專利名稱：苯并吡喃酮化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苯并吡喃酮化合物的制備方法，苯并吡喃酮化合物是可用作藥物中間體的化合物。
背景技術：
氨基苯并吡喃酮化合物是可用作藥物中間體的化合物(例如Eur.J.Med.Chem.，32，547(1997)，JP-A 3-95144等)，用于制備所述化合物的已知方法包括使硝基苯并吡喃酮化合物與氫氣在鈀催化劑存在下反應(例如J.Chem.Soc.(C)，2230(1970)等)。然而，所述方法作為工業(yè)制備方法是不能令人滿意的，因為所述方法往往產生過度還原的化合物，其中硝基苯并吡喃酮化合物2位上的碳-碳雙鍵和/或4位上的羰基除硝基以外也被還原作為副產物，因而，如此獲得的硝基苯并吡喃酮化合物的收率低。
合成具有苯并吡喃酮骨架的化合物的另一已知方法包括通過水解由昂貴的乙炔化合物和苯酚化合物的加成反應而獲得的二羧酸化合物，得到羧酸，然后使所述羧酸環(huán)化，得到苯并吡喃酮化合物(Aust.J.Chem.，48，677(1995))。然而，所述方法未必是令人滿意的工業(yè)方法，因為它需要昂貴的乙炔化合物。此外，作為一種制備硝基苯并吡喃酮化合物的方法，包括應用硝基取代的2-羥基苯乙酮作為原料的方法(JP-A 3-95144)是已知的，所述硝基取代的2-羥基苯乙酮通過使2-羥基苯乙酮硝化而制得。然而，硝化期間對于所引入硝基的位置選擇性差，結果，產生了在不同取代位置具有硝基的異構體副產物。因此，需要除去所述異構體的步驟，因而，包括應用硝基取代的2-羥基苯乙酮作為原料的所述方法未必是令人滿意的工業(yè)方法。
發(fā)明內容
按照本發(fā)明的方法，通過使用從容易獲得的反式丁烯二酸化合物或順式丁烯二酸化合物獲得的二鹵代丁二酸化合物以及衍生自所述二鹵代丁二酸化合物的化合物，可以便利地制備出由下式(4)表示的二羧酸化合物，然后從所述二羧酸化合物可以容易地獲得硝基苯并吡喃酮化合物。
通過選擇性還原如此獲得的硝基苯并吡喃酮化合物，可以制備氨基苯并吡喃酮化合物，因此，可以從所述氨基苯并吡喃酮化合物便利地工業(yè)化生產可用作藥物中間體的氨基苯并吡喃酮化合物。
也就是說，本發(fā)明提供1.一種用于制備由式(4)表示的二羧酸化合物的方法， 其中R1和R2以及波浪線如下定義；所述方法包括使由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物 其中R1和R2相同或不同，并且獨立地為低級烷基，而X1為鹵素原子，和由式(2)表示的化合物 其中R1和R2如上定義，X2和X3中的一個為氫原子，而另一個為鹵素原子，波浪線表示該化合物是E-異構體或Z-異構體或它們的混合物，與由式(3)表示的硝基苯酚化合物在堿存在下反應
2.一種由式(4a)表示的二羧酸化合物， 其中R10和R20獨立地為氫原子或低級烷基，而波浪線如上定義；3.一種用于制備蘇型二鹵代丁二酸化合物的方法，所述方法包括使順式丁烯二酸化合物與鹵化劑起加成反應；4.一種用于制備由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物的方法， 其中R10如下定義；所述方法包括使由式(4′)表示的二羧酸化合物與酸反應， 其中R10和R20相同或不同，并且獨立地為氫原子或低級烷基；和5.一種用于制備由式(6)表示的氨基苯并吡喃酮化合物的方法，
其中R10如上定義；所述方法包括使由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物與氫氣在金屬催化劑和堿存在下、在有機溶劑中反應。
實施本發(fā)明的方式對于由上式(1)-(6)、(4a)和(4′)表示的化合物以及由下式(7)、(8)和(9)表示的化合物，由R1、R2、R10或R20表示的低級烷基包括C1-6直鏈或支鏈烷基，它們的具體實例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。
由X1表示的鹵素原子包括氯、溴和碘。當X2或X3為鹵素原子時，所述鹵素原子包括上述鹵素原子。
首先，將說明一種用于制備由式(4)表示的二羧酸化合物的方法，所述方法包括使至少一種選自以下的化合物與由式(3)表示的硝基苯酚化合物在堿存在下反應由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物和由式(2)表示的化合物。
由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物包括例如2，3-二氯丁二酸二甲酯、2，3-二溴丁二酸二甲酯、2，3-二碘丁二酸二甲酯、2，3-二氯丁二酸二乙酯、2，3-二溴丁二酸二乙酯、2，3-二碘丁二酸二乙酯、2，3-二氯丁二酸二正丙酯、2，3-二溴丁二酸二正丙酯、2，3-二碘丁二酸二正丙酯、2，3-二氯丁二酸二異丙酯、2，3-二溴丁二酸二異丙酯、2，3-二碘丁二酸二異丙酯、2，3-二氯丁二酸二正丁酯、2，3-二溴丁二酸二正丁酯、2，3-二碘丁二酸二正丁酯、2，3-二氯丁二酸二異丁酯、2，3-二溴丁二酸二異丁酯、2，3-二碘丁二酸二異丁酯、2，3-二氯丁二酸二仲丁酯、2，3-二溴丁二酸二仲丁酯、2，3-二碘丁二酸二仲丁酯、2，3-二氯丁二酸二叔丁酯、2，3-二溴丁二酸二叔丁酯、2，3-二碘丁二酸二叔丁酯、2，3-二氯丁二酸二正戊酯、2，3-二溴丁二酸二正戊酯、2，3-二碘丁二酸二正戊酯、2，3-二氯丁二酸二正己酯、2，3-二溴丁二酸二正己酯和2，3-二碘丁二酸二正己酯。
對于由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物，存在兩種異構體赤型異構體和蘇型異構體。由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物可以為赤型或蘇型或含有它們兩者的組合物。對于本發(fā)明的反應，可以使用赤型異構體或蘇型異構體，或者可以使用含有任選比例的赤型異構體和蘇型異構體的組合物。由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物可以在市場上獲得，或者可以例如按照JP-A 56-90017中介紹的方法制備，也就是使由式(7)表示的反式丁烯二酸化合物或順式丁烯二酸化合物與鹵化劑在鹵代氫酸存在下反應， 其中R10、R20和波浪線如上定義。
當R10和R20中至少一個為氫原子時，可以通過將上述鹵化反應獲得的二鹵代丁二酸或其半酯化化合物適當酯化，得到由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物。酯化方法并不具體限制，只要它是從羧酸合成酯的方法即可。可以使用的已知酯化方法例如描述于JikkenKagaku Koza，第22卷，第4版，the Chemical Society of Japan，第43頁，Shin Jikken Kagaku Koza 14，the Chemical Society of Japan，第1002頁和Comprehensive Organic Functional Group Transformations，PERGAMON(1995)，第5卷，第121頁。
例如，按照與以下酯化蘇型二鹵代丁二酸同樣的方法，即與由式R1OH或R2OH表示的醇化合物在酸催化劑存在下反應，可以得到由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物。
反式丁烯二酸化合物或順式丁烯二酸化合物的具體實例包括例如反式丁烯二酸、順式丁烯二酸、反式丁烯二酸一甲酯、順式丁烯二酸一甲酯、反式丁烯二酸二甲酯、順式丁烯二酸二甲酯、反式丁烯二酸二乙酯、順式丁烯二酸二乙酯、反式丁烯二酸二正丙酯、順式丁烯二酸二正丙酯、反式丁烯二酸二異丙酯、順式丁烯二酸二異丙酯、反式丁烯二酸二正丁酯、順式丁烯二酸二正丁酯、反式丁烯二酸二異丁酯、順式丁烯二酸二異丁酯、反式丁烯二酸二仲丁酯、順式丁烯二酸二仲丁酯、反式丁烯二酸二叔丁酯、順式丁烯二酸二叔丁酯、反式丁烯二酸二正戊酯、順式丁烯二酸二正戊酯、反式丁烯二酸二正己酯和順式丁烯二酸二正己酯。
由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物可以優(yōu)選是一種其中蘇型二鹵代丁二酸化合物的比例高于赤型二鹵代丁二酸化合物的比例的組合物，準確地講，是其中蘇型二鹵代丁二酸化合物的比例為70％或更高的組合物，更優(yōu)選是其中蘇型二鹵代丁二酸化合物的比例為85％或更高的組合物。例如，通過使順式丁烯二酸化合物與鹵化劑起加成反應，可以得到所述組合物。
所述順式丁烯二酸化合物的具體實例是由式(8)表示的順式丁烯二酸化合物 其中R10和R20相同或不同，并且獨立地為氫原子或烷基。
所述鹵化劑包括例如氯或溴等鹵素以及鹵素加成化合物諸如四甲基溴化銨—溴加成化合物、二噁烷—溴加成化合物、吡啶溴化氫—二溴加成化合物或二苯并-18-冠-6溴絡合物，其中優(yōu)選溴。所述鹵化劑可以直接使用，或者將其溶于對反應惰性的有機溶劑中后作為溶液使用。
對反應惰性的有機溶劑包括例如鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、一氯苯或二氯苯。
鹵化劑的用量通常每1摩爾順式丁烯二酸化合物為1摩爾或以上，且沒有上限。然而，如果用量太大，則未反應的鹵化劑增加，從而產生不夠經濟的缺點。因此，鹵化劑的用量實際上每1摩爾順式丁烯二酸化合物為2摩爾或以下，優(yōu)選1.5摩爾或以下。
如果反應溫度太低，則反應難以進行，而如果反應溫度太高，則鹵化劑容易損失。因此，反應溫度通常為0-80℃，優(yōu)選20-60℃。
可以在對反應惰性的有機溶劑中進行該反應。對反應惰性的有機溶劑包括例如鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、一氯苯或二氯苯，其用量并無具體限制。
就所述反應而論，可以增加蘇型二鹵代丁二酸化合物占所得二鹵代丁二酸化合物的比例，并且可以以高收率選擇性地制備蘇型二鹵代丁二酸化合物。具體地說，當用由式(8)表示的順式丁烯二酸化合物作為所述順式丁烯二酸化合物時，可以容易地得到含具有由式(9)表示的相對構型、其比例為85％或以上的蘇型二鹵代丁二酸化合物的二鹵代丁二酸化合物， 其中R10、R20和X1如上定義。
對于鹵化劑和所述順式丁烯二酸化合物的反應，反應容器可以預先盛有全部用量的鹵化劑，然后可以向所述反應容器中加入所述順式丁烯二酸化合物，或者反應容器可以盛有一部分的待用鹵化劑，然后向所述反應容器中平行加入剩余的鹵化劑和所述順式丁烯二酸化合物。雖然可以將所述順式丁烯二酸化合物一次性加入到鹵化劑中，但是優(yōu)選連續(xù)加入或間歇性加入。
反應完成后，通常將反應溶液與如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或硫代硫酸鈉等還原劑混合，以除去未反應的鹵化劑。然后，通過加入水，必要時加入水不溶性有機溶劑，可以分離反應溶液，得到含有蘇型二鹵代丁二酸化合物的有機層。通過蒸餾出有機層中的有機溶劑，從而分離出蘇型二鹵代丁二酸化合物。所分離的蘇型二鹵代丁二酸化合物可以通過常規(guī)純化方法例如柱色譜法、重結晶法或蒸餾法進一步純化。
所還原劑可以直接使用，或者以水溶液形式使用。當使用還原劑的水溶液時，在分離反應溶液的步驟中就不需要加入水。
所述水不溶性有機溶劑包括例如鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、一氯苯或二氯苯；芳族烴溶劑，例如甲苯或二甲苯；和脂族烴溶劑，例如己烷或庚烷；其用量并無具體限制。
所述蘇型二鹵代丁二酸化合物的具體實例是蘇-2，3-二氯丁二酸、蘇-2，3-二溴丁二酸、蘇-2，3-二氯丁二酸二甲酯、蘇-2，3-二溴丁二酸二甲酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二乙酯、蘇-2，3-二溴丁二酸二乙酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二正丙酯、蘇-2，3-二溴丁二酸二正丙酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二異丙酯、蘇-2，3-二溴丁二酸二異丙酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二正丁酯、蘇-2，3-二溴丁二酸二正丁酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二異丁酯、蘇-2，3-二溴丁二酸二異丁酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二仲丁酯、蘇-2，3-二溴丁二酸二仲丁酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二叔丁酯、蘇-2，3-二溴丁二酸二叔丁酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二正戊酯、蘇-2，3-二溴丁二酸二正戊酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二正己酯和蘇-2，3-二溴丁二酸二正己酯。
當式(8)中R10和R20獨立地為低級烷基時，可以用含有由式(9)表示的蘇型二鹵代丁二酸化合物的所得產物作為用于與由式(3)表示的硝基苯酚反應的二鹵代丁二酸化合物。
當式(8)中R10和R20中至少一個為氫原子時，通過與酯化通過使由式(7)表示的化合物鹵化獲得的二鹵代丁二酸同樣的已知酯化方法，可以容易地將含有二鹵代丁二酸及其半酯化合物(即由式(9)表示的蘇型二鹵代丁二酸化合物，其中R10和R20中至少一個為氫原子)的所得產物轉變?yōu)楹杏墒?9)表示的蘇型二鹵代丁二酸化合物的二鹵代丁二酸化合物(其中R10和R20獨立地為低級烷基)。例如，通過使用合適的低級烷基醇例如R10OH或R20OH，在酸催化劑存在下，或者通過使衍生自羧酸和羧酸活化劑例如二硫酰氯的蘇型二鹵代丁二酸的活性衍生物例如蘇型二鹵代丁二酸鹵化物與上述低級烷基醇必要時在催化劑例如堿存在下反應，可以實施所述酯化方法。
