64％的產(chǎn)率得到H4.1.2。
MSM＝532(API+)實施例H4.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以98％的產(chǎn)率得到H4.1.3。
MSM＝560(API+)實施例H4.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以83％的產(chǎn)率得到H4.1.4。
MSM＝546(API+)實施例H4.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丁基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和(rac)-4-氨基-2-丁醇開始，以24％的產(chǎn)率得到H4.1.5。
MSM＝560(API+)實施例H4.1.6(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.6)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以62％的產(chǎn)率得到H4.1.6。
MSM＝562(API+)實施例H4.1.72-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-(2-二甲基氨基乙基)-硫代乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.7)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和2-(2-二甲基氨基乙基)硫代乙基胺開始，以69％的產(chǎn)率得到H4.1.7。
MSM＝619(API+)，617(API-)實施例H4.1.82-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-(3-二甲基氨基丙基)-硫代乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.8)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和2-(3-二甲基氨基丙基)硫代乙基胺開始，以63％的產(chǎn)率得到H4.1.8。
MSM＝633(API+)，631(API-)實施例H4.1.92-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-(2-二甲基氨基乙基)-硫代丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.9)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和3-(2-二甲基氨基乙基)硫代丙基胺開始，以41％的產(chǎn)率得到H4.1.9。
MSM＝633(API+)，631(API-)實施例H4.1.102-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-(3-二甲基氨基丙基)硫代-丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.1.10)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.1和3-(3-二甲基氨基丙基)硫代丙基胺開始，以74％的產(chǎn)率得到H4.1.10。
MSM＝647(API+)，645(API-)實施例H4.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.2.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.2開始，以51％的產(chǎn)率得到H4.2.1。
MSM＝562(API+)
實施例H4.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.2.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.2和2-氨基乙醇開始，以50％的產(chǎn)率得到H4.2.2。
MSM＝548(API+)實施例H4.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.2.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以53％的產(chǎn)率得到H4.2.3。
MSM＝576(API+)實施例H4.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.2.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以54％的產(chǎn)率得到H4.2.4。
MSM＝562(API+)實施例H4.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.2.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.2和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以40％的產(chǎn)率得到H4.2.5。
MSM＝578(API+)實施例H4.3.1
2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.3.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.3開始，以70％的產(chǎn)率得到H4.3.1。
MSM＝576(API+)實施例H4.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.3.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.3和2-氨基乙醇開始，以57％的產(chǎn)率得到H4.3.2。
MSM＝562(API+)實施例H4.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.3.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.3和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以76％的產(chǎn)率得到H4.3.3。
MSM＝590(ESI+)實施例H4.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.3.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.3和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以75％的產(chǎn)率得到H4.3.4。
MSM＝576(ESI+)實施例H4.3.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.3.5)
類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.3和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以50％的產(chǎn)率得到H4.3.5。
MSM＝592(API+)實施例H4.4.12-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.4.1)實施例H4.4.22-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.4.2)實施例H4.4.32-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.4.3)實施例H4.4.42-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.4.4)實施例H4.4.52-(2，6-二氯-4-[甲氧基羰基甲氧基]苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.4.5)實施例H4.5.12-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.5.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.5開始，以68％的產(chǎn)率得到H4.5.1。
MSM＝606(API+)，604(API-)
實施例H4.5.22-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.5.2)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.5和2-氨基乙醇開始，以72％的產(chǎn)率得到H4.5.2。
MSM＝592(API+)，590(API-)實施例H4.5.32-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.5.3)實施例H4.5.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.5.4)實施例H4.5.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.5.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.5和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以35％的產(chǎn)率得到H4.5.5。
MSM＝622(API+)實施例H4.6.12-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.6.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.6開始，以31％的產(chǎn)率得到H4.6.1。
MSM＝620(API+)
實施例H4.6.22-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.6.2)實施例H4.6.32-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.6.3)實施例H4.6.42-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.6.4)實施例H4.6.52-(2，6-二氯-4-(2-羧基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.6.5)實施例H4.7.1(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.1)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.1.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.1.2)實施例H4.7.2(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.2)
(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.2.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.2.2)實施例H4.7.3(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.3)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.3.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.3.2)實施例H4.7.4(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.4)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.4.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.4.2)實施例H4.7.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.5)
(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.5.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.7.5.2)實施例H4.8.1(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.1)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.1.1)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.2開始，以55％的產(chǎn)率得到H4.8.2.1。
MSM＝636(API+)，634(API-)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.1.2)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.1開始，以55％的產(chǎn)率得到H4.8.1.1。
MSM＝636(API+)，634(API-)實施例H4.8.2(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.2)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.2.1)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.1和2-氨基乙醇開始，以46％的產(chǎn)率得到H4.8.1.2。
MSM＝622(API+)，620(API-)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.2.2)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.2和2-氨基乙醇開始，以87％的產(chǎn)率得到H4.8.2.2。
MSM＝622(API+)，620(API-)實施例H4.8.3(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.3)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.3.1)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.2和3-甲氧基-丙基胺開始，以58％的產(chǎn)率得到H4.8.2.3。
MSM＝650(API+)，648(API-)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.3.2)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.1和3-甲氧基-丙基胺開始，以68％的產(chǎn)率得到H4.8.1.3。
