專利名稱：抗炎癥藥物單環(huán)芳酰吡啶酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及單環(huán)芳酰吡啶酮、其制備方法及其藥物用途，尤其用于治療COPD的藥物用途。
COPD的特征是肺部嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞炎癥性增加。與哮喘不同的是，炎癥(細(xì)胞、IL-8、TNF)和COPD特征性氣流梗阻用類固醇治療不敏感。人們認(rèn)為推動(dòng)嗜中性炎癥的關(guān)鍵趨化因子是IL-8，其可是人類不同細(xì)胞(包括支氣管上皮細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞和肺巨噬細(xì)胞)釋放的。
主要應(yīng)激激活蛋白激酶路徑有3種1)p38絲裂原活化蛋白(MAP)激酶；2)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)；3)c-Jun NH2末端激酶(JNK)。激活人類嗜中性白細(xì)胞和人類支氣管上皮細(xì)胞致使p38 MAP激酶迅速激活，p38 MAP激酶隨后磷酸化具體轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的合成和分泌，尤其是IL-8。對(duì)有關(guān)的p38 MAP激酶抑制劑SB203580體外研究顯示，活化嗜中性白細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞釋放IL-8與活化p38 MAP激酶級(jí)聯(lián)有關(guān)。使人類支氣管上皮細(xì)胞與煙提取物接觸還顯示，p38 MAP激酶抑制劑增強(qiáng)減少IL-8釋放的能力，這一結(jié)果表明在活體內(nèi)與煙接觸可能激發(fā)p38 MAP激酶的IL-8釋放路徑。這些研究顯示p38 MAP激酶抑制可通過(guò)影響基因表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)IL-8釋放。p38 MAP激酶抑制可提供拮抗IL-8的替換方法，因此可以對(duì)COPD提供有效的抗炎療法。
由WO 01/21591和WO 99/57101已知4-芳?；?5-氨基-1-芳基吡唑抑制p38 MAP激酶。由WO 02/058695已知(鹵基-苯并羰基)-雜環(huán)-稠合的苯基衍生物抑制p38 MAP激酶。由Synthesis 1983，2，147-149已知5-芳酰基-1-芳基-6-芳基氨基-4-甲氧基羰基-2-氧代-1，3-二氫吡啶。某些6-氨基-5-芳?；?1-芳基-2(1H)-吡啶酮衍生物具有殺菌和抗真菌活性(見Egypt.J.Chem.2001，44，315-333)。
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物 其中R1代表氫、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8-環(huán)烷基可被0-3個(gè)R1-1取代基取代，其中R1-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C6-C10-芳基、羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中雜芳基或雜環(huán)基可被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，
其中R1-2為C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基或C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中R1-2為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基，R2代表氫、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8-環(huán)烷基可被0-3個(gè)R2-1取代基取代，其中R2-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羥基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、鹵素、氰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、雜芳基羰基或雜環(huán)基羰基，且其中R2-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基，
R3代表氫或C1-C6-烷基，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表C6-C10-芳基或雜芳基，其中R4-1可被0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、三氟甲基、氰基和硝基，其中C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基和C1-C6-烷氧基可被0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷氧基和1，3-二氧戊環(huán)基，或者R4-1可被C6-C10-芳基或雜芳基取代，而該取代基可任選被0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、胺、C1-C6-烷氧基、羥基或C6-C10-芳基，前提是R1、R2和R3不同時(shí)為氫。
本發(fā)明化合物也可以其鹽、溶劑化物、或其鹽的溶劑化物的形式存在。
根據(jù)化合物結(jié)構(gòu)，本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)的形式存在(對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體)。本發(fā)明因此涉及對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體和它們各自的混合物。這樣的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物可用已知方法分離為立體異構(gòu)單一組分。
根據(jù)化合物結(jié)構(gòu)，本發(fā)明還涉及化合物的互變異構(gòu)體。
鹽，針對(duì)本發(fā)明目的優(yōu)選生理學(xué)上可接受的本發(fā)明化合物鹽。
生理學(xué)上可接受的化合物(I)的鹽包括無(wú)機(jī)酸、羧酸和磺酸加成鹽，例如以下酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸和苯甲酸。
生理學(xué)上可接受的化合物(I)的鹽還包括常規(guī)堿鹽，例如優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和衍化于氨或有機(jī)胺(具有1-16個(gè)碳原子)的銨鹽，例如優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、雙乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和甲基哌啶。
溶劑化物，針對(duì)本發(fā)明目的為化合物的以下形式與溶劑分子配位形成固態(tài)或液態(tài)絡(luò)合物。水合物是具體形式的溶劑化物，其中與水配位。
就本發(fā)明目的而言，取代基具有下列意義，除非另有說(shuō)明C1-C8-烷基本身和烷氧基、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和烷硫基中的“烷基”代表直鏈或支鏈烷基，其通常具有1-8個(gè)，優(yōu)選1-6個(gè)，尤其優(yōu)選1-3個(gè)碳原子，典型舉例并且優(yōu)選的是甲基、乙基、n-丙基、異丙基、叔丁基、n-戊基和n-己基。
C2-C6-鏈烯基代表直鏈或支鏈烷基而且其具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，一般具有2-6個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)，尤其優(yōu)選2-3個(gè)碳原子，典型舉例并且優(yōu)選的是乙烯和烯丙基。
C2-C6-鏈炔基代表具有一個(gè)或多個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烷基，其一般具有2-6個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)，尤其優(yōu)選2-3個(gè)碳原子，典型舉例并且優(yōu)選的是炔丙基。
C1-C6-烷氧基 一般來(lái)說(shuō)代表具有1-6個(gè)碳原子并經(jīng)氧原子連接的直鏈或支鏈烴。非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”和“烷基氧基”同義。
C6-C10-芳氧基 代表6-10元、單-或雙環(huán)系(至少一個(gè)環(huán)為芳族)并經(jīng)氧原子連接。非限制性實(shí)例包括苯氧基或萘氧基。
C1-C6-烷硫基 通常代表具有1-6個(gè)碳原子并經(jīng)硫原子連接的直鏈或支鏈烴。非限制性實(shí)例包括甲硫基和乙硫基。
C1-C6-烷氧基 羰基的實(shí)例如下而且優(yōu)選這些基團(tuán)甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、n-戊氧基羰基和n-己氧基羰基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基 的實(shí)例如下而且優(yōu)選這些基團(tuán)甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、n-丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、n-戊氧基羰基氨基和n-己氧基羰基氨基。
C1-C6-烷基氨基 代表具有一個(gè)或二個(gè)(獨(dú)立選取)烷基取代基的烷基氨基，其實(shí)例如下而且優(yōu)選這些基團(tuán)甲基氨基、乙基氨基、n-丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、n-戊基氨基、n-己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-n-丙基氨基、N-異丙基-N-n-丙基氨基、N-t-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-n-戊基氨基和N-n-己基-N-甲基氨基。
C1-C6-烷基氨基羰基 代表具有一個(gè)或二個(gè)(獨(dú)立選取)烷基取代基的烷基氨基羰基，其實(shí)例如下而且優(yōu)選這些基團(tuán)甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、n-丙基氨基羰基、異丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、n-戊基氨基羰基、n-己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-n-丙基氨基羰基、N-異丙基-N-n-丙基氨基羰基、N-t-丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-n-戊基氨基羰基和N-n-己基-N-甲基氨基羰基。
C3-C8-環(huán)烷基本身以及環(huán)烷基氨基和環(huán)烷基羰基中的C3-C8-環(huán)烷基通常代表具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烴基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。非限制性實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
C3-C8-環(huán)烷基氨基 代表具有一個(gè)或二個(gè)(獨(dú)立選取)環(huán)烷基取代基的環(huán)烷基氨基，其實(shí)例如下而且優(yōu)選這些基團(tuán)環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基和環(huán)庚基氨基。
C3-C8-環(huán)烷基羰基 的實(shí)例如下而且優(yōu)選這些基團(tuán)環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基和環(huán)庚基羰基。
C6-C10-芳基本身以及芳基氨基和芳基羰基中的C6-C10-芳基 代表6-10元、單-或雙環(huán)系(至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán))。實(shí)例為苯基、萘基。
C6-C10-芳基氨基 代表具有一個(gè)或二個(gè)(獨(dú)立選取)芳基取代基的芳基氨基，其實(shí)例如下而且優(yōu)選這些基團(tuán)苯基氨基、二苯基氨基和萘基氨基。
C6-C10-芳基羰基 的實(shí)例如下而且優(yōu)選這些基團(tuán)苯基羰基和萘基羰基。
雜環(huán)基本身和雜環(huán)基羰基中的雜環(huán)基代表飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含3-8個(gè)環(huán)原子并可包含1-3個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫，例如四氫呋喃、吡咯烷、哌啶、嗎啉。其可通過(guò)一個(gè)環(huán)碳原子或一個(gè)環(huán)氮原子連接。
雜環(huán)基羰基的實(shí)例如下而且優(yōu)選這些基團(tuán)四氫呋喃-2-羰基、吡咯烷-1-羰基、吡咯烷-2-羰基、吡咯烷-3-羰基、吡咯啉羰基、哌啶羰基、嗎啉羰基、全氫化氮雜羰基。
雜芳基本身和雜芳基羰基中的雜芳基代表芳族雜環(huán)，其包含5-10個(gè)環(huán)原子并可包含1-4個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫。它表示一個(gè)環(huán)系，該系為單環(huán)或雙環(huán)(至少一個(gè)環(huán)為芳族環(huán))，還可包含1-4個(gè)上述雜原子。它通過(guò)一個(gè)環(huán)碳原子或一個(gè)環(huán)氮原子連接。如果它代表雙環(huán)，其中一個(gè)環(huán)為芳族環(huán)而另一個(gè)不是芳族環(huán)時(shí)，其兩個(gè)環(huán)均可以進(jìn)行連接。實(shí)例為呋喃、吡啶、苯并呋喃、吡唑、噁唑、苯并二氧雜環(huán)己烯或苯并噁唑。優(yōu)選5-8元雜芳基。
雜芳基羰基的實(shí)例如下而且優(yōu)選這些基團(tuán)噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基、噻唑基羰基、噁唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、喹啉基羰基、異喹啉基羰基。
令人驚奇的是，本發(fā)明化合物顯示p38 MAP激酶抑制活性，因此適合于制備治療p38 MAP激酶相關(guān)性疾病藥物。因此它們可有效治療急性和慢性炎癥病變，例如中毒性休克綜合癥、內(nèi)毒素休克、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合癥、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥、膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、腦型瘧、腦膜炎、局部缺血和出血性中風(fēng)、神經(jīng)外傷/開放性或閉合性顱腦損傷、矽肺、肺肉瘤病(sarcososis)、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松癥、再狹窄、心臟、腦和腎再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、慢性腎衰竭、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物抗宿主反應(yīng)、同種移植排斥、炎癥性腸病、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)退變性疾病、肌肉退變、瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、血管形成性疾病、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬傷、結(jié)膜炎、成人呼吸道窘迫綜合癥(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、發(fā)熱、牙周病、pyresis、Alzheimer氏病和帕金森氏病以及疼痛，尤其是COPD和哮喘。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R1代表C6-C10-芳基或雜芳基，其中C6-C10-芳基或雜芳基可被0-3個(gè)R1-1取代基取代，其中R1-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C6-C10-芳基、羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中雜芳基或雜環(huán)基可被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中R1-2為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基，R2代表氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、雜芳基或雜環(huán)基可被0-2個(gè)R2-1取代基取代，其中R2-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羥基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、鹵素、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、雜芳基羰基或雜環(huán)基羰基，且其中R2-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6烷氧基的取代基取代，R3代表氫，R4代表-COR4-1，其中
R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基和三氟甲基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R1代表苯基，其中苯基可被0-3個(gè)R1-1取代基取代，其中R1-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、雜芳基或雜環(huán)基，其中雜芳基或雜環(huán)基可被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基或雜環(huán)基，其中R1-2為C1-C6-烷氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基或雜環(huán)基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基的取代基取代，R2代表C1-C8-烷基，其中C1-C8-烷基可被0-2個(gè)R2-1取代基取代，其中R2-1獨(dú)立選自C1-C6-烷氧基、鹵素、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基，且其中R2-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧基的取代基取代，R3代表氫，R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、溴、甲基和羥基的取代基取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R1代表氫、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8-環(huán)烷基可被0-3個(gè)R1-1取代基取代，其中R1-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、鹵素、氰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、羥基、COR1-2，且其中R1-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷基、OH、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基，R2代表氫、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8-環(huán)烷基可被0-3個(gè)R2-1取代基取代，其中R2-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、鹵素、氰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、羥基、COR2-2，
且其中R2-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自羥基、C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基的取代基取代，其中R2-2為C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基，R3代表氫或C1-C6-烷基，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表C6-C10-芳基或雜芳基，其中R4-1可被0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、三氟甲基、氰基和硝基，其中C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基和C1-C6-烷氧基可被0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷氧基和1，3-二氧戊環(huán)，或者R4-1可被C6-C10-芳基或雜芳基取代，而取代基可任選被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、胺、C1-C6-烷氧基、羥基或C6-C10-芳基的取代基取代，前提是R1、R2和R3不同時(shí)為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R1代表氫、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基或C3-C8-環(huán)烷基，其中C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基或C3-C8-環(huán)烷基可被0-3個(gè)R1-1取代基取代，其中R1-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基或鹵素，R2代表氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，R3代表氫，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基和三氟甲基，前提是R1、R2和R3不同時(shí)為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R1代表C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C3-C8-環(huán)烷基，其中C1-C6-烷基、C6-C10-芳基或C3-C8-環(huán)烷基可被0-3個(gè)R1-1取代基取代，其中R1-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基或鹵素，R2代表氫、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，R3代表氫，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、溴、甲基和羥基的取代基取代。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(Ia)化合物， 其中R1代表苯基，或者R1代表 其中R1-1代表甲基、甲氧基、氟或氯，或者R1代表