通過例如使上述化合物(1)與堿反應，可以得到化合物(2)。所述堿包括例如三乙胺等有機堿以及碳酸鈉或碳酸氫鈉等無機堿，其用量通常每1摩爾二鹵代丁二酸化合物(1)為1-2摩爾。
根據反應條件，一部分的二鹵代丁二酸化合物(1)可能仍未反應，因而可能得到二鹵代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的混合物，所述混合物也可用于與由式(3)表示的硝基苯酚反應。
所述化合物(2)包括例如2-氯反式丁烯二酸二甲酯、2-氯順式丁烯二酸二甲酯、2-溴反式丁烯二酸二甲酯、2-溴順式丁烯二酸二甲酯、2-碘反式丁烯二酸二甲酯、2-碘順式丁烯二酸二甲酯、2-氯反式丁烯二酸二乙酯、2-氯順式丁烯二酸二乙酯、2-溴反式丁烯二酸二乙酯、2-溴順式丁烯二酸二乙酯、2-碘反式丁烯二酸二乙酯、2-碘順式丁烯二酸二乙酯、2-氯反式丁烯二酸二正丙酯、2-氯順式丁烯二酸二正丙酯、2-溴反式丁烯二酸二正丙酯、2-溴順式丁烯二酸二正丙酯、2-碘反式丁烯二酸二正丙酯、2-碘順式丁烯二酸二正丙酯、2-氯反式丁烯二酸二異丙酯、2-氯順式丁烯二酸二異丙酯、2-溴反式丁烯二酸二異丙酯、2-溴順式丁烯二酸二異丙酯、2-碘反式丁烯二酸二異丙酯、2-碘順式丁烯二酸二異丙酯、2-氯反式丁烯二酸二正丁酯、2-氯順式丁烯二酸二正丁酯、2-溴反式丁烯二酸二正丁酯、2-溴順式丁烯二酸二正丁酯、2-碘反式丁烯二酸二正丁酯、2-碘順式丁烯二酸二正丁酯、2-氯反式丁烯二酸二異丁酯、2-氯順式丁烯二酸二異丁酯、2-溴反式丁烯二酸二異丁酯、2-溴順式丁烯二酸二異丁酯、2-碘反式丁烯二酸二異丁酯、2-碘順式丁烯二酸二異丁酯、2-氯反式丁烯二酸二仲丁酯、2-氯順式丁烯二酸二仲丁酯、2-溴反式丁烯二酸二仲丁酯、2-溴順式丁烯二酸二仲丁酯、2-碘反式丁烯二酸二仲丁酯、2-碘順式丁烯二酸二仲丁酯、2-氯反式丁烯二酸二叔丁酯、2-氯順式丁烯二酸二叔丁酯、2-溴反式丁烯二酸二叔丁酯、2-溴順式丁烯二酸二叔丁酯、2-碘反式丁烯二酸二叔丁酯、2-碘順式丁烯二酸二叔丁酯、2-氯反式丁烯二酸二正戊酯、2-氯順式丁烯二酸二正戊酯、2-溴反式丁烯二酸二正戊酯、2-溴順式丁烯二酸二正戊酯、2-碘反式丁烯二酸二正戊酯、2-碘順式丁烯二酸二正戊酯、2-氯反式丁烯二酸二正己酯、2-氯順式丁烯二酸二正己酯、2-溴反式丁烯二酸二正己酯、2-溴順式丁烯二酸二正己酯、2-碘反式丁烯二酸二正己酯和2-碘順式丁烯二酸二正己酯。優(yōu)選使用Z-型(反式丁烯二酸型)。
由式(3)表示的硝基苯酚化合物(在下文稱為硝基苯酚化合物(3))包括例如2-硝基苯酚、3-硝基苯酚和4-硝基苯酚。
通過使二鹵代丁二酸化合物(1)或化合物(2)與硝基苯酚(3)反應，或者通過使二鹵代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的混合物與硝基苯酚(3)反應，可以制備二羧酸化合物(4)。
可以按每1摩爾一種化合物使用1摩爾或以上的另一種化合物的比例，使用硝基苯酚(3)和至少一種選自二鹵代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物。
至少一種選自二鹵代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物與硝基苯酚(3)的反應通常在有機溶劑中進行。所述有機溶劑包括例如非質子極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、乙腈或丙腈；醇溶劑，例如甲醇或乙醇；酮溶劑，例如丙酮或甲基·異丁基酮；芳族烴溶劑，例如甲苯或二甲苯；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、一氯苯或二氯苯；醚溶劑，例如二甲基醚、甲基·叔丁基醚或四氫呋喃；酯溶劑，例如乙酸乙酯；和吡啶溶劑，例如吡啶或5-乙基-2-甲基吡啶。這些溶劑可以單獨使用或者作為這些溶劑的兩種或兩種以上的混合物使用。優(yōu)選單一溶劑或非質子極性溶劑、芳族烴溶劑和鹵代烴溶劑的混合物。所述溶劑的用量通常每1份(重量)硝基苯酚(3)為2-50份(重量)。
所述堿包括例如堿金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀；堿土金屬氫化物，例如氫化鈣；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣或氫氧化鋇；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈣；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；和有機胺，例如三乙胺或吡啶。這些堿可以單獨使用或者作為這些堿的兩種或兩種以上的混合物使用。優(yōu)選堿金屬氫化物和堿金屬碳酸鹽，更優(yōu)選堿金屬碳酸鹽。
所述堿的用量可以根據硝基苯酚(3)和至少一種選自二鹵代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物的用量適當設定。例如，當二鹵代丁二酸化合物(1)和硝基苯酚(3)起反應時，硝基苯酚(3)的用量小于另一種化合物的用量，所述堿的用量通常每1摩爾硝基苯酚(3)為2摩爾或以上，而當二鹵代丁二酸化合物(1)的用量小于另一種化合物的用量，所述堿的用量通常每1摩爾二鹵代丁二酸化合物(1)為2摩爾或以上。此外，例如，當二鹵代丁二酸化合物(1)和硝基苯酚(3)起反應時，硝基苯酚(3)的用量小于另一種化合物的用量，所述堿的用量通常每1摩爾硝基苯酚(3)為1摩爾或以上，而當化合物(2)的用量小于另一種化合物的用量時，所述堿的用量通常每1摩爾化合物(2)為1摩爾或以上。所述堿的用量沒有上限。然而，如果堿的用量太大，則將產生不夠經濟的缺點，因此，實際上對于每1摩爾任一種硝基苯酚(3)和至少一種選自二鹵代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物，堿的用量為10摩爾或以下，優(yōu)選5摩爾或以下，其中一種化合物的用量小于另一種化合物的用量。
反應溫度通常為20-150℃。此外，通過使至少一種選自二鹵代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物、硝基苯酚(3)和所述堿在有機溶劑中混合和接觸，可以常規(guī)進行該反應。它們的混合順序并無具體限制，然而，優(yōu)選使至少一種選自二鹵代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物與硝基苯酚(3)和所述堿的混合物進行混合。
在反應系統(tǒng)中同時存在相轉移催化劑可能使至少一種選自二鹵代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物與硝基苯酚(3)的反應更順利進行，從而得到較高收率的二羧酸化合物(4)。
所述相轉移催化劑包括例如氯化季銨，例如四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四正丙基氯化銨、四異丙基氯化銨、四正丁基氯化銨、三甲基芐基氯化銨或三乙基芐基氯化銨；溴化季銨，例如四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四正丙基溴化銨、四異丙基溴化銨、四正丁基溴化銨、三甲基芐基溴化銨或三乙基芐基溴化銨；碘化季銨，例如四甲基碘化銨、四乙基碘化銨、四正丙基碘化銨、四異丙基碘化銨、四正丁基碘化銨、三甲基芐基碘化銨或三乙基芐基碘化銨。
所述相轉移催化劑的用量通常每1摩爾硝基苯酚(3)或至少一種選自二鹵代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物中任一種為0.005-0.5摩爾，優(yōu)選0.01-0.2摩爾，其中一種化合物的用量小于另一種化合物的用量。
反應完成后，得到含有二羧酸化合物(4)的反應溶液。例如，通過向所述反應溶液中加入水，必要時加入水不溶性有機溶劑，或者將反應溶液加入到水中，必要時加入到水不溶性有機溶劑中，可以分離反應溶液，得到有機層。然后將如此獲得的有機層濃縮，從而分離出二羧酸化合物(4)，二羧酸化合物(4)可用于與酸反應。所分離的二羧酸化合物(4)可以通過常規(guī)純化方法進一步純化后再使用。含有通過分離如上所述的反應溶液獲得的二羧酸化合物(4)的有機層可以直接使用，或者經洗滌后再使用。
上述反應溶液也可以直接使用，或者在含有不溶性物質的情況下，必要時也可通過過濾等方法除去所述不溶性物質后再使用。
就二羧酸化合物(4)而論，存在兩種幾何異構體順式丁烯二酸化合物(其中由-CO2R1表示的基團和由-CO2R2表示的基團位于碳-碳雙鍵的同側)和反式丁烯二酸化合物(其中這些基團位于對側)。在本發(fā)明中，可以使用這兩種幾何異構體中的任一種，或者可以使用這兩種幾何異構體任選比例的混合物。二羧酸化合物(4)的羧酸酯基團可以被堿水解，得到羧酸，所述羧酸則可與酸進行反應。轉變成羧酸的反應可以按照已知方法進行(例如Aust.J.Chem.，48，677(1995))。
所述二羧酸化合物(4′)包括例如2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸、2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯、2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二乙酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二乙酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯、2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二乙酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丙酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正丙酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丙酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正丙酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丙酯、2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正丙酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丁酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正丁酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丁酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正丁酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丁酯、2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正丁酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二叔丁酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二叔丁酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二叔丁酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二叔丁酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二叔丁酯、2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二叔丁酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正己酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正己酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正己酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正己酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正己酯和2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正己酯，這些化合物可以單獨使用或者作為這些化合物的兩種或兩種以上的混合物使用。
其次，將說明通過使二羧酸化合物(4′)與酸反應來制備由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物(在下文稱為硝基苯并吡喃酮化合物(5))的方法。
所述酸包括例如發(fā)煙硫酸、濃硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和氯磺酸，這些酸可以單獨使用或者作為這些酸的兩種或兩種以上的混合物使用。其中，優(yōu)選氯磺酸。
所述酸的用量通常每1份(重量)二羧酸化合物(4′)為1份(重量)或以上。用量沒有上限，然而考慮到體積效率或經濟效率，實際上每1份(重量)二羧酸化合物(4′)使用50份(重量)或以下的所述酸。另外，當含有通過使如上所述的至少一種選自化合物(1)和化合物(2)的化合物與硝基苯酚(3)反應獲得的二羧酸化合物(4′)的反應溶液照原樣使用時，可以根據用于中和反應溶液中殘留堿的酸的用量，來決定所述酸的用量。
通過使二羧酸化合物(4′)和所述酸混合和相互接觸，可以進行二羧酸化合物(4′)和所述酸的反應，其混合順序并無具體限制。