MSM＝650(API+)，648(API-)實施例H4.8.4(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.4)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.4.1)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.1和2-甲氧基-乙基胺開始，以20％的產(chǎn)率得到H4.8.1.4。
MSM＝622(API+)，620(API-)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.4.2)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.8.2和2-甲氧基-乙基胺開始，以45％的產(chǎn)率得到H4.8.2.4。
MSM＝622(API+)，620(API-)實施例H4.8.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.5)(R)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.5.1)(S)-2-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.8.5.2)實施例H4.9.12-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.9.1)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.9開始，以66％的產(chǎn)率得到H4.9.1。
MSM＝652(API+)實施例H4.9.22-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.9.2)
實施例H4.9.32-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.9.3)實施例H4.9.42-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.9.4)實施例H4.9.52-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.9.5)實施例H4.10.12-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.10.1)實施例H4.10.22-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.10.2)實施例H4.10.32-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.10.3)實施例H4.10.42-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.10.4)實施例H4.10.52-(2，6-二氯-4-甲硫基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.10.5)實施例H4.11.12-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.11.1)類似于實施例H1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.11開始，以59％的產(chǎn)率得到H4.11.1。
MSM＝608(API+)實施例H4.11.22-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.11.2)實施例H4.11.32-(2，6-二氯-4-甲亞磺酰基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.11.3)實施例H4.11.42-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.11.4)實施例H4.11.52-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.11.5)實施例H4.12.12-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.12.1)實施例H4.12.2
2-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.12.2)實施例H4.12.32-(2，6-二氯-4-甲磺?；交?-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.12.3)實施例H4.12.42-(2，6-二氯-4-甲磺酰基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.12.4)實施例H4.12.52-(2，6-二氯-4-甲磺酰基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.12.5)實施例H4.13.12-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.13.1)實施例H4.13.22-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.13.2)實施例H4.13.32-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.13.3)實施例H4.13.42-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.13.4)
實施例H4.13.52-(2，6-二氯-4-氰基甲氧基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.13.5)實施例H4.14.12-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.14.1)實施例H4.14.22-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.14.2)實施例H4.14.32-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.14.3)實施例H4.14.42-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.14.4)實施例H4.14.52-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代)甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.14.5)實施例H4.15.12-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.1)實施例H4.15.2
2-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.2)實施例H4.15.32-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.3)實施例H4.15.42-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.4)實施例H4.15.52-(2，6-二氯-4-乙氧基羰基甲硫基甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.15.5)實施例H4.16.12-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.16.1)實施例H4.16.22-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.16.2)實施例H4.16.32-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.16.3)實施例H4.16.42-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.16.4)
實施例H4.16.52-(2，6-二氯-4-羥基乙基硫代甲基苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.16.5)實施例H4.17.12-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.17.1)實施例H4.17.22-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.17.2)實施例H4.17.32-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.17.3)實施例H4.17.42-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.17.4)實施例H4.17.52-(2，6-二氯-4-(N-嗎啉代乙基氨基甲基)苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.17.5)實施例H4.18.12-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.18.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G4.18開始，以31％的產(chǎn)率得到H4.18.1。
MSM＝636(API+)實施例H4.18.22-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.18.2)實施例H4.18.32-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.18.3)實施例H4.18.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.18.4)實施例H4.18.52-(2，6-二氯-4-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.18.5)實施例H4.19.12-(2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.19.1)實施例H4.19.22-(2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基-苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.19.2)實施例H4.19.32-(2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基-苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.19.3)
實施例H4.19.42-(2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基-苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.19.4)實施例H4.19.52-(2，6-二氯-4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-苯基)-4-(3-芐氧基-苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H4.19.5)實施例H5.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.1.1)實施例H5.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.1.2)實施例H5.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.1.3)實施例H5.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.1.4)實施例H5.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.1.5)實施例H5.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.2.1)實施例H5.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.2.2)實施例H5.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.2.3)實施例H5.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.2.4)實施例H5.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.2.5)實施例H5.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.3.1)MSM＝486.4(API+)實施例H5.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.3.2)MSM＝472.4(API+)實施例H5.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.3.3)MSM＝500.4(API+)實施例H5.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.3.4)MSM＝486.4(API+)實施例H5.3.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-羥基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H5.3.5)MSM＝502.4(API+)實施例H6.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1開始，以83％的產(chǎn)率得到H6.1.1，熔點160-162℃。
MSM＝500(ESI+)，M＝498(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝5.20(s，2H，OCH2O)，6.63(d，1H，5-H-嘧啶)，8.22(d，1H，6-H-嘧啶)，12.9(s，1H，NH)。
13C-NMR(62.9MHz，D6-DMSO)δ＝32.1(C-2’)，55.5(OCH3)，58.6(CH2OH)，93.8(OCH2O)。
實施例H6.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-氨基乙醇開始，以45％的產(chǎn)率得到H6.1.2。
MSM＝486(API+)
實施例H6.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.1.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和3-甲氧基-丙基胺開始，以43％的產(chǎn)率得到H6.1.3。
MSM＝514(API+)實施例H6.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.1.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-甲氧基乙基胺開始，以47％的產(chǎn)率得到H6.1.4。
