專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗增殖劑的4－苯胺基喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物具有抗腫瘤活性，因此可以用于人或動(dòng)物體的治療方法中。本發(fā)明還涉及制備所述喹唑啉衍生物的方法、含有這些衍生物的藥物組合物以及它們?cè)谥委煼椒ㄖ械挠猛?，如在制備用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游?如人)的實(shí)體腫瘤疾病的藥物中的用途。
由細(xì)胞增殖異常調(diào)節(jié)引起的疾病(如牛皮癬和癌癥)的多種現(xiàn)行治療方案均采用抑制DNA合成和細(xì)胞增殖的化合物。迄今為止，在這些治療中采用的化合物一般對(duì)細(xì)胞都具有毒性，但是它們對(duì)于快速分化的細(xì)胞(如腫瘤細(xì)胞)的增強(qiáng)的毒性作用可能是有益的。目前正在開(kāi)發(fā)這些細(xì)胞毒抗腫瘤劑的其它途徑，例如細(xì)胞信號(hào)途徑的選擇性抑制劑。這些類(lèi)型的抑制劑可能對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用呈現(xiàn)出選擇性增強(qiáng)的潛能，因此可能降低所述療法帶有的不需要的副作用的可能性。
真核細(xì)胞對(duì)能夠使器官內(nèi)細(xì)胞之間通訊的多種不同的胞外信號(hào)進(jìn)行持續(xù)響應(yīng)。這些信號(hào)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生理反應(yīng)，包括增殖、分化、細(xì)胞凋亡和游走性。這些胞外信號(hào)采用多種不同的溶解因子(包括生長(zhǎng)因子以及旁分泌和內(nèi)分泌因子)的形式。通過(guò)與特定的跨膜受體結(jié)合，這些配體將這些胞外信號(hào)整合為胞內(nèi)信號(hào)途徑，因此，將信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)質(zhì)膜并使單個(gè)細(xì)胞響應(yīng)其胞外信號(hào)。許多這些信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程都利用涉及促進(jìn)這些不同細(xì)胞響應(yīng)的蛋白磷酸化的可逆過(guò)程。靶向蛋白的磷酸化狀況受特定激酶和磷酸酯酶的調(diào)節(jié)，這些激酶和磷酸酯酶負(fù)責(zé)哺乳動(dòng)物基因組編碼的所有蛋白約三分之一的調(diào)節(jié)作用。由于磷酸化作用是信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，因此這些胞內(nèi)傳導(dǎo)途徑的異常能導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的異常從而促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的異常并不足為奇(見(jiàn)Cohen等，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465的綜述)。
現(xiàn)已廣泛表明許多這些酪氨酸激酶能突變產(chǎn)生結(jié)構(gòu)上的活性形式和/或過(guò)度表達(dá)時(shí)能導(dǎo)致多種人體細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。所述激酶的這些突變和過(guò)度表達(dá)形式存在于大部分人體腫瘤中(見(jiàn)Kolibaba等，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248的綜述)。由于酪氨酸激酶在多種組織的增殖和分化中起著根本作用，因此在開(kāi)發(fā)新的抗癌療法中，大部分注意力已集中在這些酶上?？蓪⒃撁傅募易宸譃閮深?lèi)-受體和非受體酪氨酸激酶，例如分別為EGF受體和SRC家族。從大量研究(包括人類(lèi)基因項(xiàng)目)的結(jié)果中可見(jiàn)，在人類(lèi)基因組中已鑒別約90種酪氨酸激酶，其中58種為受體類(lèi)型，32種為非受體類(lèi)型?？蓪⑺鼈儎澐譃?0種受體酪氨酸激酶和10種非受體酪氨酸激酶亞家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
所述受體酪氨酸激酶在引發(fā)細(xì)胞復(fù)制的促有絲分裂信號(hào)的傳導(dǎo)中具有特別的重要性。這些跨越細(xì)胞質(zhì)膜的大的糖蛋白對(duì)其特異性配體(如EGF受體的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(EGF))具有胞外結(jié)合域。配體的結(jié)合能導(dǎo)致受體激酶酶活性的激活，所述酶活性由受體的胞內(nèi)部分編碼。該活性將靶向蛋白內(nèi)的關(guān)鍵酪氨酸氨基酸磷?；瑥亩鴮⒃鲋承盘?hào)傳導(dǎo)通過(guò)細(xì)胞的質(zhì)膜。
已知受體酪氨酸激酶的erbB家族包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4，它們一般涉及驅(qū)使腫瘤細(xì)胞的增殖和存活(Olayioye等，EMBOJ.，2000，19，3159的綜述)。一個(gè)可實(shí)現(xiàn)的機(jī)理是通過(guò)在蛋白水平上過(guò)度表達(dá)所述受體，這一般是由于基因的擴(kuò)增引起。目前已在許多常見(jiàn)人類(lèi)癌癥中觀察到它(見(jiàn)Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25中綜述)，如乳腺癌(Sainsbury等，Brit J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijin等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73；和Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol，1995，19，183)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLCs)，包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)和其它肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，Mol Carcinog.，3，254)、食管癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)、胃腸道癌如結(jié)腸、直腸或胃癌(Bolen等，Oncogene Res，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest，2001，19，554)、前列腺癌(Visakorpi等，Histochem J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst，2000，92，1866)、白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035；Martin-Subero等，Cancer Genet Cytogenet，2001，127，174)、卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)、頭頸癌(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。隨著對(duì)更多人類(lèi)腫瘤組織中受體酪氨酸激酶的erbB家族的表達(dá)的檢測(cè)，預(yù)期將來(lái)能進(jìn)一步增強(qiáng)對(duì)它們的廣泛流行性和重要性的了解。
作為這些受體中的一或多種的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)結(jié)果，現(xiàn)廣泛確信很多腫瘤在臨床上變得攻擊性更強(qiáng)，且對(duì)患者的較差的診斷相關(guān)(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，Cancer Investigation，2001，19，554；Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。除這些臨床發(fā)現(xiàn)外，大量臨床前信息表明，受體酪氨酸激酶的erbB家族涉及細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。這包括觀察到許多腫瘤細(xì)胞系過(guò)度表達(dá)一或多種erbB受體，并且當(dāng)EGFR或erbB2轉(zhuǎn)染至非腫瘤細(xì)胞中時(shí)，它們具有轉(zhuǎn)化這些細(xì)胞的能力。由于過(guò)度表達(dá)erbB2的轉(zhuǎn)基因小鼠能在哺乳動(dòng)物腺體中自發(fā)產(chǎn)生腫瘤，已證實(shí)這種致瘤的潛在性。除此之外，許多臨床前研究已表明，通過(guò)由小分子抑制劑、顯性否定(dominant negatives)或抑制抗體阻斷一或多種erbB活性，可誘發(fā)抗增殖作用(見(jiàn)Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550的綜述)。因此，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到這些受體酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)具有作為哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞的增殖作用的選擇性抑制劑的價(jià)值(Yaish等，Science，1988，242，933；Kolibaba等，Biochimicaet Biophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除這些臨床前數(shù)據(jù)外，采用對(duì)EGFR和/或erbB2具有抑制作用的抗體(分別為c-225和tratsuzumab)的結(jié)果已證實(shí)在臨床中對(duì)所選擇的實(shí)體瘤的治療是有益的(見(jiàn)Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565中綜述)。
已檢測(cè)到erbB型受體酪氨酸激酶的成員的擴(kuò)增和/或活性，從而已暗示它們?cè)谙铝卸喾N非惡性增殖性疾病中發(fā)揮作用，如牛皮癬(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)、良性前列腺肥大(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)。因此期望erbB型受體酪氨酸激酶的抑制劑將能用于治療這些或其它非惡性過(guò)度細(xì)胞增殖性疾病。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 566 266公開(kāi)某些為受體酪氨酸激酶抑制劑的4-苯胺基喹唑啉類(lèi)化合物。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994公開(kāi)具有受體酪氨酸激酶抑制活性的某些喹唑啉衍生物，所述衍生物在4-位上帶有苯胺基取代基，在6-和/或7-位上帶有取代基。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 837 063公開(kāi)芳基取代的4-氨基喹唑啉衍生物，其帶有在所述喹唑啉環(huán)的6-或7-位上包含芳基或雜芳基的部分。所述化合物被認(rèn)為可用于治療過(guò)度增殖性疾病。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/30035和WO 98/13354公開(kāi)某些在7-位上取代的4-苯胺基喹唑啉是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。
WO 00/55141公開(kāi)6，7-取代的4-苯胺基喹唑啉化合物，其特征在于6-和/或7-位上的取代基帶有酯連接部分(RO-CO)。
WO 00/56720公開(kāi)用于治療癌癥或過(guò)敏性反應(yīng)的6，7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉化合物。
WO 02/41882公開(kāi)在6-和/或7-位上被取代的吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基取代的4-苯胺基喹唑啉化合物。
現(xiàn)有技術(shù)未見(jiàn)公開(kāi)4-(2，3-二鹵代苯胺基)喹唑啉化合物。
目前，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些具4-(2，3-二鹵代苯胺基)喹唑啉衍生物有有效的抗腫瘤活性。盡管不希望暗示本發(fā)明公開(kāi)的化合物僅通過(guò)一種單一的生物學(xué)過(guò)程而起藥理作用，但認(rèn)為所述化合物是通過(guò)抑制一種或多種受體酪氨酸激酶的erbB家族而提供抗腫瘤作用，所述激酶與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)步驟有關(guān)。特別是，本發(fā)明的化合物被認(rèn)為是通過(guò)抑制EGFR和/或erbB2受體酪氨酸激酶而提供抗腫瘤作用。
通常來(lái)講，盡管本發(fā)明的化合物對(duì)其他的酪氨酸激酶具有較小的抑制活性，但是它們例如通過(guò)抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶對(duì)erbB受體酪氨酸激酶家族具有有效的抑制活性。另外，相對(duì)于對(duì)erbB2酪氨酸激酶的抑制效力，本發(fā)明的某些化合物對(duì)EGFR顯示更加顯著的良好抑制效力。本發(fā)明還包括對(duì)所有EGFR、erbB2和erbB4受體酪氨酸激酶或其組合具有活性，因而能對(duì)一或多種這些受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的疾病提供有效治療作用的化合物。
通常來(lái)講，本發(fā)明的化合物呈現(xiàn)出有利的物理性質(zhì)(如高溶解性)，同時(shí)保留了高的抗增殖活性。另外，本發(fā)明許多化合物在hERG測(cè)定中無(wú)活性或僅呈現(xiàn)弱的活性。
本發(fā)明的第一個(gè)方面提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中G1和G2各自獨(dú)立為鹵代基；X1是直接的鍵或O；R1選自氫和(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基任選被一或多個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基取代羥基和鹵代基和/或選自以下的取代基取代氨基、硝基、羧基、氰基、鹵代基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、(1-6C)烷氧基羰基、氨磺?；-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?；X2是直接的鍵或[CR2R3]m，其中m是1-6的整數(shù)，而R2和R3各自獨(dú)立選自氫、羥基、(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基；Q1是(3-7C)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中Q1任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；⒈；?1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)鏈烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?2-6C)鏈烯基亞磺?；?2-6C)炔基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)鏈烯基磺?；?、(2-6C)炔基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、氨磺?；-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被被柞；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是雜環(huán)基，其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；?，其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基和(1-6C)烷基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基的取代基(前提是該環(huán)不會(huì)因此被季銨化)，其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。
本發(fā)明另一方面提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各個(gè)R1、G1、G2、X1和X2具有以上限定的任何意義；以及Q1是(3-7C)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中Q1任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)鏈烯基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、氨磺?；-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是雜環(huán)基，其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺酰基，
其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基和(1-6C)烷基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自(1-4C)烷基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；娜〈?前提是該環(huán)不會(huì)因此被季銨化)；其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。
本發(fā)明另一方面提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各個(gè)R1、G1、G2、X1和X2具有以上限定的任何意義；以及Q1是(3-7C)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中Q1任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基和(1-6C)烷基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)；其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。
本發(fā)明另一方面提供式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各個(gè)R1、G1、G2、X1和X2具有以上限定的任何意義；以及Q1是帶有一個(gè)環(huán)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自氮和硫的雜原子的非芳族的、飽和或部分飽和的3-7元(例如4、5或6元)單環(huán)雜環(huán)，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，并且其中Q1任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、氨基甲?；⒈；?1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)鏈烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?2-6C)鏈烯基亞磺?；?2-6C)炔基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)鏈烯基磺?；?、(2-6C)炔基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被被酋；-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是雜環(huán)基，其選自嗎啉代(morpholino)和含有一個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自硫和氮的雜原子的4、5或6元單環(huán)雜環(huán)基，其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺?；渲蠶1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任選帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基的取代基(前提是該環(huán)不會(huì)因此被季銨化)，其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基；前提是當(dāng)X2是[CH2]m，m是1-6的整數(shù)，Q1為在1-位上被(2-4C)烷基或(2-5C)烷?；〈倪量┩榛蜻哙せ鶗r(shí)，則Q1的1-位上的(2-4C)烷基或(2-5C)烷?；槐?-氧代嗎啉代取代。
在本說(shuō)明書(shū)中，通用術(shù)語(yǔ)“烷基”包括直鏈和支鏈烷基兩者，如丙基、異丙基和叔丁基，以及(3-7C)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。然而，提到諸如“丙基”之類(lèi)的單獨(dú)的烷基時(shí)，僅僅是特指直鏈變體，提到諸如“異丙基”之類(lèi)的單獨(dú)的支鏈烷基時(shí)，僅僅是特指支鏈變體，而提及諸如“環(huán)戊基”之類(lèi)的單獨(dú)的環(huán)烷基時(shí)，僅僅特指5元環(huán)。將類(lèi)似的慣例用于其它通用術(shù)語(yǔ)上，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)戊氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲氨基、乙氨基、環(huán)丁氨基和環(huán)己氨基，二-[(1-6C烷基)]氨基包括二甲氨基、二乙基氨基、N-環(huán)丁基-N-甲氨基和N-環(huán)己基-N-乙氨基。
應(yīng)該理解，以上定義的某些式I化合物由于具有一個(gè)或者多個(gè)不對(duì)稱(chēng)取代的碳和/或硫原子而可以以旋光活性或外消旋形式存在，因此可以以純對(duì)映體、非對(duì)映體混合物或外消旋體形式存在或分離。本發(fā)明在其定義中包括任何式I化合物的外消旋、旋光活性、純對(duì)映體、非對(duì)映體混合物、立體異構(gòu)體的形式或其混合物，它們具有以上提及的活性。通過(guò)本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)，例如通過(guò)自旋光活性原料合成或者通過(guò)外消旋形式的拆分，可進(jìn)行旋光活性形式的合成。類(lèi)似地，使用在下文所指的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，可評(píng)價(jià)以上提及的活性。
本發(fā)明涉及具有抗增殖活性的式I化合物的所有互變異構(gòu)體形式。
還應(yīng)清楚某些式I化合物可存在溶劑合物以及非溶劑合物形式，如水合物形式。應(yīng)理解本發(fā)明包括具有抗增殖活性的所有這些溶劑合物形式。
還應(yīng)清楚某些式I化合物可存在多晶型，本發(fā)明的多晶型包括具有抗增殖活性的所有這些形式。
以上所提及的通用基團(tuán)的適合涵義包括以下所列的那些。
當(dāng)Q1是(3-7C)環(huán)烷基時(shí)，其適宜的涵義為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或雙環(huán)[2.2.1]庚基。
當(dāng)Q1或Q2為雜環(huán)基時(shí)，其為非芳族飽和(即具有最大飽和度)或部分飽和(即環(huán)系統(tǒng)保留某些但不是全部的不飽和度)的3-10元單環(huán)，該環(huán)具有最多可至5個(gè)選自氧、硫和氮(但不含任何O-O、O-S或S-S鍵)的雜原子，并且通過(guò)環(huán)碳原子或環(huán)氮原子相連(前提是該環(huán)不因此被季銨化)。Q1或Q2適宜的涵義包括例如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、氧氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、硫代嗎啉基，更具體包括例如四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫吡喃-4-基、四氫噻吩-3-基、四氫噻喃-4-基、吡咯啉-3-基、吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、嗎啉代、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基或1，2，3，6-四氫吡啶-4-基。
雜環(huán)基內(nèi)的氮或硫原子可被氧化得到對(duì)應(yīng)的N或S氧化物，例如1，1-二氧代四氫噻吩基、1-氧代四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫噻喃基或1-氧代四氫噻喃基。帶有1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基的此類(lèi)基團(tuán)的適合函義為如2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌嗪基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基或2，6-二氧代哌啶基。
Q1和Q2優(yōu)選的函義包括例如非芳族飽和或部分飽和的3-7元單環(huán)雜環(huán)基，其帶有一個(gè)環(huán)氮原子或硫雜原子和任選1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。這些環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基(oxazepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基或硫代嗎啉基。
Q1進(jìn)一步優(yōu)選的函義包括例如非芳族飽和或部分飽和的3-7元單環(huán)雜環(huán)基，其帶有一個(gè)環(huán)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻喃基或硫代嗎啉基。Q1更優(yōu)選為非芳族飽和或部分飽和的4、5或6元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1或2個(gè)氮雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，更特別是吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、3-吡咯啉-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基或1，2，3，6-四氫吡啶-4-基。雜環(huán)基內(nèi)的氮原子可被氧化得到對(duì)應(yīng)的N氧化物。
Q2的具體函義包括例如嗎啉代或含有1個(gè)氮原子和任選1或2個(gè)選自氮和硫的雜原子的4、5或6元單環(huán)雜環(huán)基，如哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基，尤其是吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基或哌啶子基。
當(dāng)Ra或Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)時(shí)，該環(huán)為飽和或部分飽和的非芳族雜環(huán)基，該環(huán)含有1個(gè)氮原子和任選1或2個(gè)選自氧、硫和氮(但不含任何O-O、O-S或S-S鍵)的雜原子，并且其中如此形成的環(huán)通過(guò)環(huán)氮原子與該環(huán)所連的基團(tuán)相連。該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)如前所定義的取代基(例如選自(1-4C)烷基)，并可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有如前所定義的取代基(前提是該環(huán)不因此被季銨化)(例如選自(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基)。Ra或Rb與它們連接的氮原子一起形成的4、5或6元環(huán)的合適涵義包括例如2-吡咯啉-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和嗎啉代。
本說(shuō)明書(shū)中如上或如下定義的任何R1、R2、R3、R4、R4、Ra、Rb、G1、G2或Q1內(nèi)的各基團(tuán)的適宜涵義包括
對(duì)于鹵代 為氟、氯、溴和碘；對(duì)于(1-6C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基；對(duì)于(1-4C)烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；對(duì)于(1-6C)烷氧基 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；對(duì)于(2-8C)鏈烯基 為乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；對(duì)于(2-8C)炔基為乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；對(duì)于(2-6C)鏈烯基氧基 為乙烯基氧基和烯丙基氧基；對(duì)于(2-6C)炔基氧基為乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；對(duì)于(1-6C)烷硫基 為甲硫基、乙硫基和丙硫基；對(duì)于(2-6C)鏈烯基硫基 為乙烯基硫基和烯丙基硫基；對(duì)于(2-6C)炔基硫基為乙炔基硫基和2-丙炔基硫基；對(duì)于(1-6C)烷基亞磺酰基為甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?；對(duì)于(2-6C)鏈烯基亞磺?；? 為乙烯基亞磺?；拖┍鶃喕酋；?；對(duì)于(2-6C)炔基亞磺?；鶠橐胰不鶃喕酋；?-丙炔基亞磺?；粚?duì)于(1-6C)烷基磺?；? 為甲磺酰基和乙基磺?；?；對(duì)于(2-6C)鏈烯基磺?；鶠橐蚁┗酋；拖┍酋；粚?duì)于(2-6C)炔基磺?；? 為乙炔基磺酰基和2-丙炔基磺?；粚?duì)于(1-6C)烷基氨基為甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基和丁氨基；對(duì)于二-[(1-6C)烷基]氨基 為二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二異丙基氨基；
對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基 為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；對(duì)于N-(1-6C)烷基氨基甲?；?為N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲酰基和N-異丙基氨基甲?；?；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲 為N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基?；? -N-甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；粚?duì)于(2-6C)烷?；? 為乙酰基、丙酰基和異丁?；粚?duì)于(2-6C)烷酰氧基 為乙酰氧基和丙酰基氧基；對(duì)于(2-6C)烷?；被? 為乙酰氨基和丙酰氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；鶠镹-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基 氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基氨磺酰基 為N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；蚇-異丙基氨磺酰基；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰 為N，N-二甲基氨磺酰基和N-甲基-基N-乙基氨磺?；鶎?duì)于(1-6C)烷磺?；被?為甲磺酰基氨基和乙磺?；被?；對(duì)于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰為N-甲基甲磺?；被蚇-甲基基氨基 乙磺酰基氨基；對(duì)于氨基-(1-6C)烷基為氨基甲基、2-氨基乙基，1-氨基乙基和3-氨基丙基；對(duì)于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷 為甲氨基甲基、乙基氨基甲基、1-基 甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲氨基丙基；對(duì)于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C) 為二甲氨基甲基、二乙基氨基甲烷基 基、1-二甲氨基乙基，2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；
對(duì)于鹵代-(1-6C)烷基 為氯甲基、2-氯乙基，1-氯乙基和3-氯丙基；對(duì)于羥基-(1-6C)烷基 為羥基甲基、2-羥乙基，1-羥乙基和3-羥基丙基；對(duì)于羥基-(1-6C)烷氧基 為羥基甲氧基、2-羥基乙氧基，1-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基；對(duì)于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基 為甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；對(duì)于氰基-(1-6C)烷基 為氰基甲基、2-氰基乙基，1-氰基乙基和3-氰基丙基；對(duì)于氨基(2-6C)烷?；鶠榘被阴；?-氨基丙?；?；對(duì)于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰 為甲氨基乙?；?-(甲氨基)丙酰基 基；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基- 為二甲氨基乙酰基和3-(二甲氨基)(2-6C)烷?；；?；對(duì)于(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷 為乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和基 2-乙酰氨基乙基對(duì)于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；?為N-甲基乙酰氨基甲基、N-甲基丙氨基-(1-6C)烷基 酰氨基甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和2-(N-甲基丙酰氨基)乙基；對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1- 為甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰6C)烷基 基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；對(duì)于氨基甲?；?1-6C)烷基為氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基，2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲?；?；
對(duì)于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1- 為N-甲基氨基甲?；谆-乙基6C)烷基 氨基甲?；谆?、N-丙基氨基甲?；谆?，1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲?；?乙基和3-(N-甲基氨基甲?；?丙基；對(duì)于N，N-二(1-6C)烷基氨基甲酰 為N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、基(1-6C)烷基N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；谆?-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、1-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基和3-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙基；對(duì)于氨磺?；?1-6C)烷基 為氨磺酰基甲基、1-氨磺?；一?，2-氨磺酰基乙基和3-氨磺?；粚?duì)于N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-為N-甲基氨磺?；谆?、N-乙基氨6C)烷基 磺?；谆?、N-丙基氨磺?；谆?-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基和3-(N-甲基氨磺?；?丙基；
對(duì)于N，N-二(1-6C)烷基氨磺?；? 為N，N-二甲基氨磺?；谆，N-(1-6C)烷基二乙基氨磺酰基甲基、N-甲基-N-乙基氨磺?；谆?-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、1-(N，N-二乙基氨磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺?；?丙基；對(duì)于(2-6C)烷?；?1-6C)烷基為乙?；谆?、丙?；谆?、2-乙?；一?-丙?；一?；對(duì)于(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷 為乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、基2-乙酰氧基乙基和3-乙酰氧基丙基；對(duì)于(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基 為2-甲氧基乙磺酰基、2-甲氧基乙S(O)q亞磺?；?-甲氧基乙硫基；對(duì)于氨基(1-6C)烷基S(O)q 為2-氨基乙磺?；?-氨基乙亞磺?；?-氨基乙硫基；對(duì)于N-(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷為2-(甲氨基)乙磺?；?、2-(乙氨基)基S(O)q 乙亞磺?；?-(甲氨基)乙硫基；和對(duì)于N，N-二[(1-6C)烷基]氨基(1- 為2-(二甲氨基)乙磺?；?、3-(二甲6C)烷基S(O)q 氨基)丙磺酰基、2-(二乙基氨基)乙亞磺?；?-(N-甲基-N-乙氨基)乙硫基。
(1-3C)亞烷基二氧基可作為由Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成的環(huán)上的取代基存在時(shí)，其適合為，如亞甲二氧基、乙基亞基二氧基(ethylidenedioxy)、亞異丙基二氧基或亞乙二氧基，且其氧原子占據(jù)環(huán)的鄰位。例如，當(dāng)Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基環(huán)時(shí)，該環(huán)可被亞甲二氧基取代，得到3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基。
如前所述，Q1中的(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基或(2-6C)烷?；梢员焕缌u基、(2-8C)鏈烯基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基或NRaRb取代，其中Ra和Rb如前定義。例如，當(dāng)Q1被乙?；〈鷷r(shí)，該乙?；旧砜杀欢(1-6C)烷基]氨基取代，在Q1上形成例如二甲氨基乙?；騈-甲基-N-乙氨基-乙酰基，或者乙?；杀?2-8C)鏈烯基取代得到鏈烯酰基，例如，乙?；幌┍〈玫蕉?3-烯?；ｎ?lèi)似地，當(dāng)例如Q1被(1-6C)烷基磺?；?如丙磺?；?取代時(shí)，該(1-6C)烷基可被例如二甲氨基取代，得到二甲氨基-(1-6C)烷基磺?；?如3-(二甲氨基)丙磺?；?。再例如，當(dāng)Q1被N-甲基氨基甲酰基取代時(shí)，該甲基可被例如(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基取代，得到例如N-烯丙基氨基甲?；騈-(2-丙炔基)氨基甲?；?。
應(yīng)清楚當(dāng)R1是被例如氨基取代的(1-6C)烷基而得到例如2-氨基乙基時(shí)，則該(1-6C)烷基與X1連接(或者當(dāng)X1為直接的鍵時(shí)是喹唑啉環(huán))。類(lèi)似的轉(zhuǎn)化應(yīng)用于本文定義的其它基團(tuán)中。例如，當(dāng)Q1帶有被(1-6C)烷氧基取代的(1-6C)烷基而得到(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基取代基時(shí)，該(1-6C)烷基與Q1連接。
應(yīng)清楚當(dāng)X3是CO時(shí)，其為羰基。
當(dāng)本文指出“Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基時(shí)”，所述氧代和/或硫代基團(tuán)可存在于包括Q1中的任何雜環(huán)基上，包括由Q1本身、Q2代表的雜環(huán)基以及Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成的4、5或6元雜環(huán)基。
當(dāng)本說(shuō)明書(shū)中涉及(1-4C)烷基時(shí)，應(yīng)清楚此類(lèi)基團(tuán)是指含有最多可至4個(gè)碳原子的烷基。技術(shù)人員明白這些基團(tuán)的代表性實(shí)例為以上(1-6C)烷基項(xiàng)下所列的那些含有最多可至4個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。類(lèi)似地，(1-3C)烷基是指含有最多可至3個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基。類(lèi)似的規(guī)定適用以上所列的其它基團(tuán)，如(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷?；?br> 在式I化合物中，氫原子存在于所述喹唑啉環(huán)的2、5和8位上。
式I化合物的適合的藥學(xué)上可接受的鹽為例如式I化合物的酸加成鹽，例如它們與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，所述酸有如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸；或者，例如，足夠的酸性的式I化合物的鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽(如鈣鹽或鎂鹽)、或者銨鹽，或者與有機(jī)堿如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
本發(fā)明的具體的新化合物包括例如式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中除特別指明外，m、R1、R2、R3、Q1、Q2、X1、X2、m、G1和G2具有前面或者下面第(a)至(qqq)段中所限定的任何意義(a)Q1是非芳族飽和或部分飽和的3-7元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子或環(huán)氮原子與基團(tuán)X2-O-連接(前提是該環(huán)不因此被季銨化)，并且其中Q1中任何可利用的氮原子任選帶有選自以下的取代基(其中該取代不導(dǎo)致季銨化)三氟甲基、氰基、氨基甲?；?、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；被酋；-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，其中在可利用的氮原子上的任選取代基中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；芜x被一或多個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基取代氟代基、氯代基、羥基和(1-4C)烷基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、羧基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且Q1在環(huán)中的任何可利用的碳原子上任選帶有1或2個(gè)(適合為1個(gè))選自下列的取代基鹵代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、(1-4C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，其中Q1任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；(b)Q1是非芳族飽和或部分飽和的3-7元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1、2或3個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，并且其中Q1中任何可利用的氮原子任選帶有選自以下的取代基(其中該取代不導(dǎo)致季銨化)三氟甲基、氰基、氨基甲?；?1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，其中在可利用的氮原子上的任選取代基中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；芜x被一或多個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基取代氟代基、氯代基、羥基和(1-4C)烷基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、羧基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且Q1在環(huán)中的任何可利用的碳原子上任選帶有1或2個(gè)(適合為1個(gè))選自下列的取代基鹵代基、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?1-4C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被⒘u基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，其中Q1任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；(c)Q1是非芳族飽和或部分飽和的3-7元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，并且其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、氨基甲?；?、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；被酋；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、氨基(2-6C)烷?；?、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基S(O)q(其中q是0、1或2)、氨基(1-6C)烷基S(O)q(其中q是0、1或2)、N-(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基S(O)q(其中q是0、1或2)和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基S(O)q(其中q是0、1或2)，
并且Q1在環(huán)中的任何可利用的碳原子上任選帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基，其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基和氯代基的取代基，其中Q1任選帶有1或2個(gè)氧代取代基；(d)Q1是非芳族飽和的3-7元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，并且其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子上任選帶有如以上(c)中定義的取代基，并且Q1中的任何環(huán)碳原子任選如以上(c)中定義被取代，其中Q1任選帶有1或2個(gè)氧代取代基；(e)Q1是非芳族部分飽和的3-7元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)單一的碳-碳雙鍵、1個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)其中一個(gè)帶有所述碳-碳雙鍵的環(huán)碳原子與基團(tuán)X2-O-連接(例如3-吡咯啉-3-基或1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)，并且其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子上任選帶有如以上(c)中定義的取代基，并且Q1中的任何環(huán)碳原子任選如以上(c)中定義被取代，其中Q1任選帶有1或2個(gè)氧代取代基；(f)Q1選自任選被1或2個(gè)選自(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基的取代基取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；(g)Q1是非芳族飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)(適合為1個(gè))選自氧和氮的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，