進行二羧酸化合物(4′)和所述酸的反應通常不需要使用溶劑，然而，所述反應也可以在有機溶液存在下進行。有機溶液并不具體限制，只要它不與酸反應即可。
反應溫度隨所用酸的類型而變化，通常為0-150℃，優(yōu)選50-120℃。
反應完成后，通?？梢詫⒑邢趸讲⑦拎衔?5)的所得反應溶液與水混合，以分離出晶體硝基苯并吡喃酮化合物(5)。
或者，可以將含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反應溶液與水混合，必要時再與水不溶性有機溶液混合，以進行萃取，然后可以將如此獲得的有機層濃縮，以分離出硝基苯并吡喃酮化合物(5)。所述水不溶性有機溶液包括例如芳族烴溶劑，例如甲苯或二甲苯；酯溶劑，例如乙酸乙酯；脂族烴溶劑，例如己烷或庚烷；和鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷或一氯苯。
雖然水的用量并不具體限制，但是通常每1份(重量)二羧酸化合物為0.5-100份(重量)?？紤]到體積效率或經濟效率，實際上每1份(重量)二羧酸化合物為1-20份(重量)。
含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反應溶液與水的混合方法可以是能夠使其混合和相互接觸的任何方法。雖然它們的混合順序并不具體限制，但是就容易控制由于混合而產生的熱而論，最好將含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反應溶液加入到水中。
同使用的水一樣，也可以使用含有如氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、溴化鉀、氯化鋰、溴化鋰、氯化鈣或硫酸鈉等無機鹽的含水鹽溶液。無機鹽的濃度在0％(重量)至飽和溶解度的范圍內，但其濃度并無具體限制。
含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反應溶液與水的混合溫度在上述即系統(tǒng)的凝固點至回流溫度的范圍內，而無具體限制。為了獲得式(5)的二羧酸酯，優(yōu)選使所述反應溶液和水在冷卻下、例如在0℃或更低溫度下進行混合，以便能夠主要獲得為羧酸酯的由式(5)表示的化合物。
通常在混合后沉淀的反應產物晶體經過濾可以得到固體。
用由式(4′)表示的二羧酸化合物(其中R10為氫)，可以得到由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物，其中R10為氫。用由式(4′)表示的二羧酸化合物(其中R10為低級烷基)，可以得到由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物的羧酸酯化合物，其中R10為低級烷基。此外，所述羧酸酯化合物2位上的基團-CO2R10通過上述處理而水解，產生在2位上具有羧基-CO2H的硝基苯并吡喃羧酸或者上述羧酸酯化合物和所述羧酸的混合物。必要時，可以將如此獲得的硝基苯并吡喃酮化合物的所述羧酸酯化合物或羧酸或它們的混合物進行重結晶或萃取，以純化或分離所述硝基苯并吡喃酮化合物的羧酸酯或羧酸。按照下述方法，可以使如此獲得的式(5)的硝基苯并吡喃酮化合物的羧酸或所述羧酸化合物和所述羧酸酯化合物的混合物與烷化劑在堿存在下反應，以酯化所述硝基苯并吡喃酮化合物的羧基。酯化方法并不具體限制，只要它是從羧酸合成酯的方法即可?？梢允抢缫韵挛墨I中介紹的已知方法Jikken Kagaku Koza，第22卷，第4版，theChemical Society of Japan，第43頁，Shin Jikken Kagaku Koza，第14卷，the Chemical Society of Japan，第1002頁；或ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，PERGAMON(1995)，第5卷，第121頁。
優(yōu)選的方法是例如這樣的酯化方法通過與由R1OH或R2OH表示的低級醇(其中R1和R2如上定義)在酸催化劑存在下反應；通過與醇在羧酸氯化物存在下反應；在有機堿存在下，在非質子有機溶劑中，使用合適的烷化劑[例如式R1-L(其中R1如上定義，L為離去基團例如鹵素原子或芳基-(苯基或甲苯磺?；?、烷基-或鹵代烷基磺酰氧基)]。
優(yōu)選使用烷化劑、在有機堿存在下、在非質子有機溶劑中的酯化方法。所述方法將在下文詳細說明。
所述非質子有機溶劑包括例如非質子極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、乙腈或丙腈；酮溶劑，例如丙酮或甲基·異丁基酮；芳族烴溶劑，例如甲苯或二甲苯；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、一氯苯或二氯苯；醚溶劑，例如二甲基醚、甲基·叔丁基醚或四氫呋喃；和酯溶劑，例如乙酸乙酯；這些溶劑可以單獨使用或者作為這些溶劑的兩種或兩種以上的混合物使用。優(yōu)選芳族烴溶劑或酯溶劑單獨使用或作為它們的兩種或兩種以上的混合物使用。所述溶劑的用量通常每1份(重量)硝基苯并吡喃羧酸混合物為1-50份(重量)。
所述有機堿包括例如叔胺，例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；和吡啶化合物，例如吡啶或5-乙基-2-甲基吡啶；這些堿可以單獨使用或者作為這些堿的兩種或兩種以上的混合物使用。其中，優(yōu)選脂族叔胺。
雖然所述有機堿的用量并不具體限制，但是通常每1摩爾硝基苯并吡喃酮化合物(5)(其中R10為氫)為0.8-5摩爾，優(yōu)選0.9-3摩爾，因為有機堿的用量太大將會產生不夠經濟的缺點并且難以純化。
所述烷化劑包括例如烷基鹵，例如甲基氯、乙基氯、丙基氯、丁基氯、甲基溴、乙基溴、丙基溴、丁基溴、異丁基溴、異丙基溴、戊基溴、己基溴、甲基碘、乙基碘、戊基碘、異丁基碘、異丙基碘、戊基碘、己基碘、丁基碘、丙基碘、庚基碘或己基碘；磺酸烷基酯，例如甲磺酸烷基酯、氯甲磺酸烷基酯、對甲苯磺酸烷基酯、三氟甲磺酸烷基酯、九氟丁磺酸烷基酯(其中所述烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基和異丁基)；和硫酸二烷基酯，例如硫酸二乙酯或硫酸二甲酯。其中，優(yōu)選硫酸二烷基酯。
雖然所述烷化劑的用量并不具體限制，但是通常每1摩爾硝基苯并吡喃羧酸為0.8-5摩爾，優(yōu)選0.9-3摩爾，因為烷化劑的用量太大將會產生不夠經濟的缺點并且難以純化。
雖然酯化溫度并不具體限制，但是通常在上述即所述系統(tǒng)的凝固點至回流溫度的范圍內，優(yōu)選約10℃至100℃。按照所述方法，可以產生適合于本發(fā)明目的、具有酯基團的硝基苯并吡喃酮化合物的酯。
如此獲得的硝基苯并吡喃酮化合物(5)包括例如5-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-硝基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。
接下來，將說明還原所述硝基苯并吡喃酮化合物得到氨基苯并吡喃酮化合物的步驟。
本發(fā)明中所用的金屬催化劑的各種金屬包括例如遲過渡金屬，例如鈀、鉑、鎳、銠、釕、銥或鈷。所述金屬催化劑包括例如非均相金屬催化劑，其中各種金屬固定在以下如活性碳、二氧化硅或氧化鋁等載體上例如鈀/碳、鉑/碳、銠/碳、釕/碳、鈀/二氧化硅或鈀/氧化鋁；和均相金屬催化劑，例如氯化三(三苯基膦)合銠、四(三苯基膦)合鈀、乙酸鈀、二氯化三(三苯基膦)合釕、四(三苯基膦)合鉑或四(三苯基膦)合鎳。
所述金屬催化劑的用量通常每1份(重量)硝基苯并吡喃酮化合物(5)為0.00001-0.01份(重量，以金屬重量計)。
所述堿包括例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽，碳酸鈣；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；堿金屬磷酸一氫鹽，例如磷酸一氫鈉；堿金屬磷酸鹽，磷酸鈉、堿金屬羧酸鹽，乙酸鈉、乙酸鋰、乙酸鉀、丙酸鈉、苯甲酸鈉、草酸鈉或丙二酸鈉或酒石酸鈉；叔胺，例如三乙胺、三正丁胺、二甲基苯胺、N-甲基吡咯烷或N-甲基嗎啉；和吡啶化合物，例如吡啶、2-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶或4-二甲氨基吡啶，其中，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬羧酸鹽、叔胺和吡啶化合物。這些堿可以單獨使用或者作為這些堿的兩種或兩種以上的混合物使用，或者可以作為它們與上述有機溶劑或水的混合物使用。
所述堿的用量通常每1摩爾硝基苯并吡喃酮化合物(5)為0.01摩爾或以上，而沒有上限。例如，如果所述堿在反應條件下為液體形式，在大大過量的情況下，它既可以用作堿又可以用作反應溶劑。然而，考慮到成本，所述堿的用量實際上每1摩爾硝基苯并吡喃酮化合物(5)為5摩爾或以下。
反應溫度通常為0-100℃。氫氣的用量通常每1摩爾硝基苯并吡喃酮化合物(5)為3摩爾或以上，上限并無具體限制。
該反應可以在常壓或加壓條件下進行。當在加壓條件下進行反應時，考慮到實際情況，加壓條件優(yōu)選為5MPa或更低。
該反應通常在有機溶劑存在下進行。所述有機溶劑包括例如非質子極性有機溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺；醇溶劑，例如甲醇或乙醇；芳族烴溶劑，例如甲苯或二甲苯；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、一氯苯或二氯苯；醚溶劑，例如二甲基醚、甲基·叔丁基醚或四氫呋喃；和酯溶劑，例如乙酸乙酯；這些溶劑可以單獨使用或者作為這些溶劑的兩種或兩種以上的混合物使用。此外，當所用的堿在反應條件為液體形式時，所述堿可以作為溶劑使用。所述溶劑的用量通常每1份(重量)硝基苯并吡喃酮化合物(5)為2-50份(重量)。
當使用非均相金屬催化劑時，所述非均相金屬催化劑通常經過濾從反應溶液中除去，以得到含有由式(6)表示的氨基苯并吡喃酮化合物的溶液，其中R10為氫原子或C1-6烷基(在下文稱為氨基苯并吡喃酮化合物(6))，然后濃縮溶液，以分離出氨基苯并吡喃酮化合物(6)?；蛘撸被讲⑦拎衔?6)可以從所述溶液中結晶出來。結晶方法包括例如將上述溶液冷卻，并將上述溶液與不足量的溶劑混合。
在本發(fā)明的工藝中，抑制過度還原的化合物副產物的產生，以便可以分離出高純度的氨基苯并吡喃酮化合物(6)。所分離的氨基苯并吡喃酮化合物(6)可以通過常規(guī)純化方法(如重結晶)進一步純化。另外，在除去上述非均相金屬催化劑的步驟中，可以加入酸。所述酸包括例如鹽酸、硫酸或磷酸等無機酸以及甲酸或乙酸等有機酸。所述酸的用量通常每1摩爾所用堿為0.1-3摩爾。當加入酸以除去所述非均相金屬催化劑時，根據所述酸的加入量，可以得到氨基苯并吡喃酮化合物(6)和氨基苯并吡喃酮化合物(6)的酸加成鹽的混合物，或者單獨的氨基苯并吡喃酮化合物(6)的酸加成鹽。當使用均相金屬催化劑時，例如通過從反應溶液中結晶，或者通過使反應溶液中的催化劑絮凝和過濾，然后濃縮或結晶濾液，可以分離出氨基苯并吡喃酮化合物(6)。
如此獲得的氨基苯并吡喃酮化合物(6)包括例如5-氨基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、8-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、5-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、6-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃、7-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。
依照本發(fā)明獲得的氨基苯并吡喃酮化合物(6)(其中優(yōu)選R10為低級烷基)可以用由式(7)R11COZ表示的羧酸的活性衍生物酰化(其中R11為取代或未取代的脂族基團或者取代或未取代的芳族基團，而Z為離去基團例如鹵素原子或酰氧基)，得到相應的氨基苯并吡喃酮化合物。
所述反應通常在有機溶劑存在下進行。所述有機溶劑包括例如非質子極性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺；芳族烴溶劑，例如甲苯或二甲苯；鹵代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、一氯苯或二氯苯；醚溶劑，例如二甲基醚、甲基·叔丁基醚或四氫呋喃；腈溶劑，例如乙腈或丙腈；和酯溶劑，例如乙酸乙酯；這些溶劑可以單獨使用或者作為這些溶劑的兩種或兩種以上的混合物使用。所述溶劑的用量通常為每1份(重量)氨基苯并吡喃酮化合物為2-50份(重量)。
由式(7)表示的羧酸的活性衍生物具體包括例如取代或未取代的脂族或芳族羧酸鹵化物，例如乙酰氯、苯甲酰氯或4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氯；或酸酐，例如乙酸酐或苯甲酸酐。通過使用脂族或芳族羧酸和羧酸活化劑(例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺)，也可以得到羧酸的活性衍生物。
通過向氨基苯并吡喃酮化合物(6)和有機溶劑的混合物中加入由式(7)表示的羧酸的活性衍生物或所述活性衍生物和有機溶劑的混合物，向所述羧酸的活性衍生物或所述活性衍生物和有機溶劑的混合物中加入氨基苯并吡喃酮化合物(6)或氨基苯并吡喃酮化合物(6)和有機溶劑的混合物，或者同時加入氨基苯并吡喃酮化合物(6)和所述羧酸的活性衍生物，可以使氨基苯并吡喃酮化合物(6)與由式(7)表示的羧酸的活性衍生物進行反應。