MSM＝500(API+)實施例H6.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丁基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.1.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和3-羥基丁基胺開始，以13％的產(chǎn)率得到H6.1.5。
MSM＝514(API+)實施例H6.1.6(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.1.6)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2，3-二羥基丙基胺開始，以78％的產(chǎn)率得到H6.1.6。
MSM＝516(API+)實施例H6.1.7
2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-(2-二甲基氨基-乙基)硫代乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.7)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-(2-二甲基氨基乙基)硫代乙基胺開始，以55％的產(chǎn)率得到H6.1.7。
MSM＝573(ESI+)，M＝571(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝2.23(s，6H，NCH3)，2.45-2.75(m，4H，S(CH2)2N)，2.82(t，2H，CH2S)，3.50(s，3H，OCH3)，3.68(q，2H，CH2-NH)，5.22(s，2H，OCH2O)，5.54(t，1H，NH)，6.86(d，1H，5-H-嘧啶)，7.05(m，1H，Ar-H)，7.3-7.5(m，6H，Ar-H)，8.12(d，1H，6-H-嘧啶)，10.5(br，1H，NH)。
實施例H6.1.82-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-(2-二甲基氨基-乙基)硫代丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.8)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-(2-二甲基氨基乙基)硫代丙基胺開始，以69％的產(chǎn)率得到H6.1.8。
MSM＝587(ESI+)，M＝585(ESI-)。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.95(quintett，2H，C-CH2-C)，2.21(s，6H，NCH3)，2.4-2.7(m，4H，S(CH2)2N)，2.65(t，2H，CH2S)，3.48(s，3H，OCH3)，3.58(q，2H，NH-CH2)，5.20(s，2H，OCH2O)，5.26(t，1H，NH)，6.84(d，1H，5-H-嘧啶)，7.05(m，1H，Ar-H)，7.3-7.5(m，6H，Ar-H)，8.08(d，1H，6-H-嘧啶)，10.8(br，1H，NH)。
實施例H6.1.92-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-(嗎啉-4-基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.9)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和4-(2-氨基乙基)嗎啉開始，以91％的產(chǎn)率得到H6.1.9。
MSM＝555(API+)，553(API-)實施例H6.1.10
2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-(嗎啉-4-基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.10)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和4-(3-氨基丙基)嗎啉開始，以90％的產(chǎn)率得到H6.1.10。
MSM＝569(API+)，567(API-)實施例H6.1.112-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-(N-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.11)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪開始，以86％的產(chǎn)率得到H6.1.11。
MSM＝582(API+)，580(API-)實施例H6.1.122-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.12)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-(2-二甲基氨基-乙氧基)乙基胺開始，以86％的產(chǎn)率得到H6.1.12。
MSM＝557(API+)，555(API-)實施例H6.1.132-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-(2-嗎啉-4-基乙氧基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.1.13)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.1和2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)乙基胺開始，以79％的產(chǎn)率得到H6.1.13。
MSM＝599(API+)，597(API-)實施例H6.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.2.1)
類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.2開始，以43％的產(chǎn)率得到H6.2.1。
MSM＝516(API+)實施例H6.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.2.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.2和2-氨基乙醇開始，以67％的產(chǎn)率得到H6.2.2。
MSM＝502(API+)實施例H6.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.2.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.2和3-甲氧基丙基胺開始，以65％的產(chǎn)率得到H6.2.3。
MSM＝530(API+)實施例H6.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.2.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.2和2-甲氧基乙基胺開始，以67％的產(chǎn)率得到H6.2.4。
MSM＝516(API+)實施例H6.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.2.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.2和2，3-二羥基丙基胺開始，以57％的產(chǎn)率得到H6.2.5。
MSM＝532(API+)實施例H6.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.3.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.3開始，以4％的產(chǎn)率得到H6.3.1。
MSM＝530(API+)實施例H6.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.3.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.3和2-氨基乙醇開始，以9％的產(chǎn)率得到H6.3.2。
MSM＝516(API+)實施例H6.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.3.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.3和3-甲氧基-丙基胺開始，以8％的產(chǎn)率得到H6.3.3。
MSM＝544(API+)實施例H6.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.3.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.3和2-甲氧基-乙基胺開始，以4％的產(chǎn)率得到H6.3.4。
MSM＝530(API+)
實施例H6.3.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.3.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.3和2，3-二羥基丙基胺開始，以7％的產(chǎn)率得到H6.3.5。
MSM＝546(API+)實施例H6.4.12-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.4.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.5開始，以57％的產(chǎn)率得到H6.4.1。
MSM＝560(API+)實施例H6.4.22-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.4.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.5和2-氨基乙醇開始，以48％的產(chǎn)率得到H6.4.2。
MSM＝546(API+)實施例H6.4.32-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.4.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.5和3-甲氧基-丙基胺開始，以65％的產(chǎn)率得到H6.4.3。
MSM＝574(API+)實施例H6.4.42-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.4.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.5和2-甲氧基-乙基胺開始，以59％的產(chǎn)率得到H6.4.4。
MSM＝560(API+)實施例H6.4.52-(2，6-二氯-4-[2-羥基乙氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.4.5)實施例H6.5.12-(2，6-二氯-4-[羧基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.5.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.6開始，以65％的產(chǎn)率得到H6.5.1。
MSM＝574(API+)實施例H6.5.22-(2，6-二氯-4-[羧基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.5.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.6和2-氨基乙醇開始，以70％的產(chǎn)率得到H6.5.2。
MSM＝560(API+)實施例H6.5.32-(2，6-二氯-4-[羧基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.5.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.6和3-甲氧基-丙基胺開始，以24％的產(chǎn)率得到H6.5.3。
MSM＝588(API+)
實施例H6.5.42-(2，6-二氯-4-[羧基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.5.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.6和2-甲氧基-乙基胺開始，以61％的產(chǎn)率得到H6.5.4。
MSM＝574(API+)實施例H6.5.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-[羧基甲氧基]苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]-嘧啶-4-基-N-H-咪唑(H6.3.5)實施例H6.6.12-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.6.1)實施例H6.6.22-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.6.2)實施例H6.6.32-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.6.3)實施例H6.6.42-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.6.4)實施例H6.6.52-(2，6-二氯-4-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基-甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.6.5)
實施例H6.7.12-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.1)實施例H6.7.22-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.2)實施例H6.7.32-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.3)實施例H6.7.42-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.4)實施例H6.7.52-(2，6-二氯-4-(2，3-二羥基丙氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.7.5)實施例H6.8.12-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.8.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.9開始，得到H6.8.1。
MSM＝606(API+)實施例H6.8.22-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.8.2)
