專利名稱：可用于治療蛋白激酶依賴性疾病的二芳基脲衍生物的制作方法
發(fā)明概述本發(fā)明涉及二芳基脲衍生物在治療蛋白激酶依賴性疾病或制備用于治療所述疾病的藥物組合物中的用途、二芳基脲衍生物治療所述疾病的方法、用于治療所述疾病的含有二芳基脲衍生物的藥物制劑、用于治療所述疾病的二芳基脲衍生物、新的二芳基脲衍生物、含有這些新的二芳基脲衍生物的藥物制劑、制備新的二芳基脲衍生物的方法、上文所述的新二芳基脲衍生物的用途或使用方法，和/或用于治療動(dòng)物和人體的這些新二芳基脲衍生物。
背景技術(shù)：
蛋白激酶(PK)是催化細(xì)胞蛋白中的特定的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基磷酸化的酶。這些基質(zhì)蛋白的翻譯后變體可以作為調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、活化和/或分化的分子轉(zhuǎn)換器。在許多疾病狀態(tài)包括良性和惡性增殖性病癥中均可觀察到異?；蜻^(guò)度的PK活性。采用PK抑制劑已可能在許多病例中治療體外疾病，并且在許多病例中也可以治療體內(nèi)疾病，例如增殖性病癥。
由于大量的蛋白激酶抑制劑和許多增殖性和其它PK-相關(guān)的疾病，因此不斷地需要提供新類型的可用作PK抑制劑的化合物，以治療這些PTK相關(guān)的疾病。從而需要新類型的藥學(xué)上更具優(yōu)勢(shì)的PK抑制化合物。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)不同的二芳基脲衍生物類化合物呈現(xiàn)出對(duì)大量蛋白酪氨酸激酶的抑制作用。所述化合物的優(yōu)勢(shì)包括其良好的生物利用度以及特別是在下文中給出的式I或I*的含有A和A’的環(huán)上的取代基存在時(shí)的對(duì)代謝呈現(xiàn)出的低利用度。下文更詳細(xì)所述的式I或I*化合物特別地對(duì)下列一種或多種蛋白酪氨酸激酶呈現(xiàn)出抑制作用c-Abl、Bcr-Abl、受體酪氨酸激酶Flt3、VEGF-R或c-Kit，以及兩種或多種上述的組合；本發(fā)明的新的二芳基脲衍生物適于抑制這些和/或其它蛋白酪氨酸激酶，特別是那些上文所提到的和/或另外地非-受體酪氨酸酶Raf，和/或用于抑制這些酶的突變體，特別是Bcr-Abl，例如Glu255-＞賴氨酸突變體。在這些作用中，該化合物可以用于治療與特別是這類激酶、特別是所述激酶的異?；蜻^(guò)度活性相關(guān)的疾病。
發(fā)明詳述本發(fā)明特別涉及式I的二芳基脲衍生物 其中G不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基或C3-C5亞環(huán)烷基，且Z為式Ia基團(tuán)， 或G為不存在且Z為基團(tuán)式Ib A為CH、N或N→O且A’為N或N→O，前提是A和A’中不可超過(guò)一個(gè)為N→O；n為1或2；
m為0、1或2；p為0、2或3；r為0-5；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機(jī)部分，或如果p為2或3，X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CHK，其中K為低級(jí)烷基或氫，且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O、S或NH；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基團(tuán)；R1、R2、R3和R5的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫或無(wú)機(jī)或有機(jī)部分，或它們中的任何兩個(gè)一起形成通過(guò)氧原子連接的低級(jí)亞烷基-二氧橋，它們中余下的一個(gè)為氫或無(wú)機(jī)或有機(jī)部分；且R4(如果存在，即如果r不為0)為無(wú)機(jī)或有機(jī)部分；或其互變異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽；在治療蛋白激酶(特別是酪氨酸蛋白激酶)依賴性疾病或在生產(chǎn)用于治療所述疾病的藥物組合物中的用途、二芳基脲衍生物在治療所述疾病中的使用方法、用于治療所述疾病的含有二芳基脲衍生物的藥物制劑以及用于治療所述疾病的二芳基脲衍生物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所述的二芳基脲衍生物的用途，其中二芳基脲衍生物為式I*化合物，