在上述反應中，必要時加入堿可能是有效的。所述堿包括例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣或氫氧化鋇；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈣；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；和有機胺，例如三乙胺、吡啶或5-乙基-2-甲基吡啶；這些堿可以單獨使用或者作為這些堿的兩種或兩種以上的混合物使用。所述堿可以照原樣加入到反應溶液中，或者如果它是水溶性的，則可將其在溶解后加入到反應溶液中。如果所述堿呈液體形式，則它也可以作為溶劑使用。
雖然反應溫度的上限可以根據所用溶劑的沸點來確定，但是反應溫度通常為-50℃至150℃，優(yōu)選-20℃至100℃。
反應完成后，可以通過常規(guī)分離方法，例如過濾、溶劑萃取或濃縮，制備所需要的酰氨基苯并吡喃酮化合物。必要時，如此獲得的酰氨基苯并吡喃酮化合物可以通過例如重結晶進一步純化。
因此，氨基苯并吡喃酮化合物(6)可以被轉變?yōu)橛墒?8)表示的酰氨基苯并吡喃酮化合物，后者是藥物中間體，例如描述于JP-A 3-95144中的藥物中間體。
用氨基苯并吡喃酮化合物(6)獲得的由式(8)表示的酰氨基苯并吡喃酮化合物(其中R10為低級烷基)可以經過與氨反應而轉變成氨基甲?；牟襟E，然后經過使具有氨基甲?；乃没衔锩撍a生由式(10)表示的酰氨基苯并吡喃酮甲腈化合物的步驟，所述步驟描述于下面的反應流程-1中。這一系列反應步驟可以按照例如JP-A 3-95144、JP-A 61-50977或EP 634409A中介紹的已知方法進行。例如，使用氨，在惰性溶劑(例如低級烷基醇、上述芳族烴溶劑、鹵代烴溶劑、醚溶劑或非質子極性溶劑)中，可以進行使由式(8)表示的化合物轉變成由式(9)表示的化合物的反應。使用脫水劑例如磷酰氯或亞硫酰氯，可以進行使由式(9)表示的化合物脫水得到由式(10)表示的化合物的步驟。必要時，使用惰性有機溶劑(例如芳族烴溶劑、鹵代烴溶劑、醚溶劑或非質子極性溶劑)，可以進行脫水步驟。
反應流程-1 實施例在下文，參考實施例將更具體地說明本發(fā)明，但并不是用來限制本發(fā)明的范疇。根據高效液相色譜結果，計算收率和立體異構體之間的比率。
實施例1在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有1,883份(重量)溴，然后調節(jié)內溫為30℃。在30-40℃的內溫下，在4小時內，向所述內容物中滴加1,544份(重量)順式丁烯二酸二甲酯，然后攪拌所得混合物并保持內溫為40℃達4小時，以使其起反應。此后，在室溫下，將反應溶液緩慢滴加到2,228份(重量)的10％(重量)亞硫酸鈉水溶液中。攪拌所得混合物直到顏色變成褐色(表明殘留的溴溶解)后，向其中加入4,884份(重量)甲苯，以分離溶液。所得有機層先用1,249份(重量)的10％(重量)碳酸鈉水溶液洗滌，再用2,228份(重量)水洗滌，然后減壓濃縮，得到3,179份(重量)的為白色晶體的二溴丁二酸二甲酯。含量為98.4％(重量)，收率為97％，蘇型/赤型之比為98/2。
實施例2在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有36.3份(重量)一氯苯，然后向其中滴加34.3份(重量)溴。調節(jié)容器的內溫為50℃后，在1小時內，向其中滴加28.1份(重量)的順式丁烯二酸二甲酯，然后攪拌內容物并保持在50℃達5小時，以使其起反應。此后，在室溫下，將反應溶液緩慢滴加到38份(重量)的10％(重量)亞硫酸鈉水溶液中。攪拌所得混合物直到顏色變成褐色(表明殘留的溴溶解)，然后進行分離。所得有機層先用30份(重量)的10％(重量)碳酸鈉水溶液洗滌，再用30份(重量)水洗滌，得到含有56.3份(重量)的二溴丁二酸二甲酯的有機層。收率為95％，蘇型/赤型之比為98/2。
實施例3在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有25.0份(重量)溴，然后調節(jié)內溫為40℃。在40-45℃的內溫下，在10小時內，向其中滴加20.5份(重量)順式丁烯二酸二甲酯，然后攪拌內容物并保持內溫為40℃達2小時，以使其起反應。此后，在室溫下，將反應溶液緩慢滴加到24.2份(重量)的10％(重量)亞硫酸鈉水溶液中。攪拌所得混合物直到顏色變成褐色(表明殘留的溴溶解)后，向其中加入61.7份(重量)甲苯，以分離溶液。將所得有機層與20.5份(重量)的18％(重量)氯化鈉水溶液混合，用10％(重量)碳酸鈉水溶液調節(jié)pH為5.4。然后所得有機層用20.5份(重量)的水洗滌并減壓濃縮，得到51.9份(重量)二溴丁二酸二甲酯的甲苯溶液。含量為80.0％(重量)，收率為96％，蘇型/赤型之比為99/1。
對比實施例1在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有28.1份(重量)順式丁烯二酸二甲酯，然后調節(jié)內溫為50℃。在50℃，在2小時內，向其中滴加34.3份(重量)溴后，攪拌內容物并在相同溫度下保持6小時，以使其起反應。此后，在室溫下，將反應溶液緩慢滴加到38份(重量)的10％(重量)亞硫酸鈉水溶液中。攪拌所得混合物直到顏色變成褐色(表明殘留的溴溶解)后，向其中加入90份(重量)甲苯，以分離溶液。所得有機層先用30份(重量)的10％(重量)碳酸鈉水溶液洗滌，再用30份(重量)水洗滌，得到含有56.6份(重量)的二溴丁二酸二甲酯的有機層。收率為96％，蘇型/赤型之比為62/38。
實施例4在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有60份(重量)甲苯、20份(重量)環(huán)丁砜和20份(重量)2-硝基苯酚，然后向其中分批少量加入60份(重量)碳酸鉀。將內溫升至100℃，然后攪拌內容物并在相同溫度下保持1小時。使內溫降至80℃后，向內容物中加入4.7份(重量)四正丁基氯化銨，然后在4小時內滴加50份(重量)赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和40份(重量)甲苯的混合物。攪拌所得混合物并保持內溫為80℃達7小時，以使其起反應。將反應溶液冷卻至室溫，然后向其中加入180份(重量)水，以分離溶液。所得有機層先用5％(重量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5％(重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到42.4份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的油狀物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為82.0％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率為86.1％。
對于2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯，1H-NMR譜(DMSO-d6溶劑，TMS標準，單位ppm)δ 8.16(1H，d)，7.85(1H，t)，7.55(1H，t)，7.50(1H，d)，5.56(1H，s)，3.82(3H，s)，3.64(3H，s)。
對于2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯，1H-NMR譜(DMSO-d6溶劑，TMS標準，單位ppm)δ 8.05(1H，d)，7.65(1H，t)，7.34(1H，t)，7.20(1H，d)，6.80(1H，s)，3.74(3H，s)，3.68(3H，s)。
實施例5在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有9份(重量)甲苯、3份(重量)N，N-二甲基甲酰胺和3份(重量)2-硝基苯酚，然后向其中分批少量加入8.9份(重量)碳酸鉀。將內溫升至100℃，然后攪拌內容物并在相同溫度下保持1小時。使內溫降至80℃后，向內容物中加入0.7份(重量)四正丁基溴化銨，然后在2小時內滴加7份(重量)赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和6份(重量)甲苯的混合物。攪拌所得混合物并保持內溫為80℃達6小時，以使其起反應。將反應溶液冷卻至室溫，然后向其中加入40份(重量)水，以分離溶液。所得有機層含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為4.4份(重量)，基于2-硝基苯酚的收率為70.8％。
實施例6在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有30份(重量)甲苯、2.2份(重量)赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和1份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中加入4份(重量)碳酸鉀和0.23份(重量)四正丁基溴化銨。將內溫升至60℃，然后攪拌內容物并在相同溫度下保持5小時，保持在內溫為80℃達1小時，然后保持在內溫為100℃達1小時，以使其起反應。將反應溶液冷卻至室溫，然后向其中加入30份(重量)水，以分離溶液。所得有機層先用5％(重量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5％(重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到1.7份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的油狀物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為90.4％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率為74.3％。
實施例7在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有15份(重量)N，N-二甲基甲酰胺、1.1份(重量)赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和0.5份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中加入2份(重量)碳酸鉀。將內溫升至60℃，然后攪拌內容物并在相同溫度下保持5小時，以使其起反應。將反應溶液冷卻至室溫，然后向其中加入30份(重量)水，以分離溶液。所得有機層先用5％(重量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5％(重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到0.72份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的油狀物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為88.9％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率為63.3％。
實施例8在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有10份(重量)甲苯、5.3份(重量)赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和2份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中加入4.6份(重量)碳酸鈉和0.47份(重量)四正丁基溴化銨。將內溫升至80℃，然后攪拌內容物，先在相同溫度下保持3小時，然后保持內溫為100℃達5小時，以使其起反應。將反應溶液冷卻至室溫，然后向其中加入20份(重量)水和20份(重量)甲苯，以分離溶液。所得有機層先用5％(重量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5％(重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到3.8份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的油狀物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為59.6％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率為55.7％。
實施例9在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有10.5份(重量)甲苯、3份(重量)環(huán)丁砜和3份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中分批少量加入6份(重量)碳酸鉀。將內溫升至100℃，然后攪拌內容物并在相同溫度下保持1小時。使內溫降至80℃后，向內容物中加入0.7份(重量)四正丁基溴化銨，然后在3小時內滴加7.5份(重量)甲苯和5.5份(重量)2-溴反式丁烯二酸二甲酯和2-溴順式丁烯二酸二甲酯的混合物。攪拌所得混合物并保持內溫為80℃達5小時，以使其起反應。將反應溶液冷卻至室溫，然后向其中加入21份(重量)水，以分離溶液。所得有機層先用5％(重量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5％(重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到5.8份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的油狀物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為81.4％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率為77.7％。