并且其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、氨基甲?；?、(1-4C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-4C)烷基磺?；?、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、(2-4C)烷?；?、氨磺酰基、N-(1-4C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；⑶杌?1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、氨基甲酰基-(1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-3C)烷基S(O)q(其中q是0、1或尤其是2)、氨基(1-3C)烷基S(O)q(其中q是0、1或尤其是2)、N-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基S(O)q(其中q是0、1或尤其是2)和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基S(O)q(其中q是0、1或尤其是2)，并且Q1在環(huán)中任何可利用的碳原子上任選帶有1或2個(gè)選自下列的取代基氰基、氧代基、氨基、羧基、氨基甲?；?1-4C)烷基、(2-6C)鏈烯基和(2-6C)炔基，其中Q1中的任何(1-4C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基或(2-4C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基和氯代基的取代基；(h)Q1選自環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、氧雜環(huán)丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、1，3-二氧戊環(huán)-(2，4或5-基)、3-或4-四氫吡喃基、3-或4-氧雜環(huán)庚烷基、1-、2-或3-吡咯烷基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-3-基、嗎啉代、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、硫代嗎啉代、硫代嗎啉-2-基、硫代嗎啉-3-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-、2-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、1，2，3，6-四氫吡啶-5-基、1，2，3，4-四氫吡啶-5-基、1，2，3，6-四氫吡啶-6-基、高哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷-3-基、四氫噻吩-3-基、1，1-二氧代四氫噻吩-3-基、1-氧代四氫噻吩-3-基、四氫噻喃-3-基、四氫噻喃-4-基、1-氧代四氫噻喃-3-基、1，1-二氧代四氫噻喃-3-基、1-氧代四氫噻喃-4-基和1，1-二氧代四氫噻喃-4-基，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；?、三氟甲基、氨基甲?；?、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、(2-4C)烷酰基、氨磺?；-(1-4C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、氨基甲酰基(1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-3C)烷基磺?；?、氨基(1-3C)烷基磺酰基、N-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基磺酰基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；⑶襋1任選在該環(huán)的任何可利用的碳原子上帶有1或2個(gè)選自氧代基和(1-4C)烷基的取代基，并且其中Q1中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)氟代的取代基；(i)Q1選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、硫代嗎啉-2-基、硫代嗎啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、1，2，3，6-四氫吡啶-5-基、1，2，3，4-四氫吡啶-5-基、1，2，3，6-四氫吡啶-6-基、2，3，4，6或7-高哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷-3-基，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；⑷谆?、氨基甲?；-(1-4C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、(2-4C)烷?；?、氨磺?；?、N-(1-4C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；?、氨基(2-4C)烷?；?、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、氨基甲酰基(1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-3C)烷基磺?；被?1-3C)烷基磺?；-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基磺?；蚇，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；⑶襋1任選在該環(huán)的任何可利用的碳原子上帶有1或2個(gè)選自(1-4C)烷基和氧代基的取代基，并且其中Q1中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)氟代取代基；(j)Q1選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、氰基甲基、甲基、乙基、氨基甲?；?、氨基甲酰基甲基、2-甲氧基乙基、甲磺酰基和乙磺?；?尤其是甲磺?；桶被柞；谆?，并且Q1在環(huán)中任何可利用的碳原子上任選帶有1或2個(gè)選自甲基、乙基和氧代基的取代基；(k)X2是直接的鍵；(l)X2是[CR2R3]m，其中m是1或2，R2和R3是氫；(m)X2是直接的鍵或CH2；(n)Q1-X2選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基甲基、2-吡咯烷-3-基乙基、3-吡咯烷-3-基丙基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-2-基甲基、2-吡咯啉-3-基、吡咯啉-3-基甲基、3-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-2-基甲基、2-嗎啉-2-基乙基、嗎啉-3-基、嗎啉-3-基甲基、2-嗎啉-3-基乙基、硫代嗎啉代甲基、硫代嗎啉-2-基、硫代嗎啉-2-基甲基、2-硫代嗎啉-2-基乙基、硫代嗎啉-3-基、硫代嗎啉-3-基甲基、2-硫代嗎啉-3-基乙基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、哌啶-2-基、哌啶-2-基甲基、2-哌啶-2-基乙基、3-哌啶-2-基丙基、哌啶-3-基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、3-哌啶-3-基丙基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、3-哌啶-4-基丙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、2-氧代哌嗪-1-基甲基、2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙基、3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基、3-氧代哌嗪-1-基甲基、2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙基、3-(3-氧代哌嗪-1-基)丙基、哌嗪-2-基、哌嗪-2-基甲基、2-哌嗪-2-基乙基和3-哌嗪-2-基丙基，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、氰基甲基、2-氰基乙基、甲基、乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲磺?；?、三氟甲基、氨基甲?；?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、乙酰基、丙?；?、氨磺?；?、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺?；?、3-氨基丙?；?-(甲氨基)丙?；?、3-(二甲氨基)丙?；?、氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?、N-甲基氨基甲酰基甲基、2-(N甲基氨基甲酰基)乙基、N，N-二甲基氨基甲?；谆?、2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、甲氧基甲磺?；?-甲氧基乙磺?；?、2-氨基乙磺?；?-(N-甲氨基)乙磺?；?-(N，N-二甲氨基)乙磺?；?o)Q1-X2選自哌啶-4-基和哌啶-4-基甲基，其中哌啶基環(huán)上的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、氰基甲基、甲基、乙基、氨基甲?；?、氨基甲?；谆?、2-甲氧基乙基、甲磺酰基和乙磺酰基；(p)Q1-X2選自1-氨基甲?；谆哙?4-基和1-甲磺?；哙?4-基；(q)R1-X1選自氫、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；(r)R1-X1選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；(s)R1-X1為甲氧基；(t)G1和G2各自獨(dú)立選自氟代基和氯代基；(u)G1為氟代基，G2為氯代基；(v)Q1是非芳族飽和5或6元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自氧、氮和硫的另外雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，其中Q1帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)鏈烯基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、氨磺?；-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺?；被?、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是飽和5或6元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)另外的選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的氮原子與基團(tuán)X3連接，其中Q2任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基，其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任選帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)鏈烯基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，或者Ra或Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自(1-4C)烷基的取代基，并在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自下列的取代基(前提是該環(huán)不因此被季銨化)(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；?；其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基；(w)Q1是非芳族飽和5或6元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自氧、氮和硫的另外雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，其中Q1帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)鏈烯基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、氨磺?；-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺?；被-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺?；被?、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和嗎啉代，其中Q2任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺?；?，其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)鏈烯基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，或者Ra或Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自(1-4C)烷基的取代基，并在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自下列的取代基(前提是該環(huán)不因此被季銨化)(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基；其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基；(x)Q1是非芳族飽和5或6元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，其中Q1帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)鏈烯基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被被酋；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代和哌啶子基，其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)鏈烯基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，Rb是氫或(1-4C)烷基，或者Ra或Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自(1-4C)烷基的取代基，并在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自下列的取代基(前提是該環(huán)不因此被季銨化)(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基；
其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基；(y)Q1是完全飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，其中Q1帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；被酋；-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基和(2-6C)烷?；?1-6C)烷基或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代和哌啶子基，其中Q1中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任選帶有選自羥基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基和NRaRb的取代基，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是(1-4C)烷基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基或嗎啉代環(huán)，該環(huán)任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自(1-4C)烷基的取代基；其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)取代基；和X2是直接的鍵或CH2；(z)Q1是完全飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)氮雜原子和任選1個(gè)選自氧、氮和硫的另外雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子帶有選自以下的取代基氨基甲?；?1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；?、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、(2-4C)烷?；?、氨磺酰基、N-(1-4C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；?、氨基甲酰基(1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、(2-4C)烷?；?1-3C)烷基、羥基(2-4C)烷?；被?2-4C)烷?；?、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷?；?、氨基(1-3C)烷基磺?；?、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷?；⑦哙?1-基-(2-4C)烷?；蛦徇?(2-4C)烷?；?；其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有氧代(＝O)取代基；和X2是直接的鍵或CH2；(aa)Q1是完全飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)，其帶有1個(gè)氮雜原子和任選1個(gè)選自氧、氮和硫的另外雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，其中Q1在環(huán)碳原子上帶有1個(gè)選自以下的取代基氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；被柞；?1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、(2-4C)烷?；?、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基和嗎啉代-(2-4C)烷?；?，或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代和哌啶子基，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自(1-4C)烷基的取代基；和其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有氧代(＝O)取代基；和X2是直接的鍵或CH2；(bb)Q1選自通過(guò)環(huán)碳原子與基團(tuán)X2-O-連接的吡咯烷基和哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基被1或2個(gè)選自以下的取代基取代氨基甲?；?1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；?1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、(2-4C)烷?；?、氨磺酰基、N-(1-4C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；被柞；?1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、(2-4C)烷?；?1-3C)烷基、羥基(2-4C)烷?；被?2-4C)烷?；?、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷?；?、氨基(1-3C)烷基磺?；?、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；⑦量┩?1-基-(2-4C)烷?；?、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷酰基、嗎啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代和哌啶子基；其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有氧代(＝O)取代基；和X2是直接的鍵或CH2；(cc)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基帶有1或2個(gè)選自以下的取代基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；-(1-4C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、羥基(2-4C)烷?；?、N-(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；⑦量┩?1-基-(2-4C)烷?；⑦哙ぷ踊?(2-4C)烷?；?、嗎啉代-(2-4C)烷?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代和哌啶子基；(dd)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基帶有1或2個(gè)選自以下的取代基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、羥基(2-4C)烷?；-(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；?、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、哌啶子基-(2-4C)烷?；蛦徇?(2-4C)烷?；蛳率交鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是嗎啉代；(ee)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基任選取代甲基、乙基、甲磺?；?、乙磺?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、乙?；?、丙?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；?、N-甲基-N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨基甲?；谆?-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、N，N-二乙基氨基甲?；谆?、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、羥基乙?；?-羥基丙?；?、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙?；?、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙?；，N-二甲氨基乙酰基、2-(N，N-二甲氨基)丙酰基、N，N-二乙基氨基乙?；?、2-(N，N-二乙基氨基)丙酰基、N-甲基-N-乙基氨基乙酰基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)丙?；?、乙酰氧基乙?；?-(乙酰氧基)丙?；?-(N-甲氨基)乙磺?；?-(N-乙氨基)乙磺?；?、2-(N，N-二甲氨基)乙磺?；?、2-(N，N-二乙基氨基)乙磺?；?、3-(N-甲氨基)丙磺?；?、3-(N-乙氨基)丙磺?；?、3-(N，N-二甲氨基)丙磺?；?、3-(N，N-二乙基氨基)丙磺?；⑦量┩?1-基乙?；?、2-(吡咯烷-1-基)丙?；?、哌啶子基乙?；?、2-哌啶子基丙?；?、嗎啉代乙酰基、2-嗎啉代丙?；拖率降幕鶊F(tuán)
Q2-X3-其中X3是CO，Q2是嗎啉代；(ff)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基任選取代甲基、乙基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、乙?；?、羥基乙?；-甲氨基乙?；?、N，N-二甲氨基乙?；?、3-(N，N-二甲氨基)丙磺?；?、吡咯烷-1-基乙?；⑦哙ぷ踊阴；?、2-哌啶子基丙酰基和嗎啉代乙?；?gg)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中基團(tuán)Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在吡咯烷基或哌啶基的環(huán)氮原子的鄰位上帶有1個(gè)選自以下的取代基氨基甲?；?、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、哌啶子基和嗎啉代；并且其中Q1中的吡咯烷基或哌啶基上的環(huán)氮原子任選帶有選自(1-4C)烷基的取代基；(hh)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基甲基和吡咯烷-3-基甲基，其中吡咯烷基在5-位上帶有1個(gè)選自以下的取代基N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是嗎啉代；并且其中吡咯烷基任選在1-位上帶有選自(1-4C)烷基的取代基(應(yīng)理解該實(shí)施方案涵蓋例如其中Q1-X2是下式吡咯烷-3-基的基團(tuán)
其中X是5-位上的取代基，參見(jiàn)本實(shí)施例，例如喹唑啉環(huán)上的6-位上的2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基即是這樣的基團(tuán)的實(shí)例)；(ii)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)碳原子上帶有1個(gè)選自以下的取代基N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是嗎啉代，并且其中Q1中的吡咯烷基或哌啶基上的環(huán)氮原子任選帶有選自甲基和乙基的取代基；(jj)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基甲基和吡咯烷-3-基甲基，其中所述吡咯烷基在5-位上帶有N，N-二甲基氨基甲?；〈?kk)X2為CH2；(ll)Q1是帶有1或2個(gè)環(huán)氮雜原子的非芳族的、飽和或部分飽和的4、5或6元單環(huán)雜環(huán)，該環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，并且其中Q1任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、氰基、硝基、羥基、氨基甲?；⒈；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)鏈烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?2-6C)鏈烯基亞磺?；?、(2-6C)炔基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)鏈烯基磺?；?、(2-6C)炔基磺?；-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基或者下式的基團(tuán)
Q2-X3-其中X3是CO，Q2是雜環(huán)基，其選自嗎啉代、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基(其中哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基可通過(guò)環(huán)碳或環(huán)氮原子與X3連接)，其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基，其中Q1中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有一個(gè)選自氰基和(1-4C)烷氧基的取代基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成不含有氧原子的4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基的取代基(前提是該環(huán)不會(huì)因此被季銨化)，其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基；(mm)Q1選自通過(guò)環(huán)碳原子與基團(tuán)X2-O-連接的吡咯烷基和哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被1或2個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵代基、氰基、羥基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；被酋；-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；被柞；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是雜環(huán)基，其選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基和吡咯烷-2-基，其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；渲蠶1中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有一個(gè)選自氰基和(1-4C)烷氧基的取代基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成選自吡咯烷-1-基、哌啶子基和哌嗪-1-基的環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和亞甲基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；娜〈?前提是該環(huán)不會(huì)因此被季銨化)，其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基任選帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)取代基；(nn)Q1選自通過(guò)環(huán)碳原子與基團(tuán)X2-O-連接的吡咯烷基和哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基被1或2個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；?、N-(1-4C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、(2-4C)烷?；?、氨磺?；?、N-(1-4C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；?、氨基甲?；?1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷?；?1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷?；?1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷?；?、氨基(1-3C)烷基磺?；?、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、哌啶子基-(2-4C)烷酰基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷?；?、嗎啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代和哌啶子基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；望u代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(2-4C)烷酰基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和(1-3C)烷基的取代基，
其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷氧基和鹵代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基，其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有氧代(＝O)取代基；和X2是直接的鍵；(oo)Q1選自通過(guò)環(huán)碳原子與基團(tuán)X2-O-連接的吡咯烷基和哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基被1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代氨基甲?；?1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、(2-4C)烷酰基、氨磺?；-(1-4C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；被柞；?1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(1-3C)烷基、N，N二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷?；?1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷?；?、氨基(1-3C)烷基磺?；-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；?、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；⑦哙ぷ踊?(2-4C)烷?；⑦哙?1-基-(2-4C)烷?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和哌啶子基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；望u代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(2-4C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和(1-3C)烷基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷氧基和鹵代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基，其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有氧代(＝O)取代基；和X2是CH2；(pp)Q1選自通過(guò)環(huán)碳原子與基團(tuán)X2-O-連接的吡咯烷基和哌啶基，其中所述吡咯烷基或哌啶基被1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；-(1-4C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷?；被酋；-(1-4C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；?、氨基甲?；?1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷?；?1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷?；?、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺?；-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基，其中Q1上的取代基中的任何(2-4C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和(1-3C)烷基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷氧基和鹵代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基，X2是直接的鍵或CH2；(qq)Q1-X2選自吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基和(3S)-哌啶-3-基，其中Q1被1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基取代氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷?；?、氨磺?；?、N-(1-4C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；被柞；?1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷?；?、氨基(1-3C)烷基磺?；?、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；⑦量┩?1-基-(2-4C)烷?；?、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；⑦哙ぷ踊?(2-4C)烷?；?、哌嗪-1-基-(2-4C)烷?；?、嗎啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代和哌啶子基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；望u代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(2-4C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和(1-3C)烷基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷氧基和鹵代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基，其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有氧代(＝O)取代基；(rr)Q1-X2選自吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基和(3S)-哌啶-3-基，其中Q1中的吡咯烷基或哌啶基在1-位上被選自以下的取代基取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；?、(2-4C)烷?；?、(2-4C)烷?；?1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷?；?、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺酰基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；⑦量┩?1-基-(2-4C)烷?；?，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；⑦哙ぷ踊?(2-4C)烷?；⑦哙?1-基-(2-4C)烷?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2為吡咯烷-2-基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；望u代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(2-4C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和(1-3C)烷基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷氧基和鹵代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基；(ss)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基和(3S)-哌啶-3-基，其中Q1在1-位上被選自以下的取代基取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷?；?2-4C)烷?；?1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷?；?、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷酰基、氨基(1-3C)烷基磺?；?、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；⑦哙ぷ踊?(2-4C)烷?；?、哌嗪-1-基-(2-4C)烷?；徇?(2-4C)烷?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2為吡咯烷-2-基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和鹵代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(2-4C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和(1-3C)烷基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷氧基和鹵代基(尤其是氯代基，更優(yōu)選氟代基)的取代基；其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有氧代(＝O)取代基；(tt)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基任選取代甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、甲磺酰基、乙磺?；?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；-環(huán)丙基甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、乙?；?、丙酰基、異丁?；-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N-異丙氨磺酰基、N-環(huán)丙基甲基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；-甲基-N-乙基氨磺?；被柞；谆?、N-甲基氨基甲?；谆?、2-(N-甲基氨基甲?；?乙基、N-乙基氨基甲?；谆?-(N-乙氨基甲?；?乙基、N，N-二甲基氨基甲?；谆?-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、N，N-二乙基氨基甲?；谆?、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、羥基乙酰基、2-羥基丙酰基、N-甲氨基乙?；?、N-乙氨基乙?；?、2-(N-甲氨基)丙?；?-(N-乙氨基)丙?；?、N，N-二甲氨基乙?；?-(N，N-二甲氨基)丙?；，N-二乙基氨基乙酰基、2-(N，N-二乙基氨基)丙酰基、N-甲基-N-乙基氨基乙?；?、2-(N-甲基-N-乙基氨基)丙?；?、乙酰氧基乙?；?-(乙酰氧基)丙?；?、2-(N-甲氨基)乙磺?；?-(N-乙氨基)乙磺?；?-(N，N-二甲氨基)乙磺?；?、2-(N，N-二乙基氨基)乙磺?；?、3-(N-甲氨基)丙磺?；?、3-(N-乙氨基)丙磺酰基、3-(N，N-二甲氨基)丙磺?；?-(N，N-二乙基氨基)丙磺?；⑦量┩?1-基乙?；?-(吡咯烷-1-基)丙?；?、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基乙?；?-(3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)丙?；⑦哙ぷ踊阴；?、2-哌啶子基丙酰基、哌嗪-1-基乙酰基、2-哌嗪-1-基丙?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自嗎啉代、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代基、甲基、乙基、乙?；头娜〈?，其中Q1上的取代基中的任何乙?；?、丙酰基或異丁?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和甲基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基；(uu)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基任選取代乙酰基、丙?；?、異丁酰基、N-甲氨基乙?；?、N-乙氨基乙?；?-(N-甲氨基)丙?；?、2-(N-乙氨基)丙?；?、N，N-二甲氨基乙?；?、2-(N，N-二甲氨基)丙酰基、N，N-二乙基氨基乙?；?-(N，N-二乙基氨基)丙?；?、N-甲基-N-乙基氨基乙?；?-(N-甲基-N-乙基氨基)丙?；⒁阴Ｑ趸阴；?、2-(乙酰氧基)丙?；⑦量┩?1-基乙?；?、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)丙?；?、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙?；⑦哙?1-基乙?；?-哌嗪-1-基丙?；?，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代基、甲基、乙基、乙?；头娜〈?，其中Q1上的取代基中的任何乙酰基、丙?；虍惗□；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和甲基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基；(vv)Q1-X2選自吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基取代甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、甲磺酰基、乙磺?；?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲酰基、N-環(huán)丙基甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；⒁阴；⒈；?、異丁?；?、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N-異丙氨磺?；?、N-環(huán)丙基甲基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺?；被柞；谆-甲基氨基甲?；谆?-(N-甲基氨基甲?；?乙基、N-乙基氨基甲?；谆?-(N-乙氨基甲?；?乙基、N，N-二甲基氨基甲?；谆?-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、N，N-二乙基氨基甲?；谆?-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、N-甲氨基乙?；-乙氨基乙?；?-(N-甲氨基)丙?；?、2-(N-乙氨基)丙?；?、N，N-二甲氨基乙?；?、2-(N，N-二甲氨基)丙?；?、N，N-二乙基氨基乙?；?-(N，N-二乙基氨基)丙?；?、N-甲基-N-乙基氨基乙?；?-(N-甲基-N-乙基氨基)丙?；?、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙酰基、2-(N-甲氨基)乙磺?；?-(N乙氨基)乙磺酰基、2-(N，N-二甲氨基)乙磺?；?、2-(N，N-二乙基氨基)乙磺?；?-(N-甲氨基)丙磺?；?、3-(N-乙氨基)丙磺?；?、3-(N，N-二甲氨基)丙磺?；?-(N，N-二乙基氨基)丙磺?；?、吡咯烷-1-基乙?；?-(吡咯烷-1-基)丙?；?，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)丙?；⑦哙ぷ踊阴；?-哌啶子基丙?；?、哌嗪-1-基乙?；?、2-哌嗪-1-基丙?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自嗎啉代、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代基、甲基、乙基、乙?；头娜〈?，其中Q1上的取代基中的任何乙酰基、丙酰基或異丁?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和甲基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基；(ww)Q1-X2選自吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基取代甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、甲磺?；?、乙磺?；-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N-異丙基氨基甲?；?、N-環(huán)丙基甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、乙?；⒈；?、異丁?；-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺酰基、N-異丙氨磺酰基、N-環(huán)丙基甲基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；?、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、氨基甲?；谆?、N-甲基氨基甲?；谆?、2-(N-甲基氨基甲?；?乙基、N-乙基氨基甲酰基甲基、2-(N-乙氨基甲酰基)乙基、N，N-二甲基氨基甲?；谆?、2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、N-甲氨基乙?；-乙氨基乙?；?-(N-甲氨基)丙?；?、2-(N-乙氨基)丙?；?、N，N-二甲氨基乙?；?、2-(N，N-二甲氨基)丙?；，N-二乙基氨基乙?；?-(N，N-二乙基氨基)丙?；?、N-甲基-N-乙基氨基乙酰基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)丙?；?、乙酰氧基乙?；?、2-(乙酰氧基)丙?；?-(N-甲氨基)乙磺?；?、2-(N-乙氨基)乙磺?；?-(N，N-二甲氨基)乙磺?；?、2-(N，N-二乙基氨基)乙磺?；?、3-(N-甲氨基)丙磺酰基、3-(N-乙氨基)丙磺酰基、3-(N，N-二甲氨基)丙磺?；?-(N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙?；?、2-(吡咯烷-1-基)丙?；?、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基乙?；?-(3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙?；?、2-哌啶子基丙?；⑦哙?1-基乙?；?-哌嗪-1-基丙?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代基、甲基、乙基、乙?；头娜〈?，其中Q1上的取代基中的任何乙?；⒈；虍惗□；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和甲基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基；(xx)Q1-X2選自吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基在環(huán)氮原子上被選自嗎啉代乙?；?-嗎啉代丙?；娜〈〈?，而所述取代基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代、甲基、乙基和氟代的取代基；(yy)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基和哌啶-4-基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基任選取代甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、甲磺?；?、乙磺酰基、乙?；⒈；?、異丁酰基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、N-乙基氨基甲?；谆?、2-(N-乙氨基甲?；?乙基、N，N-二甲基氨基甲?；谆?、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、N，N-二乙基氨基甲?；谆?-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、N-甲氨基乙?；?、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙?；?-(N-乙氨基)丙?；，N-二甲氨基乙?；?、2-(N，N-二甲氨基)丙酰基、N，N-二乙基氨基乙酰基、2-(N，N-二乙基氨基)丙?；-甲基-N-乙基氨基乙?；?、2-(N-甲基-N-乙基氨基)丙?；?、乙酰氧基乙?；?、2-(乙酰氧基)丙酰基、2-(N-甲氨基)乙磺?；?、2-(N-乙氨基)乙磺酰基、2-(N，N-二甲氨基)乙磺?；?-(N，N-二乙基氨基)乙磺?；?、3-(N-甲氨基)丙磺?；?、3-(N-乙氨基)丙磺?；?、3-(N，N-二甲氨基)丙磺酰基、3-(N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙酰基、2-(吡咯烷-1-基)丙?；?、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)丙?；?、哌啶子基乙?；?-哌啶子基丙?；?、嗎啉代乙?；?、2-嗎啉代丙酰基、哌嗪-1-基乙?；?、2-哌嗪-1-基丙?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自嗎啉代、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代基、甲基、乙基、乙酰基和氟代基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何乙?；?、丙?；虍惗□；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和甲基的取代基，
其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基；(zz)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基，其中Q1-X2中的吡咯烷基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基取代甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、甲磺?；?、乙磺?；⒁阴；?、丙?；?、異丁酰基、氨基甲酰基甲基、N-甲基氨基甲酰基甲基、2-(N-基氨基甲?；?乙基、N-乙基氨基甲?；谆?、2-(N-乙氨基甲?；?乙基、N，N-二甲基氨基甲?；谆?-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、N，N-二乙基氨基甲?；谆?、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、N-甲氨基乙?；-乙氨基乙?；?、2-(N-甲氨基)丙?；?、2-(N-乙氨基)丙酰基、N，N-二甲氨基乙?；?、2-(N，N-二甲氨基)丙?；，N-二乙基氨基乙酰基、2-(N，N-二乙基氨基)丙?；-甲基-N-乙基氨基乙?；?、2-(N甲基-N-乙基氨基)丙酰基、乙酰氧基乙酰基、2-(乙酰氧基)丙?；?、2-(N-甲氨基)乙磺?；?-(N-乙氨基)乙磺?；?-(N，N-二甲氨基)乙磺?；?、2-(N，N-二乙基氨基)乙磺酰基、3-(N-甲氨基)丙磺酰基、3-(N-乙氨基)丙磺?；?、3-(N，N-二甲氨基)丙磺?；?-(N，N-二乙基氨基)丙磺?；?、吡咯烷-1-基乙?；?、2-(吡咯烷-1-基)丙?；?，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)丙酰基、哌啶子基乙酰基、2-哌啶子基丙?；徇阴；?-嗎啉代丙?；?、哌嗪-1-基乙酰基、2-哌嗪-1-基丙?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自嗎啉代、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代基、甲基、乙基、乙酰基和氟代基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何乙酰基、丙?；虍惗□；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和甲基的取代基，