實施例H6.8.32-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.8.3)實施例H6.8.42-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.8.4)實施例H6.8.52-(2，6-二氯-4-(二甲基phoshinoyl甲氧基)苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.8.5)實施例H6.9.12-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.9.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G6.10開始，以28％的產(chǎn)率得到H6.9.1。
MSM＝562(API+)實施例H6.9.22-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.9.2)實施例H6.9.32-(2，6-二氯-4-甲亞磺?；交?-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.9.3)實施例H6.9.42-(2，6-二氯-4-甲亞磺酰基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.9.4)實施例H6.9.52-(2，6-二氯-4-甲亞磺酰基苯基)-4-(3-甲氧基甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H6.9.5)實施例H7.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.1.1)實施例H7.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.1.2)實施例H7.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.1.3)實施例H7.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.1.4)實施例H7.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.1.5)實施例H7.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.2.1)
實施例H7.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.2.2)實施例H7.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.2.3)實施例H7.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.2.4)實施例H7.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.2.5)實施例H7.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.3.1)實施例H7.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.3.2)實施例H7.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.3.3)實施例H7.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.3.4)實施例H7.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.3.5)實施例H7.4.12-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.4.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G7.4開始，得到H7.4.1。
MSM＝631(API+)實施例H7.4.22-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.4.2)實施例H7.4.32-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.4.3)實施例H7.4.42-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.4.4)實施例H7.4.52-(2，6-二氯-4-(2-羥基乙氧基)苯基)-4-(3-[4’-氰基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H7.4.5)實施例H8.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.1.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.1開始，以77％的產(chǎn)率得到H8.1.1。
MSM＝582(API+)實施例H8.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.1.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.1和2-氨基乙醇開始，以46％的產(chǎn)率得到H8.1.2。
MSM＝568(API+)實施例H8.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.1.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.1和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以84％的產(chǎn)率得到H8.1.3。
MSM＝596(API+)實施例H8.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.1.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.1和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以83％的產(chǎn)率得到H8.1.4。
MSM＝582(API+)實施例H8.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.1.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.1和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以46％的產(chǎn)率得到H8.1.5。
MSM＝598(API+)實施例H8.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.2.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.2開始，以68％的產(chǎn)率得到H8.2.1。
MSM＝596(API+)實施例H8.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.2.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.2和2-氨基乙醇開始，以60％的產(chǎn)率得到H8.2.2。
MSM＝584(API+)實施例H8.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.2.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以67％的產(chǎn)率得到H8.2.3。
MSM＝612(API+)實施例H8.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.2.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以64％的產(chǎn)率得到H8.2.4。
MSM＝598(API+)
實施例H8.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.2.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G8.2和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以11％的產(chǎn)率得到H8.2.5。
MSM＝612(API+)實施例H8.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.1)實施例H8.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.2)實施例H8.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.3)實施例H8.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.4)實施例H8.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-氯芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H8.3.5)實施例H9.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.1.1)實施例H9.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.1.2)實施例H9.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.1.3)實施例H9.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.1.4)實施例H9.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.1.5)實施例H9.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.2.1)實施例H9.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.2.2)實施例H9.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.2.3)
實施例H9.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.2.4)實施例H9.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.2.5)實施例H9.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.3.1)實施例H9.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.3.2)實施例H9.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.3.3)實施例H9.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.3.4)實施例H9.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-[4’-甲氧基芐氧基]苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H9.3.5)實施例H10.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.1.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G10.1開始，以55％的產(chǎn)率得到H10.1.1。
MSM＝496(API+)實施例H10.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.1.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G10.1和2-氨基乙醇開始，以99％的產(chǎn)率得到H10.1.2。
MSM＝482(API+)實施例H10.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.1.3)實施例H10.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.1.4)實施例H10.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.1.5)實施例H10.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.2.1)實施例H10.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.2.2)實施例H10.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.2.3)實施例H10.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.2.4)實施例H10.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.2.5)實施例H10.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.3.1)實施例H10.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.3.2)實施例H10.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.3.3)實施例H10.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.3.4)
實施例H10.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-烯丙氧基苯基)-5-2-[2，3-二羥基-丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H10.3.5)實施例H11.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1開始，以49％的產(chǎn)率得到H11.1.1。
MSM＝476(API+)實施例H11.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-氨基乙醇開始，以40％的產(chǎn)率得到H11.1.2。
MSM＝462(API+)實施例H11.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以73％的產(chǎn)率得到H11.1.3。
MSM＝490(API+)實施例H11.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以73％的產(chǎn)率得到H11.1.4。
MSM＝476(API+)實施例H11.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和(rac)-2，3-二羥基丙基胺開始，以86％的產(chǎn)率得到H11.1.5。
MSM＝492(+)實施例H11.1.6(R)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.6)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以47％的產(chǎn)率得到H11.1.6。