實施例10在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有44.1份(重量)甲苯、4.2份(重量)環(huán)丁砜、21.1份(重量)碳酸鉀和2.0份(重量)四正丁基溴化銨。將混合物升溫至105℃，在2小時內，向其中滴加17.0份(重量)2-硝基苯酚和17.3份(重量)甲苯。攪拌所得混合物并在105℃保持1小時。使內溫降至70℃后，在3小時內，向其中滴加7.6份(重量)甲苯和40.1份(重量)蘇型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯的混合物(蘇型異構體含量98.0％)。攪拌所得混合物并保持內溫為70℃達7小時，以使其起反應。將反應溶液冷卻至室溫，然后加入51份(重量)水，以分離溶液。所得有機層先用5％(重量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5％(重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到37.8份(重量)2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(油狀)。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為89.6％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率為98.7％。
實施例11在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有100份(重量)甲苯、10.0份(重量)環(huán)丁砜、49.7份(重量)碳酸鉀和4.7份(重量)四正丁基溴化銨。將混合物升溫至95℃后，在2小時內，向其中滴加40.1份(重量)2-硝基苯酚和40.1份(重量)甲苯。攪拌所得混合物并在95℃保持1小時。使內溫降至70℃后，在4小時內，向其中滴加20.0份(重量)甲苯和102.8份(重量)蘇型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯的混合物(蘇型異構體含量86.3％)，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持5小時，以使其起反應。將反應溶液冷卻至室溫，然后加入120份(重量)水，以分離溶液。所得有機層先用5％(重量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5％(重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到93.9份(重量)2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(油狀)。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為83.5％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率為96.8％。
實施例12在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有101份(重量)甲苯、10.1份(重量)環(huán)丁砜、24.9份(重量)碳酸鉀、2.3份(重量)四正丁基溴化銨和20.0份(重量)4-硝基苯酚。升溫至110℃后，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持1小時。使混合物的內溫降至70℃后，在2小時內，向其中滴加20.0份(重量)甲苯和47.1份(重量)蘇型-2，3-二溴丁二酸二甲酯和赤型-2，3-二溴丁二酸二甲酯的混合物(蘇型異構體含量96.0％)。攪拌所得混合物，在內溫為70℃保持2小時，在內溫為85℃保持4小時，在內溫為95℃保持3小時，然后在內溫為105℃保持3小時，以使其起反應。將反應溶液冷卻至室溫，然后加入60份(重量)水，以分離溶液。所得有機層先用5％(重量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5％(重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到41.0份(重量)2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(油狀)。2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為55.8％(重量)，基于2-硝基苯酚的收率為56.9％。
實施例13在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有250份(重量)氯磺酸。在內溫為50℃或50℃以下，向其中滴加50份(重量)2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量82.1％(重量)，反式丁烯二酸/順式丁烯二酸之比＝58/42)。加入完成后，將內溫升至70℃，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持6小時，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反應溶液(反應收率92％)。冷卻至室溫后，將所得反應溶液逐步加入到300份(重量)水中。將所得混合物在內溫為60℃時保持1小時，然后逐漸冷卻至內溫為0℃。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到30份(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的結晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量58.5％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量39.8％(重量))。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為32％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為50％。
實施例14配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有25份(重量)氯磺酸，然后加入5份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸的混合物(含量65.7％(重量))。此后，將內溫升至60℃，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持6小時，得到含有8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反應溶液(反應收率70％)。冷卻至室溫后，將所得反應溶液逐步加入到50份(重量)水中。將所得混合物逐漸冷卻至內溫為0℃。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到2.2份(重量)為晶體的8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.9％(重量)，收率65％)。
實施例15配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有1 5份(重量)氯磺酸，然后在內溫為50℃或50℃以下，滴加3份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二乙酯的混合物(含量84.4％(重量)，反式丁烯二酸/順式丁烯二酸之比＝49/51)。加入完成后，將內溫升至70℃，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持7小時，得到含有8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反應溶液(反應收率70％)。冷卻至室溫后，將所得反應溶液逐步加入到24份(重量)水中。將所得混合物在內溫為60℃時保持1小時，然后逐漸冷卻至內溫為0℃。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到1.3份(重量)含有8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的結晶混合物(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量0.1％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量86.4％(重量))。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為0.1％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為64％。
實施例16配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有20份(重量)發(fā)煙硫酸，然后加入2份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸的混合物(含量65.7％(重量))。此后，攪拌所得混合物，在內溫為25℃保持2小時，然后在內溫為50℃保持2小時，得到含有8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反應溶液(反應收率35％)。冷卻至室溫后，將所得反應溶液逐步加入到40份(重量)水中，將所得混合物逐漸冷卻至內溫為0℃。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到0.28份(重量)為晶體的8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量95.2％(重量)，收率20％。
實施例17配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有300份(重量)氯磺酸。在內溫為50℃或50℃以下，向其中滴加60份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量81.1％(重量)，反式丁烯二酸/順式丁烯二酸之比＝57/43)。加入完成后，將內溫升至60℃，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持5小時，然后在內溫為70℃時保持3小時，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反應溶液(反應收率86％)。冷卻至室溫后，將所得反應溶液逐步傾入到360份(重量)水中。將所得混合物在內溫為60℃時保持8小時，然后逐漸冷卻至內溫為0℃。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到30份(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的結晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量2.5％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量96.7％(重量))。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為2％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為73％。
實施例18配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有200份(重量)氯磺酸。在內溫為50℃或50℃以下，向其中滴加40份(重量)得自實施例4的含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物。加入完成后，將內溫升至70℃，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持6小時，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反應溶液(基于2-硝基苯酚的反應收率80％)。冷卻至室溫后，將所得反應溶液逐步傾入到200份(重量)水中，以便保持內溫為60℃或60℃以下。將內溫調節(jié)至60℃，將所得反應混合物在相同溫度下保持1小時，然后逐漸冷卻至內溫為0℃。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到19.2份(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的結晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量9.5％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量85.7％(重量))。
基于2-硝基苯酚，8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為5.4％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為51.4％。