其中A、A’、n、m、p、r、X、Y1、Y2和R1-R5具有以上式I化合物所定義的含義；或其互變異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明特別涉及新的二芳基脲衍生物或它們的鹽，特別是選自實(shí)例中的式I或I*化合物的化合物，特別是(i)新的式I化合物，其中A為CH、N或N→O且A’為N或N→O，前提是A和A’中不可超過(guò)一個(gè)為N→O；n為1或2；m為0、1或2；p為0、2或3；r為1-5；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機(jī)部分，或者如果p為2或3，X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，前提是如果X為NH，則如果r＞1的話每一個(gè)R4彼此獨(dú)立地為如上文式I中所定義的部分，但不與余下的式I通過(guò)-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-橋相連，或者X為CHK，其中K為低級(jí)烷基或氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O、S或NH；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基團(tuán)；R1、R2、R3和R5的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫或無(wú)機(jī)或有機(jī)部分或R1、R2和R3的任兩個(gè)一起形成通過(guò)氧原子連接的低級(jí)亞烷基-二氧橋，余下的這些部分的一個(gè)為氫或無(wú)機(jī)或有機(jī)部分，前提是如果G不存在且Z為式Ia基團(tuán)，R1、R2和R3不能均為氫且進(jìn)一步的前提是如果R1、R2和R3中的一個(gè)為鹵代或低級(jí)烷基-磺?；?，則另外兩個(gè)不能均為氫；R4為無(wú)機(jī)或有機(jī)部分，前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH，Y1為O，G不存在且Z為式Ia基團(tuán)，則R4與含有A和A’的苯環(huán)一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基；且G和Z具有上文式I所給出的含義；或者其互變異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及(ii)新的式I*化合物，其中A為CH、N或N→O且A’為N或N→O，前提是A和A’中不可超過(guò)一個(gè)為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級(jí)烷基，或如果p為2或3，X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、鹵代特別是溴代或氯代、鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基、低級(jí)烷氧基特別是甲氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基、苯基、哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、嗎啉基特別是嗎啉、硫代嗎啉基特別是硫代嗎啉代，或它們中的任兩個(gè)一起形成通過(guò)氧原子連接的低級(jí)亞烷基-二氧橋，且它們中余下的一個(gè)為氫或所述部分之一，前提是R1、R2和R3不能均為氫且進(jìn)一步的前提是如果R1、R2和R3中的一個(gè)為鹵代，則另兩個(gè)不能均為氫；R4為低級(jí)烷氧基特別是甲氧基、低級(jí)烷酰基氨基特別是乙?；被⒘u基苯基氨基特別是對(duì)羥基苯基氨基、氨基-低級(jí)烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺?；交被貏e是4-氨磺?；交被?、氨基甲?；交被貏e是4-氨基甲?；交被N-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲?；鵠-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲?；鵠-苯基氨基，或鹵代特別是氯代；且R5為氫、低級(jí)烷基或鹵代，特別是氫；或其互變異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽；本發(fā)明還涉及包含這些新的二芳基脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑、生產(chǎn)這些新的二芳基脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法、如上所述新的二芳基脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途或使用方法和/或用于治療動(dòng)物或人類疾病的這些新的二芳基脲衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
除非特別說(shuō)明，全文使用的通用術(shù)語(yǔ)在公開(kāi)范圍內(nèi)優(yōu)選具有下述定義前綴“低級(jí)”意指具有1-7個(gè)(包括7個(gè))，特別是1至4個(gè)(包括4個(gè))碳原子的基團(tuán)，所述基團(tuán)可以是直鏈或具有單或多個(gè)分支的支鏈。低級(jí)烷基為例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。
所述復(fù)數(shù)形式用于描述化合物、鹽、藥物制劑、疾病等，但也可以指單數(shù)化合物、鹽等。
鹵代(鹵素)優(yōu)選指碘代、溴代、氯代或氟代、特別是氟代、氯代或溴代。