其中R1-1代表氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-嗎啉乙氧基、2-氨基乙氧基、2-羧基甲氧基或2-二甲基氨基乙氧基，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲基、甲氧基、氟和氯，R1-2獨(dú)立選自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CHCH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲基、甲氧基、氟和氯，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲基、甲氧基、氟和氯，R1-2獨(dú)立選自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，并且R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基，2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(Ib)化合物， 其中R1代表苯基，或者R1代表 其中R1-1代表甲氧基、氟或氯，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，或者R1代表
其中R1-1獨(dú)立選自甲氧基、氟和氯，R1-2獨(dú)立選自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲氧基、氟和氯，R2代表氨基、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，其中C1-C6-烷基可被0-3個(gè)R2-1取代基取代，其中R2-1獨(dú)立選自C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、羥基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基，優(yōu)選吡啶基、呋喃基或者特別優(yōu)選咪唑基，并且R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R1為苯基(如上所述其可被取代)且R2為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R2為環(huán)丙基且R3為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R3為氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R4為-C(O)C6H5，其中R4可被0-3個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、溴、羥基或甲基的取代基取代，尤其是氟或氯，特別是被氟或氯雙重取代，優(yōu)選2，4-二氟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及IC50-值[p38 map激酶]小于10μM，特別是小于1μM，尤其是小于0,5μM的結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
除非另有說(shuō)明，隨后的測(cè)試和實(shí)施例中的百分率為重量百分率；份為重量份。對(duì)液體/液體溶液報(bào)告的溶劑比、稀釋比和濃度都以該值為基礎(chǔ)。
A.生物學(xué)實(shí)驗(yàn)化合物在活體外的特性見于下列實(shí)驗(yàn)p38 map激酶測(cè)試該測(cè)試使用Amersham Pharmacia Biotech的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶SPA[33P]-試劑盒，測(cè)試采用類似于SPA工藝的方法定量絲氨酸蘇氨酸激酶活性。
本實(shí)驗(yàn)基本原理是p38 map激酶催化轉(zhuǎn)移[γ-33P]-ATP上的γ-磷酸根到底物生物素標(biāo)記髓磷脂堿性蛋白(MBP)上。所產(chǎn)生的33P-標(biāo)記的生物素化產(chǎn)物捕獲到在含閃爍液的PVT SPA珠粒(其表面涂覆了抗生物素蛋白)上。
沉降珠粒以消除高本底，因而只能檢測(cè)到結(jié)合到SPA珠粒的33P-標(biāo)記產(chǎn)物。
本測(cè)定分別在存在和沒有測(cè)試化合物情況下進(jìn)行，以測(cè)定它們對(duì)p38 map激酶活性的作用。
測(cè)試方案如下1.SPA試劑盒(Amersham)。組分-測(cè)試緩沖液(冷凍貯藏)
-終止溶液(冷凍貯藏)-涂覆抗生物素蛋白的SPA珠粒-用5ml的PBS(50mg/m1)配制(冰箱貯藏)2.p38 map激酶(500μg/ml)-等分為1.5ml-1∶10稀釋至50μg/ml-1個(gè)平板110μl(母液500μg/ml)+990μl PBS。
3.測(cè)試試劑-1個(gè)平板504μl測(cè)試緩沖液[500mm MOPS pH 7.2，10μMATP，50mm MgCl2，25μM生物素化髓磷脂堿性蛋白(MBP)]-2513.4μl水-1.1μl[33P]-ATP(10μCi/μl)(活性數(shù)據(jù)/調(diào)節(jié)活性數(shù)據(jù))-含4.534μl X10-2M ATP的水溶液4.終止溶液-1個(gè)平板265.92μl抗生物素蛋白涂覆的珠粒(50mg/ml)-1651.68μl終止緩沖液(500μM ATP，50mm EDTA，1％的Triton X-100)-7084.32μl PBS。
1.向測(cè)試孔加入10μl化合物稀釋液(5×最終濃度.)2.向?qū)φ?空白孔加入10μl 12.5％DMSO3.加入10μl酶(50μg/ml)-最終濃度500ng/孔4.向空白孔加入10μl PBS5.每孔加入30μl測(cè)試試劑(最終濃度10μM ATP，2.5μM底物)6.在平板震動(dòng)器上混合7.孵育90分鐘(30℃)8.每孔加入75μl終止溶液(最終濃度55μM ATP)9.旋轉(zhuǎn)平板3分鐘/1600rpm/20℃(或者沉降過(guò)夜)10.用Microbeta，Protocol SPA paralux 3讀數(shù)。
代表性數(shù)據(jù)見表1
表1
功能測(cè)定詳述從人血中經(jīng)過(guò)不連續(xù)Percoll梯度分離嗜中性白細(xì)胞并以1×106細(xì)胞/孔接種。加入化合物，細(xì)胞于37℃孵育1小時(shí)。1小時(shí)后，用TNF-α(25ng/ml最終濃度)刺激細(xì)胞18小時(shí)。收集上清液并通過(guò)ELISA分析IL-8含量。
對(duì)于化合物預(yù)防和治療疾病的適用性用以下活體內(nèi)模型測(cè)試活體內(nèi)模型詳述小鼠急性脂多糖(LPS)方法動(dòng)物(種類，品系)小鼠，Balb/C給藥溶媒Solutol HS15(聚乙二醇660 12-羥基-硬脂酸鹽；BASF，Germany)/乙醇或tylose(羧基甲基纖維素；Sigma，Germany)為賦形劑與水(腸內(nèi)研究)或鹽水(腸胃外研究)混合。
制備測(cè)試物的方法用研杵和研缽使測(cè)試物磨碎為細(xì)粉，然后溶于溶媒。之后加入水或鹽水獲得所需給藥濃度。
實(shí)驗(yàn)方案1.化合物給予小鼠隨機(jī)分組，然后經(jīng)腸或腸胃外路徑給予溶媒或測(cè)試物，在24小時(shí)內(nèi)給予抗炎化合物一次，該24小時(shí)之后至多給予抗炎化合物兩次。
2.炎性攻擊小鼠輕度麻醉(氟烷/O2)后鼻內(nèi)給予鹽水或LPS(0.1μg-10μg；Pseudomonas aeruginosa；Sigma)，劑量為25μl/鼻孔。
3.支氣管肺泡灌洗(BAL)炎性攻擊24小時(shí)內(nèi)，用戊巴比妥鈉(i.p.)使小鼠安樂死。然后收集BAL液到肝素化磷酸鹽緩沖鹽水后離心。沉淀可用于嗜中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)，使用商售ELISA試劑盒測(cè)定上清液KC(R&D Systems)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2(R&DSystems)或瘤壞死因子-α(Biosource International)。也可取出肺組織進(jìn)行隨后的髓過(guò)氧物酶測(cè)試，作為嗜中性白細(xì)胞募集入肺的指標(biāo)。
健康狀況監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)小鼠的副作用。
統(tǒng)計(jì)方法用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)并認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平為p＜0.05。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，該組合物包含至少一種通式(I)化合物和藥物學(xué)上可接受的稀釋劑；用這種組合物治療急性和慢性炎癥病變以及制備這種組合物的方法，其特征為通式(I)化合物與常規(guī)助劑一起形成合適的應(yīng)用形式。通式(I)化合物因此可用于制備藥物，尤其是制備治療急慢性炎癥的藥物，又特別是COPD。
對(duì)于上述疾病的治療，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出非系統(tǒng)或系統(tǒng)活性，其中優(yōu)選后者。為了獲得系統(tǒng)活性，可經(jīng)口或腸胃外給予活性化合物，其中優(yōu)選口服給予。為了獲得非系統(tǒng)活性，可局部給予活性化合物。
對(duì)于腸胃外給藥，特別合適的給藥形式為對(duì)粘膜(即頰、舌、舌下、直腸、鼻、肺、結(jié)膜或陰道內(nèi))給藥或者體內(nèi)給藥?？赏ㄟ^(guò)避免吸收(即心臟內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、脊柱內(nèi)或腰髓內(nèi)給藥)或者通過(guò)吸收(即皮內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥)給藥。
就上述目的而言，可以給予活性化合物本身或以給藥形式給予。
此外，口服給藥的合適形式為普通和腸包衣片劑、膠囊劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、小丸劑、粉劑、固體或液體氣霧劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑和溶液劑。腸胃外給藥的合適形式為注射溶液和輸注溶液。
在給藥形式中，活性化合物的濃度可為0.001-100％(重量)；優(yōu)選活性化合物濃度應(yīng)為0.5-90％(重量)，即劑量指定范圍內(nèi)的足夠量。
活性化合物可用已知方法轉(zhuǎn)換為上述給藥形式，利用惰性無(wú)毒藥物學(xué)合適的助劑例如賦形劑、溶劑、溶媒、乳化劑和/或分散劑)。
應(yīng)當(dāng)提及的助劑實(shí)例水；固體賦形劑例如天然或合成的無(wú)機(jī)粉(如滑石粉或硅酸鹽粉)、糖(如乳糖)；無(wú)毒的有機(jī)溶劑(例如石蠟)、植物油(如芝麻油)、醇(如乙醇、甘油)、乙二醇(如聚乙二醇)、乳化劑、分散劑(如聚乙烯吡咯烷酮)和潤(rùn)滑劑(如硫酸鎂)。
當(dāng)然口服片劑可包含添加劑(例如檸檬酸鈉以及例如淀粉、明膠等添加劑)?？诜畡┮部商砑酉阄秳┖椭珓?。
為了獲得腸胃外給藥的有效結(jié)果，已證明有益的給藥劑量通常為約0.001-100mg/kg，優(yōu)選約0.01-1mg/kg(體重)?？诜o藥劑量約0.01-100mg/kg，優(yōu)選約0.1-10mg/kg(體重)。
然而除上述用藥劑量外，也有必要根據(jù)給藥對(duì)象的體重、給藥方法、個(gè)體對(duì)活性化合物的反應(yīng)、制劑類型和給藥時(shí)間或間隔來(lái)確定給藥量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及合成通式(I)化合物的方法，其特征為通式(II)化合物
其中R1、R2、R3和R4-1含義同前，與以下化合物反應(yīng)[F]丙炔酸，存在1，1-羰基二咪唑，或者[G]C1-C6-烷基丙炔酸酯，或者[H]3-烷氧基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或者[I]3-氨基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或者[O]丙炔酰氯(例如由丙炔酸和1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺原位產(chǎn)生)，或者[P]α-氯丙烯酰氯(例如如下述文獻(xiàn)所述制得L.M.Sayre，D.L.Larson，A.E.Takemori，P.S.Portoghese，J.Med.Chem.1984，27，1325-1335)。
方法[F]-[I]和[O]-[P]的合適溶劑通常為常規(guī)有機(jī)溶劑，其在反應(yīng)條件下不變化。這類溶劑包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)。[F]優(yōu)選四氫呋喃，[G]優(yōu)選甲醇，[H]和[I]優(yōu)選甲苯或甲苯/乙醇。
方法[G]可在堿存在下進(jìn)行。合適的堿通常為無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。這些堿優(yōu)選包括堿性醇化物，例如含甲醇鈉的甲醇。相對(duì)于1mol通式(II)化合物，用堿量為1mol-10mol，優(yōu)選1.0mol-4mol。
方法[H]和[I]可在存在分子篩(4)的情況下進(jìn)行。
一般說(shuō)來(lái)，實(shí)施方法[F]-[I]和[O]-[P]的溫度范圍為-30℃至+100℃，優(yōu)選-10℃至+50℃。大多數(shù)反應(yīng)可在室溫或?qū)?yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
方法[F]-[I]和[O]-[P]通常在常壓下進(jìn)行。然而它們也可在高壓或低壓條件下進(jìn)行(例如0.5-5巴范圍)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)下列流程合成通式(I)化合物(其中R2和R3為氫)的方法
其中R代表苯基，尤其是p-氯苯基，R′代表甲基，R1代表苯基或雜芳基，其可被0-3個(gè)選自烷基、烷氧基、鹵素、硝基或氰基的取代基取代。
最初的兩個(gè)步驟采用合成3-苯氨基-3-亞氨基丙酸酯的方法進(jìn)行(專利US 4,851,535，專利DE 1,409,987)。
已知通式(II)化合物(例如Synth.Comm.1993，23，2533-2546或Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，1950，69，1118-1121)，或者其可通過(guò)通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)化合物
其中(IIIb)的R代表苯基或C1-C6-烷基，尤其是丁基，(IIId)的R代表乙基且R4-1含義同前，與下述式(IV)化合物反應(yīng)合成通式(II)化合物，H2N-R1(IV)，其中R1含義同前。
已知通式(IIIa)化合物，或者其可用類似于Synth.Comm.1989，19，943-958或Bull.Soc.Chim.Fr.1959，1398-1399的方法合成。
已知通式(IIIb)化合物，或者其可用類似于J.Prakt.Chemie1976，318，127-143的方法合成。
已知通式(IIIc)化合物，或者其可以由3，3-二氯丙烯酰氯和相應(yīng)部分R4-1用類似于J.Org.Chem.USSR 1973，9，320-322的方法合成。
已知通式(IIId)化合物，或者其可用類似于Helv.Chim.Acta1998，81，1207-1214的方法合成。
已知通式(IV)化合物，或者其可用已知的類似方法合成。
由通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)和(IIId)化合物與通式(IV)化合物制備通式(II)化合物的合適溶劑為常規(guī)有機(jī)溶劑，其在反應(yīng)條件下不變化。這些溶劑包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或者鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)。由(IIIa)制備優(yōu)選甲苯或乙醇，由(IIIb)制備優(yōu)選乙酸乙酯或乙酸，由(IIId)制備優(yōu)選甲苯或乙醇。
制備通式(II)化合物的溫度范圍為-30℃至+100℃，優(yōu)選-10℃至+50℃。大多數(shù)反應(yīng)可在室溫或?qū)?yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
可在常壓下制備通式(II)化合物。然而其也可在高壓或低壓下進(jìn)行(如0.5-5巴)。
這些方法通過(guò)以下流程圖示說(shuō)明

R3為氫時(shí)，根據(jù)反應(yīng)條件和原料，獲得的化合物(I)可為兩個(gè)不同的位置異構(gòu)體 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及合成通式(I)化合物的方法，其特征為通式(V)化合物 其中R為烷基，尤其是乙基，R1和R4含義同前，與伯胺或仲胺(IV)反應(yīng)。
該方法合適的溶劑通常為在反應(yīng)條件下不變化的常規(guī)有機(jī)溶劑。這些溶劑包括醚(例如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺或醇(例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或t-丁醇)或者鹵代烴(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯甲烷)或者芳烴(例如苯或甲苯)。優(yōu)選乙醇。
該方法通常進(jìn)行的溫度范圍為室溫至+150℃。大多數(shù)反應(yīng)可在室溫或?qū)?yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
該方法通常在常壓下進(jìn)行。然而其也可在高壓或低壓下進(jìn)行(例如0.5-5巴)。
通式(V)化合物采用[F]-[I]和[O]-[P]的方法用以下原料合成1)亞氨基醚(方法[K])，其可由苯甲?；译婧铣?Arc.Pharm.1994，327，225-231)，
2)硫烯醇醚(X)(方法[L])，其為已知或者可用類似于Synthesis 1982，12，1062-1064和Helv.Chim.Acta 81，7，1998的方法由苯乙酮合成，見流程[K]和[L]。
R為甲基時(shí)，結(jié)構(gòu)式(X)化合物也可根據(jù)S.Kohra et al.，Chem.Pharm.Bull.41(7)，1293-96，(1993)制備 其中R4-1含義同前，R1代表取代的苯基。
方法[M]可如下有利益地修改 B.實(shí)施例本說(shuō)明書使用下列縮寫ACN乙腈aq.水(性)CDI1，1-羰基二咪唑DCI直接化學(xué)電離DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EDCN′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺x HCle.e. 對(duì)映體過(guò)量ESI電噴霧電離h/hrs 小時(shí)
HOBt 1-羥基-1H-苯并三唑HPLC 高壓液相色譜法LC/MS 液相色譜法-偶合質(zhì)譜法min. 分鐘MS質(zhì)譜法NMR 核磁共振光譜法PE石油醚Rt保留時(shí)間(HPLC)rt室溫THF 四氫呋喃％of th. 理論產(chǎn)率％LC/MS方法方法A儀器Micromass Platform LCZ，HP1100；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A乙腈+0.1％甲酸，洗脫劑B水+0.1％甲酸；梯度0.0min 10％A→4.0min 90％A→6.0min 90％A；溫度40℃；流量0.5ml/min；UV-監(jiān)測(cè)208-400nm方法B儀器Micromass Quattro LCZ，HP1100；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A乙腈+0.1％甲酸，洗脫劑B水+0.1％甲酸；梯度0.0min 10％A→4.0min 90％A→6.0min 90％A；溫度40℃；流量0.5ml/min；UV-監(jiān)測(cè)208-400nm方法C儀器Waters Alliance 2790 LC；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A水+0.1％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.1％甲酸；梯度0.0min 5％B→5.0min 10％B→6.0min 10％B；溫度50℃；流量1.0ml/min；UV-監(jiān)測(cè)210nm方法D儀器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→4.5min 90％B→5.5min 90％B；溫度50℃；流量1ml/min；UV-監(jiān)測(cè)210nm方法E儀器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Uptisphere C18，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min 90％B→5.5min90％B；溫度45℃；流量0.0min 0.75ml/min→4.5min0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV-監(jiān)測(cè)210nm方法F儀器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Grom-Sil 120ODS-4 HE 50mm×2.0mm，3.0μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 5％B→2.0min 40％B→4.5min90％B→5.5min 90％B；溫度45℃；流量0.0min 0.75ml/min→4.5min0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV-監(jiān)測(cè)210nm方法G儀器Micromass ZQ，Waters Alliance 2790；柱Symmetry C18，50mm×2.1mm，3.5μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 10％B→3.5min 90％B→5.5min 90％B；溫度50℃；流量0.8ml/min；UV-監(jiān)測(cè)210nm
方法H儀器Micromass Platform LCZ，HP1100；柱Grom-Sil 120 ODS-4HE，50mm×2.0mm，3μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；溫度55℃；流量0.8ml/min；UV-監(jiān)測(cè)208-400nm方法I儀器Micromass Quattro LCZ，HP1100；柱Uptisphere HDO，50mm×2.0mm，3.0μm；洗脫劑A水+0.05％甲酸，洗脫劑B乙腈+0.05％甲酸；梯度0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；溫度55℃；流量0.8ml/min；UV-監(jiān)測(cè)208-400nm.