其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基；(aaa)Q1-X2選自哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基和哌啶-4-基，其中Q1-X2中的哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基取代甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、甲磺酰基、乙磺?；?、乙酰基、丙?；惗□；被柞；谆?、N-甲基氨基甲?；谆?、2-(N-甲基氨基甲?；?乙基、N-乙基氨基甲?；谆?、2-(N-乙氨基甲?；?乙基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、N，N-二乙基氨基甲?；谆?、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙?；?、2-(N-乙氨基)丙?；?、N，N-二甲氨基乙?；?、2-(N，N-二甲氨基)丙酰基、N，N-二乙基氨基乙?；?、2-(N，N-二乙基氨基)丙?；-甲基-N-乙基氨基乙?；?-(N-甲基-N-乙基氨基)丙?；⒁阴Ｑ趸阴；?-(乙酰氧基)丙?；?-(N-甲氨基)乙磺?；?、2-(N-乙氨基)乙磺?；?-(N，N-二甲氨基)乙磺酰基、2-(N，N-二乙基氨基)乙磺?；?-(N-甲氨基)丙磺?；?-(N-乙氨基)丙磺?；?-(N，N-二甲氨基)丙磺?；?、3-(N，N-二乙基氨基)丙磺酰基、吡咯烷-1-基乙?；?、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基乙?；?-(3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)丙?；?、哌啶子基乙?；?-哌啶子基丙?；?、嗎啉代乙酰基、2-嗎啉代丙?；?、哌嗪-1-基乙?；?、2-哌嗪-1-基丙?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自嗎啉代、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代、甲基、乙基、乙?；⒎吐却娜〈?，其中Q1上的取代基中的任何乙酰基、丙酰基或異丁?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和甲基的取代基，
其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基；(bbb)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基；(ccc)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基和(3S)-吡咯烷-3-基；(ddd)Q1-X2選自哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基和哌啶-4-基；(eee)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基任選取代N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N-異丙基氨基甲酰基、N-環(huán)丙基甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；?、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；-異丙氨磺?；-環(huán)丙基甲基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、氨基甲?；谆?、N-甲基氨基甲?；谆?、2-(N-甲基氨基甲?；?乙基、N-乙基氨基甲酰基甲基、2-(N-乙氨基甲酰基)乙基、N，N-二甲基氨基甲?；谆?、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、N，N-二乙基氨基甲?；谆?、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、N-甲氨基乙酰基、N-乙氨基乙酰基、2-(N-甲氨基)丙酰基、2-(N-乙氨基)丙?；?、N，N-二甲氨基乙?；?-(N，N-二甲氨基)丙?；，N-二乙基氨基乙酰基、2-(N，N-二乙基氨基)丙?；-甲基-N-乙基氨基乙?；?、2-(N-甲基-N-乙基氨基)丙?；⒁阴Ｑ趸阴；?、2-(乙酰氧基)丙?；?、2-(N-甲氨基)乙磺?；?-(N-乙氨基)乙磺?；?、2-(N，N-二甲氨基)乙磺?；?、2-(N，N-二乙基氨基)乙磺酰基、3-(N-甲氨基)丙磺酰基、3-(N-乙氨基)丙磺?；?、3-(N，N-二甲氨基)丙磺?；?、3-(N，N-二乙基氨基)丙磺?；⑦量┩?1-基乙?；?、2-(吡咯烷-1-基)丙酰基、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基乙酰基、2-(3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)丙?；⑦哙ぷ踊阴；?-哌啶子基丙?；⑦哙?1-基乙?；?-哌嗪-1-基丙?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代、甲基、乙基、乙?；?、氟代基和氯代的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基；(fff)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基任選取代吡咯烷-1-基乙?；?、2-(吡咯烷-1-基)丙?；?、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基乙?；?、2-(3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基)丙?；⑦哙ぷ踊阴；?、2-哌啶子基丙?；⑦哙?1-基乙?；?-哌嗪-1-基丙?；?，
其中Q1上的取代基中的任何吡咯烷-1-基、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代基、甲基、乙基、乙?；头娜〈渲蠶1上的取代基中的任何乙?；⒈；虍惗□；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和甲基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基；(ggg)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基任選取代甲基、乙?；?、氨基甲?；谆?、N-甲氨基乙酰基、N，N-二甲氨基乙酰基、3-(N，N-二甲氨基)丙磺?；瓦量┩?1-基乙酰基，其中Q1上的取代基中的任何吡咯烷-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氧代基、甲基、乙基、乙酰基和氟代基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、甲氧基、氟代基、氯代基的取代基，其中Q1上的取代基中的任何乙酰基任選帶有羥基取代基；(hhh)Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基任選取代甲基、乙?；⒘u基乙?；?、氨基甲酰基甲基、N-甲氨基乙酰基、N，N-二甲氨基乙?；瓦量┩?1-基乙?；?；(iii)Q1-X2選自哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基和(2S)-吡咯烷-2-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基任選取代乙?；⒘u基乙?；?、N，N-二甲氨基乙?；瓦量┩?1-基乙?；?；(jjj)Q1-X2選自吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基和(2S)-吡咯烷-2-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基在環(huán)氮原子上被選自以下的取代基取代N-甲氨基乙?；?、N，N-二甲氨基乙?；瓦量┩?1-基乙酰基；(kkk)Q1-X2為下式A的基團(tuán) 其中R4選自氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是選自4、5或6元單環(huán)雜環(huán)基的雜環(huán)基團(tuán)，其含有1個(gè)氮雜原子并任選含有1或2個(gè)選自硫、氧和氮的雜原子，其中Q2通過(guò)環(huán)氮原子與X3連接，其中Q2任選帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(2-4C)烷?；渲蠷4中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，R5選自氫、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)烷?；?、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基和(2-6C)烷?；?1-6C)烷基，
其中R5中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任選帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自氰基、硝基和(1-4C)烷氧基的取代基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基和(2-4C)烷?；娜〈?前提是該環(huán)不會(huì)因此被季銨化)，其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基任選帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，并且其中Q1-X2中的任何雜環(huán)基任選帶有1或2個(gè)氧代基(＝O)或硫代基(＝S)的取代基；(lll)Q1-X2為如上在(kkk)中定義的式A基團(tuán)，其中R4選自氨基甲?；-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基、氧代基和(2-4C)烷?；?，其中R4中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，R5選自氫、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)烷酰基、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基，其中R5中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任選帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，及Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自氰基、硝基和(1-4C)烷氧基的取代基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成選自下列的環(huán)吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代和哌嗪-1-基，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和氧代基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基和(2-4C)烷?；娜〈?前提是該環(huán)不會(huì)因此被季銨化)，其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；(mmm)Q1-X2為如上(kkk)中定義的式A基團(tuán)，其中R4選自氨基甲?；-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氟代基、氯代基、羥基、甲基、氧代基和乙酰基，其中R4中的任何(1-6C)烷基任選帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基的取代基和/或任選帶有一個(gè)選自下列的取代基氰基、硝基、乙烯基、乙炔基和甲氧基，R5選自氫、(1-4C)烷基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺酰基、(1-4C)烷基磺?；?、(2-4C)烷?；?、氨基甲?；?1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-4C)烷基、N, N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-4C)烷基、氨磺酰基(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨磺?；?1-4C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；?1-4C)烷基和(2-4C)烷酰基(1-4C)烷基，其中R5中的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自氟、氯、羥基、甲基和乙基的取代基和/或任選帶有一個(gè)選自下列的取代基氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基的取代基和/或任選帶有一個(gè)選自氰基、硝基和甲氧基的取代基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成選自下列的環(huán)吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代和哌嗪-1-基，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、甲基、乙基和氧代基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自甲基、乙基和乙?；娜〈?前提是該環(huán)不會(huì)因此被季銨化)；(nnn)Q1-X2為如上(kkk)中定義的式A基團(tuán)，其中R4選自氨基甲?；?、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氟代基、氯代基、羥基、甲基、氧代基和乙?；?，
其中R4中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基的取代基和/或任選帶有一個(gè)選自下列的取代基氰基、硝基、乙烯基、乙炔基和甲氧基，R5選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、甲磺?；?、乙磺酰基、乙酰基、丙?；惗□；被柞；谆-(1-4C)烷基氨基甲?；谆?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；谆被酋；谆?、N-(1-4C)烷基氨磺?；谆蚇，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；谆渲蠷5中的任何(1-4C)烷基、乙?；?、丙?；虍惗□；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基、甲基和乙基的取代基和/或任選帶有一個(gè)選自下列的取代基氰基、硝基、乙烯基、乙炔基、甲氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基的取代基和/或任選帶有一個(gè)選自氰基、硝基和甲氧基的取代基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成選自下列的環(huán)吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代和哌嗪-1-基，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、甲基和氧代基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自甲基和乙?；娜〈?前提是該環(huán)不會(huì)因此被季銨化)；(ooo)Q1-X2為如上(kkk)中定義的式A基團(tuán)，其中R4選自N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代和哌啶子基，其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氟代基、氯代基、羥基、甲基和氧代基，其中R4中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自甲氧基的取代基，R5選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基和環(huán)丙基甲基，其中R5中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自甲氧基的取代基；(ppp)Q1-X2為如上(kkk)中定義的式A基團(tuán)，其中R4選自N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是嗎啉代(優(yōu)選R4是N，N-二甲基氨基甲?；?，R5選自氫、甲基和乙基(優(yōu)選R5為氫或甲基，更優(yōu)選為甲基)；(qqq)R1-X1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1X1中的任何(1-6C)烷氧基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氟代基和氯代的取代基，例如R1-X1選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羥基-3-甲基丁氧基。
應(yīng)理解在以上段落(kkk)-(ppp)中由式A代表的基團(tuán)在吡咯烷基環(huán)上含有2個(gè)手性中心。如上所提及，本發(fā)明包含式A基團(tuán)的所有立體異構(gòu)體，如(2R，4R)、(2S，4S)、(2R，4S)和(2S，4R)異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1X1中的任何(1-6C)烷氧基任選帶有一或多個(gè)羥基取代基(適合一或多個(gè))和/或選自下列的取代基氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基甲?；?、N-(1-4C)烷基氨基甲?；蚇，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、氨磺酰基、N-(1-4C)烷基氨磺?；蚇，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；?；X2是直接的鍵或[CR2R3]m，其中m是1、2或3(尤其是1或2，更優(yōu)選是1)，R2和R3各自獨(dú)立是氫、甲基、乙基或羥基(優(yōu)選氫)；Q1是非芳族飽和或部分飽和的3-7元單環(huán)雜環(huán)，其含有一個(gè)氮雜原子并任選含有1或2個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、氨基甲?；?、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；?、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基、氨基(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、羥基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基S(O)q(其中q是0、1或2)、氨基(1-6C)烷基S(O)q(其中q是0、1或2)、N-(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基S(O)q(其中q是0、1或2)和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基S(O)q(其中q是0、1或2)，Q1任選在該環(huán)的任何可利用的碳原子上帶有1或2個(gè)選自以下的取代基(1-4C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基和氧代基，并且其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基和氯代基的取代基；G1和G2各自獨(dú)立選自氟代基、氯代基和溴代基(優(yōu)選G1為氟代基和G2為氯代基)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；X2是直接的鍵或[CH2]m，其中m是1或2(適合是1)；Q1是非芳族飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)，其含有一個(gè)氮雜原子并任選含有1或2個(gè)(適合是1個(gè))選自氧和氮的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、氨基甲?；?1-4C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-4C)烷基磺?；?、N-(1-4C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、(2-4C)烷酰基、氨磺酰基、N-(1-4C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；⑶杌?1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、氨基(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、氨基甲酰基(1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-3C)烷基S(O)q(其中q是0、1或適合為2)、氨基(1-3C)烷基S(O)q(其中q是0、1或適合為2)、N-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基S(O)q(其中q是0、1或適合為2)和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基S(O)q(其中q是0、1或適合為2)，Q1任選在該環(huán)的任何可利用的碳原子上帶有1或2個(gè)選自以下的取代基氧代基、(1-4C)烷基、(2-6C)鏈烯基和(2-6C)炔基，并且其中Q1中的任何(1-4C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基和氯代基的取代基；和G1和G2各自獨(dú)立選自氟代基、氯代基和溴代基(優(yōu)選G1為氟代基和G2為氯代基)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基；X2是直接的鍵或CH2；
Q1選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-3-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、硫代嗎啉-2-基、硫代嗎啉-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、2-、3-或4-高哌啶基、哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1，2，3，6-四氫吡啶-4-基、1，2，3，6-四氫吡啶-5-基、1，2，3，4-四氫吡啶-5-基、1，2，3，6-四氫吡啶-6-基、2，3，4，6或7-高哌嗪基和氮雜環(huán)丁烷-3-基，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、(1-4C)烷基、氰基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；?、三氟甲基、氨基甲?；-(1-4C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、(2-4C)烷酰基、氨磺?；?、N-(1-4C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；?、氨基(2-4C)烷?；?、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；被柞；?1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-3C)烷基磺?；被?1-3C)烷基磺?；-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基磺?；蚇，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；?，并且Q1任選在該環(huán)的任何可利用的碳原子上帶有1或2個(gè)選自(1-4C)烷基和氧代基的取代基，并且其中Q1中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)氟代取代基(給出實(shí)例如2-氟乙基或2，2-二氟乙基)；和G1和G2各自獨(dú)立選自氟代和氯代(優(yōu)選G1為氟代基和G2為氯代基)。
在該實(shí)施方案中Q1X2的適合涵義包括例如1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基甲基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲基、1-甲磺?；哙?4-基、1-甲磺?；哙?4-基甲基、1-氰基哌啶-4-基、1-氰基哌啶-4-基甲基、1-氰基甲基哌啶-4-基、1-氰基甲基哌啶-4-基甲基、1-氨基甲?；谆哙?4-基、1-氨基甲?；谆哙?4-基甲基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1-X1選自氫和甲氧基；X2是直接的鍵；Q1選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自以下的取代基氰基、氰基甲基、甲基、乙基、氨基甲?；?、氨基甲酰基甲基、2-甲氧基乙基、甲磺?；鸵一酋；?適合為甲磺?；桶被柞；谆?，并且Q1任選在該環(huán)的任何可利用的碳原子上帶有1或2個(gè)選自甲基、乙基和氧代基的取代基；且G1和G2各自獨(dú)立選自氟代基、氯代基和溴代基(優(yōu)選G1為氟代基和G2為氯代基)。
在該實(shí)施方案中Q1X2的適合涵義包括例如哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基、1-甲磺?；哙?4-基、1-氰基哌啶-4-基、1-氰基甲基哌啶-4-基和1-氨基甲?；谆哙?4-基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基(尤其是氫和甲氧基)；X2是直接的鍵或CH2；Q1是完全飽和的5或6元單環(huán)雜環(huán)，其含有一個(gè)氮雜原子并任選含有另外一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，其中Q1在環(huán)碳原子上帶有1個(gè)選自以下的取代基氨基甲?；-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、氨基甲?；?1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、(2-4C)烷?；?、氨基(2-4C)烷?；?、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、哌啶子基-(2-4C)烷?；?、哌嗪-1-基-(2-4C)烷?；蛦徇?(2-4C)烷?；蛳率交鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代和哌啶子基，其中Q1中的任何NH基團(tuán)的氮原子任選帶有選自(1-4C)烷基的取代基，并且其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有氧代(＝O)取代基；和G1和G2各自獨(dú)立選自氟代基和氯代基(優(yōu)選G1為氟代基和G2為氯代基)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫和(1-4C)烷氧基(尤其是氫和甲氧基)；Q1-X2選自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基帶有1或2個(gè)選自下列的取代基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]磺酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基(1-3C)烷基、羥基(2-4C)烷?；?2-4C)烷?；趸?(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；?、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、哌啶子基-(2-4C)烷?；?、嗎啉代-(2-4C)烷?；蛳率交鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代和哌啶子基；且G1和G2各自獨(dú)立選自氟代基和氯代基(優(yōu)選G1為氟代基和G2為氯代基)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫和(1-4C)烷氧基(尤其是甲氧基)；Q1-X2選自吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基甲基和吡咯烷-3-基甲基，其中吡咯烷基在5-位上帶有1個(gè)選自下列的取代基N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2為嗎啉代，且其中吡咯烷基在1-位上帶有1個(gè)選自(1-4C)烷基的取代基；G1為氟代基；和G2為氯代基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫和(1-4C)烷氧基(尤其是甲氧基)；Q1-X2選自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在1-位上帶有選自下列的取代基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；?、(2-4C)烷?；⒘u基(2-4C)烷?；?、N-(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、哌啶子基-(2-4C)烷?；蛦徇?(2-4C)烷?；蛳率交鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2為嗎啉代；G1為氟代基；和G2為氯代基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1X1中的任何(1-6C)烷氧基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氟代基、氯代基的取代基(例如R1-X1選自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羥基-3-甲基丁氧基，R1-X1的具體含義為氫或(1-4C)烷氧基，更尤其是(1-4C)烷氧基，如甲氧基)；Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在1-位上帶有選自下列的取代基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺?；?、(2-4C)烷酰基、氨基甲?；?1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、羥基(2-4C)烷?；?、N-(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷?；?、N-(1-4C)烷基氨基(1-3C)烷基磺酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；?、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、哌啶子基-(2-4C)烷?；?、哌嗪-1-基-(2-4C)烷?；蛳率交鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-2-基；其中Q1上的取代基中的任何吡咯烷基、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)選自氟代基、氯代基、羥基、氧代基、甲基和乙酰基的取代基，G1為氟代基；和G2為氯代基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1-X1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1X1中的任何(1-6C)烷氧基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氟代基、氯代基的取代基(例如R1-X1選自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羥基-3-甲基丁氧基，R1-X1的具體含義為氫或(1-4C)烷氧基，更尤其是(1-4C)烷氧基，如甲氧基)；Q1-X2選自吡咯烷-3-基、(3R)-吡咯烷-3-基、(3S)-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、(3R)-哌啶-3-基、(3S)-哌啶-3-基、哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、(2R)-吡咯烷-2-基甲基、(2S)-吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、(3R)-吡咯烷-3-基甲基、(3S)-吡咯烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、(2R)-哌啶-2-基甲基、(2S)-哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、(3R)-哌啶-3-基甲基、(3S)-哌啶-3-基甲基和哌啶-4-基甲基，其中Q1-X2中的吡咯烷基或哌啶基在1-位上帶有選自嗎啉代(2-4C)烷酰基的取代基；G1為氟代基；和G2為氯代基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1X1中的任何(1-6C)烷氧基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氟代基、氯代基的取代基(例如R1-X1選自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羥基-3-甲基丁氧基，R1-X1的具體含義為氫或(1-4C)烷氧基，更尤其是(1-4C)烷氧基，如甲氧基)；Q1-X2為下式A的基團(tuán)
其中R4選自氨基甲?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2是選自4、5或6元單環(huán)雜環(huán)基的雜環(huán)基團(tuán)，其含有1個(gè)氮雜原子并任選含有1或2個(gè)選自硫、氧和氮的雜原子，其中Q2通過(guò)環(huán)氮原子與X3連接，其中Q2任選帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基、氧代基和(2-4C)烷?；?，其中R4中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，R5選自氫、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)烷?；?、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基和(2-6C)烷?；?1-6C)烷基，其中R5中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自氰基、硝基和(1-4C)烷氧基的取代基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基和氧代基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基和(2-4C)烷?；娜〈?前提是該環(huán)不會(huì)因此被季銨化)，其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)(如1、2或3個(gè))可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，G1為氟代基；和G2為氯代基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1X1中的任何(1-6C)烷氧基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氟代基、氯代基的取代基(例如R1-X1選自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羥基-3-甲基丁氧基，R1-X1的具體含義為氫或(1-4C)烷氧基，更尤其是(1-4C)烷氧基，如甲氧基)；Q1-X2為下式A的基團(tuán) 其中R4選自N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代和哌啶子基(例如R4是N，N-二甲基氨基甲酰基或嗎啉代羰基，優(yōu)選R4是N，N-二甲基氨基甲酰基)，其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氟代基、氯代基、羥基、甲基和氧代基，其中R4中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自甲氧基的取代基，R5選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基和環(huán)丙基甲基，其中R5中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自甲氧基的取代基，G1為氟代基；和G2為氯代基。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案為式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1-X1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1X1中的任何(1-6C)烷氧基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自下列的取代基羥基、氟代、氯代(例如R1-X1選自氫、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或者3-羥基-3-甲基丁氧基，R1-X1的合適含義為氫或(1-4C)烷氧基，更尤其是(1-4C)烷氧基，如甲氧基)；Q1-X2選自(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-4-基，(2R，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-4-基，(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基，(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-4-基，(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-4-基，(2R，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-4-基，(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-4-基和(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-4-基；G1為氟代基；和G2為氯代基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為例如選自以下的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(1)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；和(2)6-{[1-(氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉。
本發(fā)明另一優(yōu)選化合物為例如選自以下的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽(1)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉；(2)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉；(3)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉；(4)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉；(5)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉；(6)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉；(7)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；(8)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉；(9)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(10)6-{[1-(氨基甲?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(11)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；
(12)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉；和(13)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(1-氰基哌啶-4-基)甲氧基]-7-甲氧基喹唑啉。
本發(fā)明的又一優(yōu)選化合物為例如選自以下的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽(1)6-(1-乙?；哙?4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(2)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙?；?哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(3)6-[1-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(4)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(嗎啉代乙酰基)哌啶-4-基氧基]喹唑啉；(5)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基氧基]喹唑啉；(6)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-(二甲氨基)丙磺?；鵠哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(7)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(8)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(9)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(10)6-(1-乙酰基哌啶-3-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(11)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；
(12)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(13)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(14)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(N，N-二甲氨基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(15)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(N，N-二甲氨基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(16)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羥基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(17)6-[1-(乙酰氧基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(18)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(19)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(20)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲磺?；量┩?2-基]甲氧基}喹唑啉；(21)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-甲磺?；量┩?2-基]甲氧基}喹唑啉；(22)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲磺?；?吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉；(23)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(24)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(25)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；
(26)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]喹唑啉；(27)6-[(3R)-1-乙?；量┩?3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(28)6-{[(2S)-1-乙?；量┩?2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(29)6-{[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(30)6-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(31)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(N，N-二甲基氨磺?；?吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉；(32)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(嗎啉代乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(33)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(羥基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(34)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉；(35)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(36)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-2-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(37)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N-甲氨基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(38)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N，N-二甲氨基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(39)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；
(40)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-(嗎啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉；(41)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(42)6-[(3S)-1-乙?；哙?3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(43)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(甲磺?；?哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(44)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{(3S)-1-[(二甲氨基)乙?；鵠哌啶-3-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(45)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(46)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(47)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[(2S)-1-(3，4-亞甲基二氧基吡咯烷-1-基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(48)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(1-甲基哌嗪-4-基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(49)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-(1-甲基哌嗪-4-基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(50)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(羥基乙酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(51)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(2-羥基異丁?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(52)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基羰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；(53)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(N，N-二甲基氨基甲?；谆?哌啶-3-基氧基]喹唑啉；
(54)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(55)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；(56)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙?；鵠哌啶-3-基氧基}喹唑啉；(57)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(4-乙?；哙?1-基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；和(58)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉。
式I的喹唑啉衍生物的合成本發(fā)明另一方面提供一種制備式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。應(yīng)清楚在某些下列方法中，某些取代基可能需要保護(hù)以防止其不需要的反應(yīng)。技術(shù)熟練的化學(xué)家將清楚當(dāng)需要這種保護(hù)時(shí)，如何在適當(dāng)?shù)奈恢靡脒@些保護(hù)基團(tuán)，以及如何隨后除去這些保護(hù)基團(tuán)。
有關(guān)保護(hù)基的實(shí)例可參見(jiàn)許多有關(guān)該內(nèi)容的普通教材，例如Theodora Green所著的‘Protective Groups in Organic Synthesis’(JohnWiley & Sons出版)。保護(hù)基的除去可通過(guò)文獻(xiàn)中所述的任何常規(guī)方法或技術(shù)熟練化學(xué)家所知的適合除去所討論的保護(hù)基的方法進(jìn)行，所選擇的此類(lèi)方法應(yīng)能除去保護(hù)基，同時(shí)對(duì)分子的其它基團(tuán)的干擾減至最小。
因此，如果反應(yīng)物包括例如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，在以上所提及的某些反應(yīng)中可能需要保護(hù)所述基團(tuán)。