考慮到二芳基脲衍生物的游離形式和其鹽形式、包括例如在新化合物、互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體混合物和其鹽的純化或鑒定中可以用作中間體的鹽的密切關(guān)系，如果沒(méi)有特別指明，上下文中對(duì)這些化合物特別是式I或I*化合物的指示均可以適當(dāng)?shù)睾陀欣乩斫鉃橐舶ㄟ@些化合物特別是式I或I*化合物的相應(yīng)的互變異構(gòu)體、這些化合物特別是式I或I*化合物的互變異構(gòu)體的混合物或者任何這些化合物的鹽?；プ儺悩?gòu)體可以例如存在于以下情形中每一個(gè)與至少一個(gè)氫結(jié)合的氨基或羥基與通過(guò)雙鍵與相鄰的原子結(jié)合的碳原子連接(如酮-烯醇或亞胺-烯胺互變異構(gòu)現(xiàn)象)。優(yōu)選的互變異構(gòu)體為化合物的吡啶-酮-基或嘧啶-酮-基形式，在所述化合物中，R4為羥基且其它部分分別如式I或I*化合物所定義。
所述“化合物...、其互變異構(gòu)體；或它們的鹽”等意指“化合物...、其互變異構(gòu)體、或化合物或互變異構(gòu)體的鹽”。
任何不對(duì)稱碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型存在，優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。如果可能，環(huán)上的具有飽和鍵的原子的取代基可以以順式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。該化合物也可以以異構(gòu)體的混合物或優(yōu)選以純異構(gòu)體的形式存在，優(yōu)選為對(duì)映異構(gòu)體-純非對(duì)映異構(gòu)體或純對(duì)映異構(gòu)體。
鹽優(yōu)選為二芳基脲衍生物、特別是具有成鹽基團(tuán)的式I或I*化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
成鹽基團(tuán)為具有堿性或酸性性質(zhì)的基團(tuán)或部分。具有至少一個(gè)堿性基團(tuán)或至少一個(gè)堿性原子團(tuán)如氨基、不形成肽鍵的仲氨基或吡啶基的化合物可以與酸形成酸加成鹽，例如無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)羧酸或磺酸如脂族單-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、羥基馬來(lái)酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸，或者氨基酸如精氨酸或賴氨酸；芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸；芳族-脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸；雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸；脂族磺酸如甲烷-、乙烷-或2-羥基乙烷磺酸；或者芳族磺酸如苯-、對(duì)甲苯-或萘-2-磺酸。當(dāng)存在數(shù)個(gè)堿性基團(tuán)時(shí)，則可以形成單-或多-酸加成鹽。
具有酸性基團(tuán)的化合物，如羧基或苯酚羥基，可以形成金屬鹽或銨鹽，如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或者具有氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺的銨鹽，如叔單胺，如三乙胺或三-(2-羥基乙基)-胺，或雜環(huán)堿，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。也可以是鹽的混合物。
同時(shí)具有酸性和堿性基團(tuán)的化合物可以形成內(nèi)鹽。
為進(jìn)行分離或純化以及在化合物進(jìn)一步用作中間體的情況下，也可以采用藥學(xué)上不可接受的鹽，如苦味酸鹽。只有藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性鹽可以用于治療目的，因此優(yōu)選使用那些鹽。
有機(jī)部分R優(yōu)選為未取代或取代的烷基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的環(huán)烷基或未取代或取代的環(huán)烯基；優(yōu)選未取代的烷基。
“取代的”，不論何時(shí)用于一個(gè)部分，均指在各部分中的一個(gè)或多個(gè)氫原子、特別是至多5個(gè)、更特別是至多3個(gè)該氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)量的取代基替代，該取代基優(yōu)選獨(dú)立地選自低級(jí)烷基如甲基、乙基或丙基；鹵代-低級(jí)烷基如三氟代甲基；C6-C16-芳基特別是苯基或萘基(其中C6-C16-芳基特別是苯基或萘基為未取代或被一個(gè)或多個(gè)、特別是至多3個(gè)選自下列的部分取代鹵素、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、羥基、低級(jí)烷氧基、苯基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；趸?、低級(jí)烷?；被?、N-低級(jí)烷基氨基、N，N-二-低級(jí)烷基氨基、N-苯基-低級(jí)烷基氨基、N，N-雙(苯基-低級(jí)烷基)-氨基、低級(jí)烷?