MSM＝492(API+)實施例H11.1.7(S)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-溴苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.7)實施例H11.1.82-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[4-羥基丁基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.8)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和4-氨基-1-丁醇開始，以52％的產(chǎn)率得到H11.1.8。
MSM＝488(API+)實施例H11.1.92-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[5-羥基戊基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.9)
類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和5-氨基-1-戊醇開始，以53％的產(chǎn)率得到H11.1.9，熔點188-194℃。
MSM＝504(API+)實施例H11.1.102-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基-2，2-二甲基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.10)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇開始，以73％的產(chǎn)率得到H11.1.10。
MSM＝504(API+)實施例H11.1.11(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丁基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.11)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和(rac)-4-氨基-2-丁醇開始，以53％的產(chǎn)率得到H11.1.11。
MSM＝490(API+)實施例H11.1.12(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基-1-苯基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.12)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和(rac)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇開始，以31％的產(chǎn)率得到H11.1.12，熔點129-134℃。
MSM＝552(API+)實施例H11.1.132-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-叔-丁氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.13)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-叔-丁氧基乙基胺開始，以84％的產(chǎn)率得到H11.1.13。
MSM＝518(API+)實施例H11.1.142-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-氨基嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.14)將30mg(0.06毫摩爾)G11.1的溶液置于高壓釜內(nèi)，加入10ml液態(tài)氨。在40℃下20小時后，除去溶劑，通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/甲醇氨(methanolic ammonia)95∶5)純化剩余物。產(chǎn)率17mg(64％)H11.1.14。
MSM＝418(API+)實施例H11.1.152-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(2-叔-丁氧基羰基-氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.15)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和N-BOC-亞乙基二胺開始，以81％的產(chǎn)率得到H11.1.15。
MSM＝561(API+)實施例H11.1.162-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(3-叔-丁氧基羰基-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.16)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和N-BOC-1，3-二氨基丙烷開始，以81％的產(chǎn)率得到H11.1.16。
MSM＝575(API+)實施例H11.1.172-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(4-叔-丁氧基羰基-氨基丁基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.17)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和N-BOC-1，4-二氨基丁烷開始，以75％的產(chǎn)率得到H11.1.17。
MSM＝589(API+)
實施例H11.1.182-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(2氨基乙基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.18)從H11.1.15，通過在室溫下用三氟乙酸處理過夜。以63％的產(chǎn)率分離作為三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。
MSM＝461(API+)實施例H11.1.192-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(3-氨基丙基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.19)類似于實施例H11.1.18中描述的反應(yīng)，但是從H11.1.16開始，以82％的產(chǎn)率得到H11.1.19。
MSM＝475(API+)實施例H11.1.202-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(4-氨基丁基)氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.20)類似于實施例H11.1.18中描述的反應(yīng)，但是從H11.1.17開始，以26％的產(chǎn)率得到H11.1.20。
MSM＝489(API+)實施例H11.1.212-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(2-N，N-二甲基氨基乙基)-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.21)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和N，N-二甲基亞乙基二胺開始，以69％的產(chǎn)率得到H11.1.21，熔點109-119℃。
MSM＝489(API+)實施例H11.1.222-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(3-N，N-二甲基氨基丙基)氨基]-嘧啶-4-基-)-N-H-咪唑(H11.1.22)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和N，N-二甲基-1，3-二氨基丙烷開始，以67％的產(chǎn)率得到H11.1.22，熔點98-113℃。
MSM＝503(API+)實施例H11.1.232-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.23)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和1-(3-氨基丙基)吡咯烷開始，以55％的產(chǎn)率得到H11.1.23。
MSM＝529(API+)實施例H11.1.242-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(嗎啉-4-基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.24)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和4-(3-氨基丙基)嗎啉開始，以55％的產(chǎn)率得到H11.1.24。
MSM＝545(API+)實施例H11.1.252-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.25)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪開始，以69％的產(chǎn)率得到H11.1.25，熔點113-118℃。
MSM＝558(API+)實施例H11.1.262-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(叔-丁基羧基)甲基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.26)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-氨基乙酸叔-丁酯開始，以18％的產(chǎn)率得到H11.1.26。
MSM＝532(API+)實施例H11.1.272-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(叔-丁基羧基)乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.27)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-氨基丙酸叔-丁酯開始，以62％的產(chǎn)率得到H11.1.27。
MSM＝546(API+)實施例H11.1.282-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(叔-丁基羧基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.28)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和4-氨基丁酸叔-丁酯開始，以76％的產(chǎn)率得到H11.1.28。
MSM＝560(API+)實施例H11.1.292-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(R)-1-(叔-丁基羧基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.29)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-氨基丁酸叔-丁酯開始，以47％的產(chǎn)率得到H11.1.29。
MSM＝560(API+)實施例H11.1.302-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[羧基甲基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.30)從H11.1.26，用三氟乙酸在室溫下處理過夜。
MSM＝476(API+)
實施例H11.1.312-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-羧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.31)類似于實施例H11.1.29中描述的反應(yīng)，但是從H11.1.27開始，得到H11.1.31。
MSM＝490(API+)實施例H11.1.322-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.32)類似于實施例H11.1.29中描述的反應(yīng)，但是從H11.1.28開始，得到H11.1.32。
MSM＝504(API+)實施例H11.1.332-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(R)-1-羧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.33)類似于實施例H11.1.29中描述的反應(yīng)，但是從H11.1.29開始，得到H11.1.33。
MSM＝504(API+)實施例H11.1.342-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.34)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(2-氨基乙氧基)乙基胺開始，以30％的產(chǎn)率得到H11.1.34。
MSM＝505(API+)實施例H11.1.352-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(2-N，N-二甲基氨基丙氧基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.35)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)乙基胺開始，以76％的產(chǎn)率得到H11.1.35。
MSM＝561(API+)實施例H11.1.362-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-硫代乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.36)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(2-N，N-二甲基氨基乙基)硫代乙基胺開始，以79％的產(chǎn)率得到H11.1.36。
MSM＝549(API+)，547(API-)實施例H11.1.372-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(3-N，N-二甲基氨基丙基)-硫代乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.37)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(3-N，N-二甲基氨基丙基)硫代乙基胺開始，以87％的產(chǎn)率得到H11.1.37。
