專利名稱：阿片和阿片樣化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿片和阿片樣化合物，和其藥物制劑，以及其預(yù)防和治療病癥如敗血性休克的用途。
背景技術(shù)：
嗎啡為從鴉片罌粟分離而得的已知止痛化合物，并具有以下結(jié)構(gòu)式 雖然嗎啡為有效止痛劑，但其具有數(shù)種不期望的副作用，包括(但不限于)身體依賴性。因此，已通過對基本嗎啡骨架添加或取代發(fā)展了數(shù)種化合物。一些此類化合物在以下專利中得以描述1993年6月15日頒予Kanematsu等人的美國專利第5,219,347號；1999年6月15日和2001年6月5日頒予Hudlicky等人的美國專利第5,912,347號和第6,242,604號；2000年11月21日頒予Hartmann等人的美國專利第6,150,524號；2001年11月27日頒予Nagese等人的美國專利第6,323,212號，及1994年1月12日公開的歐洲專利第577,847號；1993年2月10日公開的歐洲專利第242,417號；及1995年1月4日公開的歐洲專利第632,041號。當(dāng)用甲氧基取代3-羥基時(shí)，此化合物為可待因(codeine)，其為一經(jīng)常作為止痛劑使用的阿片，并且也因其止咳作用而用在咳嗽藥物中。
嗎啡結(jié)構(gòu)的各種取代基并非麻醉作用所需。將這些嗎啡衍生物分類為嗎啡喃。當(dāng)用在本申請中時(shí)，嗎啡喃為類似于嗎啡的化合物，僅沒有4，5-醚，也可能沒有7，8烯鍵，并具有以下結(jié)構(gòu)式 用于化合物(II)的編號系統(tǒng)是在描述嗎啡喃中所用的“常規(guī)編號系統(tǒng)”，并相應(yīng)于上文使用的嗎啡(I)的編號。應(yīng)認(rèn)識到，它與國際純化學(xué)與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(IUPAC)編號系統(tǒng)是不同的，因此，例如Merck Index(第12版，1996)在第1073-74頁的專題6358中，將此嗎啡喃化合物命名為[4aR(4aα，10α，10aα)]-1，3，4，9，10，10a-六氫-2H-10，4a-亞氨基橋亞乙基)菲，并具有下列結(jié)構(gòu)式 在本申請中，使用“常規(guī)”編號系統(tǒng)，除非另有指明。
一些嗎啡喃為激動劑，產(chǎn)生止痛作用，而一些嗎啡喃為拮抗劑，阻斷嗎啡和嗎啡激動劑的作用。而另一些嗎啡喃顯示組合的激動劑/拮抗劑活性，自身產(chǎn)生止痛作用，同時(shí)阻斷其它嗎啡喃的激動劑活性。最后，一些嗎啡喃包括嗎啡喃化合物(IIa)，未顯示生物學(xué)活性。所謂“嗎啡規(guī)則(morphine rule)”或Becket-Casey規(guī)則需要(1)芳族環(huán)(2)附著到四元中心，其連接到(3)叔氮，其為(4)位于隔開兩個(gè)碳原子處。已發(fā)現(xiàn)，該氮甲基被烯丙基、正丙基、經(jīng)取代烯丙基、丙炔基、環(huán)丙基甲基及環(huán)丁基甲基取代產(chǎn)生嗎啡拮抗劑。
在下列專利中顯示了代表性的嗎啡喃1966年9月27日頒予Sawa等人的美國專利第3,275,638號；1974年6月25日頒予Pachter等人的美國專利第3,819,635號；1980年10月14日頒予的美國專利第4,228,285號；1987年6月16日頒予Aungst等人的美國專利第4,673,679號；1990年3月27日頒予L.Revesz的美國專利第4,912,114號和1986年12月10日公開的英國專利第2,175,898號；1991年12月10日頒予Andre等人的美國專利第5,071,985號；1996年4月2日頒予Sobotik等人的美國專利第5,504,208號；2000年12月26日頒予Cain等人的美國專利第6,166,211號；及1967年8月2日公開的英國專利第1,038,732號。
嗎啡結(jié)構(gòu)，經(jīng)進(jìn)一步簡化，除去其中一個(gè)環(huán)烷環(huán)后，產(chǎn)生6，7-苯并嗎吩烷(benzomorphan)衍生物，具有以下結(jié)構(gòu)式 在以下專利中顯示了代表性的苯并嗎吩烷1973年10月8日頒予Akkerman等人的美國專利第3,764,606號；1976年2月3日頒予Behner等人的美國專利第3,936,463號；1977年6月14日頒予Yamamoto等人的美國專利第4,029,798號；1978年12月5日頒予Akkerman等人的美國專利第4,128,548號；1981年9月8日頒予Akkerman等人的美國專利第4,288,444號；1994年10月11日頒予Lawson等人的美國專利第5,354,758號；1997年3月4日頒予Merz等人的美國專利第5,607,941號，1998年3月24日頒予Carter等人的美國專利第5,731,318號，及1993年1月3日公開的加拿大專利第2,072,814號；1967年8月2日公開的英國專利第1,077,711號。
另一類嗎啡衍生物，嗎啡酮(morphone)，其特征是在C6處的經(jīng)氧化氧原子，并具有以下結(jié)構(gòu)式 代表性嗎啡酮化合物描述在下列專利中1980年10月28日頒予Kotick等人的美國專利第4,230,712號；同樣1981年6月9日頒予Kotick等人的美國專利第4,272,541號；1983年6月14日頒予Brossi等人的美國專利第4,388,463號；同樣1983年6月28日頒予Brossi等人的美國專利第4,390,699號；1998年7月14日頒予S.W.Kim的美國專利第5,780,479號；及2001年8月7日頒予Portoghese等人的美國專利第6,271,239號。
在此項(xiàng)領(lǐng)域中的先前研究工作通常集中于這些嗎啡衍生物作為止痛劑、嗎啡拮抗劑或止咳藥用途的研究。但是，最近文獻(xiàn)已報(bào)道一些嗎啡衍生物的潛在新用途，其可能不通過嗎啡受體進(jìn)行調(diào)節(jié)。在Bioorg.Med.Chem.Lett.11，1651-1654(2001)中已報(bào)道，在嗎啡喃環(huán)系統(tǒng)的位置3和17上經(jīng)修飾的一系列化合物展示出抗痙攣?zhàn)饔谩Ｔ贘.Med.Chem.40，2922-2930(1997)中描述了具有經(jīng)修飾N-取代基的一系列立體異構(gòu)6，7-苯并嗎吩烷衍生物，作為在活體外及活體內(nèi)拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體通道復(fù)合物。(+)-噴他佐辛(pentazocine)，一種σ受體激動劑，已在Cell Mol.Neurobiol.20(6)，695-702(2000)中被證實(shí)通過σ受體對于皮質(zhì)神經(jīng)元具有獨(dú)特存活活性。在J.Med.Chem.43(26)，5030-5036(2000)中報(bào)道，(+)-(1S，5S，9S)-去甲美他左辛(normetazocine)系列中的兩種同系物，N-戊-4-烯基和N-己-5-烯基具有高親和性和選擇性σ1-配體(分別為，Ki＝2nM，σ2/σ1＝1250，及1nM，σ2/σ1＝750)；相反，N-烯丙基去甲美他左辛在σ1處具有相對較差親和性，且其σ1/σ2比率為＜100。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)退行性病變研究上的最近進(jìn)展揭示阿片可在調(diào)制炎性因子如促炎細(xì)胞因子、自由基和花生四烯酸的代謝物在微神經(jīng)膠質(zhì)中的表達(dá)，及在介導(dǎo)與免疫相關(guān)的神經(jīng)退行性病變上起重要作用，Adv.Exp.Med.Biol.40229-33(1996)；Mov.Disord.12855-858(1997)。納洛酮(naloxone)，一種嗎啡拮抗劑，揭示在J.Pharmacol.Exp.Therap.293，607-617(2000)中，其通過抑制微神經(jīng)膠質(zhì)活化和過氧化物產(chǎn)生而使大鼠多巴胺能神經(jīng)元免于炎性損害。
對反復(fù)使用阿片的耐藥性及身體依賴性發(fā)展的可能性是所有阿片藥物的典型特性，并且發(fā)展為心理依賴性(意即成癮性)的可能性是使用阿片治療疼痛的主要顧慮之一。與使用阿片相關(guān)的另一主要顧慮是這些藥物從疼痛中的病人轉(zhuǎn)移到另一個(gè)為了娛樂目的的人(非病人)，例如成癮者。因此，希望提供用于預(yù)防或治療如本文中所述的各種病癥的阿片和阿片樣化合物。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施方案，本發(fā)明涉及如式R-A-X的化合物，其中R可為H、烷基、烯丙基、苯基、芐基或(CH2)mR4，其中m為0到6，且R4可為環(huán)結(jié)構(gòu)。此類環(huán)結(jié)構(gòu)可為(例如)苯基、萘基和聯(lián)苯基，其中該環(huán)視情況經(jīng)選自鹵素、烷基、NO2、CN、CF3及OCH3的一到三個(gè)取代基取代。R4可為具有選自O(shè)、S及N的一或多個(gè)雜原子的五元雜環(huán)，其中該雜環(huán)經(jīng)甲基取代。R4可為吡啶環(huán)，其中該吡啶環(huán)視情況經(jīng)鹵素、烷基、NO2、CN、CF3、OCH3或NR1R2取代，其中R1和R2各自獨(dú)立地為H或烷基，或R1和R2為環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)為3-至7-元脂環(huán)族環(huán)，在該環(huán)中視情況具有雙鍵。R4可為喹啉。R4可為異喹啉。R4可為4-環(huán)己基苯基。R4可為環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)為3-至7-元脂環(huán)族環(huán)，在該環(huán)中視情況具有雙鍵；A可為如以下結(jié)構(gòu)中之一種的結(jié)構(gòu) ，及