實施例19配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有20份(重量)氯磺酸，在內溫為50℃或50℃以下，向其中滴加4份(重量)得自實施例9的含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物。加入完成后，將內溫升至70℃，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持6小時，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反應溶液(基于2-硝基苯酚的反應收率72.7％)。冷卻至室溫后，將所得反應溶液逐步傾入到24份(重量)水中，以便保持內溫為60℃或60℃以下。將內溫調節(jié)至60℃，將所得反應混合物在相同溫度下保持1小時，然后逐漸冷卻至內溫為0℃。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到2.0份(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的結晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量36.9％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量61.2％(重量))。
基于2-硝基苯酚，8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為19.3％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為34.0％。
實施例20配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有50.2份(重量)氯磺酸。在1小時內，向其中滴加25.1份(重量)98％硫酸，然后將所得混合物升溫至60℃。在內溫為60℃，在6小時內，向其中滴加25.6份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量89.6％(重量)，反式丁烯二酸/順式丁烯二酸之比＝54/46)。加入完成后，將內溫升至95℃，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持4小時，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反應溶液(反應收率88％)。在85℃或85℃以下，將所得反應溶液逐步傾入到113份(重量)水中。將混合物在內溫為85℃時保持6小時，然后逐漸冷卻至內溫為25℃。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到16.7份(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的結晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量3.8％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量96.0％(重量))。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為5.3％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為81.5％。
實施例21配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有50.2份(重量)氯磺酸。在1小時內，向其中滴加25.0份(重量)98％硫酸，然后將所得混合物升溫至60℃。在內溫為60℃，在4小時內，向其中滴加25.3份(重量)得自實施例10的含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量89.6％(重量)，反式丁烯二酸/順式丁烯二酸之比＝54/46)。加入完成后，將內溫升至95℃，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持4小時，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反應溶液(反應收率88％)。在85℃或85℃以下，將所得反應溶液逐步傾入到113份(重量)水中。將混合物在內溫為85℃時保持6小時，然后逐漸冷卻至內溫為25℃。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到16.3份(重量) 8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的結晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量13.8％(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量84.6％(重量))。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為11.5％，而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為74.0％。
實施例22配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有79.3份(重量)氯磺酸并升溫至60℃。在內溫為60℃，向其中加入20.2份(重量)含有2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量55.8％(重量)，異構體之比＝52/48)。將內溫升至100℃，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持6小時，得到含有6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的反應溶液(反應收率95％)。在60℃，將所得反應溶液逐步傾入到120份(重量)水中，將混合物在內溫為60℃時保持1小時，然后逐漸冷卻至內溫為25℃。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到10.8份(重量)6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃和6-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的結晶混合物(6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量23.0％(重量)；6-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量58.5％(重量))。6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為24.9％，而6-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為58.5％。
實施例23配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有90份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量47.1％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量51.6％)的混合物)、540份(重量)甲醇和9.78份(重量)96％硫酸，將混合物加熱至回流溫度，然后加熱回流11小時。然后將反應溫度冷卻至室溫，得到633份(重量)含有晶體8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的甲醇溶液。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為98％。
實施例24配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有9.97份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96％)和6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量3.7％)的混合物)、29.9份(重量)甲苯和0.09份(重量)二甲基甲酰胺，將混合物升溫至50℃。在0.5小時內滴加5.09份(重量)亞硫酰氯后，將混合物保溫9.5小時。向其中再加入1.0份(重量)亞硫酰氯，然后將混合物保溫2小時。冷卻至室溫后，將混合物濃縮至1/2體積，以除去過量的亞硫酰氯。將殘余物冷卻至10℃，在內溫為1 5℃或15℃以下，在0.5小時內，向其中滴加2.99份(重量)乙醇。加入完成后，將所得混合物升溫至室溫。加入19.94份(重量)水后，用硅藻土濾出沉淀，用10份(重量)甲苯充分洗滌。再讓濾液靜置，分離出水層后，將甲苯層與10份(重量)水混合，用10％碳酸鈉水溶液調節(jié)pH為4.5。分離水層后，將甲苯層濃縮并干燥，得到10.63份(重量)為淺黃色固體的硝基苯并吡喃酮酯混合物(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量94.5％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量3.5％)的混合物)。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為94％。
實施例25配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有8份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.8％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量3.1％)的混合物)、24份(重量)乙酸乙酯和3.7份(重量)三乙胺并升溫至70℃。在1小時內，向其中滴加5.5份(重量)硫酸二乙酯，將所得混合物在70℃保持5小時。向其中加入54.8份(重量)乙酸乙酯和12份(重量)水，然后將混合物冷卻至室溫。分離水層，乙酸乙酯層用9.7份(重量)5％硫酸和8份(重量)水洗滌，得到84.74份(重量)硝基苯并吡喃酮酯混合物的乙酸乙酯溶液(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量9.9％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量0.3％)的混合物)。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為98％。
實施例26配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有240份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量95.9％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量3.7％)的混合物)和955份(重量)乙酸乙酯，然后再加入19.4份(重量)水和125份(重量)三乙胺。將所得混合物升溫至70℃后，在3小時內，滴加1 86.6份(重量)硫酸二乙酯，將所得混合物在70℃保持6小時。向其中加入238份(重量)乙酸乙酯和152.8份(重量)15％氯化鈉水溶液，然后將混合物冷卻至50℃，以分離水層。然后，加入179份(重量)水和7.3份(重量)10％硫酸，分離水層，得到1,421.8份(重量)硝基苯并吡喃酮酯混合物的乙酸乙酯溶液(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量17.8％)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量0.5％)的混合物)。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為98％。
實施例27在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有10份(重量)乙醇、1份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.4％(重量))、0.2份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))和0.17份(重量)吡啶，然后在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內溫為15-25℃并在常壓下通入氫氣達5小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應。將反應溶液過濾，以除去鈀/碳等不溶性物質，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。
經過濾的不溶性物質用乙腈洗滌，將洗滌溶液與先前獲得的濾液混合。將所得混合物減壓濃縮，得到0.85份(重量)為黃色晶體的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。將所得晶體進行LC分析(絕對校準法)，結果含量為91％(重量)，收率為89％。還得到晶體中過度還原的化合物的收率8-氨基-2-乙氧基羰基-4-羥基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(在下文稱為過度還原的化合物A)、8-氨基-2-乙氧基羰基-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃(在下文稱為過度還原的化合物B)和8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代苯并吡喃酮(在下文稱為過度還原的化合物C)分別為0.5％、檢出限以下和8.2％。