MSM＝563(API+)，561(API-)實施例H11.1.382-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)-硫代丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.38)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-(2-N，N-二甲基氨基乙基)硫代丙基胺開始，以62％的產(chǎn)率得到H11.1.38。
MSM＝563(API+)，561(API-)實施例H11.1.392-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(3-N，N-二甲基氨基丙基)硫代丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.39)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-(3-N，N-二甲基氨基丙基)硫代丙基胺開始，以68％的產(chǎn)率得到H11.1.39。
MSM＝577(API+)，575(API-)實施例H11.1.402-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(3-甲基噻吩-2-基)甲基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.40)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-氨基甲基-3-甲基噻酚開始，以40％的產(chǎn)率得到H11.1.40。
MSM＝528(API+)實施例H11.1.412-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(噻吩-2-基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.41)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(噻吩-2-基)乙基胺開始，以74％的產(chǎn)率得到H11.1.41。
MSM＝528(API+)實施例H11.1.422-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[(呋喃-3-基)甲基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.42)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-氨基甲基呋喃開始，以45％的產(chǎn)率得到H11.1.42。
MSM＝498(API+)實施例H11.1.432-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.43)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基胺開始，以49％的產(chǎn)率得到H11.1.43。
MSM＝513(API+)
實施例H11.1.442-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-(1，2，4-三唑-3-基)丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.1.44)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.1和3-(1，2，4-三唑-3-基)丙基胺開始，以81％的產(chǎn)率得到H11.1.44。
MSM＝527(API+)實施例H11.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.2.1)實施例H11.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.2.2)實施例H11.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.2.3)實施例H11.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.2.4)實施例H11.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.2.5)實施例H11.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.3.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G11.3開始，以13％的產(chǎn)率得到H11.3.1。
MSM＝506(API+)，504(API-)實施例H11.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.3.2)實施例H11.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.3.3)實施例H11.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.3.4)實施例H11.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H11.3.5)實施例H12.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.1.1)實施例H12.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.1.2)實施例H12.1.3
2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.1.3)實施例H12.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.1.4)實施例H12.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.1.5)實施例H12.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.2.1)實施例H12.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.2.2)實施例H12.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.2.3)實施例H12.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.2.4)實施例H12.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.2.5)
實施例H12.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.3.1)實施例H12.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.3.2)實施例H12.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.3.3)實施例H12.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.3.4)實施例H12.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H12.3.5)實施例H13.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.1.1)實施例H13.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.1.2)實施例H13.1.3
2-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.1.3)實施例H13.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.1.4)實施例H13.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.1.5)實施例H13.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.2.1)實施例H13.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.2.2)實施例H13.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.2.3)實施例H13.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.2.4)實施例H13.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.2.5)
實施例H13.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.3.1)實施例H13.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.3.2)實施例H13.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.3.3)實施例H13.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.3.4)實施例H13.3.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H13.3.5)實施例H14.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.1.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.1開始，以68％的產(chǎn)率得到H14.1.1。
MSM＝564(API+)實施例H14.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.1.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.1和2-氨基乙醇開始，以73％的產(chǎn)率得到H14.1.2。
MSM＝550(API+)實施例H14.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.1.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.1和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以80％的產(chǎn)率得到H14.1.3。
MSM＝578(API+)實施例H14.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.1.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.1和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以67％的產(chǎn)率得到H14.1.4。
MSM＝564(API+)實施例H14.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.1.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.1和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以58％的產(chǎn)率得到H14.1.5。
MSM＝580(API+)實施例H14.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.2開始，以58％的產(chǎn)率得到H14.2.1。
MSM＝580(API+)實施例H14.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.2和2-氨基乙醇開始，以76％的產(chǎn)率得到H14.2.2。
MSM＝566(API+)實施例H14.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以77％的產(chǎn)率得到H14.2.3。
MSM＝594(API+)實施例H14.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以53％的產(chǎn)率得到H14.2.4。
MSM＝580(API+)實施例H14.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.2.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.2和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以48％的產(chǎn)率得到H14.2.5。
MSM＝596(API+)
實施例H14.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.3開始，以53％的產(chǎn)率得到H14.3.1。
MSM＝594(API+)實施例H14.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.3和2-氨基乙醇開始，以39％的產(chǎn)率得到H14.3.2。
MSM＝580(API+)實施例H14.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.3和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以24％的產(chǎn)率得到H14.3.3。
MSM＝608(API+)實施例H14.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.3和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以60％的產(chǎn)率得到H14.3.4。
MSM＝594(API+)實施例H14.3.5
(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-氟苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H14.3.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G14.3和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以49％的產(chǎn)率得到H14.3.5。
MSM＝610(API+)實施例H15.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.1.1)實施例H15.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.1.2)實施例H15.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.1.3)實施例H15.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.1.4)實施例H15.1.52-(2，6-二氯苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.1.5)實施例H15.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.2.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.2開始，以71％的產(chǎn)率得到H15.2.1。