X可為烯丙基、肉桂酰基、巴豆酰基、(CH2)C6H5-4F、(CH2)nC＝CR1R2、(CH2)nC≡CR3、(CH2)nR5及(CH2)mCHR6R7，其中n為0至6。R3可為H、烷基或與R4相同，其中R4為上述，且R5可為烷基、CN、COR8，或?yàn)檫x自由下列結(jié)構(gòu)組成的群組的結(jié)構(gòu) 及
其中Y可為O、S或N。R6和R7各自獨(dú)立地為與如上文定義的R4相同；且R8為烷基、與如上文定義的R4相同，或當(dāng)R5可為上述結(jié)構(gòu)(IX-XVIII)時(shí)，其與R5相同。根據(jù)式R-A-X的新穎化合物可為對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其可藥用鹽，并包括附加條件當(dāng)A為如式(VIII)的結(jié)構(gòu)時(shí)，X不為(CH2)nR5，其中R5可為烷基、CN、與上述R4相同或COR8，其中R8為烷基或與上述R4相同。
根據(jù)本發(fā)明其它實(shí)施方案，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療以下疾病的方法，所述疾病為(例如)敗血性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)退行性病變、癌癥、及心臟病，該方法包括對需要其的受試者施與一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述式R-A-X化合物。
根據(jù)其它實(shí)施方案，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療選自以下病癥的方法，所述疾病為敗血性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)退行性病變、癌癥、及心臟病，該方法包括對需要其的受試者施與一種藥物組合物，其包含治療有效量的如式R-A-X的化合物，其中R為甲基；A具有以下結(jié)構(gòu) ；及X可為甲基、(CH2)4、正丙基、CN、烯丙基、CH2＝C(CH2)2，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明的其它實(shí)施方案，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療以下疾病的方法，所述疾病為(例如)敗血性休克、器官損傷、神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)退行性病變、癌癥、及心臟病，該方法包括對需要其的受試者施與一種藥物組合物，其包含治療有效量的阿片和阿片樣化合物，及其衍生物和類似物。
附圖簡述

圖1說明XXV后處理對于在經(jīng)脂多糖(LPS)處理的大鼠中平均動脈血壓(MAP)的作用。
圖2說明XXV后處理對于在LPS處理的大鼠中心跳速率的作用。
圖3說明XXV處理對于在LPS處理的大鼠中血清谷氨酸草酸轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)的血漿水平的作用。
圖4說明XXV處理對于在LPS處理的大鼠中的血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)的血漿水平的作用。
圖5說明(A)僅用XXVI處理，(B)注射脂多糖(LPS)和(C)用JK-16預(yù)處理，通過對大鼠肺臟組織的組織學(xué)研究，XXVI對于PMN浸潤的作用。
圖6說明(A)僅用XXVI處理，(B)注射脂多糖(LPS)和(C)用XXVI預(yù)處理，通過對大鼠肺臟組織的組織學(xué)研究，XXVI對于肺胞壁的作用。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述現(xiàn)在將針對本文中所述的其它實(shí)施方案，更詳細(xì)地描述本發(fā)明的前述及其它方面。應(yīng)了解，本發(fā)明可以不同形式具體表現(xiàn)，且不應(yīng)被解釋為受限于本文所提出的實(shí)施方案。當(dāng)然，提供這些實(shí)施方案，致使本公開內(nèi)容全面和完整，并將對所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員充分傳達(dá)本發(fā)明的范圍。
在文中描述本發(fā)明所用的術(shù)語，僅為描述特定實(shí)施方案的目的，并非想要限制于本發(fā)明。當(dāng)用于描述本發(fā)明和附加權(quán)利要求時(shí)，單數(shù)形式“一”及“該”也意在包括復(fù)數(shù)形式，除非本文另外明確說明。
除非另有定義，否則本文中所用的所有科技術(shù)語具有與所屬領(lǐng)域技術(shù)人員一般所了解的相同意義。
在文中引用的所有公開案、專利申請、專利及其它參考資料，以其全文并入本文中，關(guān)于其中呈現(xiàn)該參考資料的句子和/或段落有關(guān)的內(nèi)容供示教所用。
文中所用術(shù)語“烷基”是指含有C1-C20，線性、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和碳?xì)滏?，包?例如)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊基、己烯基、辛烯基、丁二烯基及丙二烯基。烷基可為未經(jīng)取代或經(jīng)一或多個(gè)無干擾性取代基取代，所述取代基例如鹵素、烷氧基、酰氧基、羥基、巰基、羧基、芐氧基、苯基、芐基或其它已被保護(hù)基適當(dāng)阻斷以使得該官能基無干擾性的官能基。各取代基可視情況經(jīng)其它無干擾性取代基取代?！盁o干擾性”一詞表表示這些取代基不會不利于將要如本發(fā)明方法所實(shí)行的任何反應(yīng)。
本文所用術(shù)語“低級烷基”是指C1到C8烷基，包括C1到C3、C1到C4、C1到C5、C1到C6，和C1到C7，其可為線性或支鏈，及飽和或不飽和。
本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”通常為C3、C4或C5到C6或C8環(huán)烷基。
本文所用術(shù)語“芳基”是指C6到C10環(huán)狀芳族基團(tuán)，例如，苯基、芐基、萘基等，并包括經(jīng)取代的芳基如甲苯基。
本文所用術(shù)語“雜環(huán)”是指單價(jià)飽和、不飽和或芳族碳環(huán)基團(tuán)，其具有單環(huán)或多稠環(huán)，并在環(huán)內(nèi)具有至少一個(gè)雜原子如N、O或S，其可視情況為未經(jīng)取代或經(jīng)羥基、烷基、烷氧基、鹵素、巰基及其它無干擾性取代基取代。氮雜環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烯、咪唑啉、哌啶、哌嗪及吲哚啉。
本文所用術(shù)語“鹵”是指任何鹵素基團(tuán)，如氯、氟、溴或碘。
本文所用術(shù)語“阿片”是指展示出鴉片或嗎啡樣特性包括激動劑和拮抗劑活性的化合物，其中此類化合物可與腦部及其它組織中的立體特異性及可飽和結(jié)合位點(diǎn)相互作用。藥理學(xué)性質(zhì)在先前已包括倦睡、呼吸抑制、情緒變化及精神渾濁，而不造成意識喪失。本文所用術(shù)語“阿片樣”是指在結(jié)構(gòu)和/或藥理學(xué)作用形態(tài)上類似于已知阿片化合物的化合物。阿片和阿片樣化合物的實(shí)例包括(但不限于)尤其是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域中的內(nèi)源性阿片樣肽、阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、芐嗎啡、苯腈米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、環(huán)唑辛(cyclazocine)、去氧嗎啡、右嗎拉胺(dextromoramide)、右美沙芬(dextromethorphan)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他左辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、嗎啡、嗎啡喃、麥羅啡(myrophine)、那碎因(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡烷(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、納曲吲哚(naltrindole)、丙烯嗎啡、納洛酮(naloxone)、那布芬(nalbuphene)、納曲酮(naltrexone)、去甲嗎啡、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全堿(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾非烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米諾定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙氧吩、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)，及其衍生物和類似物。
本文所用術(shù)語“治療”或“進(jìn)行治療”是指對受疾病困擾的病人給予使之受益的任何類型的治療，包括在病人病況(例如在一種或多種癥狀上)的改善，在病況進(jìn)展上的延遲，疾病發(fā)作的預(yù)防或延遲等。
本文所用術(shù)語“可藥用”成份(如鹽、載體、賦形劑或稀釋劑)意謂根據(jù)疾病嚴(yán)重性和治療必要性，在無過分有害副作用情況下，適合向受試者施用以實(shí)現(xiàn)本文所述治療的化合物或組合物。
本文所用術(shù)語“治療有效量”是指預(yù)防、延遲或降低相關(guān)病況嚴(yán)重性所需的量，并且也包括加強(qiáng)正常生理學(xué)功能所需的量。