對(duì)氨基或烷基氨基的適合的保護(hù)基團(tuán)為例如?；缤轷；?如乙?；?、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(如芐氧基羰基)或芳?；?例如芐酰基)。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨所選擇的保護(hù)基而變化。因此，諸如烷酰基或烷氧基羰基或芳?；孽；缈赏ㄟ^(guò)用適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或鈉)水解除去?；蛘撸T如叔-丁氧基羰基的?；缈赏ㄟ^(guò)用適當(dāng)?shù)乃?如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理除去，諸如芐氧基羰基的芳甲氧基羰基例如可通過(guò)經(jīng)催化劑(如披鈀碳)氫化或通過(guò)用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)處理除去。伯氨基的其它適合的保護(hù)基為例如鄰苯二甲?；?，其可通過(guò)用烷基胺(如二甲氨基丙胺)處理或者用肼處理除去。
羥基的合適保護(hù)基團(tuán)為例如酰基，例如烷酰基(如乙?；?、芳?；?例如芐?；?或芳基甲基(如芐基)。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨所選擇的保護(hù)基而變化。因此，諸如烷?；蚍减；孽；缈赏ㄟ^(guò)用適當(dāng)?shù)膲A如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或鈉)或氨水解除去。或者，諸如芐基的芳甲基例如可通過(guò)經(jīng)催化劑(如披鈀碳)氫化除去。
羧基的合適保護(hù)基團(tuán)為例如成酯的基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可通過(guò)用堿如氫氧化鈉水解除去，或者例如叔丁基，其可通過(guò)用酸如有機(jī)酸(如三氟乙酸)處理除去，或者例如芐基，其可通過(guò)經(jīng)催化劑(如披鈀碳)氫化除去。
還可用樹(shù)脂作為保護(hù)基。
可采用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)，在所述合成的任何方便的步驟中除去保護(hù)基。
可通過(guò)適用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的已知的任何方法制備式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于制備式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的這些方法提供了本發(fā)明的另一特征，這些方法通過(guò)下列代表性實(shí)施例予以說(shuō)明。必要的原料可通過(guò)有機(jī)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)方法獲得(參見(jiàn)，例如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。在附隨的非限制性實(shí)施例中描述這些原料的制備。另外，可通過(guò)與那些說(shuō)明的類(lèi)似方法獲得必要的原料，這些方法在有機(jī)化學(xué)家的普通技術(shù)能力之內(nèi)。有關(guān)制備必需原料或相關(guān)化合物(可采用其形成必須原料)的信息還可在下列專(zhuān)利和申請(qǐng)公開(kāi)中發(fā)現(xiàn)，其相關(guān)方法部分的內(nèi)容在此通過(guò)引用結(jié)合到本發(fā)明中WO 94/27965、WO95/03283、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994、WO 01/66099、US5252586、EP 520722、EP 566266、EP 602851和EP 635507。
本發(fā)明還提供通過(guò)以下方法(a)-(h)可制備式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法(其中除另有說(shuō)明外，各變量如上定義)。方法(a)使式II的化合物 式II其中R1、X1、G1和G2具有以上定義的任何意義，但是在必要時(shí)需對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與式III的化合物反應(yīng)Q1-X2-Lg式III其中Q1和X2具有以上定義的任何意義，但是在必要時(shí)需對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，Lg為可置換的基團(tuán)，其中該反應(yīng)適宜在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行，此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
常規(guī)的可置換的基團(tuán)Lg為，如鹵代、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，諸如氯代基、溴代基、甲磺?；趸?、4-硝基苯磺酰氧基或甲苯-4-磺?；趸?適宜為甲磺酰基氧基、4-硝基苯磺酰氧基或甲苯-4-磺?；趸?。
該反應(yīng)利于在堿存在下進(jìn)行。適合的堿為如有機(jī)胺堿，諸如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；或者為如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。其它的這類(lèi)堿為如堿金屬氫化物，諸如氫化鈉；堿金屬或堿土金屬的氨化物，如氨化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉；或足夠堿性的堿金屬鹵化物，如氟化銫或碘化鈉。該反應(yīng)適宜在惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，所述溶劑或稀釋劑為如醇或酯，諸如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯；鹵化溶劑，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)；芳烴溶劑，如甲苯；或(適宜)偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。該反應(yīng)在溫度如10-150℃(或溶劑的沸點(diǎn))，優(yōu)選在20-90℃范圍內(nèi)便利地進(jìn)行。
當(dāng)X2是直接的鍵時(shí)，特別適宜的堿為氟化銫。該反應(yīng)適宜在惰性偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)適合在溫度25-85℃下進(jìn)行。
方法(b)修飾取代基或引入取代基使之轉(zhuǎn)化成為如上定義的另一種式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，但是在必要時(shí)需對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
將取代基轉(zhuǎn)化為其它取代基的方法為本領(lǐng)域所熟知。例如，可將烷硫基氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?，將氰基還原成氨基，將硝基還原成氨基，將羥基烷基化為甲氧基，將羰基轉(zhuǎn)化成為硫代羰基(例如采用Lawsson氏試劑)，將溴代基轉(zhuǎn)化為烷硫基，可將氨基?；玫酵轷；被?例如通過(guò)與適合的酰氯和酸酐反應(yīng))或?qū)⑼轷Ｑ趸獬闪u基(例如可將乙酰氧基乙?；D(zhuǎn)化為羥基乙?；?。因此，可在式I化合物制備的最后步驟中，將一R1基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一R1基團(tuán)。還可在式I化合物制備的最后步驟中，將取代基引入到Q1基團(tuán)上。例如，當(dāng)式I化合物含有伯氨基或仲氨基，例如環(huán)Q1中的NH基團(tuán)時(shí)，可通過(guò)使含有伯氨基或仲氨基的式I化合物與式R-Lg化合物反應(yīng)，將取代基加至所述伯氨基或仲氨基的氮原子上，其中Lg是可取代的基團(tuán)(例如鹵代基，如氯代基或溴代基)，R是所需要的取代基(例如(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?、氰基、氰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺?；被柞；-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺?；-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基或基團(tuán)Q2-X3，其中Q2-X3-如上定義，其基團(tuán)可按如上定義任選被取代)。上述反應(yīng)可便利地在適當(dāng)堿(如以上方法(a)中所述的堿，如碳酸鉀、碘化鈉或二異丙基乙胺)存在下并便利地在惰性溶劑或稀釋劑(例如方法(a)中所述的惰性溶劑或稀釋劑，如N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或二氯甲烷)存在下進(jìn)行。當(dāng)Q1帶有可被如上定義的基團(tuán)NRaRb取代的(2-6C)烷?；?1-6C)烷基磺?；鶗r(shí)，所述NRaRb基團(tuán)可通過(guò)使其中Q1帶有式Lg-(2-6C)烷?；騆g-(1-6C)烷基磺?；?其中Lg為適合的可置換的基團(tuán)，如氯代基)的式I化合物與式NHRaRb化合物反應(yīng)便利地引入；其中該反應(yīng)便利地在適當(dāng)?shù)膲A存在下并任選在合適的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行。例如，Q1上的吡咯烷-1-基乙?；赏ㄟ^(guò)使其中Q1被氯乙?；〈氖絀化合物與吡咯烷反應(yīng)制備，可用類(lèi)似的方法制備Q1上的取代基，如嗎啉代乙?；?、N-甲氨基乙?；，N-二甲氨基乙?；?。類(lèi)似地，Q1上的3-(N，N-二甲氨基)丙磺?；〈赏ㄟ^(guò)使其中Q1帶有3-氯丙磺?；〈氖絀化合物與二甲胺反應(yīng)制備。修飾取代基或?qū)⑷〈D(zhuǎn)化為其它取代基的其它實(shí)例對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員來(lái)講是熟知的，其它方法包含在隨后的非限制性實(shí)例中。
方法(c)從式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽中除去保護(hù)基。
除去保護(hù)基的適當(dāng)方法是熟知的并在此進(jìn)行討論。例如，為制備其中Q1或R1含有伯或仲氨基的式I的化合物，需裂解其中Q1或R1含有被保護(hù)的伯或仲氨基的對(duì)應(yīng)的式I化合物。
對(duì)氨基的適合的保護(hù)基是例如在前文公開(kāi)的任何對(duì)氨基的保護(hù)基。裂解這些氨基保護(hù)基的適合的方法也在前文中公開(kāi)。更具體地講，適合的保護(hù)基為低級(jí)烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基，其可在常規(guī)反應(yīng)條件下，如在酸催化水解下，例如在三氟乙酸存在下裂解。
方法(d)在Mitsunobu條件下，使如前定義的式II的化合物與如前定義的式III的化合物反應(yīng)，但Lg是OH，此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
適合的Mitsunobu條件包括，例如在適合的叔膦和羧偶氮二羧酸二烷基酯存在下，在有機(jī)溶劑如THF或適合的二氯甲烷中，在溫度范圍0℃-60℃內(nèi)，但適合在室溫下進(jìn)行反應(yīng)。適合的叔膦包括例如三丁基膦或適合的三苯膦。適合的偶氮二羧酸二烷基酯包括例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或適合的偶氮二甲酸二叔丁基酯。Mitsunobu反應(yīng)的詳細(xì)內(nèi)容包括在Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656和Progress inthe Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations and ProceduresInternational，1996，Vol.28，127-164。
方法(e)制備其中R1-X1為羥基的那些式I化合物時(shí)，通過(guò)使其中R1-X1為(1-6C)烷氧基的式I的喹唑啉衍生物裂解制備。
該裂解反應(yīng)可通過(guò)已知用于此種轉(zhuǎn)化的多種方法中的任何方法便利地進(jìn)行。其中R1為(1-6C)烷氧基的式I化合物的裂解反應(yīng)例如可通過(guò)將該喹唑啉衍生物用堿金屬(1-6C)烷基硫醇鹽(如乙基硫醇鈉)處理或者例如通過(guò)用堿金屬二芳基磷化物(如二苯基磷化鋰)處理進(jìn)行?；蛘?，該裂解反應(yīng)例如可通過(guò)將該喹唑啉衍生物用三鹵化硼或鋁(如三溴化硼)處理或者通過(guò)與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸(如三氟乙酸)反應(yīng)便利地進(jìn)行。這些反應(yīng)適合在適當(dāng)?shù)娜缜岸x的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行。優(yōu)選的裂解反應(yīng)是將式I的喹唑啉衍生物用吡啶鹽酸鹽處理。所述裂解反應(yīng)適合在一溫度范圍內(nèi)，如10-150℃(例如25-80℃)內(nèi)進(jìn)行。
方法(f)制備其中X1為O的那些式I化合物時(shí)，通過(guò)使式IV化合物(式I化合物，其中R1-X1為OH) 式IV其中Q1、X2、G1和G2具有以上定義的任何意義，但是在必要時(shí)需對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與式R1-Lg的化合物反應(yīng)，其中R1具有以上定義的任何意義，但是在必要時(shí)需對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，Lg為可置換的基團(tuán)，其中該反應(yīng)便利地在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行；此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)。適合的可取代基團(tuán)Lg如前方法(a)中所定義，如氯代基或溴代基。該反應(yīng)適合在適當(dāng)?shù)膲A存在下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)娜軇?、稀釋劑和堿包括例如與以上方法(a)相關(guān)描述的那些。
方法(g)制備其中Q1或R1含有(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的那些式I化合物時(shí)，通常在如前方法(a)中所定義的適當(dāng)?shù)膲A存在下，使其中Q1或R1含有適當(dāng)羥基或伯氨基或仲氨基的式I的喹唑啉衍生物烷基化制備。
適合的烷基化劑為例如本領(lǐng)域所知的將羥基烷基化為烷氧基或取代的烷氧基、或氨基烷基化為烷基氨基或取代的烷基氨基的任何試劑，例如烷基或取代的烷基鹵化物，如(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或者取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物，便利地在如上定義的適當(dāng)?shù)膲A存在下，在如上定義的適合的惰性溶劑或稀釋劑中，在一定溫度范圍內(nèi)，如10-140℃內(nèi)(便利地在室溫或接近室溫下)進(jìn)行。可用類(lèi)似的方法將任選取代的(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基和(1-6C)烷基磺?；被氲絈1或R1中。
為便利地制備其中Q1或R1含有(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，可采用甲醛或(2-6C)烷基醛(alkanolaldehyde)(例如乙醛或丙醛)應(yīng)用還原氨化反應(yīng)進(jìn)行。例如，為制備其中Q1或R1含有N-甲基的那些式I化合物，可在適合的還原劑存在下，使相應(yīng)的含有N-H基團(tuán)的化合物與甲醛反應(yīng)完成。適合的還原劑是例如氫化物還原劑(如甲酸)、堿金屬氫化鋁(如氫化鋰鋁)或者適合的堿金屬硼氫化物(如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉)。該反應(yīng)在適合的惰性溶劑或稀釋劑中便利地進(jìn)行，例如四氫呋喃和乙醚用于作用較強(qiáng)的還原劑(如氫化鋰鋁)，二氯甲烷或質(zhì)子溶劑(如甲醇和乙醇)用于作用較弱的還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉)。當(dāng)還原劑為甲酸時(shí)，該反應(yīng)采用甲酸的水溶液便利地進(jìn)行。該反應(yīng)在一定溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如10-100℃內(nèi)，例如70-90℃或者便利地在室溫或接近室溫下進(jìn)行。當(dāng)還原劑為甲酸時(shí)，可便利地在反應(yīng)過(guò)程中原位除去待烷基化的NH基團(tuán)上的保護(hù)基(如在起始原料的合成中存在的保護(hù)基，如叔丁氧基羰基)。
方法(h)制備其中R1被基團(tuán)T取代的那些式I化合物時(shí)，其中T選自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被?、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺酰基，使下式V的化合物 式V其中Q1、X1、X2、R1、G1和G2具有以上定義的任何意義，但是需要時(shí)應(yīng)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，Lg為可置換的基團(tuán)(例如氯代基或溴代基)，與式TH的化合物反應(yīng)，其中T定義同上，但是需要時(shí)對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)膲A存在下便利地進(jìn)行。該反應(yīng)可便利地在適合的惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行。適合的堿、溶劑和稀釋劑有諸如方法(a)中描述的那些。該反應(yīng)適合在例如10-150℃內(nèi)(例如30-60℃)的溫度下進(jìn)行。
應(yīng)清楚本發(fā)明化合物中的各種環(huán)取代基的某些可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入或者可通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)修飾產(chǎn)生，所述步驟或者在以上所提的各方法之前或隨后立即進(jìn)行，這些內(nèi)容包括在本發(fā)明的方法方面中。這些反應(yīng)和修飾方法包括，例如，通過(guò)芳族取代反應(yīng)、取代基還原、取代基烷基化和取代基的氧化等方式引入取代基。這些方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是中熟知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括采用濃硝酸引入硝基、在Friedel Crafts條件下采用如酰鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入?；?；在Friedel Crafts條件下采用如烷基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；以及引入鹵代基。
方法(i)通過(guò)使下式VI的化合物 式VI其中R1、X1、X2、Q1具有以上定義的任何意義，但是需要時(shí)對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，Lg為如上定義的可置換的基團(tuán)，與式VII的苯胺反應(yīng) 式VII其中G1和G2具有以上定義的任何意義，但是需要時(shí)對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，并且其中該反應(yīng)在適當(dāng)酸存在下便利地進(jìn)行，此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
由Lg代表的適當(dāng)?shù)目扇〈鶊F(tuán)如前定義，尤其是鹵代基，如氯代基。
所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┗蛳♂寗┐嬖谙卤憷剡M(jìn)行，所述惰性溶劑或稀釋劑有例如醇或酯(如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯)、鹵化溶劑(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán))、芳族溶劑(如甲苯)或偶極非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈或二甲亞砜)。該反應(yīng)便利地在范圍為例如10-250℃內(nèi)，優(yōu)選在40-120℃內(nèi)進(jìn)行，或者其中使用溶劑或稀釋劑的回流溫度下進(jìn)行。常規(guī)地，可在上述條件下，在質(zhì)子溶劑(如異丙醇)存在下，便利地在酸(例如乙醚或二氧六環(huán)中的氯化氫氣體或者鹽酸，例如4M氯化氫的二氧六環(huán)溶液)存在下，使式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)?；蛘?，該反應(yīng)可在質(zhì)子惰性溶劑(如二氧六環(huán))或偶極非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺或乙腈)中，在酸(例如乙醚或二氧六環(huán)中的氯化氫氣體或者鹽酸)存在下便利地進(jìn)行?？墒蛊渲蠰g為鹵代基的式VI化合物與式VII化合物在酸不存在下反應(yīng)。在該反應(yīng)中，鹵代離去基團(tuán)Lg的置換可在所述反應(yīng)中原位形成酸HLg，并自動(dòng)催化該反應(yīng)。該反應(yīng)便利地在適合的惰性有機(jī)溶劑(如異丙醇、二氧六環(huán)或N，N-二甲基乙酰胺)中進(jìn)行。該反應(yīng)的適合條件如上所述。
或者，可在適當(dāng)堿存在下，使式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)。該反應(yīng)的適當(dāng)?shù)膲A為方法(a)中定義的上述堿。該反應(yīng)在諸如與方法(i)相關(guān)的上述惰性溶劑或稀釋劑中便利地進(jìn)行。
方法(j)制備其中Q1帶有取代的氨基甲?；?如N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲?；?或基團(tuán)Q2-X3-的那些式I化合物時(shí)，其中Q2是通過(guò)環(huán)氮原子與X3連接的含氮雜環(huán)基，X3是CO；使如上定義并且其中Q1帶有羧基的式I化合物(但是需要時(shí)對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù))與伯胺或仲胺或式Q2H基團(tuán)進(jìn)行偶合，其中Q2H是含有NH基團(tuán)的雜環(huán)基；此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)。
所述偶合反應(yīng)便利地在適當(dāng)?shù)呐己蟿┤缣蓟啺?例如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺)或者適合的肽偶合劑(例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU))存在下進(jìn)行。該偶合反應(yīng)便利地在惰性溶劑(如鹵化溶劑(如二氯甲烷))或偶極非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮)中進(jìn)行。所述偶合反應(yīng)適合在適當(dāng)堿如有機(jī)胺(二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶)存在下進(jìn)行。該偶合反應(yīng)適于在-25至150℃、方便地在室溫下進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，為在其它情況及某些場(chǎng)合以更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，可以不同的次序進(jìn)行以上所述的各個(gè)流程步驟，和/或在整個(gè)路線中以不同的階段進(jìn)行各個(gè)反應(yīng)(即采用與不同于上述具體反應(yīng)有關(guān)的中間體進(jìn)行各化學(xué)轉(zhuǎn)化)。
當(dāng)需要式I的喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽(例如酸加成鹽)時(shí)，可以采用常規(guī)的方法，例如通過(guò)使所述喹唑啉衍生物與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)獲得。為在制備過(guò)程中易于分離所述化合物，可制備非藥學(xué)上可接受的鹽的形式的化合物。然后通過(guò)常規(guī)技術(shù)修飾所得到的鹽，生成所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這些技術(shù)包括例如離子交換技術(shù)或在藥學(xué)上可接受的相反離子存在下再沉淀所述化合物的技術(shù)。例如，在適合的酸(如HCl)存在下再沉淀，得到鹽酸加成鹽。
如上提及，本發(fā)明的某些化合物可含有多個(gè)手性中心之一，因此可以以立體異構(gòu)體形式存在(例如當(dāng)Q1包含吡咯烷-3-基時(shí))。各立體異構(gòu)體可采用常規(guī)技術(shù)(如層析或分級(jí)結(jié)晶)分離。對(duì)映體可通過(guò)分離外消旋體的分離進(jìn)行分離(例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶、拆分或HPLC)。非對(duì)映體可通過(guò)利用所述非對(duì)映體的不同物理性質(zhì)進(jìn)行分離而分離(例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶、HPLC或快速層析)。或者，各具體的立體異構(gòu)體可通過(guò)在不引起外消旋化或差向異構(gòu)化的條件下由手性原料進(jìn)行手性合成制備，或者通過(guò)用手性試劑衍生化制備。適合的手性合成及異構(gòu)體分離的實(shí)例在實(shí)施例中描述。當(dāng)分離一具體立體異構(gòu)體時(shí)，適合將其分離達(dá)到基本無(wú)其它的立體異構(gòu)體，例如含有小于20％，尤其小于10％，更尤其是小于5％重量的其它的立體異構(gòu)體。
在以上部分中，術(shù)語(yǔ)“惰性溶劑”指以不會(huì)不利地影響所要求產(chǎn)物的收率的方式與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的溶劑。
原料的制備式II化合物為可市售獲得的或者可采用常規(guī)技術(shù)或與現(xiàn)有技術(shù)中描述的類(lèi)似的方法制備。尤其是以上所列的那些專(zhuān)利和申請(qǐng)，如WO96/15118、WO 01/66099和EP566226。例如，可根據(jù)反應(yīng)流程1制備式II化合物。
反應(yīng)流程1其中R1、X1、Lg、G1和G2如上定義，Pg為羥基保護(hù)基。
(i)反應(yīng)適于在惰性質(zhì)子溶劑(如烷醇，例如異丙醇)、非質(zhì)子溶劑(如二氧六環(huán))或偶極非質(zhì)子溶劑(如N，N-二甲基乙酰胺)中，在酸(如乙醚或二氧六環(huán)中的氯化氫氣體或者鹽酸)存在下，在上述方法(i)中所述的類(lèi)似條件下進(jìn)行。
或者，所述反應(yīng)可在上述惰性溶劑之一中，在堿(如碳酸鉀)存在下便利地進(jìn)行。以上反應(yīng)在范圍為例如0-150℃內(nèi)，適宜在或接近反應(yīng)溶劑的回流溫度下便利地進(jìn)行。
(ii)可在標(biāo)準(zhǔn)條件下裂解這些反應(yīng)的Pg。例如，當(dāng)Pg為烷酰基(如乙?；?時(shí)，可通過(guò)在甲醇制氨溶液存在下加熱將其裂解。
式VIII化合物為已知化合物或者可采用制備類(lèi)似化合物的已知方法制備。如果市售不能提供，式VIII化合物可通過(guò)選自標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)、類(lèi)似于合成已知結(jié)構(gòu)相似化合物的技術(shù)或者類(lèi)似于在實(shí)施例中所述的步驟的方法進(jìn)行制備。例如，Houben Weyl中描述的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)。例如，采用反應(yīng)流程2中說(shuō)明的方法可制備式VIII化合物，其中R1-X1-為甲氧基，Lg為氯代基，Pg為乙?；?。
反應(yīng)流程2技術(shù)人員可將反應(yīng)流程2推廣應(yīng)用于未具體說(shuō)明的本說(shuō)明書(shū)中的化合物(例如在所述喹唑啉環(huán)的7-位上引入非甲氧基的取代基)。
式III化合物為可市售獲得的或者可采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(如US 5252586和WO 94/27965中說(shuō)明的技術(shù))制備。
式IV化合物可采用以上方法(e)，以例如通過(guò)采用方法(a)制備的化合物為原料制備。
式V化合物可采用例如方法(a)或方法(d)制備，其中R1代表的基團(tuán)適合用適當(dāng)?shù)目扇〈鶊F(tuán)Lg(如氯代基或溴代基)官能化。
式VI化合物可采用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法制備。例如，可除去以上反應(yīng)流程1中所述的式VIII化合物中的羥基保護(hù)基Pg，得到式X化合物 可采用常規(guī)技術(shù)，從式X化合物中除去保護(hù)基Pg。
然后采用與方法(a)或方法(d)中描述的類(lèi)似的條件，使式X化合物與如前定義的式III化合物偶合。
在上述方法中利用的某些新的中間體與它們的制備方法一起構(gòu)成了本發(fā)明的另一特征。
本發(fā)明再一特征提供如前定義的式II和IX化合物及其鹽(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)。特別是其中R1-X1為氫或(1-4C)烷氧基的式II和IX化合物。更特別是其中R1-X1為氫或(1-4C)烷氧基且G1和G2選自氟代或氯代的式II和IX化合物。
生物測(cè)定下面的測(cè)定方法可以用于檢測(cè)本發(fā)明的化合物作為erb-酪氨酸激酶抑制劑、作為體外KB細(xì)胞(人鼻咽癌細(xì)胞)增殖的抑制劑的效能以及作為在體內(nèi)對(duì)裸鼠的Lo Vo腫瘤細(xì)胞(直腸癌)的異種移植物的生長(zhǎng)的抑制劑的作用。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化測(cè)定本試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物通過(guò)EGFR酪氨酸激酶抑制含有酪氨酸的多肽底物的磷酸化的能力。
將重組細(xì)胞內(nèi)碎片EGFR、erbB2和erbB4(目錄號(hào)分別為X00588、X03363和L07868)克隆并表達(dá)在桿狀病毒/Sf21系統(tǒng)中。通過(guò)將這些細(xì)胞用冰冷卻的溶胞緩沖液(20mM N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5，150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mMMgCl2、1mM乙二醇-二(β-氨基乙醚) N’，N’，N’，N’-四乙酸(EGTA))加上蛋白酶抑制劑處理，然后通過(guò)離心澄清制備溶胞產(chǎn)物。
通過(guò)其使一種合成肽(由比率為6∶3∶1的谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸的隨機(jī)共聚物組成)發(fā)生磷酸化的能力測(cè)定所述重組蛋白的構(gòu)成激酶活性。具體地講，將MaxisorbTM96孔免疫測(cè)定板用合成肽(0.2μg肽在100μl磷酸緩沖鹽水(PBS)中的溶液)包被，然后在4℃孵育過(guò)夜。室溫下，將各板用PBS-T(帶有0.5％吐溫20的磷酸緩沖鹽水)和50mMHEPES(pH7.4)順次洗滌以除去任何過(guò)量的未結(jié)合的合成肽。通過(guò)在22℃下，在100mM HEPES pH7.4、用于各酶的Km濃度下的腺苷三磷酸(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫蘇糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100中，將肽包被的測(cè)定板與試驗(yàn)化合物的DMSO溶液(終濃度2.5％)一起孵育20分鐘，測(cè)定EGFR、ErbB2或ErbB4的酪氨酸激酶活性。通過(guò)除去測(cè)定液中的液體組分，然后用PBS-T洗滌各板終止反應(yīng)。
通過(guò)免疫學(xué)方法測(cè)定所述反應(yīng)的固定化的磷酸-肽(phospho-peptide)產(chǎn)物。首先，在室溫下，將各板與在小鼠中培養(yǎng)的抗磷酸酪氨酸初級(jí)抗體(來(lái)源于Upstate Biotechnology的4G10)一起孵育90分鐘。充分洗滌后，室溫下，將各板用結(jié)合羊抗鼠次級(jí)抗體(來(lái)源于Amersham的NXA931)的辣根過(guò)氧化物酶(HRP)處理60分鐘。進(jìn)一步洗滌后，采用作為底物的2，2’-連氮基-雙-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二銨鹽晶體(ABTSTM，購(gòu)自Roche)經(jīng)比色測(cè)定板內(nèi)每孔的HRP活性。
通過(guò)用Molecular Devices ThermoMax微板讀數(shù)器在405nm下測(cè)定吸光度，對(duì)顯色定量，由此測(cè)定酶活性。給定化合物的激酶抑制作用以IC50值表示。通過(guò)計(jì)算在該測(cè)定中給出磷?；?0％抑制作用所需的化合物濃度測(cè)定IC50值。從陽(yáng)性(介質(zhì)加ATP)和陰性(介質(zhì)減ATP)對(duì)照值中計(jì)算磷酰化范圍。
b)EGFR驅(qū)動(dòng)的KB細(xì)胞增殖試驗(yàn)本試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制KB細(xì)胞(人鼻咽癌細(xì)胞，由AmericanType Culture Collection(ATCC)獲得)增殖的能力。
在7.5％CO2空氣培養(yǎng)箱中，于37℃下，在含有10％胎牛血清、2mM谷胺酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco氏改良Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)KB細(xì)胞(人鼻咽癌細(xì)胞，由ATCC提供)。采用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，從儲(chǔ)備瓶中收獲細(xì)胞。采用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)定細(xì)胞密度，然后以每孔1.25×103個(gè)細(xì)胞的密度，接種于7.5％CO2、37℃下的96孔板內(nèi)的含2.5％活性炭脫色血漿(stripped serum)、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，固定4小時(shí)，然后采用錐蟲(chóng)藍(lán)溶液計(jì)算活力。
細(xì)胞粘附于板上后，將細(xì)胞用(或不用)EGF(終濃度1ng/ml)和用(或不用)一定濃度范圍內(nèi)的化合物的二甲亞砜(DMSO)(終濃度0.1％)處理，然后孵育4日。孵育結(jié)束后，通過(guò)加入50μl的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)(儲(chǔ)備液5mg/ml)，測(cè)定細(xì)胞數(shù)2小時(shí)。然后將MTT溶液傾出，將培養(yǎng)板輕敲干燥，然后加入100μl DMSO溶解所述細(xì)胞。
通過(guò)采用Molecular Devices ThermoMax微板讀數(shù)器，在540nm下讀出溶解的細(xì)胞的吸光度。將增殖的抑制作用用IC50值表示。通過(guò)計(jì)算對(duì)產(chǎn)生增殖的50％抑制作用所需的化合物濃度測(cè)定IC50值。從陽(yáng)性(介質(zhì)加EGF)和陰性(介質(zhì)減EGF)對(duì)照值中計(jì)算增殖范圍。
c)H16N-2細(xì)胞增殖試驗(yàn)本試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制heregulinβ或EGF驅(qū)動(dòng)的H16N-2細(xì)胞增殖的能力。這些非瘤性上皮細(xì)胞以增殖方式響應(yīng)EGF或heregulinβ(Ram，G.R.和Ethier，S.P.(1996)Cell Growth and Differentiation，7，551-561)的刺激，它們從人乳房組織中分離出來(lái)(Band，V和Sager，R.Tumour progression in breast cancer.InJ.S.Rhim和A.Dritschilo(eds.)，Neoplastic Transformation in human Cell Culture，pp 169-178.Clifton，NJHumana Press，1991)，由Dana-Farber Cancer Institute，44 Binney Street，Boston，Massachusetts 02115獲得。
在7.5％CO2空氣培養(yǎng)箱中，于37℃下，在培養(yǎng)基介質(zhì)(1∶1 GibcoF12和Ham氏αMEM培養(yǎng)基混合物，其含有1％胎牛血清、10mMHEPES、1μg/ml胰島素、12.5ng/ml EGF、2.8μM氫化可的松、2nM雌二醇、5μM抗壞血酸、10μg/ml運(yùn)鐵蛋白、0.1mM磷酰乙醇胺、15nM亞硒酸鈉、2mM谷胺酰胺、10nM三碘甲腺原氨酸(tri-iodo-thrynoine)、35μg/ml牛垂體提取物和0.1mM乙醇胺)，按常規(guī)培養(yǎng)H16N-2細(xì)胞。采用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，從儲(chǔ)備瓶中收獲細(xì)胞。采用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)定細(xì)胞密度，然后以每孔1.0×103個(gè)細(xì)胞的密度，接種于7.5％CO2、37℃下的96孔板內(nèi)的上述培養(yǎng)基中，固定72小時(shí)，然后采用錐蟲(chóng)藍(lán)溶液計(jì)算活力。
然后，在7.5％CO2、37℃下，加入饑餓培養(yǎng)基(starvation medium)(1∶1 Gibco F12和Ham氏αMEM培養(yǎng)基混合物，其含有10mM HEPES、2nM雌二醇、5μM抗壞血酸、10μg/ml運(yùn)鐵蛋白、0.1mM磷酸乙醇胺、15nM亞硒酸鈉、2mM谷胺酰胺和0.1mM乙醇胺)，使所述細(xì)胞缺乏血清并培養(yǎng)24小時(shí)。隨后將細(xì)胞用(或不用)一定濃度范圍內(nèi)的化合物的二甲亞砜(DMSO)(終濃度0.1％)處理2小時(shí)，之后加入外源性配體(終濃度100ng/ml的heregulin β或5ng/ml的EGF)，在7.5％CO2、37℃下，與配體和化合物一起孵育4日。孵育期結(jié)束后，通過(guò)抽吸除去培養(yǎng)基并與50μl的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)(儲(chǔ)備液5mg/ml)溫育2小時(shí)，測(cè)定細(xì)胞數(shù)。然后將MTT溶液抽吸除去，空氣干燥，然后加入100μl DMSO溶解所述細(xì)胞。
通過(guò)在540nm下讀出溶解的細(xì)胞的吸光度，將細(xì)胞生物量定量。將增殖的抑制作用用IC50值表示。通過(guò)計(jì)算產(chǎn)生增殖的50％抑制作用所需的化合物濃度測(cè)定IC50值。從陽(yáng)性(介質(zhì)加配體)和陰性(介質(zhì)減配體)對(duì)照值中計(jì)算增殖范圍。
d)體內(nèi)異種移植測(cè)定該試驗(yàn)檢測(cè)試驗(yàn)化合物在雌性Swiss無(wú)胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu品系)中抑制LoVo腫瘤(直腸癌，源自ATCC)生長(zhǎng)的能力。
飼養(yǎng)雌性Swiss無(wú)胸腺裸鼠(nu/nu品系)，然后保持在負(fù)壓Isolate(隔離器)中的Alderley Park(PFI Systems Ltd.)中。將小鼠關(guān)養(yǎng)在帶有12小時(shí)光/暗循環(huán)的隔柵裝置中，自由提供無(wú)菌食物和水。所有步驟均采用至少8周齡的小鼠進(jìn)行。通過(guò)給每只小鼠皮下注射在100μl無(wú)血清培養(yǎng)基中的新鮮培養(yǎng)的1×107個(gè)細(xì)胞，在供體小鼠的后側(cè)腹部建立LoVo腫瘤細(xì)胞(直腸結(jié)腸腺癌，源自ATCC)的異種移植。在移植后第5日，將小鼠隨機(jī)分成7組，然后以0.1ml/10g體重的量每日1次給予化合物或?qū)φ战橘|(zhì)進(jìn)行處理。每周2次通過(guò)雙面游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤體積，采用以下公式計(jì)算(長(zhǎng)度×寬度)×(長(zhǎng)度×寬度)×(π/6)，其中長(zhǎng)度是通過(guò)該腫瘤的最長(zhǎng)直徑，寬度是對(duì)應(yīng)的垂線。通過(guò)比較對(duì)照組和治療組的腫瘤體積的平均變化計(jì)算從研究起始的生長(zhǎng)抑制，采用Students t檢驗(yàn)評(píng)估兩組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
e)hERG-編碼的鉀通道抑制試驗(yàn)該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物通過(guò)人乙醚-a-go-go-相關(guān)基因(gERG)-編碼的鉀通道抑制尾電流流動(dòng)的能力。
使表達(dá)hERG-編碼通道的人胚腎(HEK)細(xì)胞生長(zhǎng)于添加10％胎牛血清(Labtech International；產(chǎn)品號(hào)4-101-500)、10％M1無(wú)血清補(bǔ)充液(Egg Technologies；產(chǎn)品號(hào)70916)和0.4mg/ml遺傳霉素G418(Sigma-Aldrich；目錄號(hào)G7034)的Eagle極限必需培養(yǎng)基(EMEM；Sigma-Aldrich；目錄號(hào)M2279)中。在每次試驗(yàn)開(kāi)始前1或2日，采用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)方法，用Accutase(TCS Biologicals)從組織培養(yǎng)瓶中分離細(xì)胞。然后將它們置于12孔培養(yǎng)板各孔內(nèi)的玻璃蓋玻片上，用2ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基覆蓋。
為記錄每孔細(xì)胞，將裝有細(xì)胞的玻璃蓋玻片置于室溫(～20℃)下的含有浴液(見(jiàn)下文)的Perspex室底部。將該室固定于一倒置相差顯微鏡的平臺(tái)上。將蓋玻片置于該室中，立即以約2ml/min的速率從一重力供給庫(kù)(gravity-fed reservoir)中向所述室中灌注浴液2分鐘。然后停止灌注。
將用P-97微量吸液管拔器(Sutter Instrument Co.)從硼硅酸鹽玻璃管(GC120F，Harvard Apparatus)制得的膜狀吸液管用吸管溶液(見(jiàn)下文)充滿(mǎn)。通過(guò)銀/氯化銀線，將所述吸液管連接于膜片鉗擴(kuò)增器(Axopatch200B，Axon Instruments)的頂端。將該頂端底部連接地極。其由插入在由0.85％氯化鈉組成的3％瓊脂中的銀/氯化銀線組成。
以膜片鉗技術(shù)的全細(xì)胞構(gòu)型記錄細(xì)胞。在維持電位-80mV(由擴(kuò)增器設(shè)置)進(jìn)行“闖入(break in)”并進(jìn)行系列電阻和電容控制的適當(dāng)調(diào)試后，采用電生理軟件(Clampex，Axon Instruments)設(shè)置維持電位(-80mV)，然后傳遞一協(xié)議電壓(voltage protocol)。該協(xié)議每15秒應(yīng)用一次，由1秒至+40mV步驟和隨后1s至-50mV步驟組成。在1kHz下，通過(guò)擴(kuò)增器低通過(guò)過(guò)濾響應(yīng)各應(yīng)用協(xié)議電壓的電流。然后通過(guò)用類(lèi)似的數(shù)字轉(zhuǎn)換器將擴(kuò)增器內(nèi)類(lèi)似的信號(hào)數(shù)字化，在線獲得過(guò)濾的信號(hào)。之后在運(yùn)行Clampex軟件(Axon Instruments)的計(jì)算機(jī)上捕獲數(shù)字化的信號(hào)。在維持電壓和至+40mV步驟過(guò)程中，在1kHz下抽樣檢查電流。然后將其余的電壓協(xié)議的抽樣率設(shè)為5kHz。
下表中列出所述組合物、pH和所述浴液和吸管溶液的滲透度。
通過(guò)Clampex軟件(Axon Instruments)在線記錄電壓從+40mV至-50mV步驟后hERG-編碼的鉀通道尾電流的振幅。該尾電流的振幅穩(wěn)定后，向細(xì)胞中加入含有受試物質(zhì)的介質(zhì)的浴液。加入介質(zhì)對(duì)尾電流的振幅無(wú)明顯影響，然后建立對(duì)化合物的累計(jì)濃度作用曲線。
通過(guò)在試驗(yàn)化合物的給定濃度(在介質(zhì)中存在的百分濃度)下表達(dá)尾電流的振幅，對(duì)試驗(yàn)化合物的各濃度的作用定量。
通過(guò)采用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)擬合軟件包，將由濃度-作用構(gòu)成的百分抑制作用值擬合為四元參數(shù)的Hill方程來(lái)測(cè)定試驗(yàn)化合物的效能(IC50)。如果在最高試驗(yàn)濃度下所見(jiàn)的抑制水平不超過(guò)50％，即不產(chǎn)生效能值并引用該濃度下的百分抑制率。
盡管式I化合物的藥理性質(zhì)如預(yù)計(jì)的隨結(jié)構(gòu)變化而變化，但是通常來(lái)講，在一種或更多種以上試驗(yàn)(a)、(b)和(c)中，于以下濃度或劑量下，可證實(shí)式I化合物具有活性
試驗(yàn)(a)-IC50在例如0.001-10μM范圍內(nèi)試驗(yàn)(b)-IC50在例如0.001-10μM范圍內(nèi)試驗(yàn)(c)-IC50在例如0.001-10μM范圍內(nèi)試驗(yàn)(d)-在例如1-200mg/kg/天的劑量范圍內(nèi)具有活性在本發(fā)明試驗(yàn)化合物的有效劑量下，在試驗(yàn)(c)中沒(méi)有觀察到生理上不能接受的毒性。因此，當(dāng)以此后限定的劑量范圍給予前述定義的式I化合物或藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，預(yù)期不會(huì)產(chǎn)生麻煩的毒理學(xué)作用。
本發(fā)明的另一方面提供一種藥用組合物，該藥用組合物包含如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以為適用于口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水性或油性懸浮液、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，適用于局部使用的形式(如霜?jiǎng)?、膏劑、膠凝劑、水性或油性溶液或懸浮液)，適用于吸入給藥的形式(如細(xì)分散粉末或液體氣霧劑)，適用于吹入給藥的形式(如細(xì)分散粉末劑)或者為適用于非腸道給藥的形式(例如無(wú)菌水性或油性溶液，可以用于靜脈、皮下、肌內(nèi)給藥，或者為用于直腸給藥的栓劑)。
可以采用本領(lǐng)域熟知的各種常規(guī)藥用賦形劑，通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備本發(fā)明的組合物。因此，打算用于口服給藥的組合物可以含有如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑相結(jié)合以得到單一劑型的活性組分的量必須根據(jù)所治療的宿主以及具體的給藥途徑而變化。例如，打算用于人口服給藥的制劑通常適合含有如0.5mg-0.5g活性藥物(更適合為0.5-100mg，如為1-30mg)，并且該制劑中還含有適量的賦形劑，賦形劑的量可以為組合物總重量的約5％-98％。
當(dāng)然，根據(jù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公知的原則，當(dāng)式I化合物用于治療或預(yù)防目的時(shí)，其劑量大小應(yīng)該根據(jù)動(dòng)物(即患者)的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、年齡和性別以及給藥途徑而變化。
在將式I化合物用于治療或預(yù)防目的時(shí)，一般是以例如日劑量為0.1mg/kg-75mg/kg體重的范圍給藥，必要時(shí)可以以數(shù)個(gè)分劑量給藥。通常來(lái)講，當(dāng)采用胃腸外途徑給藥時(shí)，應(yīng)該給予較低的劑量。因此，例如當(dāng)靜脈給藥時(shí)，通常采用的劑量范圍為如0.1mg/kg-30mg/kg體重。類(lèi)似地，當(dāng)吸入給藥時(shí)，通常采用的劑量范圍為例如0.05mg/kg-25mg/kg體重。但是，優(yōu)選口服給藥，特別是以片劑的形式口服給藥。一般而言，單位劑型中含有約0.5mg-0.5g本發(fā)明的化合物。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有抗增殖性質(zhì)(如抗癌性質(zhì))，該性質(zhì)被認(rèn)為是由其erbB家族受體酪氨酸激酶抑制活性，尤其是EGF受體(erbB1)酪氨酸激酶的抑制作用所引起。另外，本發(fā)明的某些化合物對(duì)EGF受體酪氨酸激酶比對(duì)其它酪氨酸激酶(如erbB2)基本具有更強(qiáng)的作用。這些化合物對(duì)EGF受體酪氨酸激酶具有足夠強(qiáng)的作用，因此可以以足夠的量用于抑制EGF受體酪氨酸激酶，同時(shí)對(duì)其它酪氨酸激酶(如erbB2)呈現(xiàn)出很小或明顯低的活性。這些化合物可能用于選擇性抑制EGF受體酪氨酸激酶，并可能用于有效地治療如EGF引發(fā)的腫瘤。
因此，期望本發(fā)明化合物可用于治療由erbB受體酪氨酸激酶(尤其是EGF受體酪氨酸激酶)單獨(dú)或部分介導(dǎo)的疾病或病癥，即所述化合物可用于在需要此種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生erbB受體酪氨酸激酶抑制作用。因此，本發(fā)明化合物提供一種治療惡性細(xì)胞的方法，該方法特征在于抑制受體酪氨酸激酶的一或多種erbB家族。具體地講，本發(fā)明化合物可用于產(chǎn)生通過(guò)抑制erbB受體酪氨酸激酶單獨(dú)或部分介導(dǎo)的抗增殖和/或前細(xì)胞凋亡和/或抗侵蝕作用。尤其是期望本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療對(duì)抑制一或多種erbB受體酪氨酸激酶，如EGF和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶(尤其是EGF受體酪氨酸激酶)敏感的那些腫瘤，這些受體酪氨酸激酶與驅(qū)動(dòng)這些腫瘤細(xì)胞增殖和生存的信號(hào)傳導(dǎo)步驟有關(guān)。因此，期望本發(fā)明化合物通過(guò)提供抗增殖作用，可用于治療牛皮癬、良性前列腺肥大(BPH)、動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄和/或癌癥，尤其是用于治療erbB受體酪氨酸激酶敏感的癌癥。這些良性或惡性腫瘤可影響任何組織，包括非固體腫瘤，如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴癌，以及固體腫瘤，如膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結(jié)腸直腸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和女陰癌。
本發(fā)明一方面提供用作藥物的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的再一個(gè)方面提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗增殖作用的用途。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供如前定義的式I喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供在需要此類(lèi)治療的溫血?jiǎng)游?如人)中產(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的再一個(gè)方面提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療對(duì)抑制erbB受體酪氨酸激酶(如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR))敏感的那些腫瘤的藥物中的用途，所述受體酪氨酸激酶與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)步驟有關(guān)。