MSM＝576(API+)實施例H15.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.2.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.2和2-氨基乙醇開始，以76％的產(chǎn)率得到H15.2.2。
MSM＝562(API+)實施例H15.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.2.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.2和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以70％的產(chǎn)率得到H15.2.3。
MSM＝590(API+)實施例H15.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.2.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.2和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以70％的產(chǎn)率得到H15.2.4。
MSM＝576(API+)實施例H15.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.2.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.2和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以53％的產(chǎn)率得到H15.2.5。
MSM＝592(API+)
實施例H15.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.3.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.3開始，以58％的產(chǎn)率得到H15.3.1。
MSM＝590(API+)實施例H15.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.3.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.3和2-氨基乙醇開始，以45％的產(chǎn)率得到H15.3.2。
MSM＝576(API+)實施例H15.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.3.3)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.3和3-甲氧基-1-氨基丙烷開始，以27％的產(chǎn)率得到H15.3.3。
MSM＝604(API+)實施例H15.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.3.4)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.3和2-甲氧基-1-氨基乙烷開始，以60％的產(chǎn)率得到H15.3.4。
MSM＝590(API+)實施例H15.3.5
(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-芐氧基-4-甲基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H15.3.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G15.3和(rac)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以55％的產(chǎn)率得到H15.3.5。
MSM＝606(API+)實施例H16.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.1.1)實施例H16.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.1.2)實施例H16.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.1.3)實施例H16.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.1.4)實施例H16.1.5(rac)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.1.5)實施例H16.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.2.1)
實施例H16.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.2.2)實施例H16.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.2.3)實施例H16.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.2.4)實施例H16.2.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.2.5)實施例H16.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.3.1)實施例H16.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.3.2)實施例H16.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.3.3)實施例H16.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.3.4)實施例H16.3.5(rac)-2-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-甲硫基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H16.3.5)實施例H17.1.12-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.1)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G17.1開始，以69％的產(chǎn)率得到H17.1.1。
MSM＝464(API+)實施例H17.1.22-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.2)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G17.1和2-氨基乙醇開始，以71％的產(chǎn)率得到H17.1.2。
MSM＝450(API+)實施例H17.1.32-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.3)實施例H17.1.42-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]-嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.4)實施例H17.1.5(R)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.5)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G17.1和(R)-2，3-二羥基丙基胺開始，以61％的產(chǎn)率得到H17.1.5。
MSM＝480(API+)實施例H17.1.6(S)-2-(2，6-二氯苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.1.6)類似于實施例H1.1.1中描述的反應(yīng)，但是從G17.1和(S)-2，3-二羥基丙基-胺開始，以63％的產(chǎn)率得到H17.1.6。
MSM＝480(API+)實施例H17.2.12-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基-氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.2.1)實施例H17.2.22-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.2.2)實施例H17.2.32-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.2.3)實施例H17.2.42-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-metoxy乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.2.4)實施例H17.2.52-(2，6-二氯-4-羥基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.2.5)實施例H17.3.12-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.3.1)實施例H17.3.22-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-羥基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.3.2)實施例H17.3.32-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[3-甲氧基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.3.3)實施例H17.3.42-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2-甲氧基乙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H17.3.4)實施例H17.3.52-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-4-(3-乙炔基苯基)-5-(2-[2，3-二羥基丙基氨基]嘧啶-4-基)-N-H-咪唑(H117.3.5)實施例IC-met自動激活激酶檢測(AKA)檢測原理C-met是一種典型的酪氨酸激酶，其參與腫瘤的轉(zhuǎn)移、增殖/凋亡和血管形成。該檢測是一種ELISA型檢測，用磷酸-酪氨酸特異性抗體測定c-met的磷酸化。
將人結(jié)腸腺癌HT29(已知含有高濃度c-met)的細胞溶胞液經(jīng)由抗-hHGF受體抗體(抗-hHGFR)結(jié)合到微滴板(MTP)的孔中。用抗-磷酸-酪氨酸小鼠IgG和POD標記的山羊抗-小鼠IgG檢測系統(tǒng)在存在或不存在實驗化合物的情況下檢測c-met的ATP-磷酸化。應(yīng)用經(jīng)典POD底物TMB，將在450nm/620nm處的吸收值用于計算酶活性。
材料平板96-孔聚苯乙烯平板(NUNC)抗生物素蛋白鏈菌素(streptavidin)-涂層的微滴板細胞系/溶胞液HT29(ATCC HTB-38)，將人結(jié)腸腺癌(流量2.5*10細胞/cm2)用PBS洗滌，用溶胞緩沖液在冰上孵育10分鐘。收集上清液，用TBS稀釋。溶胞液在液氮中快速冷凍，儲藏于-80℃。
試劑(所有的工作溶液均在4℃保存，除非另有說明)抗-hHGFR檢測儲備液50μg/ml(R&D Systems，Cat.No.BAF 358)，抗體終濃度1μg/mlp-Tyr(PY99)小鼠儲備液200μg/ml(Santa Cruz Biotechnology，單克隆IgG2b Cat.No.SC-7020)，終濃度0.2μg/ml山羊-抗-小鼠IgG2ml(BIO RAD，Cat.No.170-6516)(H+L)-HRP結(jié)合物；終濃度1∶2000封閉試劑用于ELISA的Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1112589，在TBS中稀釋到1∶10ATP腺苷-5’-三磷酸，儲備液10mM，儲備液10mM(RocheDiagnostics GmbH，Cat.No.127531)終濃度40μMTBS三羥甲基氨基甲烷(Tris)-緩沖的鹽水，50mM TRIS pH7.5(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.708976)，150mM NaCl(SIGMA，Cat.No.S-3014)洗滌緩沖液TBS-T三羥甲基氨基甲烷-緩沖的鹽水，50mM TRISpH7.5 150mM NaCl，含0.5％Tween20激酶緩沖液三羥甲基氨基甲烷緩沖的鹽水，50mM TRIS pH7.5，100mM NaCl，60mM MgCl2(SIGMA Chemical Company，Cat.No.M-1028)溶胞緩沖液50mM TRIS pH7.5含1％諾乃洗滌劑(Nonidet)P40(Roche Diagnostics GmbH，Cat.No.1754599)0.5％脫氧膽酸(SIGMAChemical Company，Cat.No.D-6750)終濃度1mM 1mM PMSF儲備液70mM(Diagnostlcs GmbH，Cat.No.837091 40μl/ml Complete(RocheDiagnostics GmbH，Cat.No.1836145)終濃度40μl/mlTMB四甲基聯(lián)苯胺(Intergen Company，Cat.No.91000)樣品10mM在DMSO中(儲藏于-20℃)，室溫下解凍步驟1.將50μl抗-hHGFR檢測抗體在封閉試劑中的溶液加入檢測平板(終濃度1μg/ml)，在室溫下將檢測平板置于MTP振蕩器孵育60分鐘。
2.從檢測平板中除去抗-hHGFR檢測抗體溶液。
3.向檢測平板的每孔中加入250μl封閉試劑，在4℃下將檢測平板孵育20小時。
4.從檢測平板中除去封閉試劑。
5.向檢測平板中加入50μl HT29溶胞液，將其置于MTP振蕩器在4℃孵育180分鐘。
6.用2×200μl TBS緩沖液/孔洗滌檢測平板。
7.向檢測平板中加入40μ1 0.2％DMSO在激酶緩沖液中的溶液。
8.加入40μl樣品溶液(溶解于激酶緩沖液中一終濃度22.5μM)。
9.將樣品溶解于MTP(1∶3比例)。
10.將溶解于激酶緩沖液的10μl ATP(200μM)加入樣品(終濃度40μM ATP)；陽性對照在40μl激酶緩沖液中加入10μ1 200μM ATP；陰性對照在40μl激酶緩沖液加入無ATP的10μl激酶緩沖液；將檢測平板置于MTP振蕩器上在室溫下孵育60分鐘。
11.用2×200μl TBS緩沖液和2×200μl封閉試劑/孔洗滌檢測平板。
12.將50μl P-Tyr(PY99)小鼠單克隆抗體IgG2b在封閉試劑中的溶液(終濃度200ng/ml)加入檢測平板，將檢測平板置于MTP振蕩器在4℃下孵育過夜。
13.用2×200μl TBS緩沖液和2×200μl封閉試劑/孔洗滌檢測平板。
14.向檢測平板加入50μl山羊抗-小鼠IgG(H+L)-HRP結(jié)合物在封閉試劑中(1∶2000比例)，將檢測平板置于MTP振蕩器在室溫下孵育60分鐘。
15.用6×200μl TBS-T緩沖液/孔洗滌檢測平板。