；被Ⅺu代、鹵代-低級(jí)烷基如三氟甲基、磺基、氨磺酰基、氨基甲?；?、N-低級(jí)烷基-氨基甲酰基、N-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲酰基如N-(2-羥基乙基)-氨基甲?；?、氰基、氰基-低級(jí)烷基和硝基)；C3-C10-環(huán)烷基特別是環(huán)丙基或環(huán)己基；羥基-C3-C8-環(huán)烷基如羥基-環(huán)己基；具有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子的雜環(huán)基特別是哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、嗎啉基特別是嗎啉-1-基；羥基；低級(jí)烷氧基如甲氧基；鹵代-低級(jí)烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基；苯基-低級(jí)烷氧基；氨基-低級(jí)烷氧基如2-氨基乙氧基；低級(jí)烷?；趸涣u基-低級(jí)烷基如羥基甲基或2-羥基乙基；氨基；N-低級(jí)烷基氨基；N，N-二-低級(jí)烷基氨基；N-苯基-低級(jí)烷基氨基；N，N-雙(苯基-低級(jí)烷基)-氨基；低級(jí)烷酰基氨基特別是乙?；被⒈郊柞；被?；氨基甲?；?低級(jí)烷氧基；N-低級(jí)烷基氨基甲酰基-低級(jí)烷氧基或N，N-二-低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí)烷氧基；脒基；N-羥基-脒基；胍基；氨基-低級(jí)烷基如氨基甲基或2-氨基乙基；脒基-低級(jí)烷基如2-脒基乙基；N-羥基脒基-低級(jí)烷基如N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基；鹵素如氟、氯、溴或碘；羧基；低級(jí)烷氧基羰基；苯基-、萘基-或芴基-低級(jí)烷氧基羰基如芐基氧基羰基；低級(jí)烷酰基；磺基；低級(jí)鏈烷磺?；缂淄榛酋；?CH3-S(O)2-)；磷基(-P(＝O)(OH)2)；羥基-低級(jí)烷氧基磷?；蚨?低級(jí)烷氧基磷?；?；氨基甲?；?；單-或二-低級(jí)烷基氨基甲?；?；單-或二-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲?；话被酋；?；單-或二-低級(jí)烷基氨基磺?；?；硝基；氰基-低級(jí)烷基如氰基甲基和氰基。當(dāng)然取代基只有在化學(xué)上可能的位置存在，而本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠容易地確定(實(shí)驗(yàn)上或理論上)能否存在取代基。例如如果具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)相連是不穩(wěn)定的。
烷基優(yōu)選具有至多20個(gè)、更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子且為直鏈或有一個(gè)或多個(gè)支鏈；優(yōu)選低級(jí)烷基，特別是C1-C4-烷基，具體是甲基、乙基或正丙基。烷基為未取代或取代的，優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，這些取代基獨(dú)立地選自上文“取代的”中所述的取代基。未取代的烷基、優(yōu)選低級(jí)烷基特別優(yōu)選作為有機(jī)部分R。
在相應(yīng)的取代的烷基部分中，特別優(yōu)選羥基-低級(jí)烷基，特別是2-羥基乙基和/或鹵代-低級(jí)烷基，特別是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
鏈烯基優(yōu)選為具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的部分且優(yōu)選具有2-20個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有至多12個(gè)碳原子；并且為直鏈或具有一個(gè)或多個(gè)支鏈(取決于碳原子的數(shù)量)。優(yōu)選為C2-C7-鏈烯基，特別是C3-C4-鏈烯基，如烯丙基或巴豆基。鏈烯基可以是未取代或取代的，特別是被一個(gè)或多個(gè)、更特別是至多三個(gè)如上文“取代的”中所述的取代基取代。取代基如氨基或羥基(具有游離可解離的氫)優(yōu)選不與參與雙鍵的碳原子相連，并且優(yōu)選不包括其它不夠穩(wěn)定的取代基。優(yōu)選未取代的鏈烯基，特別是C2-C7-鏈烯基。
炔基為優(yōu)選具有一個(gè)或多個(gè)三鍵的部分，并優(yōu)選具有2-20個(gè)碳原子、更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子；并且為直鏈或具有一個(gè)或多個(gè)支鏈(取決于碳原子的數(shù)量)。優(yōu)選為C2-C7-炔基，特別是C3-C4-炔基，如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以為未取代或取代的，特別是被一個(gè)或多個(gè)、更特別是被至多3個(gè)如上文“取代的”中所定義的那些取代。取代基如氨基或羥基(具有游離可解離的氫)優(yōu)選不與參與三鍵的碳原子相連，并且優(yōu)選不包括其它不夠穩(wěn)定的取代基。優(yōu)選未取代的炔基，特別是C2-C7-炔基。