本發(fā)明這一方面的再一個(gè)特征提供對(duì)抑制一或多種受體酪氨酸激酶的erbB家族(如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR))敏感的那些腫瘤的一種預(yù)防或治療方法，所述受體酪氨酸激酶與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和/或生存的信號(hào)傳導(dǎo)步驟有關(guān)，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防或治療對(duì)抑制erbB受體酪氨酸激酶(如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR))敏感的那些腫瘤中的用途，所述受體酪氨酸激酶與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)步驟有關(guān)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供一種提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于提供選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供一種提供選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供用于提供選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
“選擇性EGFR激酶抑制作用”指式I的喹唑啉衍生物對(duì)EGF受體酪氨酸激酶比對(duì)其它激酶具有更強(qiáng)的作用。特別是某些本發(fā)明化合物對(duì)EGF受體激酶比對(duì)其它酪氨酸激酶(如其它erbB受體酪氨酸激酶(如erbB2))具有更強(qiáng)的作用。例如，根據(jù)在適合試驗(yàn)(例如如前所述的H116N-2試驗(yàn))中測(cè)定的相對(duì)IC50值可見(jiàn)，本發(fā)明的選擇性EGFR激酶抑制劑對(duì)erbB2受體酪氨酸激酶驅(qū)動(dòng)的增殖作用比對(duì)EGFR酪氨酸激酶驅(qū)動(dòng)的增殖作用至少高5倍，優(yōu)選至少高10倍。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療癌癥(例如選自下列的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴癌、膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結(jié)腸直腸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和女陰癌)的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供一種在需要此種治療的溫血?jiǎng)游?如人)中治療癌癥(例如選自下列的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴癌、膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結(jié)腸直腸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和女陰癌)的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的前述定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的該方面的另一個(gè)特征，本發(fā)明提供一種用于治療癌癥(例如選自下列的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴癌、膽管、骨、膀胱、腦/CNS、乳房、結(jié)腸直腸、子宮內(nèi)膜、胃、頭和頸、肝、肺、神經(jīng)元、食管、卵巢、胰腺、前列腺、腎、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮和女陰癌)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
如上所述，治療或預(yù)防性治療一種具體疾病所需要的劑量大小將必須根據(jù)其它因素、所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。
前述定義的抗增殖治療可以作為單一治療方法單獨(dú)使用，或者除本發(fā)明的喹唑啉衍生物外，還可以與常規(guī)的手術(shù)治療方法、放射治療或化學(xué)治療方法相結(jié)合使用。此類(lèi)化學(xué)治療方法可以包括一種或多種下列各類(lèi)抗腫瘤藥(i)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中采用的抗增殖/抗腫瘤藥，如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝脲)；抗代謝劑(如抗葉酸類(lèi)(antifolates)，例如氟代嘧啶類(lèi)化合物(像5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(如蒽環(huán)霉素類(lèi)，像阿霉素、博來(lái)霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、去甲氧柔紅霉素、絲裂霉素-C、放線菌素和金霉素)；抗有絲分裂劑(如長(zhǎng)春花生物堿，像長(zhǎng)春花新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱，以及紫杉醇類(lèi)(taxoids)，像紫杉醇和泰索帝)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如表鬼臼毒類(lèi)，像依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓?fù)涮乜虾拖矘?shù)堿)；(ii)細(xì)胞抑制劑，如抗雌激素類(lèi)(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體降低調(diào)節(jié)劑(如氟維司群)，抗雄激素類(lèi)(如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙孕酮)，LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素類(lèi)(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑、來(lái)曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-還原酶抑制劑，如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入劑(如金屬蛋白酶抑制劑(如馬立馬司他)和鳥(niǎo)激酶纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑)；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，如此類(lèi)抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(如抗erbb2抗體trastuzumab[HerceptinTM]和抗erbb1抗體cetuximab[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長(zhǎng)因子家族的抑制劑(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板類(lèi)生長(zhǎng)因子家族的抑制劑以及肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，如那些抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的化合物，(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體bevacizumab[AvastinTM]，在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開(kāi)的化合物)以及那些通過(guò)其他機(jī)制起作用的化合物(如利諾胺，整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑和制管張素)；(vi)血管破壞劑，如Combretastatin A4和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開(kāi)的化合物；(vii)反義治療劑，例如涉及以上所列靶向的藥物(如ISIS 2503，一種抗-ras反義藥物)；(viii)基因治療途徑，包括如取代異?；蛲緩?，如異常p53或異常BRCA1或BRCA2、GDEPT(涉及基因的酶前體藥物的療法)途徑，如采用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些途徑，以及增強(qiáng)患者對(duì)化療或放射療法的耐受性的途徑，如多種藥物抗性基因療法；和(ix)免疫治療途徑，包括如增強(qiáng)患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的體外和體內(nèi)途徑，如用細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染，降低T-細(xì)胞無(wú)變應(yīng)性途徑，采用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞(如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)狀細(xì)胞)途徑，采用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的途徑，以及采用抗特應(yīng)性抗體的途徑。
通過(guò)同時(shí)、順序或分開(kāi)給予治療的各個(gè)組分，可以進(jìn)行此類(lèi)聯(lián)合治療。此類(lèi)聯(lián)合產(chǎn)品可以在前述的劑量范圍內(nèi)使用本發(fā)明的化合物，其它藥用活性劑也在其批準(zhǔn)的用量范圍內(nèi)使用。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種藥用產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括前述定義的式I的喹唑啉衍生物以及用于癌癥聯(lián)合治療的前述定義的其它抗腫瘤藥。
盡管式I化合物主要是用作溫血?jiǎng)游?包括人)的治療藥物，但是需要時(shí)，它們也可以用于抑制erbB受體酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，這些化合物還可以用作新的生物試驗(yàn)開(kāi)發(fā)和新藥理藥物研究中的藥用標(biāo)準(zhǔn)品。
現(xiàn)通過(guò)以下非限制性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明，其中，除另有說(shuō)明，否則(i)溫度均為攝氏度(℃)；所有操作均在室溫或環(huán)境溫度，即在18-25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行；(ii)有機(jī)溶劑經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥；采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，在減壓(600-4000帕；4.5-30mmHg)下，在不高于60℃的浴溫下進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)；(iii)層析指硅膠快速層析；薄層層析(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；(iv)通常反應(yīng)過(guò)程之后進(jìn)行TLC和/或分析性LCMS，給出的反應(yīng)時(shí)間僅供說(shuō)明之用；(v)終產(chǎn)物均具有令人滿(mǎn)意的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)所給的產(chǎn)率僅供說(shuō)明之用，并不一定是通過(guò)認(rèn)真研究流程得到的收率；如果需要更多的產(chǎn)物，可進(jìn)行重復(fù)制備；(vii)當(dāng)給出NMR數(shù)據(jù)時(shí)，除另有說(shuō)明，NMR數(shù)據(jù)以主要診斷質(zhì)子的δ值形式給出，以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)物的四甲基硅烷(TMS)的百萬(wàn)分之幾(ppm)表示，采用全氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)為溶劑，在300MHz下測(cè)定；采用下列縮寫(xiě)s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多峰；b，寬峰；(viii)化學(xué)符號(hào)具有通常的意義；使用SI單位和符號(hào)；(ix)給出的溶劑比率為體積∶體積(v/v)；和(x)質(zhì)譜(MS)采用70電子伏特電子能量在化學(xué)電離(CI)方式下，應(yīng)用直接暴露探針進(jìn)行檢測(cè)，離子化通過(guò)電噴霧進(jìn)行；給出m/z值；僅報(bào)告表示母體質(zhì)量的質(zhì)子；除另有說(shuō)明，質(zhì)量離子表示為(MH)+；(xi)除另有說(shuō)明，含有不對(duì)稱(chēng)取代的碳和/或硫原子的化合物未經(jīng)拆分；(xii)當(dāng)描述某一合成與先前實(shí)施例中所述類(lèi)似時(shí)，所使用量的毫摩爾比率等同于所述先前實(shí)施例中使用的比率；(xvi)采用下列縮寫(xiě)DCM二氯甲烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAN，N-二甲基乙酰胺；THF四氫呋喃；
HATU六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(xvii)當(dāng)描述一合成得到酸加成鹽(如HCl鹽)時(shí)，未證實(shí)該鹽的具體化學(xué)計(jì)量；(xviii)除另有說(shuō)明，在實(shí)施例1-15和參考實(shí)施例中，報(bào)道的所有NMR數(shù)據(jù)均為游離堿物質(zhì)，其在鑒定前由分離的鹽轉(zhuǎn)化為游離的堿的形式。
實(shí)施例14-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉 向4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(參考實(shí)施例2；639mg，2.0mmol)的DCM(30ml)混懸液中加入1-甲基-3-吡咯烷醇(658μl，6.0mmol)和三苯膦(1572mg，6.0mmol)。在氮?dú)鈿夥障?，將該混懸液冷卻至0℃下。用15分鐘，滴加偶氮二甲酸二叔丁酯(1380mg，6mmol)在DCM(20ml)中的溶液。將得到的淺棕色溶液升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)該溶液，殘留物經(jīng)層析純化，用0-5％甲醇的DCM溶液洗脫。合并適合的各部分，蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物(230mg)再溶于1∶1甲醇/DCM(5ml)中。加入醚化HCl(1M，1.14ml)，蒸發(fā)該混合物。從甲醇/乙醚中結(jié)晶，得到為鹽酸鹽的標(biāo)題產(chǎn)物，為白色結(jié)晶固體形式(154mg，16％)；1H NMR(鹽酸鹽)2.30(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，2.88(s，3H)，3.30-3.80(m，3H)，3.85-4.05(m，1H)，4.00(s，3H)，5.46(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.62(dd，1H)，8.53(s，H)，8.72(s，1H)，8.81(s，1H)；質(zhì)譜403.3，405.3。
實(shí)施例24-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉 將6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(參考實(shí)施例3；350mg，0.70mmol)溶于三氟乙酸(5ml)中，將該溶液放置2小時(shí)。蒸發(fā)過(guò)量的三氟乙酸，將殘留物與DCM共沸2次。殘留物經(jīng)層析純化，用0-4％(7∶1 MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。蒸發(fā)適合的各部分，得到灰白色固體的產(chǎn)物(270mg，96％)；1H NMR1.53-1.64(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.64-2.72(m，2H)，3.00-3.07(m，2H)，3.92(s，3H)，4.60(m，1H)，7.20(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.47(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.82(s，1H)，8.34(s，1H)，9.56(s，1H)；質(zhì)譜403.2，405.2。
實(shí)施例34-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉 采用6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(參考實(shí)施例4)重復(fù)實(shí)施例2中所述的步驟。得到收率為91％的標(biāo)題化合物；
1H NMR1.45-1.61(M，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.18(m，1H)，2.92(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.93(s，3H)，4.03(d，2H)，7.20(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.89(s，1H)，8.36(s，1H)，8.72(br.s，1H)，9.74(s，1H)；質(zhì)譜417.4，419。
實(shí)施例44-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉 將6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(參考實(shí)施例3；300mg，0.66mmol)溶于甲酸(10ml)中。加入甲醛水溶液(40％，1ml)，將混合物加熱至90℃ 3小時(shí)。蒸發(fā)該混合物，將殘留物溶于水(30ml)中。通過(guò)加入氫氧化鈉溶液(1M)將該溶液調(diào)節(jié)至pH 8-9，產(chǎn)生白色沉淀；過(guò)濾收集，用水(20ml)洗滌。粗產(chǎn)物經(jīng)層析純化，用0-2.5％(7∶1 MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。蒸發(fā)適合的各部分，然后將殘留物用乙腈結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體的標(biāo)題產(chǎn)物(55mg，20％)；1H NMR1.66-1.76(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.14-2.22(m，2H)，2.18(s，3H)，2.65-2.70(m，2H)，3.92(s，3H)，4.51(m，1H)，7.19(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.34(s，1H)，9.53(s，1H)；質(zhì)譜417.2，419.3。
實(shí)施例54-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉 采用6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(參考實(shí)施例4)重復(fù)實(shí)施例4中所述的步驟。用甲基叔丁基醚結(jié)晶后，得到收率為42％的標(biāo)題化合物；1H NMR1.28-1.42(m，2H)，1.79-1.95(m，5H)，2.17(s，3H)，2.80(m，2H)，3.95(s，3H)，3.98(d，2H)，7.20(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.77(s，1H)，8.37(s，1H)，9.59(s，1H)；質(zhì)譜431.1，430.0。
實(shí)施例64-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉 采用6-{[2-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(參考實(shí)施例5)重復(fù)實(shí)施例4中所述的步驟。用甲基叔丁基醚結(jié)晶后，得到收率為60％的標(biāo)題化合物；1H NMR1.17-1.30(m，2H)，1.43(m，1H)，1.65-1.85(m，6H)，2.11(s，3H)，2.73(m，2H)，3.92(s，3H)，4.14(t，2H)，7.18(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.46(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.76(s，1H)，8.35(s，1H)，9.53(s，1H)；質(zhì)譜445.5，447。
實(shí)施例74-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉 將6-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(參考實(shí)施例3；485mg，1.07mmol)溶于三氟乙酸(10ml)中，室溫下將該溶液攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)過(guò)量的三氟乙酸，將殘留物與DCM共沸2次。將殘留物溶于DMA(25ml中；加入碳酸鉀(887mg，6.42mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(100μl，1.07mmol)。室溫下，將混合物攪拌16小時(shí)。再加入碳酸鉀(444mg，3.21mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(100μl，1.07mmol)，將混合物于60℃加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在DCM(50ml)和水(50ml)之間分配。將水層用DCM(2×30ml)提取，將提取液與DCM層合并。將合并的DCM部分通過(guò)硅酮處理過(guò)的濾紙過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析純化，用0-2％(7∶1 MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。蒸發(fā)適合的各部分，然后將殘留物用乙腈結(jié)晶，得到白色結(jié)晶固體的標(biāo)題產(chǎn)物(153mg，38％)；1H NMR1.60-1.75(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.30(m，2H)，2.49(t，2H)，2.75-2.82(m，2H)，3.22(s，3H)，3.43(t，2H)，3.92(s，3H)，4.51(m，1H)，7.19(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.34(s，1H)，9.53(s，1H)；質(zhì)譜461.2，463.2。
實(shí)施例84-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(實(shí)施例3，104mg，0.25mmol)溶于DMA(5ml)中。加入碳酸鉀(138mg，1.00mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(24μl，0.25mmol)。在60℃下，將混合物攪拌4小時(shí)。再加入碳酸鉀(138mg，1.00mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(24μl，0.25mmol)，再繼續(xù)在60℃下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在DCM(20ml)和水(20ml)之間分配。將水層用DCM(2×10ml)提取，將提取液與DCM層合并。將合并的DCM部分通過(guò)硅酮處理過(guò)的濾紙過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析純化，用0-2.5％(7∶1 MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。合并適合的各部分，蒸發(fā)，將粗產(chǎn)物(40mg)再溶于1∶1甲醇/DCM(5ml)中。加入醚制HCl(1M，0.5ml)，將混合物蒸發(fā)。從異丙醇/乙醚中結(jié)晶，得到為鹽酸鹽的標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體(28mg，20％)；1H NMR(鹽酸鹽)1.60-1.75(m，2H)，2.00-2.05(m，2H)，2.16(m，1H)，2.95-3.10(m，2H)，3.22(t，2H)，3.29(s，3H)，3.50-3.57(m，2H)，3.70(t，2H)，3.99(s，3H)，4.12(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.61(dd，1H)，8.46(s，1H)，8.78(s，1H)，10.08(br.s，1H)；質(zhì)譜475.5，477。
實(shí)施例94-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(實(shí)施例2，1360mg，3.38mmol)溶于DMA(40ml)中，加入二異丙基乙胺(882μl，5.07mmol)。加入甲磺酰氯(392μl，5.07mmol)，在室溫下，將該溶液攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)層析純化，用0-2％(7∶1 MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。合并適合的各部分，蒸發(fā)，將殘留物用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶固體的產(chǎn)物(650mg，40％)；1H NMR1.80-1.90(m，2H)，2.04-2.13(m，2H)，2.91(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.93(s，3H)，4.67(m，1H)，7.22(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)，9.55(s，1H)；質(zhì)譜481.2，483.1。
實(shí)施例104-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉 采用4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(實(shí)施例3)重復(fù)實(shí)施例9中所述的步驟。用乙醚研磨后，得到收率為71％的以下化合物；1H NMR1.31-1.47(m，2H)，1.90-2.07(m，3H)，2.76(m，2H)，2.85(s，3H)，3.56-3.67(m，3.93(s，3H)，4.01(d，2H)，7.19(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.36(s，1H)，9.61，(s，1H)；質(zhì)譜495.4，497.4。
實(shí)施例116-{[1-(氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(實(shí)施例2，70mg，0.17mmol)溶于DMA(10ml)中，加入二異丙基乙胺(45μl，0.26mmol)。加入2-溴乙酰胺(36mg，0.26mmol)，在室溫下，將該溶液攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)層析純化，用0-3％(7∶1 MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。合并適合的各部分，蒸發(fā)，將殘留物用乙腈結(jié)晶，得到為白色結(jié)晶固體的產(chǎn)物(48mg，60％)；1HNMR1.70-1.84(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.38(m，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.89(s，2H)，3.92(s，3H)，4.54(m，1H)，7.08(br.s，2H)，7.20(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.47(ddd，1H)，7.51(ddd，1H)，7.80(s，1H)，8.35(s，1H)，9.53(s，1H)；質(zhì)譜460.5，462.4。
實(shí)施例126-{[1-(氨基甲?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 采用4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(實(shí)施例3)重復(fù)實(shí)施例11中所述的步驟。用乙腈結(jié)晶后，得到收率為44％的標(biāo)題化合物；1H NMR1.34-1.50(m，2H)，1.77-1.90(m，3H)，2.05-2.20(m，2H)，2.80-2.95(m，4H)，3.93(s，3H)，3.97(d，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.19(s，1H)，7.26(ddd，1H)，7.46(ddd，1H)，7.50(ddd，1H)，7.76(s，1H)，8.35(s，1H)，9.58(s，1H)；質(zhì)譜474.4，476.4。
實(shí)施例134-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉(實(shí)施例2，70mg，0.17mmol)溶于DMA(5ml)中。加入碳酸鉀(96mg，0.70mmol)和氯乙腈(17μl，0.25mmol)。在60℃下，將混合物攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在DCM(20ml)和水(20ml)之間分配。將水層用DCM(2×10ml)提取，將提取液與DCM層合并。將合并的DCM部分通過(guò)硅酮處理過(guò)的濾紙過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析純化，用0-2％(7∶1 MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。合并適合的各部分，蒸發(fā)，將殘留物用乙醚研磨，得到為白色固體的產(chǎn)物(28mg，36％)；1H NMR1.67-1.80(m，2H)，2.03-2.13(m，2H)，2.46(m，2H)，2.77-2.85(m，2H)，3.76(s，2H)，3.92(s，3H)，4.55(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.80(s，1H)，8.35(s，1H)，9.54(s，1H)；質(zhì)譜442.4，444.4。
實(shí)施例144-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(實(shí)施例3，104mg，0.25mmol)溶于DMA(5ml)中。加入碳酸鉀(138mg，1.00mmol)和氯乙腈(17μl，0.25mmol)。在60℃下，將混合物攪拌4小時(shí)。再加入碳酸鉀(138mg，1.00mmol)和氯乙腈(17μl，0.25mmol)，再繼續(xù)在60℃下加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在DCM(20ml)和水(20ml)之間分配。將水層用DCM(2×10ml)提取，將提取液與DCM層合并。將合并的DCM部分通過(guò)硅酮處理過(guò)的濾紙過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析純化，用0-2％(7∶1 MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。合并適合的各部分，蒸發(fā)，將殘留物再用反相HPLC純化，用5-95％乙腈的含0.2％三氟乙酸的水溶液洗脫。合并適合的各部分；從該溶液中蒸發(fā)乙腈，用濃氨水將得到的水溶液調(diào)節(jié)至pH 8。將得到的混懸液用DCM提取2次，合并提取液，通過(guò)硅酮處理過(guò)的濾紙過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘留物用乙醚研磨，得到為白色固體的產(chǎn)物(10mg，9％)；
1HNMR1.32-1.46(m，2H)，1.75-1.92(m，3H)，2.20(m，2H)，2.84(m，2H)，3.72(s，2H)，3.93(s，3H)，3.98(d，2H)，7.20(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.76(s，1H)，8.36(s，1H)，9.59(s，1H)；質(zhì)譜456.4，458.4。
實(shí)施例154-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(1-氰基哌啶-4-基)甲氧基]-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(實(shí)施例3，104mg，0.25mmol)溶于DCM(10ml)中，加入二異丙基乙胺(48μl，0.28mmol)。加入溴化氰溶液(3M的DCM溶液，92μl，0.28mmol)，在室溫下，將該溶液攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)層析純化，用0-2％(7∶1 MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。合并適合的各部分，蒸發(fā)，將殘留物用乙醚研磨，得到為白色固體的產(chǎn)物(75mg，68％)；1H NMR1.34-1.50(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.02(m，1H)，3.10(m，2H)，3.37-3.46(m，2H)，3.93(s，3H)，3.99(d，2H)，7.19(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.77(s，1H)，8.36(s，1H)，9.57(s，1H)；質(zhì)譜442.4，444.4。
實(shí)施例166-(1-乙?；哙?4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 將乙酰氯(179mg)加入到已冷卻至0℃的6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉二鹽酸鹽(1g)和二異丙基乙胺(735mg)的二氯甲烷溶液中，將混合物攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝亍⒃摲磻?yīng)混合液吸收至硅膠中，殘留物經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-90/10)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色泡沫狀物(0.655g)。1H NMR光譜(DMSO d6)1.54-1.78(m，2H)，1.91-2.10(m，5H)，3.29-3.41(m，2H)，3.66-3.76(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，3.93(s，3H)，4.74(m，1H)，7.20(s，1H)，7.27(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.87(s，1H)，8.36(s，1H)，9.54(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+445。
原料6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉二鹽酸鹽制備如下將6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(WO 01/66099中實(shí)施例25-5；10.0g，39.6mmol)分次加入在冰/水浴中已冷卻至10℃的7N甲醇制氨溶液(220ml)中。攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾沉淀，用乙醚洗滌，高真空下徹底干燥，得到4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(5.65g，67.8)；1H NMR光譜(DMSO d6)3.96(s，3H)；725(s，1H)；7.31(s，1H)；8.68(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+211。
在氮?dú)鈿夥铡?℃下，將偶氮二甲酸二叔丁酯(9.22g)的二氯甲烷溶液(20ml)緩慢加入到攪拌的4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(5.63g)、4-羥基-1-叔丁氧基羰基哌啶(8.06g)和三苯膦(10.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?6小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，吸收至硅膠中，將產(chǎn)物用異己烷/乙酸乙酯/三乙胺(75/24/1，隨后70/29/1)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體(10.3g)；1HNMR光譜(DMSO d6)1.40(s，9H)，156-1.69(m，2H)，1.93-2.04(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.00(s，3H)，4.89(m，1H)，7.45(s，1H)，7.50(s，1H)，8.86(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+394。
將4.0M HCl的二氧六環(huán)溶液(4.0ml)加入到4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.62g)和3-氯-2-氟苯胺(1.08g)的異丙醇(50ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌并加熱至100℃2小時(shí)。將黃色沉淀熱過(guò)濾，用異丙醇和乙醚順次洗滌，真空干燥，得到為二鹽酸鹽的6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(2.38g)；1HNMR光譜(DMSO d6)1.84-1.99(m，2H)，2.22-2.33(m，2H)，3.12-3.33(m，4H)，4.00(s，3H)，5.08(m，1H)，7.34(t，1H)，7.40(s，1H)，7.50(t，1H)，7.62(t，1H)，8.80(s，1H)，8.84-8.94(m，2H)，8.99-9.11(m，1H)；質(zhì)譜(M+H)+403。
實(shí)施例174-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 室溫下，將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(氯乙?；?哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.14g)和碘化鈉(0.1g)在二甲胺的乙醇溶液(33％)(10ml)中的混懸液攪拌2小時(shí)。將該混合液真空蒸發(fā)，將殘留物溶于二氯甲烷中，經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(用氨飽和)(100/0-85/15)洗脫。合并含有標(biāo)題產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，將殘留物用乙醚研磨，過(guò)濾得到標(biāo)題產(chǎn)物，為結(jié)晶固體(0.085g)；1HNMR光譜(DMSO d6)1.56-1.78(m，2H)，1.92-2.08(m，2H)，2.20(s，6H)，3.05-3.18(m，2H)，3.30-3.48(m，2H)，3.79-3.90(m，2H)，3.94(s，3H)，4.75(m，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)，9.53(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+488。
原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(氯乙?；?哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉制備如下將氯代乙酰氯(135mg)加入到已冷卻至0℃的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉二鹽酸鹽(500mg)(實(shí)施例16的原料)和二異丙基乙胺(368mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，將混合物攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合液吸收至硅膠中，經(jīng)硅膠柱層析純化殘余物，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-94/6)洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的各部分，再經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-96/4)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(氯乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，為結(jié)晶固體(0.33g)。1H NMR光譜(DMSO d6)1.60-1.83(m，2H)，1.94-2.10(m，2H)，3.36-3.46(m，2H)，3.67-3.86(m，2H)，3.94(s，3H)，4.40(s，2H)，4.77(m，1H)，7.22(s，1H)，7.27(t，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.89(s，1H)，8.38(s，1H)，9.60(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+479。
實(shí)施例186-[1-(N，N-二甲基氨磺?；?哌啶-4-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 將二甲基磺酰氯(90mg)加入到6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉二鹽酸鹽(250mg)(實(shí)施例16原料)和二異丙基乙胺(184mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物吸收到硅膠中，該殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)混合物洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，將殘留物用乙醚研磨，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0.23g)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.72-1.86(m，2H)，2.00-2.12(m，2H)，2.76(s，6H)；3.12-3.23(m，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.94(s，3H)，4.68(m，1H)，7.19-7.30(m，2H)，7.43-7.54(m，2H)，7.85(s，1H)，8.37(s，1H)，9.52(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+510。
實(shí)施例194-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(嗎啉代乙酰基)哌啶-4-基氧基]喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(氯乙?；?哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.15g)(實(shí)施例17中使用的原料)和碘化鈉(0.02g)的嗎啉(5ml)混懸液室溫下攪拌16小時(shí)。將該混合液真空蒸發(fā)，將殘留物溶于二氯甲烷/甲醇中。然后將其吸收至硅膠中，經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-90/10)洗脫。合并含有標(biāo)題產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)。將殘留物用乙醚研磨，過(guò)濾，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為米色晶體固體(0.105g)；1H NMR光譜(DMSO-d6和CD3COOD)1.57-1.80(m，2H)，1.91-2.12(m，2H)，2.40-2.51(m，4H)，3.14-3.48(m，4H)，3.52-3.61(m，4H)，3.81-3.90(m，2H)，3.94(s，3H)，4.76(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.42-7.54(m，2H)，7.85(s，1H)，8.36(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+530。
實(shí)施例204-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基氧基]喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(氯乙?；?哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.15g)(實(shí)施例17中使用的原料)和碘化鈉(0.02g)的吡咯烷(5ml)混懸液室溫下攪拌16小時(shí)。將該混合液真空蒸發(fā)，將殘留物溶于二氯甲烷/甲醇中。然后將其吸收至硅膠中，經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-92/8)洗脫。合并含有標(biāo)題產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，將殘留物用乙醚研磨，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色晶體固體(0.085g)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.57-1.77(m，6H)，1.92-2.09(m，2H)，3.20-3.48(m，8H)，3.8-3.90(m，2H)，3.94(s，3H)，4.75(m，1H)，7.2-7.31(m，2H)，7.45-7.55(m，2H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)，9.53(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+514。
實(shí)施例214-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-(二甲氨基)丙基磺酰基]哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉
室溫下，將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-氯丙基磺?；鵠哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉(0.15g)和碘化鈉(0.03g)在二甲胺的乙醇溶液(33％)(15ml)中的混懸液攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合液吸收至硅膠中，經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(用氨飽和)(100/0-88/12)洗脫。合并含有標(biāo)題產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.105g)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.75-1.87(m，4H)，2.0-2.11(m，2H)，2.12(s，6H)，2.30(t，2H)，3.05-3.14(m，2H)，3.17-3.29(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.93(s，3H)，4.69(m，1H)，7.22(s，1H)，7.28(t，1H)，7.44-7.55(m，2H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)，9.53(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+552。
原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-氯丙基磺?；鵠哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉制備如下室溫下，將3-氯丙基磺酰氯(174mg)加入到6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉二鹽酸鹽(190mg；實(shí)施例16的原料)和二異丙基乙胺(140mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合液吸收至硅膠中，經(jīng)硅膠柱層析純化殘余物，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-94/6)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-氯丙基磺?；鵠哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉，為棕色膠狀物(0.15g0。質(zhì)譜(M+H)+543。
實(shí)施例224-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 將甲磺酰氯(42mg)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉(134mg)和二異丙基乙胺(65mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物吸收到硅膠中，該殘留物經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)混合物洗脫。合并含有標(biāo)題產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，將殘留物用乙醚研磨，過(guò)濾，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為3R和3S異構(gòu)體的混合物(0.10g)；1H NMR光譜(DMSO d6和CD3COOD)1.54-2.07(m，4H)，2.95(s，3H)，3.10-3.20(m，1H)，3.21-337(m，2H)，3.50-3.59(m，1H)，3.93(s，3H)，4.70(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.40-7.55(m，2H)，7.89(s，1H)，8.37(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+481。
原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉制備如下將4-硝基苯磺酰氯(4.4g)加入到攪拌的3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.0g)和吡啶(2.25ml)的二氯甲烷(80ml)溶液中，在室溫下，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。將該溶液真空蒸發(fā)，用乙醚研磨，過(guò)濾除去不需要的固體。將該乙醚溶液真空蒸發(fā)，然后溶解于二氯甲烷中，經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯/異己烷(20/80)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到3-[(4-硝基苯基)磺酰基氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯，為黃色結(jié)晶固體(6.77g)；1H NMR光譜
(CDCl3)1.43(s，9H)，1.40-1.54(m，1H)，1.70-1.94(m，3H)，3.22-3.60(m，4H)，4.67(m，1H)，8.11(s，2H)，8.40(s，2H).