16.將如50μl TMB溶液，在MTP振蕩器上在室溫下孵育30分鐘，加入25μl 1M H2SO4。
17.在450nm/620nm測定光密度(E)。
18.按照下式計算抑制％1-[(E樣品-E陰性對照)/(E陽性對照-E陰性對照)×100]本發(fā)明的化合物按照上述測試方法試驗時，一般對激酶抑制的IC50值在約1nM到約10μM范圍內(nèi)。
實施例K片劑(濕法制粒)項數(shù) 成份mg/片1.式(I)的化合物5 25 1005002.無水乳糖DTG 12510530 1503.Sta-Rx 1500 6 6 6 304.微晶纖維素 30 30 30 1505.硬脂酸鎂 1 1 1 1總計 167167167831制備步驟1.混合1，2，3和4項，用純水制粒。
2.在50℃下干燥顆粒。
3.將顆粒通過合適的研磨設(shè)備。
4.加入第5項，混合3分鐘；在合適的壓片機上壓片。
實施例L膠囊劑項數(shù) 成份mg/膠囊1.式(I)的化合物5 25 100 5002.無水乳糖 159123148 -3.玉米淀粉 25 35 40 70
4.滑石10 15 10 255.硬脂酸鎂1 2 2 5總計200200300600制備步驟1.在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?，2和3項。
2.加入第4和5項，混合3分鐘。
3.填充在適當(dāng)?shù)哪z囊中。
參考文獻Abounader，R.，et al.，J.Natl.Cancer Inst.91(1999)1548-1556Ansel et.al.，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，6th ed.，(1995)，pp.196 and 1456-1457Blume-Jensen，P.，and Hunter，T.，Nature 411(2001)355-365Chem.Pharm.Bull.1981，29，3145Eur.J.Med.Chem.1993，28，103-115Herynk，M.H.，and Radinsky，R.，In Vivo 14(2000)587-596Hubbard，S.R.，et al.，J.Biol.Chem.273(1998)11987-11990J.Med.Chem.1988，31，72-83Jiang，W.，et al.，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29(1999)209-248Kim，H.S.，et al.，J.Med.Chem.44(2001)3092-3108Laterra，J.，et al.，Lab.Invest.76(1997)565-577Longati，P.，et al.，Curr.Drug Targets 2(2001)41-55Maulik，G.，et al.，CytokineGrowth Factor Rev.13(2002)41-59Parr，C.，and Jiang，W.G.，HistoI.Histopathol.16(2001)251-268Pestic.Chem.，Proc.Int.Congr.Pestic.Chem.2nd，Tahoori，A.(Ed.)1972，5，125-139Tomioka，D.，Cancer Res.61 2001)7518-7524Wang，R.，et al.，J.Cell Biology 153(2001)1023-1033WO 01/44154WO 96/18626Zwick，E.，et al.，Trends Mol.Med.8(2002)17-2權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其藥用鹽 其中X為氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2；或基團A1-Q；A1表示C1-C3-亞烷基；Q為OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NHCH2CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧-1-丙基(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團A1-Q1；Q1表示C1-C2-烷氧基；氰基；羧基；C1-C6-烷氧基羰基；酰胺；-CO-NR3R4；C1-C6-烷基硫烷基；C1-C6-烷基亞磺?；?；C1-C6-烷基磺酰基，且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1為羥基或NR3R4；R2為C1-C6-烷基；二甲基膦?；谆?；2，3-環(huán)氧-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨立地選自氫；C1-C6-烷基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個獨立地選自N或O的雜原子；Y為氫或基團A2-R；A2為C1-C5-亞烷基，其可以任選地被C1-C6-烷基；苯基或羥基取代；R表示羥基；直鏈或支鏈C1-C6-烷氧基；氨基；二甲基氨基；二乙基氨基；叔-丁氧基羰基氨基；羧基；C1-C6-烷氧基羰基；三唑基；氰基；哌啶子基；1-吡咯烷基；嗎啉代；4-甲基哌嗪-1-基；O-A1-NR3R4；S-A1-NR3R4；4-羧基苯基；呋喃-3-基；噻吩-2-基或3-甲基噻吩-2-基；Z表示獨立地選自下組的一個或兩個取代基鹵素；羥基；烯丙氧基；甲基；C1-C5-烷氧基；甲氧基甲氧基；(2-甲氧基乙氧基)甲氧基；甲硫基；乙氧基甲氧基；亞甲二氧基；乙炔基；三甲基甲硅烷基乙炔基；和芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中對于R1、R2、R3、R4和A2的烷基為甲基，乙基或丙基；對于Q1、R和Z的烷氧基為甲氧基，乙氧基或異丙氧基；R3和R4一起形成的環(huán)狀系統(tǒng)表示1-吡咯烷基-，哌啶子基-，嗎啉代-或4-甲基哌嗪-1-基；X＝A1-Q表示-CH2OH或-CH2-CH2-OH；X＝-O-A1-Q1為-O-CH2-CH2-OH；-O-CH2-COOH或-O-CH2-CN；Y＝A2-R的基團為2-羥基乙基；3-羥基丙基，2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；(CH2)3COOH；3-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；3-羥基-1-苯基丙基；3-叔-丁氧基乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)3COOC(CH3)3；(CH2)2-N-COOC(CH3)3；(CH2)3-N-COOC(CH3)3；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；(1，2，4-三唑-1-基)乙基；或3-(1，2，4-三唑-3-基)丙基；且所述取代基X位于苯環(huán)的4-位，而所述取代基Z位于3-或4-位；條件是，如果Z表示芐氧基或取代的芐氧基，Z位于3-位。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；3-(2-甲氧基乙氧基)甲氧基；3-甲硫基；3-乙氧基甲氧基；3，4-亞甲二氧基；3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代。
4.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽，其中X為氫；OR1；(SO)CH3；(SO2)CH3；或基團CH2-Q；Q為OH；NR3R4或NHCH2CH2NR3R4；R1選自氫；二甲基膦?；谆?R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或基團A1-Q1；A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；酰胺；-CO-NR3R4；且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1還可以是羥基或NR3R4；R3，R4獨立地選自氫；甲基，乙基，2-嗎啉代乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個獨立地選自N或O的雜原子；Y表示2-羥基乙基；3-羥基丙基；2-甲氧基乙基；3-甲氧基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；(R)-3-羥基丁基；(S)-3-羥基丁基；3-羥基-2，2-二甲基丙基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；3-羥基-1-苯基丙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；4-氨基丁基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基；3-(吡咯烷-1-基)丙基；CH2COOH；(CH2)2COOH；(CH2)3COOH；CH(C2H5)COOH；(CH2)2-O-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-O-(CH2)2-NH2；(CH2)2-S-(CH2)2-N(CH3)2；(CH2)2-S-(CH2)3-N(CH3)2；(CH2)3-S-(CH2)2-N(CH3)2或(CH2)3-S-(CH2)3-N(CH3)2；Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；或3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基、氰基、硝基、亞甲二氧基、羧基或乙氧基取代；所述的取代基X位于苯環(huán)的4-位。
5.按照權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽，其中X為氫；OR1；(SO)CH3；(SO2)CH3；或基團CH2-Q；Q為OH；NR3R4或NHCH2CH2NR3R4；R1選自氫；二甲基膦酰基甲基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；或基團A1-Q1；A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；且在A1表示1，2-亞乙基-或1，3-亞丙基的情況下，Q1還可以是羥基或NR3R4；R3，R4獨立地選自氫；甲基，乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個獨立地選自N或O的雜原子；Y為2-羥基乙基；3-羥基丙基；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；2-嗎啉代乙基；3-嗎啉代丙基；2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基；2-氨基乙基；3-氨基丙基；2-(N，N-二甲基氨基)乙基；3-(N，N-二甲基氨基)丙基或3-(吡咯烷-1-基)丙基；Z選自3-氯；4-氯；3-溴；3-碘；3-乙炔基；3-甲氧基甲氧基；或3-芐氧基，其任選地被鹵素、甲氧基或氰基取代；其中所述的取代基X位于苯環(huán)的4-位。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其表示在實施例H1.1.1至H17.3.5中。
7.按照權(quán)利要求1-6任何一項的化合物的光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
8.通式(II)的化合物， 其中X為氫；OR1；SR2；(SO)R2；(SO2)R2或CH2-Q；Q為OR1；SR2；SOR2；SO2R2；NR3R4；NH-CH2-CH2NR3R4或鹵素；R1選自氫；C1-C3-烷基；烯丙基；二甲基膦?；谆?；(R)-2，3-二羥基-1-丙基；(S)-2，3-二羥基-1-丙基；1，3-二羥基-2-丙基；3-羥基-2-羥基甲基-1-丙基；2-甲氧基乙氧基甲基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基；三氟甲基磺?；?；三甲基硅烷基；三異丙基硅烷基；叔-丁基二甲基硅烷基；苯基二甲基硅烷基；1，3-二-叔-丁基二甲基硅烷氧基-2-丙基；3-叔-丁基二甲基硅烷氧基-2-叔-丁基二甲基硅烷氧基甲基-1-丙基或基團A1-Q1；A1表示亞甲基、亞乙基或亞丙基；Q1表示氰基；羧基；COOCH3；COOCH2CH3；R2為C1-C6-烷基；CH2-COO-CH2-CH3；二甲基膦?；谆?，3-環(huán)氧-1-丙基；2，3-二羥基-1-丙基；2-羥基-1-乙基；2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基甲基或A1-Q1；R3，R4獨立地選自氫；甲基；乙基；2-嗎啉代乙基，或一起形成5至7元、飽和或不飽和的環(huán)，其任選地被甲基取代，且含有一至兩個獨立地選自N或O的雜原子；條件是X＝OR1不為OH或O-烯丙基。
9.制備通式(VI)或(VII)的化合物的方法 其特征在于，氧化通式(V)描述的硫醚的硫醚基， 通式(V)的硫醚由通式(IV)的化合物N-脫氧獲得 由此所述通式(IV)的化合物通過按照權(quán)利要求8的通式(II)的化合物與通式(III)的化合物反應(yīng)獲得 且取代基X和Z具有權(quán)利要求1至5之一給出的含義。
10.制備權(quán)利要求1至5之一要求的化合物的方法，其特征在于，加熱按照權(quán)利要求9的通式(VI)或(VII)的化合物與胺Y-NH2，隨后分離所述化合物；取代基X、Y和Z具有權(quán)利要求1至5之一給出的含義。
11.制備2，6-二氯-3-羥基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基苯甲醛的方法，其特征在于，用鋰堿使保護的2，4-二氯苯酚或3，5-二氯苯酚金屬化，隨后與甲酸的酯或酰胺反應(yīng)，去保護和分離所述化合物。
12.制備2，6-二氯-3-羥基甲基苯甲醛和2，6-二氯-4-羥基甲基苯甲醛的方法，其特征在于，用鋰堿使保護的2，4-二氯芐基醇或3，5-二氯芐基醇金屬化，隨后與甲酸的酯或酰胺反應(yīng)，用酸或氟鹽去保護，和分離所述化合物。
13.一種組合物，含有權(quán)利要求1至7之一要求的化合物和常規(guī)的輔劑。
14.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1至7之一要求的化合物作為活性成分和常規(guī)的藥物輔劑。
15.權(quán)利要求1至7之一要求的化合物在制備用于治療由c-met激酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1至7之一要求的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
17.一種治療患者癌癥的方法，所述患者需要該治療，其特征在于對患者給藥藥物有效量的權(quán)利要求1至7之一要求的化合物。
全文摘要
通式(I)化合物是治療癌癥和癌癥相關(guān)疾病有價值的治療藥。
文檔編號C07C323/52GK1646460SQ03808511
公開日2005年7月27日 申請日期2003年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月18日
發(fā)明者M·勃蘭特, G·費爾蒂希, H-W·克雷爾, T·馮希爾施霍夫德特, E·福斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司