大體上，本發(fā)明的活性化合物為新穎的阿片或阿片樣化合物。此等新穎化合物可用于預(yù)防或治療如本文中所述的疾病或病癥。如本發(fā)明的新穎化合物包含如式R-A-X的結(jié)構(gòu)，其中R可為H、烷基或(CH2)mR4，其中m為0至6，且R4可為環(huán)結(jié)構(gòu)。此環(huán)結(jié)構(gòu)可為芳基，其包括(但不限于)苯基、芐基、萘基及聯(lián)苯基，其中該環(huán)視情況經(jīng)一到三個(gè)選自鹵素、烷基、NO2、CN、CF3及OCH3的取代基取代。R4可為具有選自O(shè)、S及N的一或多個(gè)雜原子的五元雜環(huán)，其中該雜環(huán)經(jīng)甲基取代。R4可為吡啶環(huán)，其中該吡啶環(huán)視情況經(jīng)鹵素、烷基、NO2、CN、CF3、OCH3或NR1R2取代，其中R1和R2各自獨(dú)立地為H或烷基，或R1和R2為環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)為3-到7-元脂環(huán)族環(huán)，其在環(huán)中視情況具有雙鍵。R4可為喹啉。R4可為異喹啉。R4可為4-環(huán)己基苯基。R4可為環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)為3-到7-元脂環(huán)族環(huán)，其視情況在環(huán)中具有雙鍵；A可為如下列結(jié)構(gòu)之一的結(jié)構(gòu)
，及 A可為一種具有阿片或阿片樣核心結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)，或可經(jīng)修飾以表示阿片或阿片樣核心結(jié)構(gòu)。可提供核心結(jié)構(gòu)的此類化合物包括(但不限于)阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、環(huán)唑辛(cyclazocine)、去氧嗎啡、右嗎拉胺、右美沙芬(dextromethorphan)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶、美普他酚(meptazinol)、美他左辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮、嗎啡、嗎啡喃、麥羅啡(myrophine)、那碎因(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡烷(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、丙烯嗎啡、納洛酮(naloxone)、那布芬(nalbuphene)、納曲酮(naltrexone)、去甲嗎啡、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全堿(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾非烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米諾定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙氧吩、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)，及其目前已知或稍后經(jīng)確認(rèn)的衍生物與類似物。
X可為烯丙基、肉桂?；投辊；?、(CH2)C6H5-4F、(CH2)nC＝CR1R2、(CH2)nC≡CR3、(CH2)nR5及(CH2)mCHR6R7，其中n為從0至6，R3可為H、烷基或與R4相同，其中R4系為上述，且R5可為烷基、CN、COR8，或選自下列結(jié)構(gòu)
及 其中Y可為O、S或N。R6與R7系各自獨(dú)立地與如上文定義的R4相同；且R8為烷基，與如上文定義的R4相同，或當(dāng)R5可為上述結(jié)構(gòu)(IX-XVIII)時(shí)，與R5相同，包括其附帶條件是，當(dāng)A為根據(jù)式(VIII)的結(jié)構(gòu)時(shí)，X不為(CH2)nR5，其中R5可為烷基、CN、與上述R4相同或COR8，其中R8為烷基或與上述R4相同。例如，根據(jù)式R-A-X的本發(fā)明化合物可包含以下結(jié)構(gòu)
其中R與X系描述于本文中。此實(shí)例系進(jìn)一步說明R與X的安置，且因此說明了其相應(yīng)的取代基。
上述新穎化合物并未涵蓋如本發(fā)明日期的目前已知化合物。
一些上述本發(fā)明化合物可具有麻醉與止痛性質(zhì)，以及抗氧化性質(zhì)。但是，本發(fā)明化合物的某些治療作用可通過與阿片受體交互作用以外的機(jī)制所介導(dǎo)。上述本發(fā)明的新穎化合物可用于預(yù)防或治療疾病、病癥和/或癥狀，譬如敗血性休克、發(fā)炎、器官傷害、神經(jīng)病癥、癌癥、心臟病，其中系將一種包含治療上有效量的化合物的藥物組合物施與有需要的病患。
本發(fā)明的活性化合物進(jìn)一步包括目前已知及稍后經(jīng)確認(rèn)的阿片與阿片樣化合物的用途，用于預(yù)防與治療疾病、病癥和/或癥狀，譬如敗血性休克、器官傷害、神經(jīng)病癥、神經(jīng)變性疾病、癌癥、心臟病癥，其中系將一種包含治療有效量的化合物的藥物組合物施與有需要的病患。此種阿片與阿片樣化合物的實(shí)例，包括但不限于阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特(bezitramide)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布托啡諾、氯尼他秦(clonitazene)、可待因、環(huán)唑辛(cyclazocine)、去氧嗎啡、右嗎拉胺、右美沙芬(dextromethorphan)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多(dimenoxadol)、美沙醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶、美普他酚(meptazinol)、美他左辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮、嗎啡、嗎啡喃、麥羅啡(myrophine)、那碎因(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡烷(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、丙烯嗎啡、納洛酮(naloxone)、那布芬(nalbuphene)、納曲酮(naltrexone)、去甲嗎啡、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全堿(papaveretum)、噴他佐辛(pentazocine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾非烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米諾定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙氧吩、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲馬多(tramadol)，及其目前已知或隨后經(jīng)確認(rèn)的衍生物和類似物。
本發(fā)明的活性化合物可為水溶性，也可包括已知的水溶性阿片和阿片樣衍生物。
本發(fā)明化合物可具有不對稱碳原子，并因此能夠以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體存在。因此，本發(fā)明化合物包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及本發(fā)明化合物可藥用鹽。
本發(fā)明的活性化合物可單獨(dú)或與其它治療劑并用。例如，本發(fā)明的活性化合物可與目前已知或隨后經(jīng)確認(rèn)的化合物共同施用，以用于預(yù)防和/或治療以下病況(例如)敗血性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)退行性病變、癌癥、心臟病。典型化合物包括(但不限于)止痛劑、麻醉劑、抗真菌劑、抗生素、消炎劑、驅(qū)腸蟲劑、解毒劑、止吐劑、抗組胺劑、抗高血壓劑、抗瘧劑、抗微生物劑、抗精神病劑、解熱劑、防腐劑、抗關(guān)節(jié)炎劑、抗結(jié)核劑、止咳劑、抗病毒劑、強(qiáng)心劑、瀉劑、化學(xué)治療劑、類皮質(zhì)激素(類固醇)、抗抑郁劑、抑制劑、診斷助劑、利尿劑、酶制劑、祛痰劑、激素、安眠劑、礦物質(zhì)、營養(yǎng)補(bǔ)充劑、類副交感神經(jīng)劑、鉀補(bǔ)充劑、鎮(zhèn)靜藥、磺胺制劑、興奮劑、擬交感神經(jīng)劑、鎮(zhèn)定劑、抗泌尿感染劑、血管收縮劑、血管擴(kuò)張劑、維生素、黃嘌呤衍生物等。
阿片化合物和阿片樣化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可具有不想要的副作用。因此，其中不良副作用為最少至不存在的本發(fā)明化合物為首選。
A.化合物的合成關(guān)于下述一般合成方法的變化對所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言很容易理解，并認(rèn)為其處在在本發(fā)明范圍內(nèi)。
根據(jù)如下所示的反應(yīng)方案(其中除非另有指出，否則R和X如上文定義)，制備具有結(jié)構(gòu)式R-A-X的化合物，其中A為阿片骨架，其具有例如在式III、IV、VI或VII中所示的結(jié)構(gòu)式，及在W、S和T之中的適當(dāng)取代基或鍵結(jié)，其形成式III、IV、VI或VII的結(jié)構(gòu)。
方案1.