HPLC方法方法J儀器HP 1100，DAD-監(jiān)測(cè)；柱Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；洗脫劑A5ml HClO4/IH2O，洗脫劑B乙腈；梯度0min 2％B，0.5min 2％B，4.5min 90％B，9min 90％B；流量0.75ml/min；溫度30℃；UV-監(jiān)測(cè)210nm.
GC/MS方法方法K儀器Micromass GCT，電離EI/CI positiv，HP 6890；柱RestekRTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；洗脫劑氦；溫度注射器250℃，烤箱60℃(0.3min)→(50℃/min)120℃→(16℃/min)250℃→(30℃/min)300℃(1.7min)；流量0.88ml/min。
實(shí)施例1A3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮 500mg(2.23mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮溶于2-甲氧基乙胺(0.58ml，6.70mmol)中。混合物回流16小時(shí)。真空減少溶劑，沉淀物過(guò)濾后用乙醚洗滌。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(洗脫劑ACN/水)提純，獲得172mg(27％的理論產(chǎn)率)3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)Rt＝1.26min.
MS(ESI正離子)m/z＝279(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.23-3.45(m，10H)，3.47-3.61(m，4H)，5.22(s，1H)，6.67(s，1H)，7.29-7.43(m，3H)，7.69-7.85(m，2H)，11.34(s，1H)。
實(shí)施例2A3，3-二(芐基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮 按照實(shí)施例1A的方法制備標(biāo)題化合物，將500mg(2.23mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮溶于芐胺(5.0ml)，獲得200mg(29％的理論產(chǎn)率)3，3-二(芐基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)Rt＝2.98min.
MS(ESI正離子)m/z＝343(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝4.33-4.62(m，4H)，5.22(s，1H)，7.15-7.37(m，16H)，11.66(s，1H)。
實(shí)施例3A3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮 300mg(1.34mmol)3，3-二(甲基硫基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮、374mg(4.01mmol)苯胺和6.69ml(6.69mmol，1M的THF溶液)二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰溶于47ml甲苯。反應(yīng)混合物回流40小時(shí)。沉淀物過(guò)濾后用乙醚洗滌。真空蒸發(fā)濾液溶劑，獲得400mg(73％的理論產(chǎn)率)3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法B)Rt＝3.57min.
MS(ESI正離子)m/z＝315(M+H)+。
實(shí)施例4A3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙酰胺 用類似于S.S.Bhattarcharjee，C.V.Asokan，H.Ila，H.Junjappa，Synthesis 1982，12，1062-1064的方法制備標(biāo)題化合物。
氬氣氛下，800mg(20mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)懸浮于20mlDMF中，然后該溶液冷卻到0℃。2.40g(20mmol)1-苯乙酮溶于2mlDMF后加入到該冷卻溶液。4.06g(20mmol)1-異硫氰酸基-3-(三氟甲基)苯溶于4ml DMF后滴加入該混合物中。于0C攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。加入冰水，混合物用DCM萃取三次。收集有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾后真空蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(220g二氧化硅，洗脫劑PE/DCM 1∶1)提純。殘余物懸浮于少許PE后過(guò)濾，獲得3.58g(55％的理論產(chǎn)率)3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙酰胺。
LC/MS(方法B)Rt＝4.90min.
MS(ESI正離子)m/z＝324(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝4.66(s，2H，taut.A)，6.59(s，1H，taut.B)，7.49-8.15(m)和8.43(s)(9H)，11.58(br.s，1H，taut.B)，12.04(br.s，1H，taut.A)，14.64(br.s，1H，taut.B)。
實(shí)施例5A(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮 用類似于Nishio，Takehiko，Helv.Chim.Acta 1998，81，1207-1214的方法制備標(biāo)題化合物。
氬氣氛下，3.10g(9.59mmol)3-氧代-3-苯基-N-[3-(三氟甲基)苯基]硫代丙酰胺(實(shí)施例4A)溶于90ml丙酮。1.46g(10.55mmol)碳酸鉀加入該溶液中。2.72g(19.18mmol)碘甲烷溶于10ml丙酮后滴加入該反應(yīng)混合物中，然后于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后向粗產(chǎn)物加入水和乙酸乙酯。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾后真空除去溶劑，獲得3.20g(99％的理論產(chǎn)率)(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-l-酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.34min.
MS(ESIpos)m/z＝397.0(M+H)+。
實(shí)施例6A(2E)-3-(芐基氨基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮 用類似于O.Barun，H.Ila，H.Junjappa，O.M.Singh，J.Org.Chem.2000，65，1583-1587的方法制備標(biāo)題化合物。
250mg(0.74mmol)(2Z)-3-(甲基硫基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮(實(shí)施例5A)溶于2ml乙醇。397mg(3.71mmol)芐胺加入該溶液中，該反應(yīng)混合物回流8小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過(guò)二氧化硅用DCM提純，獲得217mg(73％的理論產(chǎn)率)的(2E)-3-(芐基氨基)-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-2-丙烯-1-酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.34min.
MS(ESI正離子)m/z＝397.0(M+H)+。
實(shí)施例7A3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮
用實(shí)施例5A的方法制備該標(biāo)題化合物，將5.50g(28.46mmol)N-甲基-3-氧代-3-苯基硫代丙酰胺(S.Sugai，K.Tomita，Chem.Pharm.Bull.1980，28，103-109)、4.88g(31.30mmol)碘乙烷和4.32g mmol)碳酸鉀溶于240ml丙酮，獲得6.20g(91％的理論產(chǎn)率)3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮。
HPLC(方法J)Rt＝3.75min.
MS(DCI)m/z＝239.0(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.44(t，3H)，3.01(q，2H)，3.06(d，3H)，5.70(s，1H)，7.32-7.54(m，3H)，7.76-7.88(m，2H)，11.80(br.s，1H)。
實(shí)施例8A5-苯甲酰基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 氬氣氛下，3.00g(13.56mmol)3-(乙基硫基)-3-(甲基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(實(shí)施例7A)溶于50ml甲醇。加入1.71g(20.33mmol)丙炔酸甲酯，回流該混合物20小時(shí)。真空除去溶劑，殘余物通過(guò)二氧化硅(洗脫劑DCM/甲醇100∶2和乙酸乙酯)提純，獲得1.80g(40％的理論產(chǎn)率)5-苯甲?；?6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.08min.
MS(DCI)m/z＝291.1(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.93(t，3H)，2.77(q，2H)，3.68(s，3H)，6.57(d，1H)，7.42-7.86(m，6H)。
實(shí)施例9A3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯鹽酸鹽 用Z.-t.Huang，Synthesis 1987，4，357-362介紹的方法制備標(biāo)題化合物。
5.82g(40.09mmol)3-氧代-3-苯基丙腈溶于9.82ml乙醇和80ml氯仿中。該溶液冷卻到0℃，干燥的氯化氫氣體通過(guò)該溶液6小時(shí)?；旌衔锓胖迷诒渲羞^(guò)夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物懸浮于乙醚中。沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得8.24g(90％的理論產(chǎn)率)3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯鹽酸鹽。
HPLC(方法J)Rt＝4.02min.
MS(DCI)m/z＝209(M+NH4)+。
實(shí)施例10A3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯 用R.Troschütz，L.Grün，Arch.Pharm.1994，327，225-231介紹的方法制備標(biāo)題化合物。
4.55g(20.0mmol)3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(實(shí)施例9A)溶于60ml水中。向該溶液加入三乙胺堿化(pH 9)。沉淀物過(guò)濾，用水洗滌后干燥，獲得3.40g(理論產(chǎn)率89％)3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯。
MS(DCI)m/z＝209.2(M+NH4)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝1.31(t，3H)，4.17(q，2H)，5.47(s，1H)，7.37-7.51(m，3H)，7.7(br.s，1H)，7.82-7.87(m，2H)，10.07(br.s，1H)。
實(shí)施例11AN-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 用W.L.C.Veer，Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas1950，69，1118-1121介紹的方法制備標(biāo)題化合物。
1.00g(6.13mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈溶于7ml干燥乙醇。1.07g(6.13mmol)4-溴苯胺、水楊醛(3滴)和哌啶(2滴)加入該溶液中，該混合物回流36小時(shí)。真空除去溶劑，加入DCM，過(guò)濾該混合液，殘余物用乙醚和PE洗滌，獲得0.456g(22％理論產(chǎn)率)N-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝3.42min.
MS(ESI正離子)m/z＝335(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.37(s，1H，taut.A)，5.43(s，1H，taut.B)，6.94(br.s，1H)，7.15-7.25(m，4H)，7.52-7.61(m，2H)，7.71-7.80(m，2H)，9.01(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.B)，13.38(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例12A5-苯甲?；?6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮 291.9mg(1.80mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑和105.1mg(1.50mmol)丙炔酸溶于4ml THF中。該混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。191.2mg(1.00mmol)3-氧代-3-苯基丙亞胺酸乙酯(實(shí)施例10A)溶于2ml THF后加入到該反應(yīng)混合物?；旌衔锛訜嶂粱亓?0小時(shí)。加入乙酸乙酯，再用飽和碳酸氫鈉溶液萃取該混合物。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空除去溶劑。所得粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-Gel ODS-A 120A，5/15μm；洗脫劑ACN/水)提純，獲得130mg(53％的理論產(chǎn)率)5-苯甲酰基-6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt＝4.24min.
MS(ESIposive)m/z＝244(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.98(t，3H)，4.18(q，2H)，6.33(d，1H)，7.47(t，2H)，7.56-7.61(m，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.77(d，1H)，11.39(br.s，1H)。
實(shí)施例13AN-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 用W.L.C.Veer，Recueil des travaux chimiques des Pays-Bas1950，69，1118-1121介紹的方法制備標(biāo)題化合物。
1.50g(10.23mmol)3-氧代-3-苯基丙腈溶于10ml干燥乙醇。1.23g(10.23mmol)4-甲氧基苯胺、水楊醛(3滴)和哌啶(2滴)加入到該溶液，回流混合物5小時(shí)。加入300ml鹽酸水溶液(2M)。沉淀物過(guò)濾后用水洗滌。加入氫氧化鈉水溶液以堿化濾液。沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得1.98g(60％的理論產(chǎn)率)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法G)Rt＝0.61min.
MS(ESI正離子)m/z＝269(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.77(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.73(br.s，1H)，6.94-7.05(m，2H)，7.11-7.24(m，2H)，7.38(m，3H)，7.60-7.76(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.04(br.s，1H，taut.B)，13.16(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例14AN-環(huán)己基-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例13A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將2.00g(13.64mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.35g(13.64mmol)環(huán)己胺溶于14ml干燥乙醇。沉淀物由DCM/乙醚/PE結(jié)晶，獲得162mg(5％的理論產(chǎn)率)N-環(huán)己基-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.89min.
MS(ESI正離子)m/z＝245(M+H)+。
實(shí)施例15A3-氧代-N，3-二苯基丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例13A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將3.70g(25.34mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和2.37g(25.34mmol)苯胺溶于25ml干燥乙醇，獲得1.12g(18％的理論產(chǎn)率)3-氧代-N，3-二苯基丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.69min.
MS(ESI正離子)m/z＝239(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.41(s，1H，taut.A)，5.46(s，1H，taut.B)，6.92(s，1H)，7.15-7.31(m，3H)，7.33-7.51(m，5H)，7.63-7.80(m，2H)，8.99(s，1H，taut.A)，10.49(s，1H，taut.A)，13.44(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例16AN-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例13A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將2.00g(13.64mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.53g(13.64mmol)4-氟苯胺溶于14ml干燥乙醇，獲得173mg(4％的理論產(chǎn)率)N-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝2.78min.
MS(ESI正離子)m/z＝257(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.34(s，1H，taut.A)，5.45(s，1H，taut.B)，6.85(s，1H)，7.22-7.33(m，4H)，7.35-7.45(m，3H)，7.64-7.76(m，2H)，8.92(s，1H，taut.A)，10.46(br.s，1H，taut.A)，13.35(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例17AN-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例13A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.19g(6.82mmol)4-溴苯胺溶于7ml干燥乙醇。反應(yīng)20小時(shí)后真空除去溶劑，殘余物從乙醚結(jié)晶，獲得222mg(9％的理論產(chǎn)率)N-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法B)Rt＝2.9min.
MS(ESI正離子)m/z＝317(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.41(s，1H，taut.A)，5.47(s，1H，taut.B)，6.96(br.s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.35-7.43(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)，7.05(s，1H，taut.A)，10.48(br.s，1H，taut.A.)，13.48(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例18AN-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例13A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和738mg(6.82mmol)4-甲基苯胺溶于7ml干燥乙醇。反應(yīng)27小時(shí)后，減壓除去溶劑，殘余物用乙醚結(jié)晶，獲得545mg(32％的理論產(chǎn)率)N-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法B)Rt＝2.6min.
MS(ESI正離子)m/z＝253(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝2.30(s，3H)，5.36(s，1H，taut.A)，5.44(s，1H，taut.B)，6.82(br.s，1H)，7.08-7.30(m，4H)，7.33-7.44(m，3H)，7.62-7.79(m，2H)，8.88(s，1H，taut.A)，10.45(br.s，1H，taut.A)，13.32(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例19AN，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例13A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和817mg(7.28mmol)4-氟苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶劑，殘余物用乙醚/環(huán)己烷結(jié)晶，獲得500mg(29％的理論產(chǎn)率)N，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.73min.
MS(DCI)m/z＝275(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.29(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.87(br.s，1H)，7.15-7.35(m，6H)，7.68-7.80(m，2H)，8.92(s，1H，taut.A)，10.4(br.s，1H，taut.A)，13.25(br.s，1H，taut.B)。
實(shí)施例20A3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例13A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和906mg(7.28mmol)4-甲氧基-苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶劑后殘余物用乙醚/環(huán)己烷結(jié)晶，獲得1.31g(72％的理論產(chǎn)率)3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.79min.
MS(ESI正離子)m/z＝287(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.77(s，3H)，5.25(s，1H，taut.A)，5.38(s，1H，taut.B)，6.69(br.s，1H)，6.93-7.07(m，2H)，7.12-7.24(m，4H)，7.68-7.81(m，2H)，8.72(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，13.06(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例21A3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將500mg(2.73mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈和374mg(3.01mmol)4-甲氧基苯胺溶于3ml干燥乙醇。真空除去溶劑后殘余物用乙醚/環(huán)己烷結(jié)晶，獲得210mg(25％的理論產(chǎn)率)3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.72min.
MS(ESI正離子)m/z＝305(M+H)+1H-MR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.76(s，3H)，5.12(s，1H，taut.A)，5.26(s，1H，taut.B)，6.79(br.s，1H)，6.90-7.04(m，2H)，7.08-7.22(m，4H)，7.69-7.82(m，1H)，8.80(s，1H，taut.A)，10.24(br.s，1H，taut.A)，12.94(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例22A3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和788mg(7.28mmol)3-甲基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶劑后殘余物用乙醚/環(huán)己烷結(jié)晶，獲得935mg(49％的理論產(chǎn)率)3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.89min.
MS(ESI正離子)m/z＝271(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝2.32(s，3H，taut.A)，2.33(s，3H，taut.B)，5.36(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.86(br.s，1H)，6.98-7.08(m，3H)，7.15-7.24(m，3H)，7.70-7.81(m，2H)，8.89(s，1H，taut.A)，10.45(br.s，1H，taut.A)，13.31(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例23A3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和685mg(7.28mmol)苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶劑后殘余物用乙醚/環(huán)己烷結(jié)晶，獲得431mg(27％的理論產(chǎn)率)3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.60min.