芳基優(yōu)選具有一個(gè)不超過(guò)16個(gè)碳原子的環(huán)系，優(yōu)選為單-、雙-或三-環(huán)，且為未取代或被取代，優(yōu)選如上文“取代的”中所定義。芳基優(yōu)選選自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，并且優(yōu)選在每種情況下是未取代的或低級(jí)烷基特別是甲基、乙基或正丙基、鹵代特別是氟代、氯代、溴代或碘代、鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基、羥基、低級(jí)烷氧基特別是甲氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基、氨基-低級(jí)烷氧基特別是2-氨基-乙氧基、低級(jí)烷基特別是甲基或乙基、氨基甲?；?、N-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲酰基(特別是N-(2-羥基乙基)-氨基甲?；?和/或氨磺酰基-取代的芳基特別是相應(yīng)的取代的或未取代的苯基。
雜環(huán)基優(yōu)選為連接環(huán)不飽和、飽和或部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)，并優(yōu)選為單環(huán)或本發(fā)明更廣的方面的雙環(huán)或三環(huán)；具有3-24個(gè)、更優(yōu)選4-16個(gè)環(huán)原子；其中至少在與式I或I*分子基團(tuán)連接的環(huán)中有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、特別是1或2個(gè)碳環(huán)原子被選自氮、氧和硫的雜原子取代，連接環(huán)優(yōu)選具有4-12個(gè)、特別是5-7個(gè)環(huán)原子；雜芳基為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是1-3個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自上文“取代的”中所定義的取代基；特別是為選自下列基團(tuán)的雜芳基基團(tuán)氧雜環(huán)丙基(oxiranyl)、氮雜環(huán)丙烯基(azirinyl)、1，2-氧硫雜環(huán)戊基(oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喃?；?pyranyol)、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、噠嗪基、嗎啉基特別是嗎啉代、硫代嗎啉基特別是硫代嗎啉代、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并吡喃基、異苯并二氫吡喃基和苯并二氫吡喃基，這些基團(tuán)每個(gè)均可以是未取代的或被1-2個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代低級(jí)烷基特別是甲基或叔-丁基、低級(jí)烷氧基特別是甲氧基和鹵代特別是溴代或氯代。優(yōu)選未取代雜環(huán)基，特別是哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉代或嗎啉代。
環(huán)烷基優(yōu)選為C3-C10-環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，環(huán)烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是1-3獨(dú)立地選自上文“取代的”中所定義的取代基取代。
環(huán)烯基優(yōu)選C5-C10-環(huán)烯基，特別是環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。環(huán)烯基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是1-3獨(dú)立地選自上文“取代的”中所定義的取代基取代。
無(wú)機(jī)部分優(yōu)選鹵素、羥基、氨基或硝基。
如果p為2或3，則虛線所代表的鍵和連接(CH2)p存在，或者如果p為0，則虛線所代表的鍵和連接(CH2)p不存在。
有機(jī)部分優(yōu)選未取代或取代的烷基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環(huán)基、未取代或取代的環(huán)烷基或者未取代或取代的環(huán)烯基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的鏈烯基氧基、未取代或取代的炔基氧基、未取代或取代的芳基氧基、未取代或取代的雜環(huán)基氧基、未取代或取代的環(huán)烷氧基或者未取代或取代的環(huán)烯基氧基，或者未取代或取代的烷基氨基、未取代或取代的鏈烯基氨基、未取代或取代的炔基氨基、未取代或取代的芳基氨基、未取代或取代的雜環(huán)基氨基、未取代或取代的環(huán)烷基氨基或者未取代或取代的環(huán)烯基氨基。