式XXIV化合物是通過式XXIII化合物，在堿或催化劑及極性溶劑中，用鹵化物RZ進(jìn)行O-烷基化作用而制得。Z可為鹵化物或離去基團(tuán)，如甲磺?；?、甲苯磺?；蛉淄榛撬狨?triflate)。合適的堿或催化劑包括(但不限于)碳酸鉀、NaH、KH、六甲基二硅氮鈉或鉀，及叔胺類例如三烷基胺，如三乙胺、1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]7-十一烯(DBU)及1，5-二氮雙環(huán)[4.3.0]5-壬烯(DBN)。合適的極性溶劑包括(但不限于)醚類，例如二乙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷；丙酮、二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈。反應(yīng)溫度可為約室溫到150℃。
式XXIII化合物可通過對式XXII化合物以47％ HBr或BBr3，在二氯甲烷中，于溫度約-78℃到150℃下的脫甲基作用而制得。
式XXII化合物可通過式XXI化合物在堿或催化劑及極性溶劑中，以XZ(其中m≠0)進(jìn)行N-烷基化作用而制得。Z如上文定義。該堿或催化劑、極性溶劑及反應(yīng)溫度如上文對于合成式XXIV式XXIII所定義。
可使用鈀催化劑及Cs2CO3作為化學(xué)計(jì)量堿，根據(jù)描述于Tet.Lett.38，6359-6362(1997)和Tet.Lett.38，6363-6366(1997)中的方法以XZ(其中m＝0)進(jìn)行式XXI化合物的N-芳基化作用。X為R4，其表示芳基。
式XXI化合物可通過在溫度從0℃至回流溫度，于氮存在下，在1，2-二氯乙烷中用氯甲酸1-氯乙酯和碳酸鉀處理式XX而制成。式XX為市購可得的化合物。
本發(fā)明意欲涵蓋具有式XXIV化合物的所有對映異構(gòu)體。但是，在一些實(shí)施方案中，在C9處的構(gòu)型為S構(gòu)型。在其它實(shí)施方案中，S構(gòu)型也存在于具有式III化合物的C5處。
B.可藥用鹽本文所用術(shù)語“活性劑”包括該化合物的可藥用鹽?？伤幱名}為保留母體化合物所想要的生物學(xué)活性，并且不給予不良毒物學(xué)作用的鹽。此類鹽的實(shí)例為(a)與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成鹽；及與有機(jī)酸如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、褐藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等形成的鹽；及(b)從元素陰離子如氯、溴及碘形成的鹽。在其它特定實(shí)施方案中，可藥用鹽為以蘋果酸形成。在特定實(shí)施方案中，可藥用鹽以鹽酸形成。
用于制備本發(fā)明組合物的活性劑，備選地可呈活性劑的可藥用游離堿形式。由于化合物的游離堿比該鹽較不可溶，因此采用游離堿組合物，以提供活性劑向目標(biāo)區(qū)的較持久釋放。存在于目標(biāo)區(qū)中尚未進(jìn)入溶液的活性劑，不能誘發(fā)生理反應(yīng)，但充當(dāng)生物可利用藥物的儲庫，其會逐漸進(jìn)入溶液中。
C.藥物制劑本發(fā)明的阿片和阿片樣化合物，可用作醫(yī)藥活性劑，并可以散裝形式使用。但是，首選為，將這些化合物調(diào)配成供施用的藥物制劑。許多適當(dāng)藥物制劑中的任何一種可作為載體，用于本發(fā)明化合物的施與。
應(yīng)了解，上述化學(xué)式的某些化合物可具有(多個(gè))不對稱碳原子，并因此能夠作為對映異構(gòu)體存在。除非另有指明，否則本發(fā)明包括此類對映異構(gòu)體，包括消旋物。該等分別的對映異構(gòu)體可從手性起始物質(zhì)制得，或者該等消旋物可通過化學(xué)技術(shù)上所熟知的程序進(jìn)行拆分，所述程序?yàn)槭中陨V法、非對映異構(gòu)體鹽的分級結(jié)晶等。
本發(fā)明化合物可經(jīng)調(diào)配以供施用，以用于治療多種癥狀。在制造如本發(fā)明藥物制劑中，本發(fā)明化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，或任一種的酸衍生物(下文稱為“活性化合物”)，通常與尤其是可接受的載體相混和。當(dāng)然，在與制劑中任何其它成份相容的意義上，載體必須是可接受的，并且必須對病人無害。載體可為固體或液體或兩者，且優(yōu)選與化合物調(diào)配成單位劑型如片劑，其可含有0.5％至95％重量比的活性化合物。在一特定實(shí)施方案中，藥物組合物包含低于80重量％的活性化合物。在其它特定實(shí)施方案中，藥物組合物包含低于50重量％的活性化合物?？蓪⒁环N或多種各活性化合物并入本發(fā)明制劑中，其可通過任何熟知制藥技術(shù)制得，基本上包括將諸成份互混，視情況包含一種或多種輔助成份。
盡管在任何特定情況下的最適合途徑取決于所治療癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性，及所用特定活性化合物的性質(zhì)，本發(fā)明的劑型仍包括適合經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)局部、經(jīng)頰(例如舌下)、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))及經(jīng)皮施與的劑型。
適于口服施用的劑型可以不連續(xù)單元呈現(xiàn)，例如膠囊劑、扁膠劑、錠劑、片劑、糖錠劑或糖漿，各含預(yù)定量的活性化合物；作成粉末或顆粒；在水性或非水性液體中，作成溶液或懸浮液；或作成水包油型或油包水型乳液。此類劑型可通過任何適當(dāng)制藥方法制成，所述方法包括將活性化合物與適當(dāng)載體(其可含有一種或多種如上述的輔助成份)相組合的步驟。
一般而言，本發(fā)明的制劑是通過將活性化合物與液體或細(xì)分固體載體或兩者均勻且密切混合，然后(若必要)則使所得混合物成形而制成。例如，片劑可通過壓縮或成型含有活性化合物的粉末或顆粒而制成，其視情況使用一種或多種輔助成份。壓縮片劑可通過在合適機(jī)器中壓縮呈自由流動形式的化合物如粉末或顆粒，視情況與(多種)粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合而制成。成型片劑可通過在適當(dāng)機(jī)器中成型經(jīng)惰性液體粘合劑濕潤的粉末狀化合物而制成。
適于經(jīng)頰(舌下)施用的制劑，包括錠劑，其包含在調(diào)味基料通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍樹膠的活性化合物；及軟錠劑，其包含在惰性基料中如明膠和甘油或蔗糖及阿拉伯膠中的化合物。
適于腸胃外施用的本發(fā)明制劑，可合宜地包括活性化合物的無菌水性制劑，該等制劑優(yōu)選地與預(yù)期接受者的血液等滲。該等制劑可通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射施用。此類制劑可合宜地通過將化合物與水或甘氨酸緩沖劑混和，并使所得的溶液無菌且與血液等滲而制成。
適于直腸施用的制劑優(yōu)選地以單位劑量栓劑呈現(xiàn)。其可通過將活性化合物與一種或多種常用固體載體如可可豆脂混和，然后將所得混合物成形而制成。
適于局部施用至皮膚的制劑優(yōu)選地采用軟膏、乳膏、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠或油的形式。
適于經(jīng)皮施用的制劑可以適合保持與接受者的表皮層密切接觸歷經(jīng)長期時(shí)間的不連續(xù)貼藥呈現(xiàn)。
適于經(jīng)皮施用的制劑也可通過離子電滲法遞送(參閱，例如，Pharmaceutical Research 3(6)318(1986))，且通常采用活性化合物的視情況經(jīng)緩沖水溶液的形式。適當(dāng)制劑包含檸檬酸鹽或雙/三羥甲基氨基甲烷(bis\tris)緩沖液(pH6)或乙醇/水，并含有0.01至0.2M活性成份。
本發(fā)明也可被調(diào)配成持續(xù)釋放制劑。持續(xù)釋放組合物包括(但不限于)其中活性成份被結(jié)合至離子交換樹脂，所述樹脂視情況涂有擴(kuò)散障壁，以改良樹脂的釋放性質(zhì)。
可使用的載體和/或稀釋劑包括凡士林、羊毛脂、甘油、植物油，或脂肪乳化液、聚乙二醇、醇、經(jīng)皮增強(qiáng)劑、天然或硬化油或蠟，及其兩種或多種的組合。
D.使用方法除了本文中所述化學(xué)式的化合物以外，本發(fā)明也提供可使用的治療方法。例如，本發(fā)明提供治療以下病癥的方法敗血性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)學(xué)病癥、神經(jīng)退行性病變、癌癥、及心臟病。
在特定實(shí)施方案中，器官損傷包括(但不限于)肝臟損傷、腎臟損傷及肺臟損傷。此種傷害由以下原因引起，包括(但不限于)酒精濫用、肝硬化、肝炎及敗血性休克，例如由細(xì)菌感染或環(huán)境毒素如四氯化碳所造成的敗血病。
在其它特定實(shí)施方案中，神經(jīng)學(xué)病癥包括(但不限于)發(fā)作性病癥，如癲癇、妥瑞癥(Tourette Syndrome)、中風(fēng)，及神經(jīng)退行性病變，其包括(但不限于)帕金森病、阿爾茨海默癥、認(rèn)知缺陷病癥、記憶喪失、肌萎縮性側(cè)索硬化及多發(fā)性硬化。
在特定實(shí)施方案中，典型癌癥包括(但不限于)白血病、淋巴瘤、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑素瘤、小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、食管癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥等。術(shù)語“癌癥”具有其在此項(xiàng)技術(shù)中已被理解的意義，例如組織的不受控制生長，其具有擴(kuò)散至身體的遠(yuǎn)距離位置的可能性(意即轉(zhuǎn)移)。優(yōu)選地為治療和預(yù)防形成腫瘤的癌癥的方法。術(shù)語“腫瘤”也是此項(xiàng)技術(shù)中所理解，例如為在多細(xì)胞有機(jī)體內(nèi)未分化細(xì)胞的異常團(tuán)塊。腫瘤可為惡性或良性。本文中所揭示的本發(fā)明化合物和方法，首選用于預(yù)防和治療惡性腫瘤。