MS(DCI)m/z＝257(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.37(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.88(br.s，1H)，7.11-7.31(m，5H)，7.38-7.50(m，2H)，7.68-7.83(m，2H)，8.94(s，1H，taut.A)，10.43(br.s，1H，taut.B)，13.34(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例24AN-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和908mg(6.37mmol)3-氟-4-甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶劑后殘余物用乙醚/環(huán)己烷結(jié)晶，獲得659mg(35％的理論產(chǎn)率)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.75min.
MS(DCI)m/z＝305(M+H)+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.85(s，3H)，5.28(s，1H，taut.A)，5.39(s，1H，taut.B)，6.82(br.s，1H)，7.02(t，1H)，7.10-7.27(m，4H)，7.68-7.81(m，2H)，8.84(s，1H，taut.A)，10.29(br.s，1H，taut.A)，13.19(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例25AN-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈和1.13g(7.28mmol)2，4-二甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅用DCM和DCM/甲醇20∶1提純。殘余物用PE/乙醚結(jié)晶，獲得1.50g(69％的理論產(chǎn)率)N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.80min.
MS(DCI)m/z＝317(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.78(s，3H)，3.80(s，3H，taut.A)，3.81(s，3H，taut.B)，5.22(s，1H，taut.A)，5.36(s，1H，taut.B)，6.56(m，2H)，6.68(s，1H)，7.10-7.23(m，3H)，7.67(dd，1H)，7.75(dd，1H)，8.25(s，1H，taut.A)，10.30(br.s，1H，taut.A)，12.66(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例26A3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈 將3.54g(88.5mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)、60ml(1.14mol)乙腈和10.0g(59.0mmol)4-甲氧基苯甲酸甲酯在80ml甲苯中攪拌過(guò)夜。該混合物倒入100ml冰水中，分離有機(jī)相后用水萃取。合并的水相用乙酸鹽緩沖劑酸化至pH值5。抽吸收集沉淀物，獲得5.93g(57％的理論產(chǎn)率)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈。
HPLC(方法J)Rt＝3.85min.
MS(ESI正離子)m/z＝175(M)+1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.89(s，3H)，4.01(s，2H)，6.98(d，2H)，7.90(d，2H)。
實(shí)施例27A3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈 將32.6g(815mmol)氫化鈉(60％礦物油懸浮液)、43ml(815mmol)乙腈和73.4g(407mmol)3-甲氧基苯甲酸甲酯在540ml甲苯于90℃攪拌過(guò)夜。抽吸收集沉淀物后用甲苯洗滌。合并的有機(jī)相用水萃取。水相與固體殘余物合并后酸化至pH值5，再用DCM萃取三次。合并的DCM相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后真空除去溶劑，殘余物用乙醚處理，抽吸收集結(jié)晶體后用乙醚洗滌，獲得46.9g(64％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝3.83(s，3H)，4.77(s，2H)，7.23-7.55(m，4H)。
實(shí)施例28A3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈
按照實(shí)施例27A介紹的方法，用含100g(589mmol)4-氟苯甲酸甲酯、62ml(1.18mol)乙腈和47.1g(1.18mol)氫化鈉的1L甲苯獲得83.3g(85％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.74min.
MS(DCI)m/z＝181(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.04(s，2H)，7.21(mc，2H)，7.97(mc，2H)。
實(shí)施例29A3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽 24.0g(135mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(實(shí)施例28A)和19.9g(135mmol)4-氯苯硫醇溶于200ml不含乙醇的氯仿和100ml乙醚的混合物中。該溶液用干燥鹽酸氣體飽和后于室溫下放置3天。抽吸收集白色沉淀物后用乙醚洗滌，獲得27.3g(59％的理論產(chǎn)率)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽。
LC/MS(方法A)Rt＝5.1min.
MS(ESI正離子)m/z＝308(M+H)+。
實(shí)施例30AN-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.07mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代丙腈(實(shí)施例28A)和1.13g(7.28mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物用乙醚處理，沉淀物過(guò)濾后用乙醚/環(huán)己烷洗滌，獲得0.587g(31％的理論產(chǎn)率)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝1.43min.
MS(DCI)m/z＝317(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.76(s，3H)，3.78(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.38(s，1H，taut.B)，6.64-6.88(m，3H)，6.92-7.05(m，1H)，7.18(dd，2H)，7.66-7.82(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.42(br.s，1H，taut.A)，13.10(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例31AN-(2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 400mg(1.16mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例29A)和157mg(1.21mmol)2，6-二氟苯胺在2ml乙酸中的混懸液加熱至80℃3小時(shí)。真空除去揮發(fā)性成分，殘余物用乙醚處理。沉淀物濾出后用乙醚洗滌，溶于DCM，然后用飽和碳酸鈉溶液萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后真空除去溶劑，獲得251mg(74％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.69min.
MS(DCI)m/z＝293(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.18(s，1H，taut.A)，5.46(s，1H，taut.B)，6.87-7.82(m，6H)，7.70(mc，2H，taut.A)，7.78(mc，2H，taut.B)，8.70(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.A)，13.43(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例32AN，3-二(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將500mg(2.85mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實(shí)施例26A)和430mg(3.42mmol)4-甲氧基苯胺溶于3.5ml干燥乙醇?；亓鬟^(guò)夜后，真空除去揮發(fā)性成分，殘余物用乙醚和環(huán)己烷處理。沉淀物抽吸收集后用少量DCM洗滌，獲得524mg(62％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，該化合物不再提純待用。
HPLC(方法J)Rt＝3.85min.
MS(ESI正離子)m/z＝299(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.77(s，6H)，5.25(s，1H，taut.A)，5.37(s，1H，taut.B)，6.63(br.s，2H)，6.86-7.03(m，4H)，7.17(m，2H)，7.65(m，2H)，8.66(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，13.14(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例33A3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺酰胺 按照實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(5.65mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實(shí)施例27A)和0.64g(6.78mmol)苯胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物溶于DCM后用鹽酸水溶液萃取。水相經(jīng)加入氫氧化鈉水溶液堿化后，用DCM萃取兩次。收集有機(jī)相并通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾后真空蒸發(fā)溶劑，獲得0.250g(16％的理論產(chǎn)率)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法B)Rt＝1.45min.
MS(DCI)m/z＝269(M+H)+。
實(shí)施例34A3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽 2.00g(13.78mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.52g(13.78mmol)苯硫醇溶于乙醚(30ml)和氯仿(30ml，不含乙醇)中。該溶液用干燥鹽酸氣體飽和后于室溫下放置過(guò)夜。該溶液用HCl再次飽和后于室溫下放置5天。白色沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，用乙醚洗滌，獲得2.44g(51％的理論產(chǎn)率)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽。
HPLC(方法J)Rt＝4.70min.
MS(ESI正離子)m/z＝256(M+H)+。
實(shí)施例35AN-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 400mg(1.37mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例34A)和186mg(1.51mmol)3-甲氧基苯胺溶于2ml乙酸后加熱至80℃ 2小時(shí)。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物溶于DCM。用飽和碳酸氫鈉溶液萃取后，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，獲得0.400g(77％的理論產(chǎn)率)N-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝2.79min.
MS(DCI)m/z＝269(M+H)+。
實(shí)施例36AN-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 300mg(1.03mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例34A)和169mg(1.23mmol)4-甲氧基-2-甲基苯胺溶于2ml乙酸后加熱至80℃2小時(shí)。真空除去溶劑。所得粗產(chǎn)物用乙醚處理后濾出沉淀物。殘余物溶于乙酸乙酯，混合物用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。所得有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，獲得0.226g(78％的理論產(chǎn)率)N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法B)Rt＝1.43min.
MS(DCI)m/z＝283(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝2.20(s，3H，taut.A)，2.22(s，3H，taut.B)，3.76(s，3H)，5.14(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.5(br.s，1H)，6.79-6.85(m，1H)，6.91(mc，1H)，7.13(dd，1H)，7.31-7.42(m，3H)，7.58-7.66(m，2H，taut.A)，7.69-7.77(m，2H，taut.B)，8.35(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.B)，12.96(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例37A3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-丁酯鹽酸鹽 1.45g(10mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和5.41g(60mmol)1-丁烷硫醇溶于10ml苯和5ml氯仿中。該溶液冷卻至0℃后用干燥氯化氫氣體通過(guò)混合物。溶液飽和后，混合物放置于冰箱過(guò)夜。減壓蒸發(fā)溶劑。干燥殘余物，獲得2.14g(79％的理論產(chǎn)率)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-丁酯鹽酸鹽。
HPLC(方法J)Rt＝4.56min.
MS(DCI)m/z＝236(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.91(t，3H)，1.42(mc，2H)，1.62(quint.，2H)，3.05(t，2H)，5.81(s，1H)，7.39-7.55(m，5H)，7.83(mc，2H)，10.4(br.s，1H)。
實(shí)施例38A3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽 按照實(shí)施例29A的方法，用6.00g(41.3mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和6.10g(41.3mmol)4-氯苯硫醇反應(yīng)，獲得9.13g(68％的理論產(chǎn)率)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽。
HPLC(方法B)Rt＝5.08min.
MS(DCI)m/z＝290(M+H)+。
實(shí)施例39A3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽 按照實(shí)施例29A的方法，用3.30g(16.7mmol)3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代丙腈和2.46g(16.7mmol)4-氯苯硫醇反應(yīng)，獲得3.86g(61％的理論產(chǎn)率)3-(3-氯-4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽。
LC/MS(方法B)Rt＝5.2min.
MS(DCI)m/z＝342(M+H)+。
實(shí)施例40A2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮 于10-15℃，5ml溴滴入含150g(961mmol)1-(2，4-二氟苯基)乙酮的750ml乙酸溶液。30分鐘后，混合物升溫至30℃直到反應(yīng)啟動(dòng)，然后再次冷卻到15-20℃，滴加入45ml溴。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌5小時(shí)，加入1l冰水和400ml DCM。有機(jī)相用水洗滌三次，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，獲得220g(97％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.47(s，2H)，6.92(mc，1H)，7.01(mc，1H)，8.00(mc，1H)。
實(shí)施例41A3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈 35.0g(715mmol)氰化鈉溶于180ml水后冷卻到5℃。于此溫度下，加入含60.0g(255mmol)2-溴-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(實(shí)施例40A)的450ml乙醇溶液，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入450ml水，10分鐘后加入20g二氧化硅。所得混合物通過(guò)二氧化硅過(guò)濾，用硫酸酸化至pH值2-3，再次過(guò)濾混合物并用乙醇/水(1∶1)洗滌。用DCM萃取后除去溶劑，所得殘余物經(jīng)色譜法(洗脫劑DCM/甲醇95∶5)提純，獲得33.5g(72％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
MS(DCI)m/z＝199(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝4.06(s，2H)，6.95(mc，1H)，7.06(mc，1H)，8.05(mc，1H)。
實(shí)施例42A3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽 用實(shí)施例29A的方法，3.00g(16.6mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙腈(實(shí)施例41A)和2.44g(16.6mmol)4-氯苯硫醇反應(yīng)，獲得3.11g(52％的理論產(chǎn)率)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽。
LC/MS(方法A)Rt＝5.1min.
MS(DCI)m/z＝326(M+H)+。
實(shí)施例43A3-氨基-3-苯氨基-1-(2，4-二氟苯基)-2-丙烯-1-酮 1.33g(3.67mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例42A)和0.36g(3.85mmol)苯胺在30ml乙酸中的混懸液加熱到120℃過(guò)夜。真空除去揮發(fā)性成分，所得殘余物用乙醚處理。沉淀物濾出后用乙醚洗滌，再溶于乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉溶液洗滌。有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，獲得667mg(66％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.64min.
MS(DCI)m/z＝275(M+H)+
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.24(s，1H，taut.A)，5.30(s，1H，taut.B)，6.8-7.90(m，8H)，9.06(s，1H，taut.A)，10.38(br.s，1H，taut.A)，13.21(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例44AN-(2，6-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 1.60g(4.44mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例42A)和0.60g(4.64mmol)2，6-二氟苯胺在15ml乙酸中的混懸液加熱至100℃過(guò)夜。真空除去揮發(fā)性成分，殘余物溶于乙酸乙酯后用1N氫氧化鈉溶液洗滌。有機(jī)相通過(guò)硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，所得殘余物用乙醚處理后過(guò)濾，獲得860mg(63％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.68min.
MS(DCI)m/z＝311(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.05(s，1H，taut.A)，5.34(s，1H，taut.B)，6.8-7.90(m，6H)，8.72(s，1H，taut.A)，10.23(br.s，1H，taut.A)，13.25(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例45AN-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 用實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.28g(8.18mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物溶于DCM后用鹽酸水溶液萃取。加入氫氧化鈉水溶液堿化水相，用DCM萃取兩次。有機(jī)相收集后用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑。所得殘余物用DCM/乙醚結(jié)晶，獲得0.645g(32％的理論產(chǎn)率)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.67min.
MS(DCI)m/z＝299(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.76(s，3H)，3.77(s，3H，taut.A)，3.79(s，3H，taut.B)，5.35(s，1H，taut.A)，5.42(s，1H，taut.B)，6.67-6.88(m，3H)，6.95-7.02(m，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.69(me，2H)，8.79(s，1H，taut.A)，10.47(br.s，1H，taut.A)，13.20(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例46A3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 用實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.07g(6.07mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實(shí)施例27A)和0.91g(7.28mmol)4-甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物溶于DCM后用石油醚沉淀。過(guò)濾沉淀物，獲得1.12g(61％的理論產(chǎn)率)3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.87min.
MS(DCI)m/z＝299(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.76(s，3H)，3.77(s，3H，taut.A)，3.78(s，3H，taut.B)，5.27(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.71(br.s，1H)，6.91-7.02(m，3H)，7.12-7.23(m，3H)，7.24-7.33(m，2H)，8.75(s，1H，taut.A)，10.40(br.s，1H，taut.A)，13.13(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例47AN-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 用實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.43g(8.18mmol)3-氯-4-甲氧基苯胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶劑，殘余物經(jīng)色譜法用二氧化硅(洗脫劑DCM和DCM/甲醇20∶1)提純。真空蒸發(fā)溶劑，所得殘余物溶于DCM后用石油醚沉淀。過(guò)濾沉淀物，獲得0.398g(18％的理論產(chǎn)率)N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝4.01min.
MS(DCI)m/z＝303(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.86(s，3H)，5.28(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.85(br.s，1H)，7.13-7.23(s，2H)，7.26-7.52(m，4H)，7.58-7.80(m，2H)，8.86(s，1H，taut.A)，10.44(br.s，1H，taut.A)，13.26(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例48A3-氧代-3-苯基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙亞胺酰胺 300mg(1.10mmo1)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-丁酯鹽酸鹽(實(shí)施例37A)和195mg(1.10mmol)4-(三氟甲氧基)苯胺溶于1ml乙酸后加熱至80℃ 40分鐘。真空除去溶劑，所得粗產(chǎn)物依次用DCM、乙醚和石油醚處理。濾出沉淀物，加入乙酸乙酯?；旌衔镉蔑柡吞妓釟溻c溶液萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾后真空除去溶劑，獲得0.116g(33％的理論產(chǎn)率)3-氧代-3-苯基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝3.48min.
MS(DCI)m/z＝323(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.40(s，1H，taut.A)，5.48(s，1H，taut.B)，6.85(br.s，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.29(s，1H)，7.32-7.46(m，4H)，7.61-7.79(m，2H)，8.86(s，1H，taut.A)，10.50(br.s，1H，taut.A)，13.26(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例49AN-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 用實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.18g(8.18mmol)3-氟-4-甲氧基苯胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物依次用DCM、乙醚和石油醚處理。濾出沉淀物，獲得0.064g(3％的理論產(chǎn)率)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝2.60min.