實施例28在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有30份(重量)乙酸乙酯、4份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量95.4％(重量))、0.77份(重量)碳酸鈉和0.38份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))，然后在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內溫為28-32℃并在常壓下通入氫氣達4小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應。加入30份(重量)四氫呋喃并將反應溶液保溫30分鐘后，將所得溶液過濾，以除去鈀/碳等不溶性物質，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。所得溶液經LC分析測定，結果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為92％。過度還原的化合物A和B的收率在檢出限以下，而過度還原的化合物C的收率為4.8％。
實施例29在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有30份(重量)乙酸乙酯、4份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量95.4％(重量))、0.61份(重量)碳酸氫鈉和0.38份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))，然后在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內溫為28-32℃并在常壓下通入氫氣達4小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應。加入30份(重量)四氫呋喃并將反應溶液保溫30分鐘后，將所得溶液過濾，以除去鈀/碳等不溶性物質，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。所得溶液經LC分析測定，結果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為94％。過度還原的化合物A和B的收率在檢出限以下，而過度還原的化合物C的收率為5.2％。
實施例30在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有30.5份(重量)乙酸乙酯、4份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量95.4％(重量))、0.59份(重量)乙酸鈉和0.38份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))，然后在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內溫為28-32℃并在常壓下通入氫氣達5小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應。加入30份(重量)四氫呋喃并將反應溶液保溫30分鐘后，將所得溶液過濾，以除去鈀/碳等不溶性物質，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。所得溶液經LC分析測定，結果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為97％。過度還原的化合物A和B的收率在檢出限以下，而過度還原的化合物C的收率為2.9％。
實施例31在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有20份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量18.0％(重量))、13.4份(重量)乙酸乙酯、0.19份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))和0.56份(重量)乙酸鈉的混合物以及1.1份(重量)水，然后在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內溫為38-42℃并在常壓下通入氫氣達4小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應。加入33份(重量)乙腈并將反應溶液保溫30分鐘后，將所得溶液過濾，以除去鈀/碳等不溶性物質，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。所得溶液經LC分析測定，結果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為94％。過度還原的化合物A和B的收率在檢出限以下，而過度還原的化合物C的收率為1.8％。
實施例32在室溫下，由玻璃制成的并且配備有一個攪拌器和一支溫度計的加壓反應容器中裝有預先混合好的507份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量17.7％(重量))、122份(重量)乙酸乙酯、1.4份(重量)乙酸鈉和1.8份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))和14.4份(重量)水，然后先在0.4MPa下用氮氣吹掃5次，再在0.66MPa下用氫氣吹掃5次。同時將氫氣壓保持在0.66MPa且將內溫保持在50-56℃，將氫氣通入容器達9小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應。將反應溶液加熱至70℃，然后熱過濾，以除去鈀/碳等不溶性物質。分離水層后，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。所得溶液經LC分析測定，結果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為93％。過度還原的化合物A和B的收率在檢出限以下，而過度還原的化合物C的收率為4％。
將如此獲得的溶液加樣到配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中，然后將內溫調節(jié)至60℃。在60kPa的低壓下蒸餾出153份(重量)乙酸乙酯。讓容器內的壓力重新回到常壓，在內溫為58℃時，向所得溶液中加入晶種8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。將溶液在2小時內冷卻至40℃，在26.6kPa的低壓下蒸餾出260份(重量)乙酸乙酯。讓壓力重新回到常壓，將溶液在4小時內冷卻至0℃，保持1小時，過濾，然后干燥，得到66.5份(重量)8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。所得晶體經LC分析測定，結果純度約為100％(重量)，收率為94％(總收率88％)。
對比實施例2在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有10份(重量)乙醇、1份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.4％(重量))和0.2份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))，然后在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內溫為15-25℃并在常壓下通入氫氣達5小時。在內溫為40℃，將氫氣再次通入容器內達3小時，此后，用氮氣吹掃容器以終止反應。將反應溶液過濾，以除去鈀/碳等不溶性物質，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。
經過濾的不溶性物質用乙腈洗滌，將洗滌溶液與先前獲得的濾液混合。將所得混合物減壓濃縮，得到0.85份(重量)為金黃色粘稠晶體的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。將所得晶體進行LC分析(絕對校準法)，結果含量為67％(重量)，收率為64％。還得到晶體中過度還原的化合物A、B和C的收率分別為12.2％、0.1％(LC面積百分值)和17.7％。
對比實施例3在室溫下，配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有10份(重量)乙醇、1份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.4％(重量))和0.13份(重量)乙酸和0.2份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))，然后在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內溫為15-25℃并在常壓下通入氫氣達4小時。在內溫為40℃，將氫氣再次通入容器內達2小時，此后，用氮氣吹掃容器以終止反應。將反應溶液過濾，以除去鈀/碳等不溶性物質，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。
經過濾的不溶性物質用乙腈洗滌，將洗滌溶液與先前獲得的濾液混合。將所得混合物減壓濃縮，得到0.9份(重量)為褐色粘稠晶體的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。將所得晶體進行LC分析(絕對校準法)，結果含量為60％(重量)，收率為62％。還得到晶體中過度還原的化合物A、B和C的收率分別為5.5％、1％(LC面積百分值)和11.5％。
對比實施例4配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有25份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量18.0％(重量))、7.5份(重量)乙酸乙酯以及0.09份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))和0.4份(重量)水的混合物，然后在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內溫為55℃并在常壓下通入氫氣達4.5小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應。然后加入32份(重量)乙酸乙酯，將反應溶液保溫30分鐘后過濾，以除去鈀/碳等不溶性物質，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的溶液。將所得溶液進行LC分析，結果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率為82％。還得到溶液中過度還原的化合物A、B和C的收率分別為0.9％、檢出限以下和13.9％。
實施例33配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有100份(重量)得自實施例20的晶體8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含量96.0％(重量)，含有3.8％(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)和427.9份(重量)乙酸乙酯，然后再加入25.0份(重量)水和41.69份(重量)三乙胺，升溫至內溫為60℃并在相同溫度下保持6小時。此后，將容器內的壓力降至40kPa，將反應混合物在減壓下回流并脫水7小時。讓壓力重新回到常壓后，向容器中加入82.1份(重量)揮發(fā)性乙酸乙酯和2.1份(重量)三乙胺，并將混合物加熱至70℃。然后，在3小時內滴加64.8份(重量)硫酸二乙酯，將混合物在相同溫度下保持4小時。此外，加入3.9份(重量)三乙胺和6.1份(重量)硫酸二乙酯，然后將混合物保溫3小時。加入100份(重量)乙酸乙酯和64份(重量)15％(重量)氯化鈉水溶液后，將混合物冷卻至內溫為50℃，然后進行分離。向所得有機層中加入75份(重量)水和2.4份(重量)10％(重量)硫酸，分離溶液，得到574.5份(重量)含有8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的有機層(含量18.0％(重量))。收率96％。所得有機層中8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量為0.5％(重量)。
配備有一個攪拌器和一支溫度計的反應容器中裝有561.7份(重量)以上獲得的8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量18.0％(重量)，含有0.5％(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)、167.7份(重量)乙酸乙酯、1.6份(重量)乙酸鈉、1.6份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))和6.3份(重量)水。所述容器在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內溫為50-57℃并在常壓下通入氫氣達4.5小時。此后，向容器中再加入0.5份(重量)5％(重量)鈀/碳(含水量50％(重量))和2.1份(重量)水，并且再通入氫氣達15小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應。將內溫升至70℃，將反應溶液在相同溫度下過濾，粘附在容器上的物質用104份(重量)乙酸乙酯徹底洗滌，以除去鈀/碳等不溶性物質。讓濾液靜置，除去水層，得到含有800份(重量)8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的有機層(含量10.8％(重量))。收率95％。所得有機層中8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量為0.3％(重量)。過度還原的化合物A和B的收率在檢出限以下，而過度還原的化合物C的收率為2％。