在其它特定實(shí)施方案中，心臟病包括(但不限于)心臟局部缺血、充血性心力衰竭及高血壓。
本發(fā)明治療的適當(dāng)受試者包括鳥類和哺乳動物受試者，優(yōu)選為哺乳動物。如本發(fā)明的哺乳動物包括(但不限于)犬、貓、牛、山羊、馬、羊、豬、嚙齒動物(例如大鼠和小鼠)、兔類、靈長類等，且涵蓋在子宮內(nèi)的哺乳動物。首選為人類。
如本發(fā)明的例證性鳥類包括雞、鴨、火雞、鵝、鵪鶉、雉雞、平胸鳥(如鴕鳥)及馴養(yǎng)鳥(如鸚鵡和金絲雀)，且包括在卵內(nèi)的鳥。雞和火雞為較佳。
需要如本發(fā)明治療的任何哺乳動物受試者都適合。人類受試者為較佳。兩種性別及處于任何發(fā)育階段(意即新生兒、嬰兒、幼年、青年期、成年)中的人類受試者，均可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療。
如上述，本發(fā)明提供藥物制劑，其包含本文中所述化學(xué)式的化合物或其可藥用鹽，在可藥用載體中用于任何適當(dāng)施用途徑，包括(但不限于)經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)局部、經(jīng)頰、腸胃外、經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)皮內(nèi)、經(jīng)靜脈內(nèi)及經(jīng)皮施用。
如本發(fā)明，本發(fā)明的方法包括向受試者施用有效量的如上述的本發(fā)明組合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用的組合物有效量隨受試者不同而稍有改變，并取決于因素如受試者的年齡和癥狀，及遞送途徑。該等劑量可根據(jù)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)藥理學(xué)程序決定。例如，可將本發(fā)明化合物以下列量施與受試者，以組合物的重量計(jì)，所述量范圍從下限約0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0或10％，至上限約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％內(nèi)變化。在一些實(shí)施方案中，以組合物的重量計(jì)，該等化合物占約0.05至約95％。在其它實(shí)施方案中，以組合物的重量計(jì)，化合物占約0.05至約60％。在其它實(shí)施方案中，以組合物的重量計(jì)，化合物占約0.05至約10％。
任何特定化合物的治療有效劑量將隨化合物、受試者不同而稍有改變，并取決于受試者的癥狀及遞送途徑。作為一般提議，約0.1至約50毫克/千克的劑量將具有治療功效，較高劑量可用于口服和/或氣溶膠施用。較高水平時(shí)的毒性顧慮可將經(jīng)靜脈內(nèi)劑量限制到較低水平如不超過約10毫克/千克，所有重量均以活性基料的重量為基準(zhǔn)計(jì)算，包括采用鹽的情況。對經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)肌內(nèi)施用，通常采用約0.5毫克/千克至約5毫克/千克的劑量。對口服施用可采用約10毫克/千克至約50毫克/千克的劑量。
在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以日服劑量為約0.1毫克至約20毫克每千克動物體重施用，其可以分劑量每日一次至每日四次或以持續(xù)釋放形式給出。對人類而言，總每日劑量可在約5毫克至約1,400毫克的范圍內(nèi)，而在其它特定實(shí)施方案中，總?cè)辗┝吭诩s10毫克至約100毫克的范圍內(nèi)。在其它實(shí)施方案中，適于口服施用的單位劑量形式，可包含約2毫克至約1,400毫克化合物，該化合物視情況與固體或液體醫(yī)藥載體或稀釋劑混合。本發(fā)明化合物可以適合所施與受試者的以治療所要治療癥狀的任何量施用，其由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員參考相關(guān)教科書和文獻(xiàn)和/或利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)法確定(參閱，例如Remington，The Science And Practice of Pharmacy(第9版，1995)。但是，一般而言，當(dāng)本發(fā)明化合物以日劑量約0.1毫克至約20毫克每千克動物體重施用，優(yōu)選地以分劑量，一天1至4次或呈持續(xù)釋放形式給出時(shí)，得到滿意結(jié)果。
本發(fā)明以下列非限制性實(shí)施例得以更詳細(xì)地解釋。
實(shí)施例實(shí)施例1(+)-3-甲氧基-17-烯丙基嗎啡喃氫溴酸鹽將1.0克(3.41毫摩爾)(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽在四氫呋喃(THF)(20毫升)中的溶液添加到三乙胺1.3毫升(10.26毫摩爾)中。攪拌30分鐘后，添加烯丙基溴0.52毫升(6.82毫摩爾)。將所得混合物于室溫(20-25℃)下攪拌8小時(shí)。然后，使混合物蒸發(fā)，并用CH2Cl2(40毫升)和水(20毫升)進(jìn)行分液處理。分離CH2Cl2層，經(jīng)MgSO4干燥，并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物(700毫克)。產(chǎn)率為69％。將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2(15毫升)中，接著攪拌下于10分鐘慢慢添加48％氫溴酸(0.5毫升)。蒸發(fā)溶液，并抽吸干燥。使粗制物從醋酸乙酯再結(jié)晶，得到HBr(560毫克)，為淡黃色粉末?？偖a(chǎn)率為63％；熔點(diǎn)190-192℃；在FinniganMAT95S質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜MS(EI，70eV)m/z297(M+)，270；對C20H27NO+的HRMS計(jì)算值297.2093，實(shí)驗(yàn)值297.2087。
實(shí)施例2(+)-3-甲氧基-17-芐基嗎啡喃氫溴酸鹽將1.0克(3.41毫摩爾)(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽在THF(20毫升)中的溶液添加到三乙胺0.88毫升(6.84毫摩爾)中。攪拌30分鐘后，添加芐基溴0.40毫升(3.41毫摩爾)。將所得混合物于在室溫下攪拌6小時(shí)。然后，使混合物蒸發(fā)，并用CH2Cl2(40毫升)和水(20毫升)進(jìn)行分液處理。分離CH2Cl2層，經(jīng)MgSO4干燥，并蒸發(fā)，而得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物色譜分離(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)，獲得黃色液體。將液體溶于CH2Cl2(15毫升)中，接著攪拌下于10分鐘慢慢添加48％氫溴酸(0.5毫升)。蒸發(fā)溶液，并抽吸干燥。使粗制物從CH2Cl2和醋酸乙酯再結(jié)晶，得到3 HBr(560毫克)，為淡黃色結(jié)晶?？偖a(chǎn)率為38％；熔點(diǎn)185-186℃；MS(EI70eV)m/z347(M+)，226；對C24H29NO+的HRMS計(jì)算值347,2249，實(shí)驗(yàn)值347.2227。
實(shí)施例3(+)-3-甲氧基-17-(4-氟芐基)嗎啡喃氫溴酸鹽將1.0克(3.41毫摩爾)(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽在THF(20毫升)中的溶液添加到三乙胺0.88毫升(6.84毫摩爾)中。攪拌30分鐘后，添加4-氟芐基溴0.42毫升(3.41毫摩爾)。將所得混合物于室溫下攪拌20小時(shí)。然后使混合物蒸發(fā)，并用CH2Cl2(40毫升)和水(20毫升)進(jìn)行分液處理。分離CH2Cl2層，經(jīng)MgSO4干燥，并蒸發(fā)，而得粗產(chǎn)物。使粗產(chǎn)物色譜分離(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)，獲得無色液體。使液體溶于CH2Cl2(15毫升)中，接著攪拌下于10分鐘慢慢添加48％氫溴酸(0.5毫升)。蒸發(fā)溶液，并抽吸干燥。使粗制物從醋酸乙酯再結(jié)晶，而得HBr(980毫克)，為無色結(jié)晶。總產(chǎn)率為64％；熔點(diǎn)226-228℃；MS(EI，70eV)m/z365(M+)；對C24H28FNO+的HRMS計(jì)算值365.2155，實(shí)驗(yàn)值365.2146。
實(shí)施例4(+)-3-甲氧基-17-(反式-肉桂?；S基)嗎啡喃氫溴酸鹽將1.0克(3.41毫摩爾)(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽在THF(20毫升)中的溶液添加到三乙胺0.88毫升(6.84毫摩爾)中。攪拌30分鐘后，添加肉桂?；?.64毫升(3.41毫摩爾)。將所得混合物于室溫下攪拌19小時(shí)。然后，使混合物蒸發(fā)，并用CH2Cl2(40毫升)和水(20毫升)進(jìn)行分液處理。分離CH2Cl2層，經(jīng)MgSO4干燥，并蒸發(fā)，而得粗產(chǎn)物。使粗產(chǎn)物色譜分離(CH2-Cl2∶MeOH＝15∶1)，獲得黃色液體。使粗制液體溶于CH2Cl2(15毫升)中，接著攪拌下于10分鐘慢慢添加48％氫溴酸(0.5毫升)。蒸發(fā)溶液，并抽吸干燥，獲得化合物HBr，為黃色泡沫物液體。MS(EI，70eV)m/z373(M+)；對C26H3NO+的HRMS計(jì)算值373.2406，實(shí)驗(yàn)值373.2388.