MS(DCI)m/z＝287(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.84(s，3H)，5.29(s，lH，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.85(br.s，1H)，7.13-7.27(m，2H)，7.32-7.45(m，3H)，7.61-7.78(m，2H)，8.88(s，1H，taut.A)，10.48(br.s，1H，taut.A)，13.29(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例50A3-氧代-N-[4-(戊氧基)苯基]-3-苯基丙亞胺酰胺 400mg(1.37mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例34A)和246mg(1.37mmol)4-(戊氧基)苯胺溶于2ml乙酸后加熱至80℃ 2小時(shí)。真空除去溶劑。粗產(chǎn)物用乙醚處理，沉淀物濾出后用乙醚洗滌。所得沉淀物溶于乙酸乙酯后用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。殘余物與環(huán)己烷一起攪拌后過(guò)濾，獲得0.272g(60％的理論產(chǎn)率)3-氧代-N-[4-(戊氧基)-苯基]-3-苯基丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝4.64min.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝0.90(t，3H)，1.23-1.50(m，4H)，1.61-1.83(m，2H)，3.96(t，2H)，5.28(s，1H，taut.A)，5.41(s，1H，taut.B)，6.72(br.s，1H)，6.90-7.06(m，2H)，7.08-7.24(m，2H)，7.30-7.47(m，3H)，7.59-7.80(m，2H)，8.76(s，1H，taut.A)，11.64(br.s，1H，taut.A)，13.13(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例51AN-(3，4-二甲氧基基)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 用實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(5.65mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實(shí)施例27A)和1.05g(6.78mmol)3，4-二甲氧基苯胺溶于6ml干燥乙醇。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物用乙醚處理，沉淀物濾出后用乙醚洗滌，獲得0.982g(53％的理論產(chǎn)率)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝1.48min.
MS(DCI)m/z＝329(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.76(s，9H)，5.31(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.67-6.79(m，1H)，6.82(d，1H)，6.89-7.02(m，2H)，7.17-7.34(m，3H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.47(br.s，1H，taut.A)，13.17(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例52AN-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 用實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(5.65mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.25g(8.18mmol)2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-胺溶于7ml干燥乙醇。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物用DCM處理，沉淀物濾出后用DCM洗滌，獲得0.542g(22％的理論產(chǎn)率)N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.84min.
MS(DCI)m/z＝297(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝4.25(s，4H)，5.30(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.62-6.82(m，3H)，6.83-6.99(m，1H)，7.29-7.50(m，3H)，7.58-7.79(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.44(br.s，1H，taut.A)，13.16(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例53A3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺酰胺 用實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將0.80g(4.57mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實(shí)施例26A)和0.52g(5.48mmol)苯胺溶于6ml干燥乙醇。該混合物回流48小時(shí)。真空除去溶劑，所得粗產(chǎn)物用DCM和乙醚處理，濾出沉淀物，獲得0.118g(8％的理論產(chǎn)率)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.83min.
MS(DCI)m/z＝269(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝4.25(s，4H)，5.30(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.62-6.81(m，3H)，6.83-7.00(m，1H)，7.30-7.50(m，3H)，7.59-7.78(m，2H)，8.77(s，1H，taut.A)，10.43(br.s，1H，taut.A)，13.16(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例54AN-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 400mg(1.37mmol)3-氧代-3-苯基硫代丙亞胺酸-S-苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例34A)和277mg(1.37mmol)2-溴-4-甲氧基苯胺溶于2ml乙酸后加熱至80℃ 2小時(shí)。真空除去溶劑。粗產(chǎn)物用乙醚處理，沉淀物濾出后用乙醚洗滌。所得殘余物溶于乙酸乙酯后用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。所得殘余物與環(huán)己烷一起攪拌后濾出沉淀物，獲得0.178g(34％的理論產(chǎn)率)N-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺。
LC/MS(方法A)Rt＝3.00min.
MS(DCI)m/z＝347(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.85(s，3H)，5.29(s，1H，taut.A)，5.43(s，1H，taut.B)，6.79(br.s，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.33-7.44(m，4H)，7.60-7.75(m，2H)，8.79(s，1H，taut.A)，10.39(br.s，1H，taut.A)，13.26(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例55AN-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺
用實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將0.80g(4.57mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙腈(實(shí)施例26A)和0.62g(5.48mmol)4-氟苯胺溶于6ml干燥乙醇。該混合物回流48小時(shí)。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物用DCM和乙醚處理。濾出沉淀物，獲得0.131g(10％的理論產(chǎn)率)N-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺。
HPLC(方法J)Rt＝3.89min.
MS(ESI正離子)m/z＝287(M+H)+。
實(shí)施例56AN-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺 用實(shí)施例11A介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(6.82mmol)3-氧代-3-苯基丙腈和1.29g(5.48mmol)2，4-二甲氧基苯胺溶于7ml干燥乙醇。混合物回流24小時(shí)。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法通過(guò)二氧化硅用DCM和DCM/甲醇(20∶1)提純。蒸發(fā)除去溶劑，所得殘余物用乙酸乙酯和活性炭處理。過(guò)濾后真空除去溶劑，殘余物溶于DCM后用50ml鹽酸水溶液萃取。水相加入氫氧化鈉水溶液堿化后用DCM萃取兩次。有機(jī)相收集后用硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)溶劑，獲得0.58g不純產(chǎn)物，不再提純待用。
LC/MS(方法A)Rt＝2.98min.
MS(DCI)m/z＝299(M+H)+。
實(shí)施例57AN-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 用實(shí)施例31A的方法制備標(biāo)題化合物，將3.50g(10.2mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例29A)和2.22g(10.7mmol)4-溴-2，6-二氟苯胺溶于45ml乙酸。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(硅膠，洗脫劑DCM/甲醇50∶1)提純，獲得1.72g(46％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法H)Rt＝3.16min.
MS(DCI)m/z＝371(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝5.22(s，1H，taut.A)，5.47(s，1H，taut.B)，7.00(br.s，1H)，7.20(me，2H)，7.62(me，2H)，7.75(me，2H)，8.68(s，1H，taut.A)，10.4(br.s，1H，taut.A)，13.5(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例58A2，6-二氟-4-甲氧基苯胺 向10g(56mmol)2，4，6-三氟硝基苯溶于250ml甲醇，滴加入3.36g(62mmol)甲醇鈉溶于250ml甲醇的溶液。該溶液于室溫下攪拌過(guò)夜，真空濃縮，殘余物用水/鹽酸水解后用乙酸乙酯萃取。于室溫下，粗產(chǎn)物用含炭載鈀(10％；275mg)在110ml甲醇中氫化過(guò)夜。濾出催化劑后濃縮濾液，經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1)提純，獲得1.24g(14％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.66(s，3H)，4.60(br.s，2H)，6.55-6.70(m，2H)。
實(shí)施例59AN-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 用實(shí)施例31A的方法制備標(biāo)題化合物，使用含1.00g(2.8mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例42A)和461mg(2.9mmol)4-甲氧基-2，6-二氟苯胺的5ml乙酸，獲得440mg(47％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.85min.
MS(ESI正離子)m/z＝341(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.81(s，3H)，5.04(s，1H，taut.A)，5.31(s，1H，taut.B)，6.89(d，2H)，6.90-7.25(m，3H)，7.68-7.83(m，1H)，8.49(s，1H，taut.A)，10.2(br.s，1H，taut.A)，12.77(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例60AN-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 用實(shí)施例31A的方法制備標(biāo)題化合物，使用含1.06g(3.1mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例29A)和513mg(3.2mmol)4-甲氧基-2，6-二氟苯胺的15ml乙酸，獲得600mg(61％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.83min.
MS(ESI正離子)m/z＝323(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)(互變體A和B的混合物)δ＝3.81(s，3H)，5.15(s，1H，taut.A)，5.40(s，1H，taut.B)，6.89(m，3H)，7.10-7.25(m，2H)，7.60-7.90(m，2H)，8.44(s，1H，taut.A)，10.3(br.s，1H，taut.A)，12.90(s，1H，taut.B)。
實(shí)施例61A2，6-二-氟-4-羥基苯胺 于0℃，含5.57g(0.081mol)亞硝酸鈉的32ml水溶液緩慢加入到含7.2g(0.077mol)苯胺的半濃縮硫酸溶液(35ml，0.192mol)。于0℃下攪拌該混合物1小時(shí)，加入0.46g(7.7mmol)尿素(獲得溶液A)。
10g(0.077mol)3，5-二氟苯酚溶于77ml 2N氫氧化鈉中。該溶液冷卻至5℃。上述溶液A緩慢加入(溫度保持在5-10℃)。再加入氫氧化鈉直至pH值為10。沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集后用水洗滌，然后于高度真空下干燥。于室溫下，粗產(chǎn)物用含炭載鈀(10％；2.0g)的200ml乙醇?xì)浠^(guò)夜。濾出催化劑，濾液濃縮后經(jīng)硅膠柱色譜法(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶2)提純，獲得4.5g(40％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
GC-MS(方法K)Rt＝5.31min.
MS(CI)m/z＝146(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.35(s，2H)，6.34(m，2H)，9.21(s，1H)。
實(shí)施例62AN-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 用實(shí)施例31A的方法制備標(biāo)題化合物，使用含113mg(0.33mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例29A)和50mg(0.3mmol)4-羥基-2，6-二氟苯胺的1ml乙酸，獲得77mg(76％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.72min.
MS(ESI正離子)m/z＝309(M+H)+。
實(shí)施例63A(2E/Z)-3-[(2，6-二氯苯基)氨基]-3-(乙基硫基)-1-(4-氟苯基)-2-丙烯-1-酮 氬氣氛下，2.75g(25mmol)叔丁酸鉀(potassium tert.-butylate)懸浮于25ml四氫呋喃中，溶液冷卻到0℃。3.4g(25mmol)1-(4-氟苯基)乙酮溶于25ml四氫呋喃的溶液加入冷卻溶液中。5.0g(25mmol)1，3-二氯-2-異硫氰酸苯溶于6.5ml四氫呋喃后滴加入該混合物。于0℃攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物于氬氣氛下溶于100ml丙酮中。于0℃，3.6g(26mmol)碳酸鉀加入該溶液中。7.3g(47mmol)碘乙烷溶于10ml丙酮后滴加入該冷卻反應(yīng)混合物中，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾混合物，濾液真空蒸發(fā)至干，粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯。所得溶液用水洗滌，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)快速色譜法用二氧化硅(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶4)提純，獲得8.5g(94％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法E)Rt＝4.6minMS(ESIpos)m/z＝370.0(M+H)+。
實(shí)施例64A1-(2，6-二氯苯基)-6-(乙基硫基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 氬氣氛下，2g(28mmol)丙炔酸溶于35ml四氫呋喃，于0℃加入3.7g(28mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺。攪拌該冷卻反應(yīng)混合物2小時(shí)。加入8.8g(24mmol)實(shí)施例63A化合物，混合物加熱至回流16小時(shí)。該混合物冷卻到室溫后真空濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法用二氧化硅(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶4)提純，獲得1.45g(14％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法I)Rt＝4.49min.
MS(ESIpos)m/z＝422.0(M+H)+。
實(shí)施例65A1-(2，6-二氯苯基)-6-(乙基亞硫?；?-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮 1.35g(3.2mmol)實(shí)施例64A化合物溶于9ml二氯甲烷和1ml甲醇中。緩慢加入0.75g(3.4mmol)m-氯過(guò)苯甲酸(77％)，于室溫下攪拌混合物2.5小時(shí)。有機(jī)相依次用飽和亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水溶液洗滌后，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾后真空濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法用二氧化硅(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶4)提純，獲得0.96g(68％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法E)Rt＝3.45min.
MS(ESIpos)m/z＝438.0(M+H)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.23(t，3H)，2.91(m，1H)，3.39(m，1H)，6.78(d，1H)，7.05-7.40(m，3H)，7.45-7.60(m，2H+d，1H)，7.88(m，2H)。
實(shí)施例66A(2E/Z)-3-苯氨基-1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(乙基硫基)-2-丙烯-1-酮 用實(shí)施例63A的方法制備標(biāo)題化合物，使用1.00g(5.8mmol)1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮、780mg(5.8mmol)異硫氰酸苯和1.84g(11.6mmol)碘乙烷，獲得857mg(44％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法D)Rt＝4.34minMS(ESIpos)m/z＝336.0(M+H)+。
實(shí)施例67A5-(3-氯-4-氟苯甲?；?-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例64A的方法制備標(biāo)題化合物，使用860mg(1.96mmol)實(shí)施例66A化合物、170mg(2.4mmol)丙炔酸和320mg(2.4mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺，獲得327mg(42％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.83min.
MS(ESIpos)m/z＝388.0(M+H)+。
實(shí)施例68A1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3，3-二(甲基硫基)-2-丙烯-1-酮 按照Synth.Comm.1989，19，943-958或Bull.Soc.Chim.Fr.1959，1398-1399介紹的改進(jìn)方法合成化合物2g(12mmol)1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙酮和2.67g(24mmol)叔丁酸鉀溶于200ml甲苯中。于0℃，滴加入0.91g(12mmol)二硫化碳，在冰浴中攪拌混合物15分鐘。滴加入3.54g(25mmol，1.55ml)碘甲烷后，于0℃攪拌混合物3小時(shí)。用100ml甲苯稀釋混合物后小心倒入冰水中。有機(jī)層分離后經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾再真空濃縮。粗產(chǎn)物由甲苯/乙醚重結(jié)晶，過(guò)濾后用乙醚洗滌，獲得2.6g(80％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝2.48(s，3H)，2.67(s，3H)，3.92(s，3H)，6.85(s，1H)，7.26-7.42(m，1H)，7.58-7.68(m，2H)。
實(shí)施例69A(2E/Z)-3-苯氨基-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(甲基硫基)-2-丙烯-1-酮 按照Chem.Pharm.Bull.41(7)，1293-96(1993)的改進(jìn)方法合成化合物700mg(2.9mmol)實(shí)施例68A化合物和0.48g苯胺(5.14mmol)溶于25ml甲苯后回流24小時(shí)。有機(jī)相依次用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾后真空濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法用二氧化硅(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶5)提純，獲得0.224g(23％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝5.04minMS(ESIpos)m/z＝318.0(M+H)+。
實(shí)施例70A5-(4-氟-3-甲氧基苯甲?；?-6-(甲基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例64A的方法制備標(biāo)題化合物，使用400mg(1.26mmol)實(shí)施例69A化合物、120mg(1.64mmol)丙炔酸和220mg(1.64mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺，獲得150mg(32％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法D)Rt＝2.97minMS(ESIpos)m/z＝370.0(M+H)+。
實(shí)施例71A6-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-5-(4-氟-3-甲氧基苯甲?；?-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 150mg(0.41mmol)實(shí)施例70A化合物溶于10ml乙醇中。加入140mg環(huán)丙基甲基胺(2.0mmol)和0.6ml三乙胺，于70℃攪拌混合物24小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫后真空濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(RP18-柱，洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得160mg(99％理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.53minMS(ESIpos)m/z＝393.0(M+H)+。
實(shí)施例72AN-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺 用實(shí)施例31A的方法制備標(biāo)題化合物，使用含1.0g(2.78mmol)3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代硫代丙亞胺酸-S-4-氯苯酯鹽酸鹽(實(shí)施例42A)和421mg(2.99mmol)4-羥基-2，6-二氟苯胺的5ml乙酸，獲得770mg(67％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝3.68min.