將二甲基甲酰胺(23ml)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉、3-[(4-硝基苯基)磺?；趸鵠哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.93g)和氟化銫(2.28g)中。然后于室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌4日。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，然后在二氯甲烷和水之間分配。將該溶液過(guò)濾以除去不溶性固體，將該二氯甲烷溶液用水和飽和鹽水洗滌，隨后吸收至硅膠中。然后經(jīng)硅膠柱層析純化產(chǎn)物，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-94/6)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉，為黃色膠狀物(0.67g)；質(zhì)譜(M+H)+503。
將三氟乙酸(5ml)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-(1-叔丁氧基羰基哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(0.67g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，將殘留物溶于二氯甲烷中。將該二氯甲烷溶液用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉(0.28g)；質(zhì)譜(M+H)+403。
以上所用原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉制備如下將6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(WO 01/66099中的實(shí)施例25-5；10.0g，39.6mmol)懸浮于乙腈(400ml)中，加入3-氯-2-氟苯胺(6.05g，41.6mmol)和氯化氫(4.0M的1，4-二氧六環(huán)溶液)(10.4ml，41.6mmol)。將反應(yīng)混合液回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。將得到的沉淀過(guò)濾，用乙腈和乙醚洗滌，得到白色固體。將該固體分次加入到攪拌的7N氨的甲醇溶液(400ml)中。將該混合物攪拌2小時(shí)，過(guò)濾沉淀，用乙腈和乙醚順次洗滌，真空干燥，得到白色固體的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(12.1g，95％)；1H NMR光譜
(DMSOd6)3.959s，3H)；7.18(s，1H)；7.20-7.25(m，1H)；7.39-7.44(m，1H)；7.47-7.52(m，1H)；7.65(s，1H)；8.31(s，1H)；9.45(br.s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+320。
實(shí)施例22.1拆分4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉和4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 采用下列條件，通過(guò)手性HPLC，將實(shí)施例22得到的外消旋混合物(36mg)拆分成3R和3S對(duì)映體色譜柱 10μm Chiralpak AS(20mm×250mm)No.AS00CJ-IB004洗脫劑 異己烷/EtOH(80/20)柱箱溫度室溫流速10ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)254nm樣品濃度0.9mg/ml的乙醇溶液洗脫時(shí)間110分鐘先洗脫的對(duì)映體(10.1mg)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.60-1.80(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，2.08-2.22(m，1H)，3.08(s，3H)，3.20-3.45(m，1H)，3.45-3.50(m，2H)，3.70(dd，1H)，4.05(s，3H)，4.70-4.90(m，1H)，7.30-7.50(m，2H)，7.50-7.70(m，2H)，8.02(s，1H)，8.50(s，1H)，9.50(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+481。
后洗脫的對(duì)映體(18.7mg)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.60-1.80(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，1.95-2.08(m，1H)，2.08-2.22(m，1H)，3.08(s，3H)，3.20-3.45(m，1H)，3.45-3.50(m，2H)，3.70(dd，1H)，4.05(s，3H)，4.70-4.90(m，1H)，7.30-7.50(m，2H)，7.50-7.70(m，2H)，8.02(s，1H)，8.50(s，1H)，9.50(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+481。
實(shí)施例236-(1-乙?；哙?3-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 將乙酰氯(27mg)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基喹唑啉(實(shí)施例22中所述的原料；134mg)和二異丙基乙胺(65mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物吸收至硅膠中，經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)的混合液洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.07g)；1H NMR光譜(DMSO-d6，@373K)1.52-1.62(m，1H)，1.80-1.94(m，2H)，2.00(s，3H)，2.06-2.15(m，1H)，3.43-3.64(m，3H)，3.82-4.04(m，4H)，4.58(m，1H)，7.20-7.29(m，2H)，7.42(t，1H)，7.59(t，1H)，7.93(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+445。
實(shí)施例244-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 將三氟乙酸(5ml)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.17g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，將殘留物溶于甲醇(用氨飽和)/二氯甲烷中，然后吸收到硅膠中，經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(100/0-85/15)混合物洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到無(wú)色膠狀物的標(biāo)題產(chǎn)物，放置結(jié)晶(0.13g)；1H NMR光譜(DMSO d6和CD3COOD)1.85-1.96(m，1H)，2.84-2.95(m，4H)，3.00(s，3H)，3.24-3.32(m，1H)，3.40-3.48(m，1H)，3.95(s，3H)，4.31(m，1H)，5.21(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.47-7.55(m，2H)，7.76(s，1H)，8.37(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+460。
原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉制備如下將1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.48g)加入到攪拌的N-叔丁氧基羰基-L-羥基脯氨酸(2.0g)、4-(二甲氨基)吡啶(5.28g)和二甲胺鹽酸鹽(1.4g)的二氯甲烷(100ml)混懸液中，室溫下，將反應(yīng)混合液攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用檸檬酸(1.0M)、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。隨后產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-90/10)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷，為無(wú)色膠狀物(1.01g)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.29-1.40(m，9H)，1.74-1.83(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.80-2.87(m，3H)，3.03(s，3H)，3.26(m，1H)，3.40(m，1H)，4.28(m，1H)，4.64(m，1H)，4.95(d，1H).
將4-硝基苯磺酰氯(0.895g)加入到攪拌的(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷(0.993g)和吡啶(0.6g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在氮?dú)夥铡?℃下，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用檸檬酸(1.0M)、飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。然后產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-95/5)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-[(4-硝基苯基)磺?；趸鵠吡咯烷，為黃色膠狀物(0.685g)；1H NMR光譜
(DMSO d6)1.30-1.36(s，9H)，1.98-2.07(m，1H)；2.37-2.48(m，1H)；2.83(s，3H)，3.00(s，3H)，3.45-3.55(m，2H)，4.70(m，1H)，5.23(m，1H)，8.21(d，2H)，8.47(d，2H).
將二甲基甲酰胺(8ml)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(0.489g；按實(shí)施例22中原料的制備中所述制備)、(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-4-[(4-硝基苯基)磺酰基氧基]吡咯烷(0.678g)和氟化銫(0.697g)中。然后于室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，將殘留物溶于二氯甲烷/甲醇中，隨后吸收至硅膠中。然后經(jīng)柱層析純化產(chǎn)物，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0-90/10)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，蒸發(fā)。殘留物再經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的乙酸乙酯/甲醇(100/0-92/8)混合液洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)。得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，為無(wú)色膠狀物，放置結(jié)晶(0.36g)；1H NMR光譜(DMSO d6@373K)1.41(s，9H)，1.99(m，1H)，2.92-3.03(m，7H)；3.44(m，1H)，3.96(s 3H)，4.14(m，1H)，4.70(t，1H)，5.10(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.44(t，1H)，7.62(t，1H)，7.84(s，1H)，8.40(s，1H)，9.30(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+560。
實(shí)施例254-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(按實(shí)施例24中所述制備；0.18g)、甲酸(0.31ml)和甲醛(0.51ml)于85℃加熱6小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，真空蒸發(fā)。將得到的殘留物在二氯甲烷/正丙醇和飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，然后吸收到硅膠中，經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-90/10)混合物洗脫。合并含有所需產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到白色結(jié)晶固體。將該固體用水洗滌，溶于二氯甲烷中，經(jīng)硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.11g)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.87(t，1H)，2.24(s，3H)，2.61-2.68(m，1H)，2.83(s，3H)，2.85-2.94(m，1H)，3.10(s，3H)，3.22-3.31(m，2H)，3.92(s，3H)，5.04(m，1H)，7.22(s，1H)，7.29(t，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.64(s，1H)，8.35(s，1H)，9.56(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+474。
實(shí)施例264-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 將6-[1-(氯乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(470mg，0.98mmol)用33％二甲胺的乙醇(20ml)溶液處理，室溫下攪拌3小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)。殘留物再經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(92/8)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物(185mg，39％)；1H NMR光譜(DMSO-d6，100℃)
1.40-1.65(m，1H)；1.75-1.95(m，2H)；2.00-2.30(m，7H)；3.05(dd，2H)；3.40-3.62(m，2H)；3.62-3.75(m，1H)；3.88(dd，1H)；3.95(s，3H)；4.45-4.65(m，1H)；7.15-7.30(m，2H)；7.30-7.47(m，1H)；7.50-7.7(m，1H)；7.88(s，1H)；8.40(s，1H)；9.25(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+488。
原料6-[1-(氯乙?；?哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉制備如下室溫下，將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉(430mg，1.07mmol)(按實(shí)施例22中原料的制備中所述制備)、氯代乙酰氯(126mg，1.12mmol)和N，N-二異丙基乙胺(519mg，4.02mmol)在二氯甲烷(15ml)中攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(92/8)溶劑洗脫。真空除去溶劑，得到6-[1-(氯乙?；?哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉，為黃色膠狀物(470mg)。該物質(zhì)不需任何進(jìn)一步純化而使用。質(zhì)譜(M+H)+479。
實(shí)施例26.1拆分4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(N，N-二甲氨基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉和4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(N，N-二甲氨基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 采用下列條件，通過(guò)手性HPLC，將實(shí)施例26得到的外消旋混合物(320mg)拆分成3R和3S對(duì)映體色譜柱Merck 50mm 20μm Chiralpak AS VCSP No.AS00SC-JG001洗脫劑異己烷/EtOH 80/20柱箱溫度 室溫流速 40ml/min檢測(cè)波長(zhǎng) 254nm樣品濃度 10mg/ml的EtOH/乙腈(80/20)溶液洗脫時(shí)間 110分鐘先洗脫的對(duì)映體(103mg)；質(zhì)譜(M+H)+488。
后洗脫的對(duì)映體(97mg)；質(zhì)譜(M+H)+488。
實(shí)施例276-[1-(乙酰氧基乙?；?哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二鹽酸鹽(1.0g，2.28mmol；根據(jù)實(shí)施例45中所述制備)的二氯甲烷(30ml)混懸液用N，N-二異丙基乙胺(1.21g，9.33mmol)處理，在室溫下攪拌30分鐘。在氮?dú)鈿夥障?，將得到的溶液冷卻至0℃，加入乙酰氧基乙酰氯(354mg，2.60mmol)，攪拌下，將該混合物慢慢溫?zé)嶂潦覝?。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(98/2)溶劑洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(1.0g，87％)；1H NMR光譜(DMSO-d6，100℃)1.50-1.60(m，1H)，1.80-1.93(M，2H)，2.03(s，3H)；2.04-2.10(m，1H)；3.40-3.60(m，3H；3.78-3.86(m，1H)；3.97(s，3H)；4.52-4.60(m，1H)；4.75(d，2H)；7.20-7.28(m，2H)；7.38-7.44(m，1H)；7.54-7.64(m，1H)；7.88(s，1H)；8.40(s，1H)；9.22(bs，1H)；質(zhì)譜(M+H)+503。
實(shí)施例284-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羥基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 將6-[1-(乙酰氧基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(930mg，1.85mmol)(根據(jù)實(shí)施例27中所述制備)和碳酸鉀(385mg，2.79mmol)的甲醇(50ml)溶液于室溫下攪拌3小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(92/8)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，蒸發(fā)。將殘留物用丙酮研磨，過(guò)濾，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(574mg，67％)；1H NMR光譜(DMSO-d6，100℃)1.50-1.60(m，1H)；1.80-1.92(m，2H)；2.04-2.13(m，1H)；3.44-3.56(m，3H)；3.77-3.88(m，1H)；3.97(s，3H)；4.10(d，2H)；4.50-4.60(m，1H)；7.20-7.27(m，2H)；7.38-7.42(m，1H)；7.55-7.60(m，1H)；7.88(s，1H)；8.38(s，1H)；9.25(bs，1H)；質(zhì)譜(M+H)+461。
實(shí)施例294-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺?；?吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 在氮?dú)鈿夥障?，?-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(0.21g，0.49mmol)溶于二氯甲烷(4ml)、吡啶(1ml)和二異丙基乙胺(0.17ml)的混合液中。向該攪拌的溶液中加入甲磺酰氯(0.06ml，0.07mmol)。室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(94/6)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，將殘留膠狀物用乙醚研磨，過(guò)濾，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0.17g，74％)。1H NMR光譜(DMSO d6)2.18-2.37(m，2H)；2.93(s，3H)；3.33-3.45(m，2H)；3.5(d，1H)；3.69(dd，1H)；3.92(s，3H)；5.17(m，1H)；7.15-7.35(m，2H)；7.40-7.60(m，2H)；7.5(m，2H)；7.80(s，1H)；8.37(s，1H)；9.6(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+467。
原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽制備如下采用實(shí)施例22中制備3-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯中所述相同的方法，使(3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷(3.75g，20mmol)與4-硝基苯磺酰氯反應(yīng)，得到(3 S)-3-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，為淺棕色結(jié)晶固體(5.0g，67％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.44(s，9H)；2.05-2.2(m，2H)；3.37-3.59(m，4H)；5.16-5.23(m，1H)；8.12(d，2H)；8.41(d，2H).
將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(按實(shí)施例22中所用原料的制備中所述制備；4.0g，12.5mmol)與(3S)-3-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.7g，12.6mmol)和氟化銫(5.7g，7.5mmol)混合。然后加入無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，室溫下，將混合物攪拌過(guò)夜。將混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)^(guò)濾。將濾液用水、50％鹽水，然后用鹽水順次洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(98/2)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，蒸發(fā)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，為干燥泡沫狀物(2.35g，38％)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.39(s，9H)；2.10-2.30(m，2H)；3.35-3.50(m，3H)；3.64-3.71(m，1H)；3.92(s，3H)；5.12(m，1H)；7.21(s，1H)；7.23-7.27(m，1H)；7.44-7.55(m，2H)；7.80(s，1H)；8.37(s，1H)；9.61(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+489。
使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(2.3g，4.7mmol)溶于乙腈(35ml)中，加入氯化氫(4.0M的1，4-二氧六環(huán)溶液)(4.7ml，18.8mmol)。將混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾固體，用乙腈和乙醚洗滌，真空干燥得到白色固體的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(1.9g，95％)；1H NMR光譜(DMSO d6)2.17-2.29(m，1H)；2.33-2.44(m，1H)；3.1-3.3(m，3H)；3.72-3.84(m，1H)；4.00(s，3H)；5.44(m，1H)；7.31-7.38(m，1H)；7.45(s，1H)；7.49-7.55(m，1H)；7.59-7.65(m，1H)；8.67(s，1H)；8.80(s，1H)；9.43(br.s 1H)；9.62(br.s，1H)；12.25(br.s，1H)；質(zhì)譜(M-H)-387。
實(shí)施例304-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺?；?吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉采用實(shí)施例29中所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(210mg)與甲磺酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(100mg，43％)。1H NMR光譜(DMSO d6)2.18-2.37(m，2H)；2.93(s，3H)；3.38-3.52(m，3H)；3.69(dd，1H)；3.92(s，3H)；5.17(m，1H)；7.15-7.35(m，2H)；7.40-7.60(m，2H)；7.80(s，1H)；8.38(s，1H)；9.58(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+467。
按以下所述，采用實(shí)施例29中原料制備所述類(lèi)似的方法制備原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽將(R)-1-叔丁氧基羰基-3-羥基吡咯烷(3.75g，20mmol)轉(zhuǎn)化為(3R)-3-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.21g，59％)。1HNMR光譜(DMSO d6)1.44(s，9H)；2.05-2.25(m，2H)；3.37-3.59(m，4H)；5.20(s，1H)；8.11(d，2H)；8.41(d，2H).
使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉與(3R)-3-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯反應(yīng)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，為干燥泡沫狀物(2.9g，95％)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.40(s，9H)；2.07-2.29(m，2H)；3.32-3.50(m，3H)；3.64-3.70(dd，1H)；3.92(s，3H)；5.08-5.18(m，1H)；7.21(s，1H)；7.23-7.30(m，1H)；7.43-7.55(m，2H)；7.79(s，1H)；8.36(s，1H)；9.6(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+489。
使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-(1-叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉與氯化氫(4.0M的1，4-二氧六環(huán)溶液)反應(yīng)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(1.94g，93％)；1H NMR光譜(DMSO d6)2.18-2.28(m，1H)；2.35-2.45(m，1H)；3.27-3.46(m，3H)；3.73-3.82(m，1H)；3.99(s，3H)；5.41-5.47(m，1H)；7.31-7.37(m，1H)；7.44(s，1H)；7.47-7.54(m，1H)；7.58-7.64(m，1H)；8.66(s，1H)；8.80(s，1H)；9.42(bs，1H)；9.61(bs，1H)；12.24(bs，1H)；質(zhì)譜(M+H)+389。
實(shí)施例314-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲磺?；量┩?2-基]甲氧基}喹唑啉 采用實(shí)施例29中所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉鹽酸鹽(300mg)與甲磺酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(200mg，61％)。1H NMR光譜(DMSO d6)1.88-2.17(m，4H)；2.98(s，3H)；3.38(m，2H)；3.93(s，3H)；4.02(m，1H)；4.15(m，2H)；7.20(s，1H)；7.20-7.30(m，1H)；7.42-7.53(m，2H)；7.81(s，1H)；8.37(s.1H)；9.62(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+481。
原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉鹽酸鹽制備如下使4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(按實(shí)施例16中原料的制備中所述制備；2.75g，13mmol)與三苯膦(5.13g，19.6mmol)和(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(羥基甲基)吡咯烷(3.94g，19.6mmol)混合。加入二氯甲烷(85ml)，將混合物在氮?dú)庀卤?水浴冷卻。將偶氮二甲酸二叔丁基酯(4.51g，19.6mmol)溶于二氯甲烷(35ml)中，然后以?xún)?nèi)溫保持小于10℃的速度滴加。加入完畢后，立即移去冷浴，將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(用氨飽和)(70/30)洗脫，得到4-氯-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉，為膠狀物(6.15g)。質(zhì)譜(M+H)+394。
向4-氯-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉的乙腈(120ml)溶液中，加入3-氯-2-氟苯胺(1.4ml，12.7mmol)與氯化氫(4.0M的1，4-二氧六環(huán)溶液)(13ml，52mmol)。將混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，濾出沉淀，用乙腈和乙醚順次洗滌，真空干燥，得到黃色固體的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉鹽酸鹽(5.73g，100％)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.70-2.10(m，3H)；2.10-2.30(m，1H)；3.00-3.80(m，2H)；3.97-4.10(m，4H)；4.45-4.57(m，2H)；7.32-7.38(m，1H)；7.46(s，1H)；7.49-7.55(m，1H)；7.59-7.65(m，1H)；8.65(s，1H)；8.81(s，1H)；9.31(bs，1H)；9.67(bs，1H)；12.09(bs，1H)；質(zhì)譜(M+H)+403。
實(shí)施例324-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉 采用實(shí)施例29中所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉鹽酸鹽(300mg)與甲磺酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(250mg，76％)。1H NMR光譜(DMSO d6)1.88-2.12(m，4H)；2.99(s，3H)；3.30-3.34(m，2H)；3.97(s，3H)；4.02(m，1H)；4.15(m，2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.40-7.55(m，2H)；7.81(s，1H)；8.36(s，1H)；9.62(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+481。
采用實(shí)施例31中原料制備中所述類(lèi)似的方法，制備原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉鹽酸鹽使4-氯-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉(2.78g)與(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(羥基甲基)吡咯烷(3.98g)反應(yīng)，得到4-氯-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(5.0g，100％)。1H NMR光譜(DMSO d6)1.37(s，9H)；1.66-1.88(m，2H)；1.90-2.07(m，2H)；3.15-3.24(m，1H)；3.41-3.49(m，1H)；4.00(s，3H)；4.10-4.25(m，3H)；7.44(d，2H)；8.85(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+394。
使4-氯-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉與3-氯-2-氟苯胺反應(yīng)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉鹽酸鹽(5.3g，100％)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.70-1.84(m，1H)；1.87-1.97(m，1H)；1.99-2.08(m，1H)；2.17-2.28(m，1H)；3.18-3.27(m，2H)；3.98-4.10(m，4H)；4.45-4.57(m，2H)；7.32-7.38(m，1H)；7.47(s，1H)；7.49-7.55(m，1H)；7.59-7.65(m，1H)；8.66(s，1H)；8.81(s，1H)；9.30(bs，1H)；9.67(bs，1H)；12.09(bs，1H)；質(zhì)譜(M-H)-401。
實(shí)施例334-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲磺?；?吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉 采用實(shí)施例29中所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(300mg)與甲磺酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(200mg，67％)。1H NMR光譜(DMSO d6+CD3COOD)1.75-1.89(m，1H)；2.08-2.18(m，1H)；2.77-2.86(m，1H)；2.91(s，3H)；3.12-3.18(m，1H)；3.25-3.43(m，2H)；3.47-3.52(m，1H)；3.94(s，3H)；4.06-4.09(m。2H)；7.15-7.30(m，2H)；7.43-7.53(m，2H)7.81(s，1H)；8.38(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+481。
采用如下實(shí)施例31中原料制備所述類(lèi)似的方法，制備原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽使4-氯-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉(2.5g)與1-(叔丁氧基羰基)-3-(羥基甲基)吡咯烷(3.58g)反應(yīng)，得到4-氯-7-甲氧基-6-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉(5.36g，100％)。1H NMR光譜(DMSO d6)1.39(s，9H)；1.45-1.79(m，2H)；1.97-2.08(m，1H)；2.65-2.74(m，1H)；2.91-3.17(m，2H)；3.40-3.52(m，1H)；4.01(s，3H)；4.15-4.22(m，2H)；7.42(s，1H)；7.45(s，1H)；8.86(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+394使4-氯-7-甲氧基-6-{[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉(4.5g)與3-氯-2-氟苯胺反應(yīng)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(5.45g，100％)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.71-1.85(m，1H)；2.10-2.22(m，1H)；2.81-2.91(m，1H)；2.97-3.07(m，1H)；3.11-3.22(m，1H)；3.24-3.33(m，1H)；3.35-3.46(m，1H)；4.00(s，3H)；4.28-4.34(m，2H)；7.31-7.37(m，1H)；7.43(s，1H)；7.49-7.54(m，1H)；7.59-7.64(m，1H)；8.60(s，1H)；8.80(s，1H)；9.32(bs，2H)；12.05(bs，1H)；質(zhì)譜(M-H)-401。
實(shí)施例344-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉
將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(0.24g，0.56mmol，按實(shí)施例29-原料制備中所述制備)溶于甲酸(4ml)中，加入甲醛(37％w/v水溶液)(2ml)。將混合液加熱至85℃ 1小時(shí)，然后真空下蒸發(fā)，與甲苯共沸。將殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(94/6)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，蒸發(fā)，將殘留物用異己烷/乙醚研磨，過(guò)濾，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0.13g；59％)。1HNMR光譜(DMSO d6)1.70-1.9(m，1H)；2.27(s，3H)；2.30-2.50(m，2H)；2.55(m，2H)；2.91-3.00(m，1H)；3.91(s，3H)；4.90-5.10(m，1H)；7.18(s，1H)；7.20-7.35(m，1H)；7.40-7.58(m，2H)；7.64(s，1H)；8.35(s，1H)；9.57(s，1H)；質(zhì)譜(M-H)-401。
實(shí)施例354-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.30g)溶于甲酸(5ml)中，加入甲醛(37％w/v水溶)(2.5ml)。將混合液加熱至85℃1小時(shí)，然后真空下蒸發(fā)，與甲醇共沸。將殘留物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(100/0-94/6)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，蒸發(fā)，將殘留物用乙醚研磨，過(guò)濾，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0.133g；35％)。1H NMR光譜(DMSO-d6)1.70-1.90(m，1H)，2.28(s，3H)，2.32-2.50(m，2H)，2.55-2.75(m，2H)，2.80-3.00(m，1H)，3.91(s，3H)，4.93-5.10(m，1H)，7.18(s，1H)，7.20-7.35(m，1H)，7.40-7.55(m，2H)，7.65(s，1H)，8.35(s，1H)，9.55(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+403。
原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉制備如下將4-硝基苯磺酰氯(4.44g)的二氯甲烷(50ml)溶液加入到10℃下攪拌的3-(R)-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.75g)和吡啶(2.5ml)的二氯甲烷(30ml)溶液中，攪拌下將混合物溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合液倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。真空蒸發(fā)溶液，得到3-(R)-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，為黃色結(jié)晶固體(4.37g；59％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.43(s，9H)，1.80-2.40(m，2H)，3.30-3.65(m，4H)，5.20(bs，1H)，8.10(d，2H)，8.42(d，2H).