配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有765份(重量)以上獲得的8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量10.8％(重量)，含有0.3％(重量)8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)并調節(jié)內溫為48℃。加入晶種后，將溶液冷卻至內溫為40℃，并在26.6kPa的低壓下濃縮，以除去492份(重量)乙酸乙酯。讓容器內的壓力重新回到常壓，使內溫降至0℃。將反應溶液保持在0℃達1小時，然后過濾，得到沉淀晶體，干燥后得到82.2份(重量)為晶體的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(晶體的收率95％)。基于8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率90％。所得晶體中8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的含量為1.7％(重量)。
配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有45份(重量)以上獲得的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含有1.7％(重量)8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)、29份(重量)5-乙基-2-甲基吡啶和495份(重量)甲苯。將內溫升至60℃并在相同溫度下，在3小時內，滴加286.8份(重量)4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氯的甲苯溶液(含量20.4％(重量))。進一步攪拌所得溶液并在相同溫度下保持5小時后，加入20％(重量)硫酸水溶液，將所得混合物升溫至內溫為80℃，然后進行分離。所得有機層先用20％(重量)硫酸水溶液洗滌，再用水洗滌，然后逐漸冷卻至50℃。將所得有機層減壓濃縮，以除去260份(重量)甲苯，然后逐漸冷卻至內溫為0℃，以使晶體沉淀，然后過濾。將所得晶體洗滌并干燥，得到90.7份(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含有1.8％(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)?；?-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率97％。
配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有45份(重量)以上獲得的8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃(含有1.8％(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃)和180份(重量)一氯苯。在內溫為25℃時，在2小時內滴加58.8份(重量)氨的甲醇溶液(含量16.1％(重量))，進一步攪拌反應溶液并在相同溫度下保持6小時。將所得反應物升溫至內溫為60℃，以除去過量的氨氣。然后，為了除去甲醇，將反應物進一步升溫至80℃并在相同溫度下保持30分鐘。接著，將反應物冷卻至50℃并在13.3kPa的低壓下濃縮，致使殘留的甲醇為0.1％或以下。向濃縮反應物中加入6.8份(重量)5-乙基-2-甲基吡啶和4.4份(重量)甲磺酸，然后將所得混合物加熱至100℃，攪拌并在相同溫度下保持4小時。將反應物冷卻至65℃后，向其中滴加45份(重量)甲醇，將所得混合物逐漸冷卻至0℃，以使晶體沉淀。將所得晶體過濾，洗滌，然后干燥，得到41份(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-氨基甲?；?4-氧代-4H-1-苯并吡喃。基于8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率96％。
配備有一個攪拌器、一個冷卻管和一支溫度計的反應容器中裝有288份(重量)5-乙基-2-甲基吡啶和43.7份(重量)磷酰氯并將內溫升至60℃。攪拌所得混合物并在相同溫度下保持2小時。冷卻至40℃后，加入72份(重量)如上所述獲得的8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-氨基甲?；?4-氧代-4H-1-苯并吡喃和360份(重量)甲苯，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持6小時。將所得反應物加入到634份(重量)甲苯和192份(重量)50％硫酸水溶液的懸浮液中并將其充分混合。然后將所得混合物加熱至84℃，讓其靜置，然后進行分離。在相同溫度下，所得有機層連續(xù)用鹽水洗滌2次，再用磷酸二氫鈉水溶液洗滌，然后向其中加入活性粘土和活性炭。攪拌30分鐘后，經過濾除除去所述活性粘土和活性炭，得到8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-氰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的甲苯溶液。
配備有一個攪拌器和一支溫度計并連接了一個蒸餾裝置的燒瓶中裝有1,236份(重量)水、1.8份(重量)磷酸二氫鈉和0.2份(重量)磷酸氫二鈉，然后加熱至99℃并保持在99℃。同時在2.5小時內，在95℃，將以上獲得的8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-氰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃的甲苯溶液傾入到分離燒瓶中，在常壓下蒸餾出甲苯-水共沸混合物。在傾倒完成后不久，就完成甲苯的蒸餾，并使溶液中的晶體沉淀出來。將沉淀的晶體過濾，洗滌并干燥，得到64份(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-氰基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃。基于8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-氨基甲?；?4-氧代-4H-1-苯并吡喃的收率92％。
工業(yè)應用性按照本發(fā)明，使用可以容易地衍生自容易獲得的硝基苯酚的二羧酸化合物，可以便利地工業(yè)化制備可用作藥物中間體的氨基苯并吡喃酮化合物。
權利要求
1.一種用于制備由式(4)表示的二羧酸化合物的方法， 其中R1和R2以及波浪線如下定義；所述方法包括使由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物 其中R1和R2相同或不同，并且獨立地為低級烷基，而X1為鹵素原子，和由式(2)表示的化合物 其中R1和R2如上定義，X2和X3中的一個為氫原子，而另一個為鹵素原子，波浪線表示該化合物是E-異構體或Z-異構體或它們的混合物，與由式(3)表示的硝基苯酚化合物在堿存在下反應
2.權利要求1的方法，其中至少一種選自由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物和由式(2)表示的化合物的化合物是由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物。
3.權利要求1的方法，其中至少一種選自由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物和由式(2)表示的化合物的化合物是由式(2)表示的化合物。
4.權利要求3的方法，其中由式(2)表示的化合物是通過使由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物與堿反應而獲得的化合物。
5.權利要求3的方法，其中由式(2)表示的化合物是Z-異構體化合物。
6.權利要求1-5中任一項的方法，其中由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物是其中蘇型二鹵代丁二酸化合物的比例高于赤型二鹵代丁二酸化合物的比例的組合物。
7.權利要求1-6中任一項的方法，其中由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物是其中蘇型二鹵代丁二酸化合物的比例為70％或70％以上的組合物。
8.權利要求1-5中任一項的方法，其中由式(1)表示的二鹵代丁二酸化合物是蘇型二鹵代丁二酸化合物。
9.權利要求6或7的方法，其中所述組合物是通過使由式(8)表示的順式丁烯二酸化合物與鹵化劑起加成反應而制備的組合物 其中R10和R20相同或不同，并且獨立地為低級烷基。
10.權利要求1-9中任一項的方法，其中由式(3)表示的硝基苯酚是2-硝基苯酚。
11.一種由式(4a)表示的二羧酸化合物， 其中R10和R20相同或不同，并且獨立地為氫原子或低級烷基，而波浪線表示該化合物是E-異構體或Z-異構體或它們的混合物。
12.一種用于制備二鹵代丁二酸化合物的方法，其中蘇型二鹵代丁二酸化合物的比例為70％或70％以上，所述方法包括使順式丁烯二酸化合物與鹵化劑起加成反應。
13.權利要求12的方法，其中所述順式丁烯二酸化合物是由式(8)表示的順式丁烯二酸化合物 其中R10和R20相同或不同，并且獨立地為氫原子或低級烷基，所述鹵化劑是X1-X1，其中X1為鹵素原子，而所述蘇型二鹵代丁二酸化合物是具有由式(9)表示的相對構型的蘇型二鹵代丁二酸化合物， 其中R10、R20和X1如上定義。
14.權利要求13的方法，其中R10和R20獨立地為低級烷基。
15.權利要求13的方法，其中在式(8)和式(9)中，R10和R20中至少一個為氫原子。
16.權利要求15的方法，所述方法還包括下述步驟使所獲得的由式(9)表示的蘇型二鹵代丁二酸化合物與低級烷基醇在酸催化劑存在下反應，得到由式(9)表示的、其中R10和R20獨立地為低級烷基的蘇型二鹵代丁二酸化合物。
17.一種用于制備由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物的方法， 其中R10如下定義；所述方法包括使由式(4′)表示的二羧酸化合物與酸反應， 其中R10和R20相同或不同，并且獨立地為氫原子或低級烷基，而波浪線表示該化合物是E-異構體或Z-異構體或它們的混合物。
18.權利要求17的方法，其中R10和R20為氫原子。
19.權利要求18的方法，其中由式(4′)表示的、其中R10和R20為氫原子的二羧酸化合物是通過水解由式(4)表示的二羧酸化合物而獲得的二羧酸化合物， 其中R1和R2獨立地為低級烷基，而波浪線如上定義。
20.權利要求17的方法，其中R10和R20獨立地為低級烷基。
21.權利要求17的方法，其中所述酸是發(fā)煙硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯磺酸或它們的混合物。
22.權利要求17的方法，其中由式(5)表示的反應產物硝基苯并吡喃酮化合物是由式(5)表示的、其中R10為氫原子的硝基苯并吡喃酮羧酸，或者是所述羧酸和由式(5)表示的、其中R10為低級烷基的硝基苯并吡喃酮化合物的混合物，并且所述方法還包括酯化所得反應產物中由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮羧酸的步驟通過使所述產物與具有低級烷基的烷化劑在堿存在下反應，得到由式(5)表示的、其中R10為低級烷基的硝基苯并吡喃酮化合物。
23.一種用于制備由式(6)表示的氨基苯并吡喃酮化合物的方法， 其中R10如下定義；所述方法包括使由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物與氫氣在金屬催化劑和堿存在下、在有機溶劑中反應， 其中R10為氫原子或低級烷基。
24.權利要求23的方法，其中所述堿是至少一種選自以下的堿堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、羧酸類堿金屬鹽、脂族叔胺和吡啶化合物。
25.權利要求23的方法，其中所述堿是至少一種選自堿金屬碳酸氫鹽和羧酸類堿金屬鹽的堿。
26.權利要求23的方法，其中R10為低級烷基。
27.權利要求26的方法，所述方法還包括下述步驟使由式(6)表示的氨基苯并吡喃酮化合物與由式(7)表示的羧酸的活性衍生物反應，R11COZ(7)其中R11為取代或未取代的脂族基團或者取代或未取代的芳族基團，而Z為離去基團，得到由式(8)表示的酰氨基苯并吡喃酮化合物， 其中R10和R11如式(6)和式(7)中定義。
28.權利要求27的方法，所述方法還包括下述步驟使由式(8)表示的酰氨基苯并吡喃酮化合物與氨反應，得到由式(9)表示的化合物， 其中R11如式(8)中定義，然后使式(9)化合物與脫水劑反應，得到由式(10)表示的酰氨基苯并吡喃酮甲腈化合物， 其中R11如上定義。
全文摘要
一種用于制備由式(4)表示的二羧酸化合物的方法(4)(其中R
文檔編號C07D311/24GK1649824SQ0380917
公開日2005年8月3日 申請日期2003年2月27日 優(yōu)先權日2002年2月28日
發(fā)明者日比野裕明, 大塚晉, 宮本泰延, 吉田大泰, 奧本五夫 申請人:住友化學株式會社, 小野藥品工業(yè)株式會社