MS(ESI正離子)m/z＝327(M+H)+。
以下實(shí)施例用上述實(shí)施例11A或31A的方法制備









實(shí)施例128A(2E/Z)-3-苯氨基-1-(2，4-二氟苯基)-3-(乙基硫基)-2-丙烯-1-酮 按照S.S.Bhattarcharjee，C.V.Asokan，H.Ila，H.Junjappa，Synthesis 1982，12，1062-1064方法的改進(jìn)方法制備標(biāo)題化合物氬氣氛下，3.6g(32mmol)叔丁酸鉀懸浮于32ml四氫呋喃中，溶液冷卻到0℃。5.0g(32mmol)1-(2，4-二氟苯基)乙酮溶于32ml四氫呋喃后加入該冷卻溶液中。4.33g(32mmol)異硫氰酸苯溶于6.5ml四氫呋喃后滴加入該混合物。于0℃攪拌該反應(yīng)混合物75分鐘。真空濃縮溶劑。氬氣氛下，殘余物溶于140ml丙酮中。0℃下，4.7g(34mmol)碳酸鉀加入該溶液中。9.8g(64mmol)碘乙烷溶于10ml丙酮后滴加入該冷卻反應(yīng)混合物，然后于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。然后過(guò)濾混合物，濾液真空濃縮至干，粗產(chǎn)物溶于乙酸乙酯。該溶液用水洗滌，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾。溶劑蒸發(fā)后，所得殘余物經(jīng)快速色譜法用二氧化硅(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)提純，獲得9.1g(59％的理論產(chǎn)率)(2E/Z)-3-苯氨基-1-(2，4-二氟苯基)-3-(乙基硫基)-2-丙烯-1-酮。
LC/MS(方法D)Rt＝4.59min.
MS(ESIpos)m/z＝320.0(M+H)+。
實(shí)施例129A5-(2，4-二氟苯甲?；?-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 氬氣氛下，2g(28mmol)丙炔酸溶于50ml四氫呋喃，于0℃加入3.7g(28mmol)1-氯-N，N，2-三甲基丙烯胺。攪拌該冷卻反應(yīng)混合物2小時(shí)后加入7.4g(18.5mmol)實(shí)施例128A化合物，然后加熱該混合物至回流12小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫，真空濃縮，所得殘余物溶于乙酸乙酯。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，通過(guò)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法用二氧化硅(洗脫劑乙酸乙酯/環(huán)己烷1∶1)提純，獲得2.7g(38％的理論產(chǎn)率)5-(2，4-二氟苯甲?；?-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)Rt＝3.15min.
MS(ESIpos)m/z＝372.0(M+H)+。
實(shí)施例130A2-{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯 300mg(0.83mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例46)溶于10ml丙酮，依次加入205mg(0.92mmol)2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯、460mg(3.33mmol)碳酸鉀粉和250mg(1.67mmol)碘化鈉。該混合物加熱至回流24小時(shí)。然后加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。所得固體殘余物用乙醚洗滌，懸浮于甲醇中并攪拌，后過(guò)濾，獲得235mg(47％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.81min.
MS(ESI正離子)m/z＝504(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.40(s，9H)，3.35(m，2H)，4.07(t，2H)，5.72(d，1H)，6.95-7.18(m，3H)，7.22-7.44(m，2H)，7.45-7.74(m，4H)。
制備實(shí)施例實(shí)施例15-苯甲?；?1-(2-甲氧基乙基)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2(1H)-吡啶酮
用實(shí)施例12A方法制備標(biāo)題化合物，使用含170mg(0.61mmol)3，3-二[(2-甲氧基乙基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮(實(shí)施例1A)、64mg(0.92mmol)丙炔酸和178mg(1.10mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑的30ml THF，獲得52mg(22％的理論產(chǎn)率)5-苯甲?；?1-(2-甲氧基乙基)-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.01min.
LC/MS(方法A)Rt3.54min.
MS(ESIposive)m/z＝331(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.10-3.42(m，8H)，3.49(t，2H)，3.64(t，2H)，4.28(t，2H)，5.72(d，1H)，7.31(d，1H)，7.46-7.61(m，5H)，8.61(t，1H)。
實(shí)施例25-苯甲?；?1-芐基-6-(芐基氨基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例12A的方法制備標(biāo)題化合物，使用含200mg(0.58mmol)3，3-二(芐基氨基)-1-苯基-2-丙烯-1-酮(實(shí)施例2A)、61mg(0.88mmol)丙炔酸和170mg(1.05mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑的30ml THF，獲得109mg(43％的理論產(chǎn)率)5-苯甲?；?1-芐基-6-(芐基氨基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt5.01min.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝4.33(d，2H)，5.46(s，2H)，5.80(d，1H)，6.89(m，2H)，7.13-7.50(m，14H)，9.33(t，1H)。
實(shí)施例36-苯氨基-5-苯甲酰基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例12A的方法制備標(biāo)題化合物，使用含400mg(1.27mmol)3，3-二苯氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮(實(shí)施例3A)、134mg(1.91mmol)丙炔酸和371mg(2.29mmol)1-(1H-咪唑-1-基羰基)-1H-咪唑的20ml THF，獲得125mg(26％的理論產(chǎn)率)6-苯氨基-5-苯甲?；?1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.65min.
MS(ESI正離子)m/z＝367(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝6.06(d，1H)，6.70(m，2H)，6.79-7.04(m，3H)，7.10-7.30(m，5H)，7.37-7.65(m，6H)，10.47(s，1H)。
實(shí)施例46-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例8A的方法制備標(biāo)題化合物，使用150mg(0.46mmol，83％的純度)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例13A)和195mg(2.32mmol)丙炔酸甲酯在3ml甲醇中反應(yīng)(反應(yīng)時(shí)間3小時(shí))。殘余物用DCM/乙醚結(jié)晶，獲得100mg(67％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.03min.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.84(s，3H)，5.68(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.14(dd，2H)，7.25(d，2H)，7.43(d，1H)，7.44-7.56(m，5H)9.8(br.s，1H)。
實(shí)施例55-苯甲?；?6-(環(huán)己基氨基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例8A的方法制備標(biāo)題化合物，使用含100mg(0.41mmol)N-環(huán)己基-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例14A)和172mg(2.05mmol)丙炔酸甲酯的2ml甲醇，獲得8.3mg(7％的理論產(chǎn)率)5-苯甲?；?6-(環(huán)己基氨基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.56min.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.18-1.97(m，10H)，3.99(m，1H)，5.47(d，1H)，7.33(d，1H)，7.41-7.59(m，5H)，10.84(d，1H)，11.25(s，1H)。
實(shí)施例66-氨基-5-苯甲?；?1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將150mg(0.63mmol)3-氧代-N，3-二苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例15A)和265mg(3.15mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，獲得155mg(83％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.06min.
MS(ESI正離子)m/z＝291(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.34(m，2H)，7.46(d，1H)，7.43-7.66(m，8H)，9.8(br.s，1H)。
實(shí)施例76-氨基-5-苯甲酰基-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將150mg(0.50mmol，85％的純度)N-(4-氟苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例16A)和209mg(2.49mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，獲得152mg(96％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲?；?1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法G)Rt2.58min.
MS(ESI正離子)m/z＝309(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.69(d，1H)，7.2(br.s，1H)，7.40-7.57(m，10H)，10.0(br.s，1H)。
實(shí)施例86-氨基-5-苯甲?；?1-(4-溴苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將175mg(0.55mmol)N-(4-溴苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例17A)和185.5mg(2.21mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，獲得132mg(65％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲?；?1-(4-溴苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.30min.
MS(DCI)m/z＝388.0(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.69(d，1H)，7.34(d，2H)，7.41-7.60(m，7H)，7.80(d，2H)10.0(br.s，1H)。
實(shí)施例96-氨基-5-苯甲?；?1-(4-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將200mg(0.79mmol)N-(4-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例18A)和266.6mg(3.17mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，獲得147mg(60％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲?；?1-(4-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.19min.
MS(DCI)m/z＝322.0(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝2.42(s，3H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.21(d，2H)，7.36-7.58(m，8H)，10.0(br.s，1H)。
實(shí)施例106-氨基-1-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將200mg(0.60mmol)N-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例11A)和200.1mg(2.39mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇(反應(yīng)時(shí)間1.5小時(shí))，獲得120mg(52％的理論產(chǎn)率)6-氨基-1-(4-溴苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.36min.
MS(DCI)m/z＝406.0(M+NH4)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.70(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.28-7.38(m，4H)，7.47(d，1H)，7.50-7.59(m，2H)，7.80(d，2H)，9.8(br.s，1H)。
實(shí)施例116-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例10介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將250mg(0.91mmol)N，3-二(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例19A)和153mg(1.82mmol)丙炔酸甲酯溶于6ml甲醇，獲得156mg(52％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-1-(4-氟苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.13min.
MS(ESI正離子)m/z＝327.2(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.70(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.26-7.61(m，9H)，9.8(br.s，1H)。
實(shí)施例126-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.00g(3.49mmol)3-(4-氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例20A)和587mg(6.99mmol)丙炔酸甲酯溶于20ml甲醇，獲得660mg(56％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.17min.
MS(ESI正離子)m/z＝339.0(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.84(s，3H)，5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.12-7.27(m，4H)，7.29-7.38(m，2H)，7.45(d，1H)，7.52-7.59(m，2H)，10.0(br.s，1H)。
實(shí)施例135-苯甲?；?6-(環(huán)丁基氨基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 100mg(0.37mmol)5-苯甲?；?6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例8A)溶于2ml乙醇。29mg(0.40mmol)環(huán)丁胺加入該溶液后攪拌16小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用PE/乙醚結(jié)晶，獲得70mg(68％的理論產(chǎn)率)5-苯甲酰基-6-(環(huán)丁基氨基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法A)Rt4.34min.
MS(ESIposive)m/z＝283(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝1.61(m，1H)，1.72(m，1H)，2.07(m，2H)，2.39(m，2H)，3.42(s，3H)，4.26(m，1H)，5.72(d，1H)，7.33(d，1H)，7.43-7.58(m，5H)，10.45(d，1H)。
實(shí)施例145-苯甲酰基-6-[(1-異丙基-2-甲基丙基)氨基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例13介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將100mg(0.37mmol)5-苯甲酰基-6-(乙基硫基)-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例8A)和46mg(0.40mmol)2，4-二甲基-3-戊胺溶于2ml乙醇。溶液回流20小時(shí)。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得60mg(50％的理論產(chǎn)率)5-苯甲酰基-6-[(1-異丙基-2-甲基丙基)氨基]-1-甲基-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法G)Rt3.45min.
MS(ESI正離子)m/z＝327(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝0.90(d，6H)，0.92(d，6H)，1.94(dsept，2H)，3.48(s，3H)，3.79(dt，1H)，5.73(d，1H)，7.37(d，1H)，7.43-7.62(m，5H)，10.45(d，1H)。
實(shí)施例155-苯甲?；?6-[(環(huán)己基甲基)氨基]-2(1H)-吡啶酮 100mg(0.41mmol)5-苯甲酰基-6-乙氧基-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例12A)溶于1.5ml甲苯中。70mg(0.62mmol)環(huán)己基甲胺加入該溶液后加熱至85℃ 6小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)制備型HPLC(洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得30mg(24％的理論產(chǎn)率)5-苯甲?；?6-[(環(huán)己基甲基)氨基]-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法B)Rt4.6min.
MS(ESI正離子)m/z＝311(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝0.94-1.34(m，5H)，1.52-1.82(m，6H)，3.35(t，2H)，5.47(d，1H)，7.35(d，1H)，7.40-7.54(m，5H)，10.78(br.s，1H)，11.12(br.s，1H)。
實(shí)施例166-氨基-5-(2，4-二氟苯甲?；?-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將150mg(0.48mmol)3-(2，4-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例21A)和81mg(0.97mmol)丙炔酸甲酯溶于2ml甲醇。反應(yīng)完成后，加入乙醚，沉淀物過(guò)濾后經(jīng)干燥，獲得94mg(55％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.28min.
MS(ESI正離子)m/z＝357(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.84(s，3H)，5.70(d，1H)，7.00(br.s，1H)，7.14(m，2H)，7.19-7.32(m，4H)，7.38(dt，1H)，7.50(m，1H)，10.04(br.s，1H)。
實(shí)施例176-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(3-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將250mg(0.80mmol，86％的純度)3-(4-氟苯基)-N-(3-甲基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例22A)和134mg(1.59mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，獲得96mg(37％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-1-(3-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.35min.
MS(ESI正離子)m/z＝323(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝2.39(s，3H)，5.69(d，1H)，7.04-7.22(m，2H)，7.27-7.68(m，8H)，9.83(br.s，1H)。
實(shí)施例186-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將150mg(0.57mmol)3-(4-氟苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例23A)和96mg(1.15mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，獲得99mg(56％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.15min.
MS(ESI正離子)m/z＝309(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝5.71(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.26-7.38(m，4H)，7.46(d，1H)，7.52-7.67(m，5H)，9.5(br.s，1H)。
實(shí)施例196-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將250mg(0.81mmol)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例24A)和135mg(1.61mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇，獲得172mg(59％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.30min.
MS(ESI正離子)m/z＝357(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.93(s，3H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.13(m，1H)，7.28-7.40(m，4H)，7.45(d，1H)，7.51-7.58(m，2H)，9.5(br.s，1H)。
實(shí)施例206-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮
用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將500mg(1.39mmol，88％的純度)N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例25A)和234mg(2.78mmol)丙炔酸甲酯溶于5ml甲醇，獲得130mg(25％的理論產(chǎn)率)6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.27min.
MS(ESI正離子)m/z＝369(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.75(s，3H)，3.85(s，3H)，5.65(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.81(m，1H)，7.0(br.s，1H)，7.15(d，1H)，7.33(t，2H)，7.42(d，1H)，7.56(dd，2H)，10.0(br.s，1H)。
實(shí)施例20-1和20-2(-)-和(+)-6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 實(shí)施例20化合物經(jīng)制備型手性HPLC(柱KBD 6175，250mm×20mm；洗脫劑異己烷/乙酸乙酯60∶40；溫度23℃；流速ml/min；UV-監(jiān)測(cè)254nm)提純折分為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
實(shí)施例20-1(-)-6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮保留時(shí)間9.83min.
e.e.＝98.2％[α]D20.5＝-30.6°(c＝0.665g/100ml DCM)
實(shí)施例20-2(+)-6-氨基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮保留時(shí)間12.72min.
e.e.＞99％[α]D20.5＝+25.5°(c＝0.66g/100ml DCM)實(shí)施例216-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，使200mg(0.63mmol)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例30A)和158mg(1.88mmol)丙炔酸甲酯在2.5ml甲醇中反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醚和環(huán)己烷，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得163mg(71％的理論產(chǎn)率)6-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)Rt2.52min.，m/z＝369(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，5.69(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.14(d，1H)，7.27-7.42(m，2H)，7.46(d，1H)，7.51-7.61(m，2H)，10.08(br.s，1H)。
實(shí)施例226-氨基-1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，用745mg(2.55mmol)N-(2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例31A)和653mg(7.65mmol)丙炔酸甲酯在8ml甲醇中反應(yīng)。3.5小時(shí)后反應(yīng)完成，真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法通過(guò)二氧化硅(洗脫劑DCM/甲醇50∶1)提純，獲得380mg(43％的理論產(chǎn)率)6-氨基-1-(2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.28min.
MS(ESI正離子)m/z＝345(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.74(d，1H)，6.85(br.s，1H)，7.33(t，2H)，7.41(t，2H)，7.55(d，1H)，7.61(mc，2H)，7.71(mc，1H)，9.5(br.s，1H)。
實(shí)施例236-氨基-5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，使用250mg(0.84mmol)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例32A)和211mg(2.51mmol)丙炔酸甲酯在3ml甲醇中反應(yīng)。反應(yīng)完成后，加入乙醚，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得245mg(79％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.19min.
MS(ESI正離子)m/z＝351(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.83(s，6H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.04(d，2H)，7.19(m，4H)，7.47(m，3H)，9.78(br.s，1H)。
實(shí)施例246-氨基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，使用250mmg(0.93mmol)3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例33A)和235mg(2.80mmol)丙炔酸甲酯在4ml甲醇中反應(yīng)。反應(yīng)完成后，真空除去溶劑。殘余物經(jīng)制備型HPLC(洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得90mg(30％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.13min.