室溫下，將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(2.0g；按實(shí)施例22中原料的制備中所述制備)、3-(R)-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2.4g)和氟化銫(2.9g)在二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，然后在二氯甲烷和水之間分配。過(guò)濾該溶液以除去不溶性固體，將二氯甲烷層用水和飽和鹽水洗滌，然后吸收至硅膠中。隨后經(jīng)硅膠柱層析純化產(chǎn)物，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(用氨飽和)(100/0-96/4)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，為黃色泡沫狀物(2.9g，95％)；1H NMR光譜(DMSO-d6)1.40(s，9H)，2.00-2.32(m，2H)，3.20-3.55(m，3H)，3.69(dd，1H)，3.92(s，3H)，5.00-5.20(m，1H)，7.20(s，1H)，7.20-7.32(m，1H)，7.40-7.57(m，2H)，7.80(s，1H)，8.37(s，1H)，9.60(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+489。
實(shí)施例364-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉 采用與實(shí)施例34所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉鹽酸鹽(300mg；按實(shí)施例31-原料制備中所述制備)與甲醛(2.5ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(220mg，77％)；1H NMR光譜(DMSOd6)1.57-1.76(m，3H)；1.96-2.08(m，1H)；2.24(q，1H)；2.42(s，3H)；2.71(m，1H)；2.97(m，1H)；3.92(s，3H)；3.95-4.09(m，2H)；7.19(s，1H)；7.20-7.30(m，1H)；7.42-7.54(m，2H)；7.81(s，1H)；8.36(s，1H)；9.56(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+417。
實(shí)施例374-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲基吡咯烷)-3-基]甲氧基}喹唑啉 采用與合成實(shí)施例34所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(250mg；按實(shí)施例33-原料制備中所述制備)與甲醛(2.5ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(125mg，52％)；1HNMR光譜
(CDCl3)1.61-1.72(m，1H)；2.08-2.20(m，1H)；2.38(s，3H)；2.47(q，1H)；2.65(m，2H)；2.69-2.77(m，1H)；2.81-2.88(m，1H)；4.01(s，3H)；4.06-4.13(m，2H)；7.05-7.23(m，3H)；7.26(s，1H)；7.45(s，1H)；8.41-8.47(m，1H)；8.68(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+415。
實(shí)施例384-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(R)-1-乙?；量┩?3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 在氮?dú)鈿夥障拢瑢?-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.22g，0.51mmol；按實(shí)施例29-原料制備中所述制備)溶于二氯甲烷(4ml)、吡啶(1ml)和二異丙基乙胺(0.17ml)的混合液中。加入乙酸酐(0.1ml，1.0mmol)，室溫下將混合液攪拌3小時(shí)。然后將混合液在飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(96/4)洗脫。蒸發(fā)含有所要求產(chǎn)物的各部分，用乙醚研磨。過(guò)濾固體，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0.12g；55％)。1H NMR光譜(DMSO d6)1.95-1.98(m，3H)；2.14-2.40(m，2H)；3.53-3.70(m，3H)；3.91(m，4H)；5.12-5.21(m，1H)；7.15-7.30(m，2H)；7.4-7.60(m，2H)；7.70-7.90(m，1H)；8.36-8.37(d，1H)；9.60-9.62(m，1H)；質(zhì)譜(M+H)+431。
實(shí)施例396-{[(2S)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 采用與實(shí)施例38所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉鹽酸鹽(300mg；按實(shí)施例31中所述制備)與乙酸酐反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(280mg，92％)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.89-2.05(m，6H)；2.15(m，1H)；3.43-3.56(m，2H)；3.93(s，3H)；4.00-4.11(m，1H)；4.17-4.21(m，1H)；4.32-4.42(m，1H)；7.19-7.29(m，2H)；7.41-7.54(m，2H)；7.79-7.82(m，1H)；8.36-8.37(m，1H)；9.52-9.55(m，1H)；質(zhì)譜(M+H)+445。
實(shí)施例406-{[(2R)-1-乙?；量┩?2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉采用與實(shí)施例38所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉鹽酸鹽(300mg；按實(shí)施例32-原料制備中所述制備)與乙酸酐反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(203mg，66％)；1HNMR光譜(DMSO d6)1.89-2.05(m，6H)；2.11-2.21(m，1H)；3.43-3.56(m，2H)；3.94(s，3H)；4.00-4.11(m，1H)；4.17-4.21(m，1H)；430-4.37(m，1H)；7.19-7.29(m，2H)；7.42-7.53(m，2H)；7.79-7.82(m，1H)；8.37(s，1H)；9.54-9.57(m，1H)；質(zhì)譜(M+H)+445。
實(shí)施例416-[(1-乙?；量┩?3-基)甲氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 采用與實(shí)施例38所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(300mg；按實(shí)施例33-原料制備中所述制備)與乙酸酐反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(194mg，63％)；1H NMR光譜(DMSO d6+CD3COOD)1.71-1.90(m，1H)；1.93-1.94(m，3H)；2.00-2.20(m，1H)；2.66-2.86(m，1H)；3.18-3.31(m，1H)；3.43-3.72(m，3H)；3.93(m，3H)；4.04-4.18(m，2H)；7.15-7.32(m，2H)；7.42-7.53(m，2H)；7.78-7.80(m，1H)；8.35-8.37(m，1H)；質(zhì)譜(M+H)+445。
實(shí)施例424-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(N，N-二甲基氨磺?；?吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉 在氮?dú)鈿夥障拢瑢?-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉鹽酸鹽(0.21g，0.49mmol；按實(shí)施例30-原料制備中所述制備)溶于二氯甲烷(4ml)、吡啶(1ml)和二異丙基乙胺(0.17ml)的混合液中。向該攪拌的溶液中加入二甲基磺酰氯(0.08ml，0.75mmol)。室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合液在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(98/2)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，將殘留的膠狀物用乙醚研磨，蒸發(fā)得到標(biāo)題產(chǎn)物，為干燥泡沫狀物(0.13g；53％)。1H NMR光譜(DMSO d6)2.16-2.21(m，1H)；2.25-2.38(m，1H)；2.76(s，6H)；3.41-3.50(m，3H)；3.71(dd，1H)；3.93(m，3H)；5.18(m，1H)；7.15-7.35(m，2H)；7.44-7.55(m，2H)；7.78(s，1H)；8.37(s，1H)；9.59(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+496。
實(shí)施例434-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(嗎啉代乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.45g，0.94mmol)溶于嗎啉(7.5ml)中，然后在碘化鉀(10mg)存在下，在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(98/2)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為泡沫狀物(0.22g；44％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.91-2.01(m，1H)；2.6-2.14(m，2H)；2.19-2.27(m，1H)；2.48-2.53(m，2H)；2.62-2.68(m，2H)；3.18(q，2H)；3.41-3.52(m，1H)；3.56-3.72(m，5H)；4.01-4.08(m，4H)；4.53(d，1H)；4.72(t，1H)；7.11-7.28(m，3H)；7.96(m，1H)；8.36(s，1H)；8.60(s，1H)；8.63(s，1H)；
質(zhì)譜(M-H)-528。
原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉制備如下在氮?dú)鈿夥障拢瑢?-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉鹽酸鹽(1.1g，2.5mmol；按實(shí)施例31-原料制備中所述制備)溶于二氯甲烷(20ml)和二異丙基乙胺(1.0ml)的混合液中。將該溶液在冰/水浴中冷卻至4℃，加入氯代乙酰氯(0.21ml，2.63mmol)。將反應(yīng)混合液在冷卻下攪拌2小時(shí)，然后在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(1.14g；94.9％)。質(zhì)譜(M+H)+479。
實(shí)施例444-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(嗎啉代乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉鹽酸鹽(0.25g，0.57mmol；按實(shí)施例31-原料制備中所述制備)溶于二氯甲烷(5ml)和二異丙基乙胺(0.3ml)的混合液中。將該溶液在冰/水浴中冷卻至4℃，加入乙酰氧基乙酰氯(0.064ml，0.6mmol)。將反應(yīng)混合液在冷卻下攪拌2小時(shí)，然后在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層分離，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘留物溶于含有無(wú)水粉末碳酸鉀(0.2g)的甲醇(5ml)中。攪拌過(guò)夜后，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用二氯甲烷/異丙醇(96/4)(含0.5％三乙胺)洗脫。將含有所要求產(chǎn)物的各部分蒸發(fā)，將殘留物用乙醚研磨，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0.1g；38％)。1H NMR光譜(CDCl3)1.95-2.29(m，4H)；3.29(m，1H)；3.46(m，2H)；4.03(s，3H)；4.07-4.18(m，3H)；4.55(d，1H)；4.69(t，1H)；7.13-7.16(m，2H)；7.26(s，1H)；8.26(m，1H)；8.35(s，1H)；8.48(s，1H)；8.66(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+461。
實(shí)施例454-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉 將HCl(4.63ml，4M二氯甲烷溶液)加入到4-氯-7-甲氧基-6-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉(2.47g)和3-氯-2-氟苯胺(1.01g)的乙腈(40ml)混合液中。將混合液加熱回流1小時(shí)，冷卻，收集沉淀，得到為二鹽酸鹽的標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(2.51g；91％)。1H NMR光譜(DMSO d6)1.9(m，2H)；2.0(m，1H)；2.2(m，1H)；3.0(m，1H)；3.2(m，2H)；3.5(m，1H)；4.0(s，3H)；5.0(m，1H)；7.4(m，1H)；7.5(m，1H)；7.6(s，1H)；7.6(m，1H)；8.8(s，1H)；8.9(s，1H)；9.2(br s，2H)；12.3(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)403。
原料4-氯-7-甲氧基-6-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉制備如下將偶氮二甲酸二乙酯(9.41ml，40％甲苯溶液)加入到4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(2.90g；按實(shí)施例16-原料制備中所述制備)、三乙胺(5.43g)和叔丁氧基羰基-3-羥基哌啶(4.15g)的二氯甲烷(75ml)混合液中。將得到的溶液加熱至40℃6小時(shí)，然后在室溫下放置過(guò)夜。經(jīng)快速柱層析純化，采用異己烷(79％)、丙酮(20％)和三乙胺(1％)洗脫，得到4-氯-7-甲氧基-6-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉，為白色固體(2.47g，53％)；1H NMR光譜(CDCl3)1.5(m，9H)；1.6(m，1H)；1.9(m，2H)；2.1(m，1H)；3.5(m，1H)；3.6(m，1H)；4.0(s，3H)；4.2-3.9(m，2H)；4.5(m，1H)；7.3(s，1H)；7.4(s，1H)；8.9(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)394。
實(shí)施例464-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉和4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉
將六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)(192mg，0.5mmol)加入到攪拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-羧基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(150mg，0.336mmol)、二甲胺鹽酸鹽(41mg，0.5mmol)和二異丙基乙胺(175μl，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液中。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將殘留物溶于二氯甲烷(50ml)中，用水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，濃縮至橙色膠狀物。然后經(jīng)硅膠快速層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-90/10)混合液洗脫，得到下列非對(duì)映體。
將先洗脫的產(chǎn)物部分合并，蒸發(fā)得到無(wú)色膠狀物，用乙醚研磨，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，為白色粉末(56.1mg)。1H NMR光譜(苯-d6)2.10(s，3H)，2.1-2.28(m，1H)，2.28-2.45(m，6H)，2.65-2.80(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.20(t，1H)，3.45(s，3H)，3.60-3.75(m，1H)，5.70-5.80(m，1H)，6.65-6.75(m，1H)，6.85-7.00(m，1H)，7.55(s，1H)，7.93(t，1H)，8.05(s，1H)，8.93(s，1H)，9.08(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+474。
將第二次洗脫的產(chǎn)物部分合并，蒸發(fā)得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，為白色泡沫狀物(37.8mg)。1H NMR光譜(苯-d6+DMSO-d6+乙酸-d4)2.10-2.25(m，1H)，2.60(s，3H)，2.68(s，3H)，2.83(s，3H)，3.40-3.60(m，1H)，3.83(s，3H)，3.90(dd，1H)，4.03(d，1H)，4.90-5.05(m，1H)，5.40-5.55(m，1H)，6.89(t，1H)，7.10(t，1H)，7.65(t，1H)，7.92(s，1H)，7.95(s，1H)，8.80(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+474。
原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-羧基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉制備如下將4-硝基苯磺酰氯(1.89g)加入到攪拌的(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(2.0g)和吡啶(1.29g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，在氮?dú)夥铡?℃下，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用檸檬酸(1.0M)、飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。然后產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-92/8)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到(2S，4S)-4-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯，為黃色膠狀物(0.89g)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.31-1.42(m，9H)，2.12-2.21(m，1H)，2.53-2.67(m，1H)，3.40-3.50(m，1H)，3.58-3.69(m，4H)，4.36(m，1H)，5.25(m，1H)，8.14(d，2H)，8,46(d，2H).
將二甲基甲酰胺(15ml)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-羥基喹唑啉(0.66g；按實(shí)施例22中原料的制備中所述制備)、(2S，4S)-4-[(4-硝基苯基)磺酰氧基]吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲酯(0.889g)和氟化銫(0.941g)中。然后于室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。然后經(jīng)柱層析純化產(chǎn)物，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，為無(wú)色膠狀物(0.36g)；質(zhì)譜(M+H)+547。
使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(480mg，0.88mmol)的甲酸(50ml)溶液與多聚甲醛(29mg，0.97mmol)反應(yīng)，將得到的混合物在85℃下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合液蒸發(fā)，將殘留物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-90/10)混合物洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，蒸發(fā)，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，為白色泡沫狀物(265mg)；質(zhì)譜(M+H)+461。
將2M氫氧化鈉(1ml，2mmol)加入到攪拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(250mg，0.54mmol)的甲醇(5ml)溶液中，于室溫下，將混合物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘留物再溶于水(50ml)中。然后用乙酸乙酯(25ml)洗滌，將水層蒸發(fā)至干，與甲苯共沸。將殘留物與二氯甲烷/甲醇(9/1)(25ml)研磨，過(guò)濾，蒸發(fā)液體得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-羧基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉，為白色泡沫狀物(155mg)；質(zhì)譜(M+H)+447。
實(shí)施例474-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-(嗎啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉 在80℃下，將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(嗎啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉(0.3g)、甲酸(3.0ml)和多聚甲醛(0.047mg)的溶液攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，真空濃縮，然后吸收到硅膠中。將產(chǎn)物用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0-90/10)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)。然后將產(chǎn)物在反相Hi-Chrom HIRPB柱上經(jīng)制備型HPLC再純化。將產(chǎn)物用極性逐漸降低的乙腈/水(0.1％三氟乙酸)(20/80-50/50)的混合液洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，將殘留物溶于二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)中，然后吸收到硅膠中。將產(chǎn)物用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)的混合液(100/0-90/10)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色泡沫狀物(0.058g)；1H NMR光譜(DMSO d6)2.10-2.18(m，1H)，2.31(s，3H)，2.53-2.60(m，1H)，3.44-3.67(m，10H)，3.72(t，1H)，3.92(s，3H)，5.10(m，1H)，7.21(s，1H)，7.28(t，1H)，7.467.56(m，2H)，7.71(s，1H)，8.36(s，1H)，9.64(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+516。
原料4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(嗎啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉制備如下將氫氧化鈉水溶液(2M，1.0ml)加入到攪拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(按實(shí)施例46中原料的制備中所述制備)的甲醇(8ml)和THF(3ml)溶液中，于室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘留物溶于水中，通過(guò)加入鹽酸(2N)調(diào)節(jié)至pH6。將產(chǎn)物用乙酸乙酯/正丙醇提取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，真空除去溶劑，得到白色粉末狀固體的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-羧基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(0.42g)；質(zhì)譜(M+H)+532.98。
將HATU(214mg)加入到攪拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-羧基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉(215mg)、嗎啉(50mg)和二異丙基乙胺(200μl)的DMA(5ml)溶液中。室溫下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。將殘留物溶于二氯甲烷(50ml)中，用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，真空蒸發(fā)溶劑，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(嗎啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉，為淺黃色膠狀物(300mg)。殘留物不經(jīng)進(jìn)一步純化使用；質(zhì)譜(M+H)+602.08。
實(shí)施例484-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-3-基氧基]喹唑啉 將氯代乙酰氯(89μl)加入到冷卻至0℃的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二鹽酸鹽(469mg；按實(shí)施例45中所述制備)和二異丙基乙胺(700μl)的二氯甲烷(15ml)溶液中。于室溫下，將混合物攪拌2小時(shí)，得到6-[1-(氯乙?；?哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；質(zhì)譜(M+H)+479。
然后加入吡咯烷(0.5ml)，將該溶液再攪拌1小時(shí)，經(jīng)快速層析純化，采用二氯甲烷/甲醇(含氨7N)(97/3)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的部分，真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫狀物(0.327g)；1H NMR光譜(DMSO d6，100℃)1.50-1.72(m，5H)，1.83-1.95(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，3.18(d，1H)，3.37(d，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，3.95(s，3H)，4.51-4.59(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.90(s，1H)，8.41(s，1H)，9.25(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+514。
實(shí)施例494-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉 將HCl(1.0ml，4M二氧六環(huán)溶液)加入到溶于乙腈(25ml)中的4-氯-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉(0.786g)和3-氯-2-氟苯胺(0.304g)中。將混合液加熱至60℃2小時(shí)，冷卻，收集沉淀，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉鹽酸鹽，為白色固體(0.577g，66％)；1H NMR光譜(DMSOd6)1.70-1.95(m，2H)，1.95-2.10(m，1H)；2.10-2.25(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，3.45-3.65(m，1H)；4.03(s，3H)；4.95-5.10(m，1H)；7.30-7.45(m，1H)；7.45-7.60(m，2H)；7.60-7.73(m，1H)，8.85(s，1H)；8.90(s，1H)；9.15(bs，2H)；12.3(bs，1H)；質(zhì)譜(M+H)403。
原料4-氯-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉如下制備將偶氮二甲酸二乙酯(2.76ml，40％甲苯溶液)加入到4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(0.89g；按實(shí)施例16中所述制備)、三苯膦(1.66g)和(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-羥基哌啶(CAS登記號(hào)143900-43-0)(1.28g)的二氯甲烷(25ml)溶液中。于室溫下，將得到的溶液攪拌過(guò)夜。經(jīng)快速柱層析純化，采用極性逐漸增加的乙腈/異己烷/三乙胺(79/20/1至64/35/1)的混合液洗脫，得到4-氯-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉，為白色固體(0.794g，48％)；質(zhì)譜(M+H)+394。
實(shí)施例504-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉 將氯代乙酰氯(66μl)加入到冷卻至0℃的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉鹽酸鹽(350mg；按實(shí)施例49中所述制備)和二異丙基乙胺(522μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中，于室溫下攪拌混合物30分鐘。加入吡咯烷(0.37ml)，將該溶液攪拌1小時(shí)，然后經(jīng)快速柱層析純化，采用二氯甲烷/甲醇(含氨7N)(97/3)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)得到泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于二氯甲烷(5ml)中，通過(guò)加入異己烷(50ml)結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.206g)；1H NMR光譜(DMSO d6，100℃)1.50-1.72(m，5H)，1.83-1.95(m，2H)，2.08-2.18(m，1H)，2.40-2.58(m，4H)，3.18(d，1H)，3.37(d，1H)，3.48-3.56(m，1H)，3.58-3.64(m，1H)，3.68-3.77(m，1H)，3.89-3.93(m，1H)，3.95(s，3H)，4.51-4.59(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.57-7.64(m，1H)，7.90(s，1H)，8.41(br s，1H)，9.25(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+514。
實(shí)施例514-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N-甲氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉 采用與合成實(shí)施例43所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.28g；按實(shí)施例43原料制備中所述制備)與33％甲胺的乙醇溶液(5ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為泡沫狀物(0.131g，47％)；1H NMR光譜(CDCl3)1.91-2.22(m，4H)，2.22(s，3H)，2.7-2.90(m，1H)，3.28-3.40(m，2H)，3.44-3.54(m，2H)，3.97-4.09(m，4H)，4.47-4.51(d，1H)，4.60-4.66(t，1H)，7.06-7.20(m，2H)，7.24(s，1H)，8.07-8.13(m，1H)，8.57-8.70(m，3H)；質(zhì)譜(M-H)-472。
實(shí)施例524-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N，N-二甲氨基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉 采用與合成實(shí)施例43所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.28g)與33％二甲胺的乙醇溶液(5ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為泡沫狀物(0.165g，58％)；1H NMR光譜(CDCl3)1.91-2.01(m，1H)，2.04-2.11(m，2H)，2.14-2.22(m，1H)，2.33(s，6H)，3.02-3.22(dd，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.59-3.66(m，1H)，4.02(s，3H)，4.05-4.09(m，1H)，4.51-4.55(d，1H)，4.66-4.72(m，1H)，7.09-7.21(m，2H)，7.23(s，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.47(bs，1H)，8.62(s，1H)，8.68(s，1H)；質(zhì)譜(M-H)-486。
實(shí)施例534-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(吡咯烷-1-基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉 采用與合成實(shí)施例43所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.28g)與吡咯烷(2.5ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為泡沫狀物(0.151g，50％)；1H NMR光譜(CDCl3)1.68-1.75(m，4H)，1.90-2.01(m，1H)，2.04-2.14(m，2H)，2.15-2.23(m，1H)，2.51-2.61(m，2H)，2.66-2.74(m，2H)，3.15-3.21(d，1H)，3.38-3.48(m，2H)，3.55-3.62(m，1H)，4.00-4.08(m，4H)，4.52-4.55(d，1H)，4.68-4.74(t，1H)，7.06-7.27(m，3H)，7.90-7.96(m，1H)，8.43(s，1H)，8.60(s，1H)，8.69(s，1H)；質(zhì)譜(M-H)-512。
實(shí)施例544-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[(2S)-1-(3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉 將3，4-亞甲基二氧基吡咯烷鹽酸鹽(87mg)加入到攪拌的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.25g；按實(shí)施例43中所述制備)和二異丙基乙胺(0.2ml)的乙腈(10ml)溶液中，將混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/異丙醇/三乙胺(97/2/1至95/4/1)洗脫。真空蒸發(fā)含有所要求產(chǎn)物的部分，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體(0.203g，70％)；1H NMR光譜(CDCl3)1.92-2.22(m，4H)，2.54-2.61(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.26-3.38(q，2H)，3.42-3.47(m，1H)，3.58-3.65(m，1H)，4.00-4.10(m，4H)，4.47-4.55(m，3H)，4.65-4.72(m，1H)，4.84(s，1H)，5.02(s，1H)，7.11-7.22(m，2H)，7.24(s，1H)，7.96-8.02(m，1H)，8.38(s，1H)，8.61(s，1H)，8.63(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+558。
原料3，4-亞甲基二氧基吡咯烷鹽酸鹽的制備如下將二碳酸二叔丁基酯(Boc2O，78.95g)的乙酸乙酯(125ml)溶液滴加到攪拌的、已冷卻至0℃的3-吡咯啉(25g；65％純度，含有吡咯烷)和乙酸乙酯(125ml)的混合液中。滴加過(guò)程中，保持反應(yīng)溫度在5-10℃之間。將得到的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。將反應(yīng)混合液順次用水、0.1N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到為無(wú)色油狀物(62g)的2∶1的3-吡咯啉-1-甲酸叔丁基酯[NMR(CDCl3)1.45(s，9H)，4.1(d，4H)，6.75(m，2H)]和吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯[NMR(CDCl3)1.5(s，9H)，1.8(br s，4H)，3.3(br s，4H)]的混合物。
將以上得到的混合物的丙酮(500ml)溶液滴加到N-甲基嗎啉-N-氧化物(28.45g)、四氧化鋨(1g)和水(500ml)的混合液中，期間保持反應(yīng)溫度低于25℃。然后在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混合液作為洗脫劑，再經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷和甲醇混合液作為洗脫劑。得到3，4-二羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，為油狀物(34.6g)；NMR光譜(CDCl3)1.45(s，9H)，2.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(m，2H)。
將3，4-二羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(34.6g)的DMF(400ml)溶液冷卻至0-5℃，分次加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，0.375mol)。在5℃下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入二溴甲烷(15.6ml)，在5℃下，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?6小時(shí)。蒸發(fā)DMF，將殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性逐漸增加的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯作為洗脫劑。得到3，4-亞甲基二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，為無(wú)色油狀物(19.77g)；NMR光譜(CDCl3)1.45(s，9H)，3.35(m，2H)，3.75(br s，2H)，4.65(m，2H)，4.9(s，1H)，5.1(s，1H)。
將冷卻的5M氯化氫的異丙醇(150ml)溶液加入到冰浴冷卻的3，4-亞甲基二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(19.7g)的二氯甲烷(500ml)溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在乙醚中研磨。過(guò)濾收集沉淀，用乙醚洗滌，干燥。得到3，4-亞甲基二氧基吡咯烷鹽酸鹽，為米色固體(13.18g)；NMR光譜(DMSOd6)3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(s，1H)，4.8(m，2H)，5.1(s，1H)。
實(shí)施例554-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(1-甲基哌嗪-4-基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉 采用與實(shí)施例43所述類(lèi)似的方法，使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(氯乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉(0.14g)與1-甲基哌嗪(5ml)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物(0.122g)；1H NMR光譜(CDCl3)1.91-2.01(m，1H)，2.04-2.12(m，2H)，2.17-2.23(m，1H)，2.25(s，3H)，2.34-2.45(m，3H)，2.49-2.59(m，2H)，2.62-2.72(m，2H)，3.08-3.26(q，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.54-3.61(m，1H)，4.00-4.08(m，4H)，4.50-4.56(m，1H)，4.67-4.74(m，1H)，7.10-7.24(m，2H)，7.23(s，1H)，7.91-7.97(m，1H)，8.38(s，1H)，8.60(s，1H)，8.66(s，1H)；質(zhì)譜(M-H)-541。
實(shí)施例564-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(羥基乙?；?吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(0.25g；按實(shí)施例29中所述制備)溶于二氯甲烷(10ml)和二異丙基乙胺(0.3ml)的混合液中。將該溶液在冰浴中冷卻至4℃，加入乙酰氧基乙酰氯(0.069ml)。將反應(yīng)混合液冷卻下攪拌2小時(shí)，然后分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘留物溶于7M醇制氨(10ml)中，將得到的溶液攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(98/2至92/8)混合液洗脫。蒸發(fā)含有所要求產(chǎn)物的各部分，將殘留物用乙醚研磨，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺黃色固體(0.161g，61％)；1H NMR光譜(DMSO-d6@393K，500MHz)2.10-2.40(m，2H)，3.50-3.70(m，3H)，3.70-3.85(m，1H)，3.95(s，3H)，4.05(s，2H)，5.15(s，1H)，7.15-7.30(m，2H)，7.30-7.45(m，1H)，7.50-7.70(m，1H)，7.85(s，1H)，8.40(s，1H)，9.20(bs，1H)；質(zhì)譜(M+H)+447。
實(shí)施例576-[(3S)-1-乙?；哙?3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 將乙酸酐(42μl)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到攪拌的、0℃下的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉鹽酸鹽(0.175g，0.4mmol；按實(shí)施例49中所述制備)和二異丙基乙胺(208μl)的二氯甲烷(20ml)溶液中，將混合物攪拌2小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)得到白色泡沫狀物。將其經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至95/5)混合液洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色泡沫狀物(0.117g，66％)；1H NMR光譜(DMSO d6，@373K)1.40-1.65(m，1H)，1.70-1.94(m，2H)，2.00(s，3H)，1.95-2.20(m，1H)，3.20-3.70(m，3H)，3.70-4.10(m，1H)，3.95(s，3H)，4.40-4.70(m，1H)，7.15-7.33(m，2H)，7.33-7.50(m，1H)，7.50-7.70(m，1H)，7.90(s，1H)，8.40(s，1H)，9.25(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+445。
實(shí)施例584-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 將甲磺酰氯(34μl))的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到攪拌的、0℃下的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉鹽酸鹽(175mg；按實(shí)施例49中所述制備)和二異丙基乙胺(208μl)的二氯甲烷(20ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)至室溫。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)得到泡沫狀物。將其經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0至97/3)洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物(0.164g，85％)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.5-1.67(m，1H)，1.67-1.83(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.95-2.12(m，1H)，2.95(s，3H)，3.1-3.23(m，1H)，3.23-3.45(m，2H+H2O)，3.5-3.65(m，1H)，3.95(s，3H)，4.70(m，1H)，7.18-7.35(m，2H)，7.40-7.60(m，2H)，7.90(s，1H)，8.38(s，1H)，9.58(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+481。
實(shí)施例594-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(N，N-二甲氨基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉 將N，N-二甲氨基乙酰氯鹽酸鹽(69mg)分次加入到攪拌的、0℃下的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉鹽酸鹽(175mg；按實(shí)施例49中所述制備)和二異丙基乙胺(210μl)的二氯甲烷(25ml)溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)至室溫。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，蒸發(fā)得到泡沫狀物。將其經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(100/0至90/10)混合液洗脫。含有所要求產(chǎn)物的各部分，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色泡沫狀物(0.152g，78％)；1H NMR光譜(DMSOd6@100℃)1.40-1.65(m，1H)；1.75-1.95(m，2H)；2.00-2.30(m，7H)；3.05(dd，2H)；3.40-3.62(m，2H)；3.62-3.75(m，1H)；3.88(dd，1H)；3.95(s，3H)；4.45-4.65(m，1H)；7.15-7.30(m，2H)；7.30-7.47(m，1H)；7.50-7.7(m，1H)；7.88(s，1H)；8.40(s，1H)；9.25(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+488。
實(shí)施例604-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(2-羥基異丁酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉鹽酸鹽(0.25g；按實(shí)施例31中所述制備)溶于二氯甲烷(5ml)和二異丙基乙胺(0.3ml)的混合液中。將該溶液在冰/水浴中冷卻至4℃，加入2-乙酰氧基丁酰氯(0.085ml)。將反應(yīng)混合液冷卻下攪拌1小時(shí)，然后分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘留物溶于7M醇制氨(10ml)中，將得到的溶液攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/異丙醇/三乙胺混合液(97/2/1至95/4/1)洗脫。蒸發(fā)含有所要求產(chǎn)物的各部分，將殘留物用乙醚研磨，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0.210g)；1H NMR光譜(CDCl3)1.57(s，6H)，1.85-2.30(m，4H)，3.55-3.75(m，1H)，3.75-3.90(m，1H)，3.90-4.20(m，5H)，4.53(d，1H)，4.7-4.85(m，1H)，7.05-7.20(m，2H)，7.25(s，1H)，8.15-8.35(m，2H)，8.50(s，1H)，8.67(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+489。
實(shí)施例614-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基羰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉 將HATU(0.26g)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二鹽酸鹽(250mg；按實(shí)施例45中所述制備)、二異丙基乙胺(210μl)和N-甲基-L-脯氨酸(0.120g)的DMF(7.5ml)溶液中，室溫下，將混合物攪拌2.5小時(shí)。減壓除去DMF，將殘留物溶于二氯甲烷(50ml)中，用飽和碳酸氫鈉(50ml)和水(50ml)洗滌。經(jīng)快速柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(96/4)洗脫。蒸發(fā)含有所要求產(chǎn)物的各部分，得到泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入異己烷(50ml)結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為兩種非對(duì)映體的混合物(0.130g)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.43-1.62(m，2H)，1.66-1.95(m，4H)，1.96-2.18(m，4H)，2.20-2.29(m，2H)，2.67-2.80(m，1H)，2.96(m，1H)，3.03-3.20(m，1H)，3.51-3.80(m，2H)，3.80-4.05(m，4H)，4.51-4.68(m，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.47-7.59(m，2H)，7.89(m，1H)，8.39(s，1H)，9.55(m，1H)；質(zhì)譜(M+H)+514。
實(shí)施例624-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-[(N，N-二甲基氨基甲?；谆?哌啶-3-基氧基]喹唑啉 將2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(105mg)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二鹽酸鹽(250mg)和碳酸鉀(1.19g)的DMF(5ml)溶液中。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)快速柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(96/4)洗脫，得到泡沫狀物。將該泡沫狀物用乙醚和異己烷研磨，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(105mg)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.45(m，1H)，1.61(m，1H)，1.78(m，1H)，2.10(m，1H)，2.26(m，1H)，2.38(m，1H)，2.65-2.77(m，1H)，2.75(s，3H)，2.99(s，3H)，3.04(m，1H)，3.22(s，2H)，3.94(s，3H)，4.629(m，1H)，7.21(s，1H)，7.29(m，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.88(s，1H)，8.38(s，1H)，9.59(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+488。