實(shí)施例5(+)-3-甲氧基-17-(3-吡啶基甲基)嗎啡喃氫溴酸鹽類似實(shí)施例4的制備，從(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽(1克，3.4毫摩爾)在THF(20毫升)、三乙胺(1.43毫升，10.3毫摩爾)及3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.95克，3.75毫摩爾)中的反應(yīng)所得固體用45％HBr處理制備此標(biāo)題化合物，得到1克黃褐色固體(68％產(chǎn)率)；ms(ESI+)m/z349(M+1).
實(shí)施例6(+)-3-甲氧基-17-(2-噻吩基甲基)嗎啡喃氫溴酸鹽類似上文實(shí)施例的制備，從THF(20毫升)、三乙胺0.88毫升(6.84毫摩爾)、甲磺酸2-噻吩基甲醇酯(3.41毫摩爾)中的(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽制備此標(biāo)題化合物。
甲磺酸2-噻吩基甲醇酯以下述方法制成將2-噻吩基甲醇(5.57克；50毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)和三乙胺(15.05克，150毫摩爾)中的溶液，于0℃下，以甲磺酰氯(11.45克，100毫摩爾)逐滴處理，并在添加后，在室溫下1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，及蒸發(fā)。
實(shí)施例7(+)-3-甲氧基-17-乙?；?嗎啡喃在氮存在下，將醋酸酐(3.14克，30.76毫摩爾)添加到(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽(1.5克，5.1毫摩爾)在THF(30毫升)及三乙胺(8.7克，85.98毫摩爾)中的溶液內(nèi)。將所得溶液于60℃下加熱15小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在真空下蒸發(fā)。將殘留物溶于二氯甲烷(50毫升)中，用水(40毫升x2)洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)已干燥的溶液，獲得黃褐色粘稠油(1.25克，81％產(chǎn)率)；ms(ESI+)m/z300(M+1).
實(shí)施例8(+)-3-甲氧基-17-反式-巴豆?；?嗎啡喃將亞硫酰氯(18.3毫升)添加到反式-巴豆酸(20克)在甲苯(5毫升)中的溶液內(nèi)，并攪拌。將所得溶液在低于10℃的溫度下攪拌4小時(shí)，然后蒸餾出亞硫酰氯。在真空下蒸發(fā)殘留物，獲得巴豆酰氯的褐色殘留物，并直接使用。將(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽(0.5克，1.5毫摩爾)在甲苯(15毫升)和三乙胺(0.5毫升，3.5毫摩爾)中的溶液攪拌5分鐘，而TLC(醋酸乙酯∶己烷＝1∶1)指示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物用水(200毫升)洗滌，并在真空下蒸發(fā)有機(jī)層。獲得粘稠油。用醋酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，由硅膠柱進(jìn)一步純化此油，得到淡黃褐色油；ms(ESI+)m/z362(M+1).
實(shí)施例9(+)-3-甲氧基-17-(吲哚-5-羰基)-嗎啡喃在室溫下，將草酰氯(15微升，0.14毫摩爾)添加至吲哚-5-羧酸(0.02克，0.12毫摩爾)在THF(1毫升)中的溶液內(nèi)。在室溫下攪拌10小時(shí)后，向混合物中添加THF(1毫升)，接著添加(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽(0.04克，0.12毫摩爾)，然后添加三乙胺(0.1毫升，0.7毫摩爾)，并攪拌18小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，并用醋酸乙酯洗滌。將濾液用飽和Na2CO3(5毫升)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并在減壓下濃縮，獲得粗制淡褐色油。用(MeOH∶CH2Cl2＝1∶10)洗脫，由柱色譜純化該粗產(chǎn)物，得到淡黃色油(0.013克，產(chǎn)率28％)。
實(shí)施例10(+)-3-甲氧基-17-(吲哚-5-甲基)-嗎啡喃在0℃下，將氫化鋰鋁(在THF中1M；0.1毫升，0.1毫摩爾)添加到實(shí)施例9的酰胺(0.013克，0.033毫摩爾)在THF(1毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物于回流下加熱5小時(shí)，然后冷卻到0℃，并用3％ NaOH水溶液(1.5毫升)處理。通過硅藻土墊過濾混合物，并經(jīng)無水Na2SO4干燥濾液，及蒸發(fā)已干燥溶液，獲得淡黃色油(0.010克)；MS(EI)m/z402(M)實(shí)施例11(+)-3-甲基-17-甲基-嗎啡喃將(+)-1-對甲芐基-2-甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氫異喹啉(26.5克)添加到85％磷酸(130毫升)中，并將混合物加熱到130-140℃，歷時(shí)72小時(shí)。在反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并通過添加濃氨溶液(約300毫升)使溶液呈強(qiáng)堿性，且用水(500毫升)稀釋。然后，用醚(500毫升x2)萃取溶液。合并醚層，并用水(200毫升)洗滌，及干燥(K2CO3)，過濾，并蒸發(fā)，而產(chǎn)生油。立即真空蒸餾此油，產(chǎn)生輕微黃色油(10克；沸點(diǎn)130-136℃ 0.3毫米Hg)，在靜置時(shí)結(jié)晶。從丙酮(～10毫升)再結(jié)晶，提供(+)-3-甲基-17-甲基-嗎啡喃的白色棱晶(7.3克)；MS(ESI+)m/z256(M+1)。此程序類似于美國專利3,786,054中的程序，該專利全文以引用的方式并入本文中。
實(shí)施例12(+)-3-甲氧基-17-[2-(1-氮雙環(huán)[2.2.1]庚基)]嗎啡喃氫溴酸鹽將1.0克(3.41毫摩爾)(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽在無水六甲基磷三酰胺(20毫升)和三乙胺0.88毫升(6.84毫摩爾)中的溶液，于室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用2-溴-1-氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷(0.60克，3.41毫摩爾)處理，并在回流下加熱48小時(shí)。然后使混合物冷卻，用醋酸乙酯(100毫升)稀釋，用水(20毫升x3)及飽和鹽水(10毫升)洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)，得到油。使此油產(chǎn)物通過硅膠柱(CH2Cl2∶MeOH＝15∶1)純化，得到標(biāo)題化合物的游離堿。向經(jīng)純化產(chǎn)物在CH2Cl2中的溶液內(nèi)，攪拌下于10分鐘慢慢添加48％氫溴酸(0.5毫升)。蒸發(fā)溶液，并在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物的HBr鹽。
實(shí)施例13(+)-3-甲氧基-17-(4-硝苯基)嗎啡喃在氮存在下，將Pd(OAc)2(1.34毫克，0.006毫摩爾)與P(t-Bu)3在己烷中的10％溶液(0.015毫升，0.0048毫摩爾)添加到NaO-t-Bu(86.4克，0.9毫摩爾)、(+)-3-甲氧基-嗎啡喃(0.1645克，0.5毫摩爾)及4-(硝基)-溴苯(0.1212克，0.6毫摩爾)在甲苯(～12毫升)中的懸浮液內(nèi)。將所得混合物于80℃下加熱6小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用二氯甲烷(50毫升)稀釋，并用水洗滌。濃縮有機(jī)層，并首先用己烷，然后用己烷中的5％至20％醋酸乙酯溶液洗脫，在硅膠上執(zhí)行閃蒸色譜法，提供黃色液體，56.4毫克(產(chǎn)率30％)；ms(EI)m/z378(M).