MS(ESI正離子)m/z＝321(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.80(s，3H)，5.70(d，1H)，6.94-7.16(m，3H)，7.0(br.s，1H)，7.26-7.71(m，7H)，10.05(br.s，1H)。
實(shí)施例256-氨基-5-苯甲?；?1-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，使用400mg(1.49mmol)N-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例35A)和501mg(5.96mmol)丙炔酸甲酯在8ml甲醇中反應(yīng)。反應(yīng)完成后，真空除去溶劑。殘余物由甲醇/乙醚結(jié)晶，獲得92mg(19％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲?；?1-(3-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)Rt0.34min.，m/z＝321(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.80(s，3H)，5.69(d，1H)，6.85-6.99(m，2H)，7.0(br.s，1H)，7.12(m，1H)，7.43-7.58(m，7H)，10.06(br.s，1H)。
實(shí)施例266-氨基-5-苯甲?；?1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，使用130mg(0.46mmol)N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例36A)和115mg(1.37mmol)丙炔酸甲酯在2ml甲醇中反應(yīng)。反應(yīng)完成后，加入乙醚和石油醚，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得68mg(42％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲?；?1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.24min.
MS(ESI正離子)m/z＝335(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝1.99(s，3H)，3.82(s，3H)，5.69(d，1H)，6.94(dd，1H)，7.0(br.s，1H)，7.06(d，1H)，7.16(d，1H)，7.36-7.62(m，6H)，10.04(br.s，1H)。
實(shí)施例276-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮
用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將660mg(2.41mmol)N-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例43A)和607mg(7.22mmol)丙炔酸甲酯溶于20ml甲醇?；亓鬟^(guò)夜后反應(yīng)完成。真空除去溶劑，粗產(chǎn)物用乙醚回流。沉淀物過(guò)濾后獲得481mg(61％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.70(d，1H)，6.90(br.s.，1H)，7.15-7.25(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.50-7.40(m，4H)，10.0(br.s，1H)。
實(shí)施例286-氨基-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-(2，6-二氟苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將902mg(2.91mmol)N-(2，6-二氟苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例44A)和734mg(8.75mmol)丙炔酸甲酯溶于10ml甲醇?；亓?小時(shí)后反應(yīng)完成。真空除去溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉洗滌。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC提純，獲得207mg(15％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(2，4-二氟苯甲?；?-(2，6-二氟苯基)-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.76(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.24(mc，1H)，7.33-7.81(m，6H)，10.0(br.s，1H)。
實(shí)施例296-氨基-5-苯甲?；?1-(3，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將250mg(0.84mmol)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例45A)和211mg(2.51mmol)丙炔酸甲酯溶于4ml甲醇。反應(yīng)完成后，真空除去溶劑，加入乙醚，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得218mg(68％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲?；?1-(3，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt3.97min.
MS(ESI正離子)m/z＝351(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.76(s，3H)，3.84(s，3H)，5.67(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.14(d，1H)，7.36-7.61(m，6H)，10.08(br.s，1H)。
實(shí)施例306-氨基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將250mg(0.83mmol)3-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例46A)和209mg(2.49mmol)丙炔酸甲酯溶于4ml甲醇。反應(yīng)完成后，加入乙醚和環(huán)己烷，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得184mg(63％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(3-甲氧基苯甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.12min.
MS(ESI正離子)m/z＝351(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，5.67(d，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.0(br.s，1H)，7.13(d，3H)，7.25(d，2H)，7.39-7.49(m，2H)，10.10(br.s，1H)。
實(shí)施例316-氨基-5-苯甲酰基-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將200mg(0.61mmol)N-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例47A)和154mg(1.83mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇。反應(yīng)完成后，加入乙醚和PE，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得158mg(73％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.29min.
MS(ESI正離子)m/z＝355(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.94(s，3H)，5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.42-7.58(m，7H)，10.09(br.s，1H)。
實(shí)施例326-氨基-5-苯甲?；?1-(4-(三氟甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將93mg(0.29mmol)3-氧代-3-苯基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙亞胺酰胺(實(shí)施例48A)和73mg(0.87mmol)丙炔酸甲酯溶于1.5ml甲醇。反應(yīng)完成后，加入乙醚，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得34mg(31％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲?；?1-(4-(三氟甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
LC/MS(方法D)Rt3.10min.，m/z＝375(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.68(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.40-7.65(m，10H)，10.09(br.s，1H)。
實(shí)施例336-氨基-5-苯甲酰基-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將45mg(0.14mmol)N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例49A)和37mg(0.43mmol)丙炔酸甲酯溶于0.5ml甲醇。反應(yīng)完成后，加入乙醚和石油醚，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得29mg(59％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲?；?1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.12min.
MS(ESI正離子)m/z＝339(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.76(s，3H)，5.51(d，1H)，6.97(m，1H)，7.0(br.s，1H)，7.13-7.42(m，8H)，9.87(br.s，1H)。
實(shí)施例346-氨基-5-苯甲?；?1-(4-羥基苯基)-2(1H)-吡啶酮 100mg(0.31mmol)6-氨基-5-苯甲?；?1-(4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例4)溶于1ml 1，2-二氯乙烷后冷卻至-78℃。向該溶液滴加入469mg(0.18ml，1.87mmol)三溴硼烷。反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后回流4小時(shí)。加入DCM和水。水相用DCM和乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相通過(guò)硫酸鈉干燥后過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。所得粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得55mg(58％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt3.83min.
LC/MS(方法D)Rt2.28min.，m/z＝307(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝5.67(d，1H)，6.8(br.s，1H)，6.94(d，2H)，7.10(d，2H)，7.42(d，1H)，7.45-7.57(m，5H)，9.95(br.s，2H)。
實(shí)施例356-氨基-5-苯甲?；?1-[4-(戊氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將150mg(0.46mmol)3-氧代-N-[4-(戊氧基)苯基]-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例50A)和115mg(1.37mmol)丙炔酸甲酯溶于2ml甲醇。反應(yīng)完成后，真空除去溶劑。加入乙醚，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得104mg(59％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-[4-(戊氧基)苯基]-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.95min.
MS(ESI正離子)m/z＝377(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝0.92(t，3H)，1.28-1.52(m，4H)，1.68-1.85(m，2H)，4.04(t，2H)，5.67(d，1H)，7.17(mc，4H)，7.0(br.s，1H)，7.42-7.59(m，6H)，10.10(br.s，1H)。
實(shí)施例366-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將275mg(0.83mmol)N-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例51A)和209mg(2.49mmol)丙炔酸甲酯溶于4ml甲醇。反應(yīng)完成后，真空除去溶劑。殘余物溶于DCM，加入乙醚，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得69mg(21％的理論產(chǎn)率)6-氨基-1-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.06min.
LC/MS(方法D)Rt2.57min.，m/z＝381(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.76(s，3H)，3.80(s，3H)，3.84(s，3H)，5.67(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.92-6.99(m，2H)，7.0(br.s，1H)，7.00(d，1H)7.06-7.12(m，1H)，7.14(d，1H)，7.37-7.47(m，2H)，9.97(br.s，1H)。
實(shí)施例376-氨基-5-苯甲酰基-1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將250mg(0.70mmol)N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例52A)和177mg(2.10mmol)丙炔酸甲酯溶于4ml甲醇。反應(yīng)完成后，加入乙醚和石油醚，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得129mg(53％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲?；?1-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.12min.
MS(ESI正離子)m/z＝349(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝4.31(s，4H)，5.66(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.89(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.05(d，1H)，7.36-7.61(m，6H)，10.07(br.s，1H)。
實(shí)施例386-氨基-5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將100mg(0.32mmol)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-N-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例53A)和81.8mg(0.97mmol)丙炔酸甲酯溶于2ml甲醇。反應(yīng)完成后，加入乙醚，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得65mg(61％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-(4-甲氧基苯甲?；?-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.02min.
MS(ESI正離子)m/z＝321(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.83(s，3H)，5.70(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.05(d，2H)，7.27-7.69(m，2H)，7.43-7.69(m，6H)，9.57(br.s，1H)。
實(shí)施例396-氨基-5-苯甲?；?1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將130mg(0.34mmol)N-(2-溴-4-甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例54A)和85mg(1.01mmol)丙炔酸甲酯溶于2ml甲醇。反應(yīng)完成后，加入乙醚，沉淀物過(guò)濾后干燥，獲得80mg(58％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(2-溴-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.38min.
MS(ESI正離子)m/z＝399(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.82(s，3H)，5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.30-7.64(m，9H)，10.04(br.s，1H)。
實(shí)施例406-氨基-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將114mg(0.39mmol)N-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例55A)和97.42mg(1.16mmol)丙炔酸甲酯在2ml甲醇中反應(yīng)。反應(yīng)完成后，真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法(洗脫劑DCM)提純，獲得18mg(10％的理論產(chǎn)率)6-氨基-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.16min.
MS(ESI正離子)m/z＝339(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.83(s，3H)，5.69(d，1H)，7.0(br.s，1H)，7.04(d，2H)，7.33-7.62(m，7H)，9.51(br.s，1H)。
實(shí)施例416-氨基-5-苯甲?；?01-(2，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將409mg(1.37mmol)N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代-3-苯基丙亞胺酰胺(實(shí)施例56A)和346mg(4.11mmol)丙炔酸甲酯溶于4ml甲醇。反應(yīng)完成后，真空除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法用二氧化硅(洗脫劑DCM和DCM/甲醇50∶1)提純，獲得27mg(5％的理論產(chǎn)率)6-氨基-5-苯甲酰基-1-(2，4-二甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮。
HPLC(方法J)Rt4.11min.
MS(ESI正離子)m/z＝351(M+H)+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.81(s，3H)，3.87(s，3H)，5.86(d，1H)，6.64-6.72(m，2H)，7.11-7.20(m，1H)，7.40-7.62(m，6H)，10.4(br.s，1H)。
實(shí)施例426-氨基-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將2.47g(6.64mmol)N-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例57A)和1.68g(19.9mmol)丙炔酸甲酯溶于20ml甲醇?；亓?小時(shí)后，沉淀物濾出(位置異構(gòu)體)后蒸發(fā)濾液。然后加入乙醚，再過(guò)濾收集沉淀物，獲得0.67g(23％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。經(jīng)色譜法(硅膠，DCM/甲醇100∶1洗脫劑)提純后，由母液獲得第二批化合物0.17g(6％的理論產(chǎn)率)。
HPLC(方法J)Rt＝4.61min.
MS(ESI正離子)m/z＝423(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝5.74(d，1H)，7.33(t，2H)，7.56(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.85(d，2H)，9.1(br.s，2H)。
實(shí)施例436-氨基-1-(2，6-二氟-4-甲基苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 100mg(0.24mmol)6-氨基-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例42)溶于2ml脫氣DMF中。依次加入72mg(0.71mmol)三乙胺、59mg(0.47mmol)三甲基環(huán)硼氧烷(trimethylboroxine)、5.3mg(0.02mmol)乙酸鈀和21.6mg(0.07mmol)三-2-甲苯膦，混合物加熱到120℃ 6小時(shí)。真空除去揮發(fā)性成分，殘余物經(jīng)制備型HPLC提純，獲得43.6mg(51％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.42min.
MS(ESI正離子)m/z＝359(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝2.44(s，3H)，5.73(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.21-7.40(m，4H)，7.54(d，1H)，7.60(mc，2H)，9.0(br.s，1H)。
實(shí)施例446-氨基-5-(2，4-二氟苯甲?；?-1-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將200mg(0.59mmol)N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例59A)和148mg(1.76mmol)丙炔酸甲酯溶于3ml甲醇?；亓?小時(shí)后，過(guò)濾沉淀物，濃縮濾液，殘余物用DCM和乙醚處理。抽吸收集沉淀物，獲得64mg(26％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。制備型層色譜法(洗脫劑DCM/甲醇100∶2)提純后，由濾液再分離獲得32mg(14％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.50min.
MS(ESI正離子)m/z＝393(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.88(s，3H)，5.73(d，1H)，7.08(d，2H)，7.23(dt，1H)，7.30-7.47(m，2H)，7.57(mc，1H)，8.13(br.s，1H)，10.1(br.s，1H)。
實(shí)施例456-氨基-1-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將600mg(1.86mmol)N-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例60A)和470mg(5.6mmol)丙炔酸甲酯溶于35ml甲醇?；亓?小時(shí)后，沉淀物過(guò)濾后再經(jīng)制備型HPLC(洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得160mg(23％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.48min.
MS(ESI正離子)m/z＝374(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.88(s，3H)，5.72(d，1H)，7.07(d，2H)，7.33(m，2H)，7.53(d，1H)，7.59(m，2H)，8.13(br.s，1H)，9.90(br.s，1H)。
實(shí)施例466-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 按照實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將1.14g(3.70mmol)N-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例62A)和933mg(11.1mmol)丙炔酸甲酯溶于30ml甲醇?；亓?小時(shí)后，真空濃縮溶液，殘余物溶于乙酸乙酯后用氫氧化鈉溶液洗滌，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)至干。殘余物懸浮于甲醇中，過(guò)濾后干燥，獲得500mg(35％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.28min.
MS(ESI正離子)m/z＝361(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.72(d，1H)，6.71(d，2H)，7.33(m，2H)，7.51(d，1H)，7.59(m，2H)，10.20(br.s，1H)，10.90(s，1H)。
實(shí)施例476-氨基-1-{2，6-二氟-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮 30mg(0.08mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例46)溶于2ml丙酮，加入15.9mg(0.09mmol)4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽和42.8mg(0.31mmol)碳酸鉀。該混合物加熱至回流15小時(shí)。然后加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。該粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-GelODS-AQ S-5/15μm；洗脫劑ACN/水)提純，獲得14mg(38％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法F)Rt＝2.65min.
MS(ESI正離子)m/z＝374(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.46-2.52(m，4H)，2.73(t，2H)，3.59(t，4H)，4.20(t，2H)，5.72(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.08(d，2H)，7.33(t，2H)，7.53(d，1H)，7.60(mc，2H)，9.7(br.s，1H)。
實(shí)施例48{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙酸叔丁酯 50mg(0.13mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例46)和27.7mg(0.14mmol)溴乙酸叔丁酯溶于2ml丙酮后加入53.5mg(0.39mmol)碳酸鉀。該混合物加熱至回流1小時(shí)，加入乙酸乙酯和水，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型HPLC(柱250mm×30mm.，YMC-Gel ODS-AQ S-5/15μm；洗脫劑ACN/水)提純，獲得34mg(56％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法I)Rt＝4.32min.
MS(ESI正離子)m/z＝475(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.50(s，9H)，4.83(s，2H)，5.72(d，1H)，7.07(d，2H)，7.33(t，2H)，7.53(d，1H)，7.60(mc，2H)，8.3(br.s，1H)，9.5(br.s，1H)。
實(shí)施例49{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙酸 30mg(0.06mmol){4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙酸叔丁酯(實(shí)施例48)溶于3ml DCM后加入444mg(3.89mmol)三氟乙酸。該混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空除去溶劑后加入乙醚兩次，再次真空除去溶劑，獲得25mg(95％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
LC/MS(方法I)Rt＝4.09min.
MS(ESI正離子)m/z＝419(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝4.77(s，2H)，5.66(d，1H)，6.8(br.s，1H)，7.01(d，2H)，7.26(t，2H)，7.46(d，1H)，7.53(mc，2H)，9.6(br.s，1H)，13.15(br.s，1H)。
實(shí)施例506-氨基-1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮 360mg(82mmol)實(shí)施例65A化合物溶于3ml DMSO。加入過(guò)量氨(1.4ml 7N甲醇溶液)和0.3ml三乙胺，于90C在密封試管中攪拌該混合物2天。真空濃縮混合物，殘余物經(jīng)制備型HPLC(RP18-柱，洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得235mg(76％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.46min.
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝5.93(d，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.42-7.72(m，5H+d，1H)。
實(shí)施例516-氨基-1-(2，6-二-氟-4-羥基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮
用實(shí)施例4介紹的方法制備標(biāo)題化合物，將750mg(2.30mmol)N-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-3-氧代丙亞胺酰胺(實(shí)施例72A)和580mg(6.90mmol)丙炔酸甲酯溶于10ml甲醇?；亓?小時(shí)后，真空濃縮溶液，殘余物溶于乙酸乙酯，用氫氧化鈉溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后蒸發(fā)至干。所得殘余物懸浮于甲醇，過(guò)濾后干燥，獲得250mg(28％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.25min.