實(shí)施例634-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-3-基氧基]喹唑啉 將氯代乙酰氯(47μl)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二鹽酸鹽(250mg)和二異丙基乙胺(373μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中，將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入3，3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(Synthetic Letters，1995；1，55-57；328mg)，將該溶液攪拌1小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)快速柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至95/5)洗脫，得到泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入異己烷(50ml)結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物(102mg)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.45-1.57(m，1H)，1.73-1.95(m，2H)，1.98-2.18(m，2H)，2.18-2.33(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，2.85-2.99(m，1H)，3.04-3.19(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.37-3.50(m，2H)，3.52-3.70(m，2H)，3.77-3.99(m，4H)，4.63(m，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.47-7.57(m，2H)，7.87(d，1H)，8.39(s，1H)，9.55(d，1H)；質(zhì)譜(M+H)+550。
實(shí)施例644-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙?；鵠哌啶-3-基氧基}喹唑啉 將氯代乙酰氯(47μl)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二鹽酸鹽(250mg)和二異丙基乙胺(373μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中，將混合物室溫下攪拌1小時(shí)。加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(202mg)，將該溶液攪拌1小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)快速柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(100/0至95/5)混合液洗脫，得到泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入異己烷(50ml)結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為兩種非對(duì)映體的混合物(68mg)；1H NMR光譜(DMSO d6，100℃)1.52(m，2H)，1.87(m，3H)，2.09(m，1H)，2.38(m，1H)，2.61(m，1H)，2.77(m，1H)，3.18(m，1H)，3.36(d，1H)，3.53(m，2H，)，3.68(m，1H)，3.89(m，1H)，3.94(s，3H)，4.15(m，1H)，4.23(m，1H)，4.53(m，1H)，7.27(m，2H)，7.41(m，1H)，7.59(m，1H)，7.89(s，1H)，8.38(s，1H)，9.24(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+530。
實(shí)施例654-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙?；鵠哌啶-3-基氧基}喹唑啉 將氯代乙酰氯(47μl)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二鹽酸鹽(250mg)和二異丙基乙胺(373μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中，將混合物室溫下攪拌1小時(shí)。加入1-甲基哌嗪-2-酮(195mg)，將該溶液攪拌1小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)快速柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至95/5)洗脫，得到泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入異己烷(50ml)結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物(177mg)；1H NMR光譜(DMSO d6，100℃)1.57(m，1H)，1.91(m，2H)，2.08(m，1H)，2.67-2.85(m，5H)，3.08(s，2H)，3.18(m，3H)，3.32(d，J＝15Hz，1H)，3.47-3.60(m，2H)，3.71-3.83(m，2H，)，3.95(s，3H)，4.57(m，1H)，7.27(m，2H)，7.42(m，1H)，7.60(m，1H)，7.89(s，1H)，8.40(s，1H)，9.23(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+557。
實(shí)施例664-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(4-乙?；哙?1-基)乙?；鵠哌啶-3-基氧基}喹唑啉 將氯代乙酰氯(47μl)加入到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉二鹽酸鹽(250mg)和二異丙基乙胺(373μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中，將混合物室溫下攪拌1小時(shí)。加入1-乙酰基哌嗪(292mg)，將該溶液攪拌1小時(shí)，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)洗滌，經(jīng)快速柱層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇混合液(100/0至95/5)洗脫，得到泡沫狀物。將該泡沫狀物溶于二氯甲烷(5ml)中，加入異己烷(50ml)結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(73mg)；1H NMR光譜(DMSO d6，100℃)1.55(m，1H)，1.88(m，2H)，1.92(s，3H)，2.11(m，1H)，2.30-2.48(m，4H)，3.10(d，1H)，3.28(d，1H)，3.34(m，4H)，3.56(m，2H)，3.73(m，1H)，3.88(m，1H)，3.94(s，3H)，4.56(m，1H)，7.27(m，2H)，7.41(m，1H)，7.60(m，1H)，7.90(s，1H)，8.38(s，1H)，9.27(m，1H)；質(zhì)譜(M+H)+571。
實(shí)施例674-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉鹽酸鹽(250mg；按實(shí)施例32中所述制備)、甲酸(5ml)和甲醛(37％w/v水溶液)(2.5ml)的混合液加熱至85℃1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，與甲苯共沸，然后在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)。然后殘留物經(jīng)快速層析純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(用氨飽和)(98/2-94/6)混合液洗脫。合并含有所要求產(chǎn)物的各部分，蒸發(fā)得到無(wú)色膠狀物，用乙醚研磨，過(guò)濾，真空干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(0.15g)；1H NMR光譜(DMSO d6)1.55-1.83(m，3H)；1.95-2.10(m，1H)；2.20-2.35(m，1H)；2.45(s，3H)；2.68-2.85(m，1H)；2.93-3.10(m，1H)；3.92(s，3H)；3.92-4.15(m，2H)；7.19(s，1H)；7.20-7.30(m，1H)；7.40-7.55(m，2H)；7.81(s，1H)；8.36(s，1H)；9.57(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+417。
實(shí)施例68藥用組合物下面說(shuō)明用于人類(lèi)治療或預(yù)防的本發(fā)明的代表性藥用劑型，這些劑型由本文限定(所述活性組分稱(chēng)為“化合物X”)
(a)片劑I .............................................mg/片化合物X.............................................100乳糖Ph.Eur..........................................182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉..................................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)................................2.25硬脂酸鎂............................................3.0(b)注射劑I.............................................(50mg/ml)化合物X.............................................5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液......................................15.0％v/v0.1M鹽酸(調(diào)節(jié)pH為7.6)聚乙二醇400.........................................4.5％w/v注射用水至100％可以通過(guò)制藥領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法制備上述制劑。例如，通過(guò)將各組分混合，隨后將該混合物壓制成片可制備所述片劑。
參考實(shí)施例16-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽 將6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(按WO 01/66099中的實(shí)施例25-5所述制備，6.00g，23.8mmol)和3-氯-2-氟苯胺(3.46g，23.8mmol)混懸于異丙醇(200ml)中。將該混合物在80℃下加熱回流3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物從乙腈中結(jié)晶，得到產(chǎn)物的鹽酸鹽，為淺粉紅色晶體(8.16g，92％)；
1H NMR2.37(s，3H)，4.00(s，3H)，7.34(ddd，1H)，7.48(s，1H)，7.52(ddd，1H)，7.61(ddd，1H)，8.62(s，1H)，8.86(s，1H)；質(zhì)譜362.4，364.4。
參考實(shí)施例24-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉將6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(參考實(shí)施例1，8.72g，21.9mmol)溶于甲醇(200ml)中。加入濃氨水(15ml)，攪拌下將該溶液加熱至50℃2小時(shí)，產(chǎn)生乳色固體沉淀。過(guò)濾收集固體，用乙醚洗滌(3×200ml)，在60℃下經(jīng)五氧化二磷真空干燥，得到灰白色固體產(chǎn)物(5.40g，77％)；1H NMR3.95(s，3H)，7.19(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.32(s，1H)，9.43(s，1H)，9.67(br.s，1H)；質(zhì)譜320.4，322.4。
參考實(shí)施例36-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(參考實(shí)施例2，1870mg，5.85mmol)溶于DMA(50ml)中。加入(4-甲磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(根據(jù)Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001，49(7)，822-829；490mg，1.76mmol)和氟化銫(890mg，5.85mmol制備)，攪拌下，將混合液加熱至85℃。在間隔2小時(shí)、4小時(shí)和6小時(shí)時(shí)，向所述反應(yīng)混合液中加入以上量的4-甲磺酰氧基哌啶-1-甲酸叔丁基酯和氟化銫。在最后加入后，于85℃下繼續(xù)加熱6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在DCM(150ml)和水(150ml)之間分配。將水層用DCM(4×100ml)提取，將提取液與DCM層合并。將合并的DCM部分經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物經(jīng)層析純化，用0-2.5％(7∶1 MeOH/濃NH4OH水溶液)的DCM溶液洗脫。合并適合的各部分，蒸發(fā)，得到為淺褐色泡沫狀物的產(chǎn)物(2.40g，58％，允許2.3當(dāng)量的殘留DMA)；1H NMR1.40(s，9H)，1.60-1.65(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，3.20-3.25(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，3.92(s，3H)，4.68(m，1H)，7.21(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.47(ddd，1H)，7.51(dd，1H)，7.85(s，1H)，8.36(s，1H)，9.53(s，1H)；質(zhì)譜503.5，505.5。
參考實(shí)施例46-{[(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(參考實(shí)施例2，700mg，2.19mmol)溶于DMA(35ml)中。加入碳酸鉀(1209mg，8.76mmol)和4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(根據(jù)WO 9427965中實(shí)施例1中所述制備；808mg，2.19mmol)，將混合液在80℃下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在水(100ml)和DCM(100ml)之間分配。將水層用DCM(3×100ml)提取，將提取液與DCM層合并。將合并的DCM部分通過(guò)硅酮處理的濾紙過(guò)濾，蒸發(fā)，得到為褐色固體的產(chǎn)物(1290mg，98％)；
1H NMR1.20(m，2H)，1.39(s，9H)，1.82(m，2H)，2.03(br.m，1H)，2.70-2.85(br.m，2H)，3.93(s，3H)，3.95-4.05(br.m，2H)，3.98(d，2H)，7.19(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.76(s，1H)，8.35(s，1H)，9.57(s，1H)；質(zhì)譜517.3，519.3。
參考實(shí)施例56-{[2-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉 將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(參考實(shí)施例2，500mg，1.56mmol)溶于DMA(25ml)中。加入碳酸鉀(864mg，6.26mmol)和4-[2-(甲磺酰氧基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(根據(jù)US 5252586中實(shí)施例20中所述制備；504mg，1.64mmol)，將混合液在60℃下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物在水(100ml)和DCM(100ml)之間分配。將水層用DCM(3×100ml)提取，將提取液與DCM層合并。將合并的DCM部分通過(guò)硅酮處理的濾紙過(guò)濾，蒸發(fā)，得到為褐色泡沫狀物的產(chǎn)物(830mg，100％)；1H NMR1.00-1.18(m，2H)，1.38(s，9H)，1.65-1.80(m，5H)，2.65-2.75(m，2H)，3.92(s，3H)，3.93(m，2H)，4.15(t，2H)，7.18(s，1H)，7.26(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.77(s，1H)，8.36(s，1H)，9.54(s，1H)；質(zhì)譜531.6，533.6。
權(quán)利要求
1.一種式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中G1和G2各自獨(dú)立為鹵代基；X1是直接的鍵或O；R1選自氫和(1-6C)烷基，其中所述(1-6C)烷基任選被一或多個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基取代羥基和鹵代基和/或氨基、硝基、羧基、氰基、鹵代基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷氧基羰基、氨磺?；-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；X2是直接的鍵或[CR2R3]m，其中m是1-6的整數(shù)，R2和R3各自獨(dú)立選自氫、羥基、(1-4C)烷基和羥基(1-4C)烷基；Q1是(3-7C)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中Q1任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；⒈；?、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)鏈烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?2-6C)鏈烯基亞磺?；?2-6C)炔基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)鏈烯基磺?；?2-6C)炔基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO和Q2是雜環(huán)基，并且其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基，且其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基和(1-6C)烷基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺?；娜〈?，前提是所述環(huán)不會(huì)因此被季銨化，并且其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)取代基，它們可以是相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，并且其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各個(gè)R1、G1、G2、X1和X2具有權(quán)利要求1中限定的任何意義；以及Q1是帶有一個(gè)環(huán)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自氮和硫雜原子的非芳族的、飽和或部分飽和的3-7元單環(huán)雜環(huán)，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，并且其中Q1任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、氨基甲?；?、丙烯?；?、(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)鏈烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(2-6C)鏈烯基亞磺?；?、(2-6C)炔基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)鏈烯基磺?；?、(2-6C)炔基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO和Q2是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自嗎啉代和含有一個(gè)氮雜原子和任選1或2個(gè)選自硫和氮的雜原子的4、5或6元單環(huán)雜環(huán)基，且其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基，且其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任選帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；娜〈疤崾撬霏h(huán)不會(huì)因此被季銨化，并且其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)取代基，它們可以是相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基；前提是當(dāng)X2是[CH2]m，m是1-6的整數(shù)，Q1為在1-位上被(2-4C)烷基或(2-5C)烷酰基取代的吡咯烷基或哌啶基時(shí)，則Q1的1-位上的(2-4C)烷基或(2-5C)烷酰基不被2-氧代嗎啉基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各個(gè)R1、G1、G2、X1和X2具有權(quán)利要求1中限定的任何意義；以及Q1是(3-7C)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中Q1任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，其中Q1中的任何(1-6C)烷基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)；其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各個(gè)R1、G1、G2、X1和X2具有權(quán)利要求1中限定的任何意義；以及Q1是帶有1或2個(gè)環(huán)氮雜原子的非芳族的、飽和或部分飽和的4、5或6元單環(huán)雜環(huán)，該環(huán)通過(guò)環(huán)上的碳原子與基團(tuán)X2-O-連接，并且其中Q1任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、氰基、硝基、羥基、氨基甲酰基、丙烯?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)鏈烯硫基、(2-6C)炔硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(2-6C)鏈烯基亞磺?；?、(2-6C)炔基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(2-6C)鏈烯基磺?；?、(2-6C)炔基磺?；-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；被柞；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，而Q2是雜環(huán)基，其選自嗎啉代、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基，且其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；?，且其中Q1中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)取代基，其可以是相同或不同的，選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有一個(gè)選自氰基和(1-4C)烷氧基的取代基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成不含有氧原子的4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；娜〈?，前提是所述環(huán)不會(huì)因此被季銨化，并且其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，并且其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各個(gè)R1、G1、G2、X1和X2具有權(quán)利要求1中限定的任何意義；以及Q1選自通過(guò)一個(gè)環(huán)碳原子與基團(tuán)X2-O-連接的吡咯烷基和哌啶基，且其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被1或2個(gè)選自以下的取代基取代鹵代基、氰基、羥基、氨基甲?；?、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；被柞；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基和(2-6C)烷?；?1-6C)烷基，或者下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，而Q2是雜環(huán)基，其選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基和吡咯烷-2-基，且其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺?；移渲蠶1中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有一個(gè)選自氰基和(1-4C)烷氧基的取代基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成選自吡咯烷-1-基、哌啶子基和哌嗪-1-基的環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和亞甲基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基的取代基，前提是所述環(huán)不會(huì)因此被季銨化，并且其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，并且其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)取代基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I的喹唑啉衍生物，其中X2是直接的鍵或CH2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各個(gè)R1、G1、G2和X1具有權(quán)利要求1中限定的任何意義；以及Q1-X2選自吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基甲基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基和哌啶-3-基，其中Q1被1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的基團(tuán)取代氨基甲?；?1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?2-4C)烷?；?、氨磺?；-(1-4C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺酰基、氨基甲?；?1-3C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；?1-3C)烷基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?1-3C)烷基、(2-4C)烷酰基(1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷?；?1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；?、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷?；?、氨基(1-3C)烷基磺?；?、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺?；?、N，N-二[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺?；?、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?、哌啶子基-(2-4C)烷?；⑦哙?1-基-(2-4C)烷?；?、嗎啉代-(2-4C)烷酰基和下式的基團(tuán)Q2-X3-其中X3是CO，而Q2選自吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代和哌啶子基，且其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；望u代基的取代基，且其中Q1上的取代基中的任何(2-4C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和(1-3C)烷基的取代基，且其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷氧基和鹵代基的取代基，且其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有氧代(＝O)取代基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各個(gè)R1、G1、G2和X1具有權(quán)利要求1中限定的任何意義；以及Q1-X2選自吡咯烷-3-基、哌啶-4-基和哌啶-3-基，其中Q1在1-位上被選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-4C)烷?；?、(2-4C)烷?；?1-3C)烷基、氨基(2-4C)烷?；?、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷?；?2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷?；?、氨基(1-3C)烷基磺酰基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-3C)烷基磺?；，N-二[(1-4C)烷基]氨基(1-3C)烷基磺酰基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷?；?，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-基-(2-4C)烷酰基、哌啶子基-(2-4C)烷?；?、哌嗪-1-基-(2-4C)烷?；徇?(2-4C)烷?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-其中X3是CO和Q2是吡咯烷-2-基，且其中Q1上的取代基中的或由Q2代表的任何吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基或哌嗪-1-基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；望u代基的取代基，且其中Q1上的取代基中的任何(2-4C)烷?；芜x帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基和(1-3C)烷基的取代基，且其中Q1上的取代基中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自羥基、(1-4C)烷氧基和鹵代基的取代基，且其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有氧代(＝O)取代基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各個(gè)R1、G1、G2和X1具有權(quán)利要求1中限定的任何意義；以及Q1-X2為下式A的基團(tuán) 其中R4選自氨基甲?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和下式的基團(tuán)Q2-X3-且其中X3是CO，而Q2是選自4、5或6元單環(huán)雜環(huán)基的雜環(huán)基團(tuán)，其含有1個(gè)氮雜原子并任選含有1或2個(gè)選自硫、氧和氮的雜原子，且其中Q2通過(guò)環(huán)氮原子與X3連接，且其中Q2任選帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(2-4C)烷?；?，且其中R4中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基和(1-6C)烷氧基，R5選自氫、(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)烷?；被柞；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基和(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基，且其中R5中的任何(1-6C)烷基或(2-6C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基和(1-6C)烷基的取代基和/或任選帶有選自下列的取代基氰基、硝基、(2-8C)鏈烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基和NRaRb，其中Ra是氫或(1-4C)烷基，而Rb是氫或(1-4C)烷基，并且其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自氰基、硝基和(1-4C)烷氧基的取代基，或者Ra和Rb與它們連接的氮原子一起形成4、5或6元環(huán)，該環(huán)在可利用的環(huán)碳原子上任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基的取代基，并且可在任何可利用的環(huán)氮原子上任選帶有選自(1-4C)烷基和(2-4C)烷?；娜〈?，前提是所述環(huán)不會(huì)因此被季銨化，且其中作為取代基存在于由Ra和Rb與它們相連的氮原子一起形成的環(huán)上的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一或多個(gè)可以相同或不同的選自鹵代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基，且其中Q1-X2-基團(tuán)中的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其中各個(gè)R1、G1、G2和X1具有權(quán)利要求1中限定的任何意義；以及Q1-X2為下式A的基團(tuán) 其中R4選自N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；拖率降幕鶊F(tuán)Q2-X3-且其中X3是CO，而Q2選自吡咯烷-1-基、嗎啉代和哌啶子基，且其中Q2任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自以下的取代基氟代基、氯代基、羥基、甲基和氧代基，且其中R4中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自甲氧基的取代基，R5選自氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基和環(huán)丙基甲基，且其中R5中的任何(1-4C)烷基任選帶有1或2個(gè)可以相同或不同的選自氟代基、氯代基和羥基的取代基和/或任選帶有選自甲氧基的取代基。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I的喹唑啉衍生物，其中R1-X1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，并且其中R1X1中的任何(1-6C)烷氧基任選帶有1、2或3個(gè)可以相同或不同的選自羥基、氟和氯的取代基。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I的喹唑啉衍生物，其中G1是氟和G2是氯。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I的喹唑啉衍生物，其中R1-X1選自氫和(1-4C)烷氧基。
14.一種下式的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1-X1是(1-4C)烷氧基；Q1-X2是下式A的基團(tuán) 其中R4是N，N-二甲基氨基甲?；騿徇驶籖5是氫或甲基；G1是氟；以及G2是氯。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，它選自4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；和6-{[1-(氨基甲?；谆?哌啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它選自(1)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]喹唑啉；(2)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)氧基]喹唑啉；(3)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉；(4)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]喹唑啉；(5)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉；(6)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉；(7)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉；(8)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉；(9)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；(10)6-{[1-(氨基甲?；谆?哌啶-4-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(11)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(12)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(13)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(1-氰基哌啶-4-基)甲氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(14)6-(1-乙?；哙?4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(15)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(16)6-[1-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌啶-4-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(17)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(嗎啉代乙?；?哌啶-4-基氧基]喹唑啉；(18)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基氧基]喹唑啉；(19)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{1-[3-(二甲氨基)丙磺?；鵠哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(20)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(甲磺?；?哌啶-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(21)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(22)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(23)6-(1-乙?；哙?3-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(24)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(25)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4S)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(26)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(27)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(N，N-二甲氨基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(28)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(N，N-二甲氨基乙酰基)哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(29)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[1-(羥基乙?；?哌啶-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(30)6-[1-(乙酰氧基乙?；?哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(31)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(32)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-(甲磺?；?吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(33)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(34)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{{(2R)-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(35)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(甲磺?；?吡咯烷-3-基]甲氧基}喹唑啉；(36)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(37)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(38)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(39)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基]喹唑啉；(40)6-[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(41)6-{[(2S)-1-乙?；量┩?2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(42)6-{[(2R)-1-乙?；量┩?2-基]甲氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(43)6-[(1-乙?；量┩?3-基)甲氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(44)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(N，N-二甲基氨磺?；?吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉；(45)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(嗎啉代乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(46)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(羥基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(47)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(哌啶-3-基氧基)喹唑啉；(48)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2S，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-1-甲基吡咯烷-4-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(49)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(2R，4R)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-1-甲基吡咯烷-2-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(50)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N-甲氨基乙酰基)吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(51)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(N，N-二甲氨基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(52)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(吡咯烷-1-基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(53)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(2RS，4R)-1-甲基-2-(嗎啉代羰基)吡咯烷-4-基氧基]喹唑啉；(54)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(55)6-[(3S)-1-乙酰基哌啶-3-基氧基]-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉；(56)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(甲磺?；?哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(57)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{(3S)-1-[(二甲氨基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(58)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(59)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3S)-1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(60)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-{[(2S)-1-(3，4-亞甲基二氧基吡咯烷-1-基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}-7-甲氧基喹唑啉；(61)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(1-甲基哌嗪-4-基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(62)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(1-甲基哌嗪-4-基乙?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(63)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-[(3R)-1-(羥基乙?；?吡咯烷-3-基氧基]-7-甲氧基喹唑啉；(64)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2S)-1-(2-羥基異丁?；?吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉；(65)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基羰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；(66)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(N，N-二甲基氨基甲?；谆?哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(67)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-3-基氧基]喹唑啉；(68)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]乙?；鵠哌啶-3-基氧基}喹唑啉；(69)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰基]哌啶-3-基氧基}喹唑啉；(70)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{1-[(4-乙?；哙?1-基)乙?；鵠哌啶-3-基氧基}喹唑啉；和(71)4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉。
17.一種制備按權(quán)利要求1中定義的式I的喹唑啉衍生物的方法，該方法包括方法(a)使式II的化合物 式II其中R1、X1、G1和G2具有權(quán)利要求1中限定的任何意義，但是在必要時(shí)需對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與式III的化合物反應(yīng)Q1-X2-Lg式III其中Q1和X2具有權(quán)利要求1中限定的任何意義，但是在必要時(shí)需對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，及Lg為可置換的基團(tuán)，此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)；或者方法(b)除在必要時(shí)需對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)外，修飾根據(jù)權(quán)利要求1中定義的另一種式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽中的取代基或?qū)⑷〈肫渲校撕笸ㄟ^(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)；或者方法(c)在Mitsunobu條件下，使按方法(a)中定義的式II的化合物與式Q1-X2-OH的化合物反應(yīng)，其中Q1和X2具有權(quán)利要求1中限定的任何意義，但是在必要時(shí)需對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)；或者方法(d)使其中R1-X1為(1-6C)烷氧基的式I的喹唑啉衍生物裂解，以制備其中R1-X1為羥基的式I化合物；或者方法(e)為制備其中X1為O的式I化合物，使式I化合物，其中R1-X1為OH且Q1、X2、G1和G2具有權(quán)利要求1中限定的任何意義，但是在必要時(shí)需對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與式R1-Lg的化合物反應(yīng)，其中R1具有權(quán)利要求1中限定的任何意義，但是在必要時(shí)需對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，而Lg為可置換的基團(tuán)，此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)；或者方法(f)為制備其中Q1或R1含有(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，使其中Q1或R1含有適當(dāng)羥基或伯氨基或仲氨基的式I的喹唑啉衍生物烷基化；或者方法(g)為制備其中R1被基團(tuán)T取代的式I化合物，其中T選自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺酰基，使下式V的化合物 式V其中Q1、X1、X2、R1、G1和G2具有權(quán)利要求1中限定的任何意義，但是需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，而Lg為可置換的基團(tuán)，與式TH化合物反應(yīng)，T定義同上，但是需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)；或者方法(h)通過(guò)使下式VI的化合物 式VI其中R1、X1、X2、Q1具有權(quán)利要求1中限定的任何意義，但是需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，而Lg為可置換的基團(tuán)，與式VII的苯胺反應(yīng) 式VII其中G1和G2具有權(quán)利要求1中限定的任何意義，但是需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)；或者方法(i)為制備其中Q1帶有取代的氨基甲?；蚧鶊F(tuán)Q2-X3-的式I化合物，其中Q2是通過(guò)環(huán)氮原子與X3連接的含氮雜環(huán)基，而X3是CO，使如權(quán)利要求1定義并且其中Q1帶有羧基的式I化合物，但是需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與伯胺或仲胺或式Q2H基團(tuán)進(jìn)行偶合，其中Q2H是含有NH基團(tuán)的雜環(huán)基；此后通過(guò)常規(guī)方法脫除存在的任何保護(hù)基團(tuán)；并且當(dāng)需要式I的喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，可以采用常規(guī)的方法獲得。
18.一種藥物組合物，該組合物包含如權(quán)利要求1所定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
19.用作藥物的如權(quán)利要求1中所定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20.如上定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。
21.一種在需要此種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗增殖作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物如權(quán)利要求1中所定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
22.一種式B化合物或其鹽 其中Y是氫或可置換的基團(tuán)；及R1、X1、G1和G2如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的喹唑啉衍生物，其中各個(gè)Q
文檔編號(hào)C07D401/14GK1656081SQ03811739
公開(kāi)日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月28日
發(fā)明者R·H·布拉博里, L·F·A·亨內(nèi)奎恩, J·G·凱特爾 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司