實(shí)施例14(+)-3-甲氧基-17-(奎寧環(huán)基-3-羰基)-嗎啡喃類似吲哚-5-羧基氯化物的制備，將1-氮雙環(huán)[2.2.2.]辛烷-3-羧酸或奎寧環(huán)基-3-羧酸或Orlek，B.S.等人，J.Med.Chem.34(9)，2726-2735(1991)中所述的化合物，轉(zhuǎn)化成奎寧環(huán)基-3-羧基氯化物。使此氯化物與如實(shí)施例9制備中所述的(+)-3-甲氧基-嗎啡喃鹽酸鹽反應(yīng)，提供如下所示的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15(+)-3-甲氧基-17-(奎寧環(huán)基-3-甲基)-嗎啡喃此化合物是通過將得自實(shí)施例13的酰胺以類似實(shí)施例10制備的方式用氫化鋰鋁處理，合成得到。所得化合物如下所示。
實(shí)施例16(+)-3-甲氧基-17-(苯基)嗎啡喃類似于實(shí)施例13化合物的制備，此標(biāo)題化合物是從在氬存在下，Pd(OAc)2(1.34毫克，0.006毫摩爾)、P(t-Bu)3在己烷中的10％溶液(0.015毫升，0.0048毫摩爾)及NaO-t-Bu(86.4克，0.9毫摩爾)的反應(yīng)，然后是(+)-3-甲氧基-嗎啡喃(0.1645克，0.5毫摩爾)及溴苯(0.094克，0.6毫摩爾)在甲苯(～12毫升)中的溶液制備而得。
實(shí)施例17藥理學(xué)測試本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性可在下文詳述的試驗(yàn)中得以測量。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)使Wistar-Kyoto(WKY)大鼠通過經(jīng)腹膜內(nèi)注射氨基甲酸乙酯(1.2克/千克)而被麻醉。將套管插入氣管，以幫助呼吸，并用空調(diào)系統(tǒng)將環(huán)境溫度保持在24℃。將套管插入右頸動脈，并連接到壓力傳感器(P231D，Statham，Oxford，CA)，用于測量相血壓和平均動脈血壓(MAP)以及心跳速率(HR)，其顯示于GouldTA5000型生理記錄儀記錄器(Gould公司，Valley View，OH)上。將套管插入左頸靜脈，用于施用藥物。在手術(shù)程序完成時(shí)，使心血管參數(shù)穩(wěn)定30分鐘。在記錄基線血液動力學(xué)參數(shù)后，給予動物去甲腎上腺素[NE，1微克/千克，經(jīng)靜脈內(nèi)方式(i.v.)]，并在10分鐘后，經(jīng)靜脈內(nèi)使動物接受載體(鹽水)或大腸埃希氏菌(Escherichiacoli)脂多糖(LPS)，5-10毫克/千克，并監(jiān)控360分鐘。在載體或LPS注射后，每小時(shí)再評估對NE的壓力反應(yīng)。在載體或LPS之前(意即在時(shí)間0下)及在之后每個(gè)小時(shí)，采集0.5毫升血液，以測量細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-10β(IL-10)及硝酸鹽(NO的指示劑)上的改變(Yen，M.H.等人，Shock14，60-67，2000)。立即通過注射(i.v.)等體積的鹽水代替所抽取出的任何血液，以維持血容量。在注射LPS30分鐘前及120分鐘后，經(jīng)靜脈內(nèi)施用藥物。在所有動物組中，將所有血液動力學(xué)參數(shù)和生物化學(xué)參數(shù)記錄6小時(shí)。
血漿中TNF-α和IL-10的測量在鹽水或LPS注射后，在0、60、120、180及360分鐘時(shí)得到用于測量血漿中TNF-α含量的血液試樣(0.3毫升)。在鹽水或LPS注射60和360分鐘后，從動物取出的血液試樣體積為0.5毫升，而非0.3毫升，以用于實(shí)行除TNF-α外還進(jìn)行IL-10的測量。從被放置在頸動脈中的導(dǎo)管收集這些試樣，并在7200g離心3分鐘，以獲得用于測量TNF-α、IL-10及硝酸鹽含量(如下文所述)的血漿。將血漿試樣(100微升)以1∶2稀釋，并用酶聯(lián)免疫吸附測試法(ELISA)試劑盒(Genzyme公司，Cambridge，MA)重復(fù)測量TNF-α，并通過ELISA試劑盒(Endogen公司，Boston，MA)如前所述(Yen，M.H.等人Biochem.Biophys.Res.Commun.，228459-466(1996))測量IL-10在血漿(100微升)中的量。
血漿硝酸鹽的測定使先前保持在-20℃冷凍庫中的五十微升血漿解凍，并用95％乙醇(4℃)培養(yǎng)30分鐘以去蛋白。接著在14,000g再離心試樣5分鐘。應(yīng)注意，研究中所描述的血漿中硝酸鹽濃度，實(shí)際上為血漿中總亞硝酸鹽和硝酸鹽濃度。在此方法中，使硝酸鹽經(jīng)亞硝酸鹽還原成NO。硝酸鹽在血漿(2p.L)中的量由下述方法測量將還原劑(在1N HCl中的0-8％ VCl3)添加到潔凈容器中，以將硝酸鹽轉(zhuǎn)化成NO，利用氦氣清洗，使其從血漿中脫去。然后，將NO吸取到Sievers氧化氮分析器(Sievers280NOA，Sievers公司，Boulder，CO)中。硝酸鹽濃度是通過與硝酸鈉的標(biāo)準(zhǔn)溶液(Sigma化學(xué)公司，St.Louis，MO)比較，計(jì)算而得。
血清谷氨酸草酸轉(zhuǎn)氨酶(SGOP)和血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(SGTP)的測量將0及間隔6小時(shí)采集的10微升血清添加到GOP與GTP的載玻片中，然后放置在DRI-CHEM3000(ColorigeTric分析器；FUJIFILM；Tokyo，Japan)中。
血液脲氮(BUN)和血漿肌酸酐的測定BUN和肌酸酐含量是在鹽水或LPS注射0及6小時(shí)后，通過“DRI-化學(xué)載玻片”(Fujifilm公司，以微量吸管將10微升血漿滴落于載玻片上)測量。
存活研究存活研究是在ICR小鼠(28-35克)中進(jìn)行，其原種來自美國國家衛(wèi)生研究所的癌癥研究所。其購自國家動物中心(Taipei，R.O.C.，Taiwan)。在載體或藥物存在下注射LPS[60毫克/千克，經(jīng)腹膜內(nèi)方式(i.p.)]，并每6小時(shí)監(jiān)測存活，直到36小時(shí)為止。不同動物組接受載體(鹽水)以及LPS(n＝20)或LPS加上化合物(2.5毫克/千克，在LPS后的時(shí)間0及6小時(shí)，n＝20)。
組織學(xué)研究肺臟和肝臟得自存活研究后各組中存活的小鼠，并將這些組織固定在Carson-Millonig氏溶液中，以按先前ChenA.等人Lab.Invest.67，175-185(1992)中所述，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。使固定的肺臟和肝臟組織在分級乙醇中脫水，并包埋于石蠟中。用蘇木素和曙紅試劑將三微米切片染色，以用于光學(xué)顯微鏡檢查。在初步實(shí)驗(yàn)中，接受LPS的小鼠的顯著病理學(xué)特征，是在所研究器官中的顯著嗜中性白細(xì)胞浸潤。此組織學(xué)變更經(jīng)定量分析，作為組織損傷的嚴(yán)重性指數(shù)。此指數(shù)為嗜中性白細(xì)胞浸潤指數(shù)，其通過計(jì)數(shù)嗜中性白細(xì)胞在10個(gè)經(jīng)隨機(jī)選擇的高倍鏡檢中的數(shù)目而測得。此指數(shù)表示為所述10個(gè)數(shù)目的平均值±平均標(biāo)準(zhǔn)差(SEM)/高倍鏡視野。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析在圖和文中的所有數(shù)值均以n次觀察的平均SEM表示，其中n表示所研究的動物數(shù)。統(tǒng)計(jì)學(xué)評價(jià)是利用方差分析(ANOVA)，然后利用多重比較檢驗(yàn)(Scheffe檢驗(yàn))實(shí)行，IL-10含量和嗜中性白細(xì)胞浸潤指數(shù)是通過未成對Student t檢驗(yàn)加以分析。χ2檢驗(yàn)用于測定對照組與藥物治療組之間在存活率上的顯著差異。認(rèn)為P值小于0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
實(shí)施例18血清谷氨酸草酸轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)在0小時(shí)下，SGOT在對照組中的平均值為60±6U/L。當(dāng)動物被給予LPS時(shí)，SGOT的血漿濃度以時(shí)間的函數(shù)增加。XXV(R＝甲基，A＝V，X＝環(huán)丙基甲基)(示于下文)在預(yù)處理(LPS的前30分鐘；5,10毫克/千克)和后處理(LPS的后30分鐘；10毫克/千克)組中，在LPS施用后6小時(shí)，顯示出SGOT的顯著降低(p＜0.05)。
實(shí)施例19血清谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)在0小時(shí)時(shí)，SGTP在對照組中的平均值為30±4U/L。當(dāng)動物被給予LPS時(shí)，SGTP的血漿濃度時(shí)間的函數(shù)增加。同樣，在預(yù)處理(LPS的前30分鐘；5,10毫克/千克)及后處理(LPS的后30分鐘；10毫克/千克)組中，在LPS施與后6小時(shí)，XXV顯示SGTP的顯著降低(p＜0.05)。

實(shí)施例20結(jié)果如前述方案測試化合物XXV和XXVI(示于下文)。結(jié)果概括在如下文所示的表1中。在下列表中，除非另有說明，在LPS處理(10毫克/千克，iv)的前30分鐘，注射XXV或XXVI(5毫克/千克，iv)。在所有實(shí)驗(yàn)中，至少測試六只大鼠。所有測量均在LPS注射后6小時(shí)進(jìn)行，除非另有說明。將所測試化合物的抑制作用描述為，與對照動物作比，關(guān)于經(jīng)LPS處理動物中改變的保護(hù)或抑制百分比。

表1心血管作用

表2自由基和TNF-α

1該測量于2小時(shí)時(shí)進(jìn)行。2用10毫克/千克預(yù)處理。3用10毫克/千克后處理。
表3肝功能

1用10毫克/千克預(yù)處理。2用10毫克/千克后處理。3統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著。
表4腎功能

表5死亡率

前述為本發(fā)明的說明例，并非解釋為其限制。本發(fā)明由下述權(quán)利要求所界定，包括該等權(quán)利要求的等效事項(xiàng)。
權(quán)利要求