MS(ESI正離子)m/z＝379(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝5.72(d，1H)，6.72(d，2H)，7.15-7.45(m，3H)，7.56(q，1H)，8.05(br.s，1H)，10.10(br.s，1H)，10.90(s，1H)。
根據(jù)上述實(shí)施例12的方法制備以下實(shí)施例












下列實(shí)施例根據(jù)上述實(shí)施例50的方法制備
按照已知標(biāo)準(zhǔn)方法由上述化合物(見“原料”欄)制備下列實(shí)施例





實(shí)施例1325-(2，4-二氟苯甲?；?-6-(乙基氨基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 50mg(0.13mmol)5-(2，4-二氟苯甲酰基)-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)吡啶酮(實(shí)施例129A)溶于5ml乙醇中。加入0.4ml乙胺(2M THF溶液，0.8mmol)和0.070ml N-乙基-N，N-二異丙胺，于室溫?cái)嚢杌旌衔?天。真空濃縮混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(RP18-柱，洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得21mg(43％的理論產(chǎn)率)5-(2，4-二氟苯甲酰基)-6-(乙基氨基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.07(t，3H)，2.45(m，2H)，5.81(d，1H)，6.91(m，1H)，6.99(m，1H)，7.25-7.45(m，4H)，7.46-7.58(m，2H+d，1H)，11.33(s，1H，NH)。
實(shí)施例1336-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-5-(2，4-二氟苯甲?；?-1-苯基-2(1H)-吡啶酮 50mg(0.13mmol)5-(2，4-二氟苯甲?；?-6-(乙基硫基)-1-苯基-2(1H)吡啶酮(實(shí)施例129A)溶于5ml乙醇中。加入60mg(0.8mmol)環(huán)丙基甲胺和0.070ml N-乙基-N，N-二異丙胺，混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。真空濃縮混合物，粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(RP18柱，洗脫劑乙腈/水梯度)提純，獲得21mg(70％的理論產(chǎn)率)6-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-1-苯基-2(1H)-吡啶酮。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝0.037(m，2H)，0.52(m，2H)，0.91(m，1H)，2.24(m，2H)，5.82(d，1H)，6.91(m，1H)，7.00(m，1H)，7.18-7.62(m，6H+d，1H)，11.51(s，1H，NH)。
用上述實(shí)施例133的方法制備以下實(shí)施例


實(shí)施例1446-氨基-1-[2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮 1.00g(2.78mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例46)溶于40ml丙酮溶液，依次加入424mg(3.05mmol)2-溴乙基甲基醚、1.53g(11.1mmol)粉狀碳酸鉀和832mg(5.55mmol)碘化鈉。混合物加熱至回流24小時(shí)。然后加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)相，通過(guò)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)。所得固體殘余物用乙醚洗滌，于甲醇中懸浮后攪拌，過(guò)濾，獲得630mg(53％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.38min.
MS(ESI正離子)m/z＝419(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.34(s，3H)，3.69(m，2H)，4.23(m，2H)，5.72(d，1H)，7.08(m，2H)，7.33(t，2H)，7.47-7.68(m，3H)，9.1(br.s，1H)。
實(shí)施例1456-氨基-1-[2，6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-5-(2，4-二氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮 50mg(0.132mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例51)溶于4ml丙酮中，依次加入18mg(0.132mmol)2-溴乙基甲基醚、73mg(0.528mmol)粉狀碳酸鉀和15mg(0.092mmol)碘化鉀。混合物加熱至回流24小時(shí)。過(guò)濾混懸液，所得固體殘余物用丙酮洗滌，再真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-Gel ODS-AQ S-5/15μm；洗脫劑乙腈/水)提純，獲得3.6mg(6.2％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.44min.
MS(ESI正離子)m/z＝437(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝3.34(s，3H)，3.70(m，2H)，4.23(m，2H)，5.72(d，1H)，7.10(m，2H)，7.20-7.60(m，4H)，8.10(br.s，1H)，10.10(br.s，1H)。
實(shí)施例1466-氨基-5-(2，4-二氟苯甲?；?-1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2(1H)-吡啶酮 50mg(0.132mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例51)溶于4ml丙酮中，依次加入21mg(0.145mmol)2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽、73mg(0.528mmol)粉狀碳酸鉀和15mg(0.092mmol)碘化鉀?；旌衔锛訜嶂粱亓?4小時(shí)。然后加入乙酸乙酯和水。有機(jī)相分離后，通過(guò)硫酸鎂干燥再濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-gel ODS-AQS-5/15μm；洗脫劑乙腈/水)提純，獲得7.8mg(13.2％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.09min.
MS(ESI正離子)m/z＝450(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.24(s，6H)，2.68(m，2H)，4.17(m，2H)，5.72(d，1H)，7.06(m，2H)，7.22(m，1H)，7.30-7.45(m，2H)，7.55(m，1H)，8.00(br.s，1H)，10.00(br.s，1H)。
實(shí)施例1476-氨基-1-{2，6-二氟-4-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}-5-(2，4-二氟苯甲酰基)-2(1H)-吡啶酮 50mg(0.132mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(2，4-二氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例51)溶于4ml丙酮中，依次加入27mg(0.145mmol)4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽、73mg(0.528mmol)粉狀碳酸鉀和15mg(0.092mmol)碘化鉀。混合物加熱至回流24小時(shí)。該混合物真空濃縮，加入乙酸乙酯和水。有機(jī)相分離后，硫酸鎂干燥，濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-GelODS-AQ S-5/15μm；洗脫劑乙腈/水)提純，獲得15.1mg(22.9％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.12min.
MS(ESI正離子)m/z＝492(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.46-2.52(m，4H)，2.73(t，2H)，3.58(t，4H)，4.22(t，2H)，5.72(d，1H)，7.07(d，2H)，7.22(m，1H)，7.30-7.45(m，2H)，7.55(m，1H)，8.10(br.s，1H)，10.10(br.s，1H)。
實(shí)施例1486-氨基-5-(4-二氟苯甲酰基)-1-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-2，6-二氟苯基}-2(1H)-吡啶酮 100mg(0.278mmol)6-氨基-1-(2，6-二氟-4-羥基苯基)-5-(4-氟苯甲?；?-2(1H)-吡啶酮(實(shí)施例46)溶于5ml丙酮中，依次加入44mg(0.305mmol)2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽、156mg(1.11mmol)粉狀碳酸鉀和10mg(0.18mmol)碘化鉀。混合物加熱至回流24小時(shí)。混懸液真空濃縮，加入乙酸乙酯和水。有機(jī)相分離后，硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備型HPLC(柱250mm×30mm，YMC-Gel ODS-AQS-5/15μm；洗脫劑乙腈/水)提純，獲得62mg(51.8％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.01min.
MS(ESI正離子)m/z＝432(M+H)+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.26(s，6H)，2.71(m，2H)，4.18(m，2H)，5.72(d，1H)，7.07(m，2H)，7.35(m，2H)，7.50-7.70(m，3H)，8.00(br.s，1H)，9.70(br.s，1H)。
按照已知標(biāo)準(zhǔn)方法由上述化合物(見“原料”欄下)制備以下實(shí)施例
實(shí)施例1552-{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙胺鹽酸鹽 200mg(0.40mmol)2-{4-[6-氨基-5-(4-氟苯甲?；?-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-3，5-二氟苯氧基}乙基氨基甲酸叔丁基酯(實(shí)施例130A)溶于3ml二噁烷中，加入5ml鹽酸(4N的二噁烷溶液)。于室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)。過(guò)濾沉淀物，固態(tài)產(chǎn)物用乙醚洗滌后真空干燥，獲得110mg(55％的理論產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
HPLC(方法J)Rt＝4.00min.
MS(ESI正離子)m/z＝404(M+H)+1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝3.25(m，2H)，4.33(t，2H)，4.48(br.s，3H)，5.72(d，1H)，7.10(m，2H)，7.33(m，2H)，7.45-7.68(m，2H+d，1H)，8.31(br.s，2H)。
A.關(guān)于藥用組合物的操作實(shí)例本發(fā)明化合物可如下所述轉(zhuǎn)化為藥用制劑片劑組分100mg實(shí)施例1化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸鎂。
片劑重量212mg，直徑8mm，曲率半徑12mm。
制備活性成分、乳糖和淀粉的混合物用含5％PVP(m/m)的水溶液制粒。干燥后，細(xì)粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。該混合物用常規(guī)壓片機(jī)制片(片劑規(guī)格如上所述)。模制壓力通常為15kN。
口服混懸液組分1000mg實(shí)施例1化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg Rhodigel(黃原膠，F(xiàn)MC，Pennsylvania，USA)和99g水。
10ml口服混懸液含一個(gè)劑量的100mg本發(fā)明化合物。
制備Rhodigel懸浮于乙醇后，向混懸液加入活性組分。加入水并攪拌。攪拌持續(xù)6小時(shí)直至Rhodigel完全膨脹。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物 其中R1代表氫、C1-C9-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8-環(huán)烷基可被0-3個(gè)R1-1取代基取代，其中R1-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C6-C10-芳基、羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中雜芳基或雜環(huán)基可被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基或C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中R1-2為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基的取代基取代，R2代表氫、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8-環(huán)烷基可被0-3個(gè)R2-1取代基取代，其中R2-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羥基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、鹵素、氰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、雜芳基羰基或雜環(huán)基羰基，其中R2-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、鹵素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基，R3代表氫或C1-C6-烷基，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表C6-C10-芳基或雜芳基，其中R4-1可被0-3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、三氟甲基、氰基和硝基，其中C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基和C1-C6-烷氧基可被0-3個(gè)獨(dú)立選自羥基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷氧基和1，3-二氧戊環(huán)的取代基取代，或者R4-1可被C6-C10-芳基或雜芳基取代，而取代基可任選被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、胺、C1-C6-烷氧基、羥基或C6-C10-芳基的取代基取代，前提是R1、R2和R3不同時(shí)為氫。
2.權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R1代表C6-C10-芳基或雜芳基，其中C6-C10-芳基或雜芳基可被0-3個(gè)R1-1取代基取代，其中R1-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、鹵素、氰基、硝基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基羰基氨基、C1-C6-烷氧基羰基氨基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C6-C10-芳基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基和C6-C10-芳氧基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C6-C10-芳基、羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C3-C8-環(huán)烷基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、C6-C10-芳基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中雜芳基或雜環(huán)基可被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基或C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中R1-2為C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基，R2代表氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、C1-C8-烷基、雜芳基或雜環(huán)基可被0-2個(gè)R2-1取代基取代，其中R2-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、羥基羰基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳氧基、鹵素、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、雜芳基羰基或雜環(huán)基羰基，且其中R2-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6烷氧基的取代基取代，R3代表氫，R4代表-COR4-1，其中R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氨基、C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-鏈炔基、C1-C6-烷氧基、羥基和三氟甲基的取代基取代。
3.權(quán)利要求1或2的結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R1代表苯基，其中苯基可被0-3個(gè)R1-1取代基取代，其中R1-1獨(dú)立選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羥基、COR1-2，其中R1-1為C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、C1-C6-烷氧基、羥基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)基羰基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、氨基羰基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基羰基、C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基、C6-C10-芳基氨基羰基、雜芳基或雜環(huán)基，其中雜芳基或雜環(huán)基可被0-2個(gè)獨(dú)立選自C1-C6-烷基和C1-C6-烷基羰基的取代基取代，且其中R1-2為C1-C6-烷氧基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基或C6-C10-芳基氨基、雜芳基或雜環(huán)基，其中R1-2為C1-C6-烷氧基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、雜芳基或雜環(huán)基時(shí)，其可被0-2個(gè)獨(dú)立選自氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、羥基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基羰基的取代基取代，R2代表C1-C8-烷基，其中C1-C8-烷基可被0-2個(gè)R2-1取代基取代，其中R2-1獨(dú)立選自C1-C6-烷氧基、鹵素、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、C3-C8-環(huán)烷基氨基、C6-C10-芳基氨基、羥基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基，且其中R2-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C6-烷基、C6-C10-芳基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-烷氧基的取代基取代，R3代表氫，R4-1代表苯基，其中R4-1可被0-2個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、溴、甲基和羥基的取代基取代。
4.權(quán)利要求1、2或3的通式(Ia)化合物， 其中R1代表苯基，或R1代表 其中R1-1代表甲基、甲氧基、氟或氯，或者R1代表 其中R1-1代表氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-嗎啉代乙氧基、2-氨基乙氧基、2-羧基甲氧基或2-二甲基氨基乙氧基，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲基、甲氧基、氟和氯，R1-2獨(dú)立選自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲基、甲氧基、氟和氯，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲基、甲氧基、氟和氯，R1-2獨(dú)立選自氟、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，并且R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
5.權(quán)利要求1、2或3的通式(Ib)化合物， 其中R1代表苯基，或者R1代表 其中R1-1代表甲氧基、氟或氯，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基和-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲氧基、氟和氯，R1-2獨(dú)立選自甲基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羧基甲氧基、-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2和-O-CH2CH2-NR1-2-1R1-2-2，其中R1-2-1和R1-2-2代表烷基或者R1-2-1和R1-2-2與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)基環(huán)，或者R1代表 其中R1-1獨(dú)立選自甲氧基、氟和氯，R2代表氨基、C1-C6-烷基或C3-C8-環(huán)烷基，其中C1-C6-烷基可被0-3個(gè)R2-1取代基取代，其中R2-1獨(dú)立選自C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、氨基、單-或雙-C1-C6-烷基氨基、羥基、C3-C8-環(huán)烷基、雜芳基，優(yōu)選吡啶基、呋喃基，更優(yōu)選咪唑基，并且R4-1代表2，4-二氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基或4-氟-3-氯苯基。
6.權(quán)利要求1、2或3的通式(I)化合物，其中R4為-C(O)C6H5，其中R4可被0-3個(gè)獨(dú)立選自氟、氯、溴、羥基或甲基的取代基取代。
7.一種合成權(quán)利要求1、2或3的通式(I)化合物的方法，其特征為通式(II)化合物 其中R1、R2、R3和R4-1含義與權(quán)利要求1、2或3相同，與以下化合物反應(yīng)[F] 丙炔酸，在存在1，1-羰基二咪唑條件下，或[G] 丙炔酸C1-C6-烷基酯，或[H] 3-烷氧基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或[I] 3-氨基丙烯酸C1-C6-烷基酯，或[O] 丙炔酰氯，或[P] α-氯丙烯酰氯。
8.一種組合物，該組合物包括至少一種權(quán)利要求1、2或3的通式(I)化合物和藥物學(xué)上可接受的稀釋劑。
9.權(quán)利要求8的組合物，其用于治療急慢性炎癥病變。
10.一種制備權(quán)利要求8和9組合物的方法，其特征為權(quán)利要求1、2或3的通式(I)化合物與常規(guī)助劑一起形成合適的使用劑型。
11.權(quán)利要求1、2或3的通式(I)化合物用于制備藥物的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，其中制備的藥物用于治療急慢性炎癥病變。
13.權(quán)利要求12的用途，其中病變?yōu)橄駽OPD。
14.一種控制人和動(dòng)物急慢性炎癥病變的方法，該方法是給予抗炎有效量的至少一種權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及單環(huán)芳?；拎ね?結(jié)構(gòu)式I)、其制備方法及其藥物用途，尤其用于治療COPD的藥物用途。
文檔編號(hào)C07D401/04GK1653047SQ03810486
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月14日
發(fā)明者C·阿隆索－阿利亞, M·米歇爾斯, H·施羅克, K·-H·施勒默, J·貝爾, M·F·費(fèi)茨格拉爾德, S·多德, A·吉爾 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司