1.根據(jù)式R-A-X的化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及可藥用鹽其中，R為H、烷基、烯丙基、苯基、芐基或(CH2)mR4，其中m為0至6，且R4為選自苯基、芐基及聯(lián)苯基的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中該環(huán)任選地被一到三個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、烷基、NO2、CN、CF3及低級烷氧基，具有選自O(shè)、S及N的一個(gè)或多個(gè)雜原子的五元雜環(huán)，其中該雜環(huán)經(jīng)低級烷基取代，吡啶環(huán)，其中該吡啶環(huán)任選地被鹵素、烷基、NO2、CN、CF3、OCH3或NR1R2取代，其中R1和R2各自獨(dú)立地為H或烷基，或R1、R2及與它們連接的氮形成環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)為3-至7-元脂環(huán)族環(huán)，在環(huán)中任選地具有雙鍵，喹啉，異喹啉，4-環(huán)己基苯基，或環(huán)狀環(huán)，其中該環(huán)狀環(huán)為3-至7-元脂環(huán)族環(huán)，在環(huán)中任選地具有雙鍵；A為選自下列結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) ，及 且X選自以下基團(tuán)H、烯丙基、肉桂酰基、巴豆?；?、(CH2)C6H5-4F、(CH2)nC＝CR1R2、(CH2)nC≡CR3、(CH2)nR5及(CH2)mCHR6R7，其中n為0至6，R3為H、烷基或與R4相同，其中R4如上述，且R5為烷基、CN、COR8或?yàn)檫x自下列結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) 及 其中Y為O、S或N；R6和R7各自獨(dú)立地與如上文定義的R4相同，R8為烷基、與如上文定義的R4相同或當(dāng)R5選自上述結(jié)構(gòu)(IX-XVIII)時(shí)與R5相同；其附帶條件是，當(dāng)A為如式VIII的結(jié)構(gòu)時(shí)，X不為(CH2)nR5，其中R5為烷基、CN、與如上述的R4相同或COR8，其中R8為烷基或與如上所述的R4相同。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R、R1、R2和R3各自獨(dú)立地為C1至C3烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X選自苯基、4-硝基苯基、(CH2)C6H5-4F、巴豆?；?-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、吲哚-5-甲基、吲哚-6-甲基、吲哚-5-羰基和吲哚-6-羰基及吡啶基甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物為水溶性的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物的治療作用并非通過阿片受體介導(dǎo)。
6.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1所述的化合物及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
7.藥物制劑，其包含權(quán)利要求1所述的化合物，其中該可藥用載體為含水載體。
8.治療敗血性休克的方法，其包括向需要其的受試者施與治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.治療炎癥的方法，其包括向需要其的受試者施與治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.治療器官損傷的方法，其包括向需要其的受試者施與治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中該器官損傷為肝臟損傷。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中該器官損傷為肺臟損傷。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中該器官損傷為腎臟損傷。
14.治療神經(jīng)退行性疾病的方法，所述疾病選自帕金森病、阿爾茨海默癥、認(rèn)知缺陷、記憶喪失及中風(fēng)，所述方法包括向需要其的受試者施與治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.治療癌癥的方法，其包括向需要其的受試者施與治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述癌癥選自皮膚癌、小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、食管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、肝癌及前列腺癌。
17.治療心臟病的方法，所述疾病選自心臟局部缺血、充血性心力衰竭及高血壓，所述方法包括向需要其的受試者施與治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.治療神經(jīng)疾病的方法，其包括向需要其的受試者施與治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，其附帶條件是，當(dāng)A為如式VIII或式VII的結(jié)構(gòu)時(shí)，X不為烷基、烯丙基或環(huán)丙基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述藥物組合物經(jīng)口施用。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述藥物組合物腸胃外施用。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中該化合物的治療作用并非通過阿片受體介導(dǎo)。
22.化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及可藥用鹽，所述化合物選自3-甲氧基-17-(4-氟芐基)嗎啡喃氫溴酸鹽、3-甲氧基-17-(3-吡啶基甲基)嗎啡喃氫溴酸鹽、3-甲氧基-17-(2-噻吩基甲基)嗎啡喃氫溴酸鹽、3-甲氧基-17-反式-巴豆酰基-嗎啡喃、3-甲氧基-17-(吲哚-5-羰基)嗎啡喃、3-甲氧基-17-[2-(1-氮雙環(huán)[2.2.1]庚烷基)]嗎啡喃氫溴酸鹽、3-甲氧基-17-(4-硝基苯基)嗎啡喃、3-甲氧基-17-(苯基)嗎啡喃、3-甲氧基-17-(奎寧環(huán)基-3-羰基)-嗎啡喃及3-甲氧基-17-(奎寧環(huán)基-3-甲基)-嗎啡喃。
23.藥物制劑，其包含如權(quán)利要求22所述的化合物。
24.藥物制劑，其包含權(quán)利要求22的化合物及至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
25.治療疾病的方法，所述疾病選自敗血性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、及心臟病，其包括向需要其的受試者施用藥物組合物，該組合物包含治療有效量的如權(quán)利要求22所述的化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中該化合物的治療作用并非通過阿片受體介導(dǎo)。
27.治療疾病的方法，其包括向需要其的受試者施用與治療劑聯(lián)用的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，所述疾病選自敗血性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、及心臟病。
28.治療選自以下疾病的方法敗血性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、及心臟病，所述方法包括向需要其的受試者施用包含有效量下述化合物的藥物組合物，其中所述化合物選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、環(huán)唑辛、去氧嗎啡、右嗎拉胺、右美沙芬、地佐辛、地恩丙胺、地恩嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他左辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、嗎啡喃、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡烷、去甲美沙酮、納曲吲哚、丙烯嗎啡、納洛酮、那布芬、納曲酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾非烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙氧吩、舒芬太尼、替利定、曲馬多，及其衍生物與類似物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中該化合物為納曲酮。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中該化合物為右美沙芬。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中該藥物組合物經(jīng)口施用。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中該藥物組合物腸胃外施用。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中該化合物的治療作用并非通過阿片受體介導(dǎo)。
34.治療選自以下疾病的方法敗血性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、及心臟病，所述方法包括向需要其的受試者施用藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的選自3-甲氧基-17-烯丙基嗎啡喃氫溴酸鹽、3-甲氧基-17-芐基嗎啡喃氫溴酸鹽、3-甲氧基-17-(反式-肉桂?；S基)嗎啡喃氫溴酸鹽及3-甲氧基-17-乙酰基-嗎啡喃的化合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體以及可藥用鹽。
35.治療選自以下疾病的方法敗血性休克、炎癥、器官損傷、神經(jīng)疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥、及心臟病癥，其包括向需要其的受試者施用藥物組合物，所述組合物包含有效量的式R-A-X化合物或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或可藥用鹽其中R為甲基，A具有下列結(jié)構(gòu) 及X為甲基、環(huán)丁基、正丙基、CN、烯丙基、CH2＝C(CH2)2。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中該化合物的治療作用并非通過阿片受體介導(dǎo)。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿片和阿片樣化合物，及包含其的藥物制劑，以及其使用方法。本發(fā)明的用途包括(但不限于)用于預(yù)防和治療敗血性休克及其它疾病。本文中所述的化合物可為水溶性，并可通過阿片受體以外的途徑所介導(dǎo)的機(jī)制發(fā)生作用。
文檔編號C07D401/06GK1653050SQ03811239
公開日2005年8月10日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月17日
發(fā)明者范進(jìn)財(cái), 顏茂雄 申請人:詹肯生物科學(xué)公司