有機(jī)部分優(yōu)選烷基特別是低級(jí)烷基如甲基、乙基或丙基；鹵代-低級(jí)烷基如三氟甲基；低級(jí)烷氧基如甲氧基；鹵代-低級(jí)烷氧基如2，2，2-三氟乙氧基；鹵代如氯代或溴代；苯基；苯基氨基；羥基苯基-氨基如4-羥基苯基氨基；氨基-低級(jí)烷基-氧基苯基氨基如[4-(2-氨基乙基)氧基]-苯基-氨基；氨基甲酰基苯基-氨基如4-氨磺?；?苯基氨基；[N-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲酰基]-苯基-氨基如{N-[4-(2-羥基乙基)-氨基甲?；鵠-苯基}-氨基；具有1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-或6-元飽和雜環(huán)基，特別是哌啶基如哌啶-1-基、哌嗪基如哌嗪-1-基、嗎啉基如嗎啉代或者硫代嗎啉基如硫代嗎啉代。
堿性有機(jī)部分選自文中有機(jī)部分所定義的部分，且具有堿性(堿)性質(zhì)。優(yōu)選的堿性有機(jī)部分為哌啶基特別是哌啶-1-基、哌啶基-低級(jí)烷基特別是哌啶-1-基甲基、低級(jí)烷基-哌嗪基特別是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基或者低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基特別是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基。
如果R1、R2和R3中的任兩個(gè)一起形成通過(guò)氧原子連接的低級(jí)亞烷基-二氧橋，所述橋優(yōu)選為亞甲二氧基(O-CH2-O)或亞乙二氧基(O-CH2-CH2-O)，并且通過(guò)氧原子與鄰近的碳原子相連，且剩余的一個(gè)為氫或如上文定義的無(wú)機(jī)或有機(jī)部分。
術(shù)語(yǔ)“酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病的治療”意指預(yù)防或優(yōu)選治療(包括緩解和/或治愈)所述疾病、特別是下文所述疾病。
如果沒(méi)有特別說(shuō)明，隨后所述術(shù)語(yǔ)“用途”分別適當(dāng)?shù)鼗蛴欣匕ㄈ魏我粋€(gè)或多個(gè)本發(fā)明的下列實(shí)施方案在治療(特別是酪氨酸)蛋白激酶依賴性疾病中的用途、在生產(chǎn)用于治療所述疾病的藥物組合物中的用途、二芳基脲衍生物治療所述疾病的使用方法、含有二芳基脲衍生物的藥物制劑用于治療所述疾病以及二芳基脲衍生物用于治療所述疾病。特別地，所治療并因此式I或I*化合物的用途所優(yōu)選的疾病選自下文提到的(特別是酪氨酸)蛋白激酶依賴性(“依賴”也指“被支持”，不僅是“單純的依賴”)疾病，特別是相應(yīng)的增殖性疾病，更特別是依賴ras、Abl、VEGF-受體酪氨酸激酶、Flt3和/或Bcr-Abl活性的疾病，特別是下文所述特定的酪氨酸蛋白激酶中的疾病。其它重要的激酶包括PDGF受體、c-KIT或EphB4受體。
在實(shí)施例中的新的式I或I*的二芳基脲衍生物或它其鹽或新的式I或I*化合物中，前提即如果X為NH，則每個(gè)R4彼此獨(dú)立地為不與余下的式I或I*分別通過(guò)-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-橋相連的取代基，意指取代基是那些不包含任何這些橋的取代基。優(yōu)選的是上下文中作為“有機(jī)部分”給出的取代基。
二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，并可用于治療蛋白激酶依賴性疾病，特別是酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病，例如作為治療增殖性疾病的藥物。
本發(fā)明化合物作為c-Abl蛋白-酪氨酸激酶活性抑制劑的功效可以通過(guò)下列方法證實(shí)體外酶測(cè)定在96-孔板上根據(jù)Geissler等在Cancer Res.524492-4498，1992中所述的過(guò)濾結(jié)合測(cè)定法(filter binding assay)進(jìn)行，變動(dòng)如下克隆c-Abl的His標(biāo)記的激酶域并如Bhat等在J.Biol.Chem.1997；27216170-16175所述表達(dá)于桿狀病毒Sf9系統(tǒng)。37kD蛋白(c-Abl激酶)經(jīng)鈷金屬螯合柱、隨后經(jīng)陰離子交換柱兩個(gè)步驟純化，收率為Sf9細(xì)胞1-2mg/L(Bhat等，作為參考)。考馬斯藍(lán)染色后經(jīng)SDS-PAGE確定的c-Abl激酶的純度為＞90％。測(cè)定包含(總體積30μL)c-Abl激酶(50ng)、20mMTris HCl，pH 7.5、10mM MgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTT和0.06μCi/測(cè)定[γ33P]-ATP(5μM ATP)，采用30μg/mL poly-Ala，Glu，Lys，Tyr-6∶2∶5∶1(Poly-AEKY，Sigma P1152)，含有1％DMSO。通過(guò)加入10μL250mM EDTA終止反應(yīng)并將30μL反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，該膜預(yù)先用甲醇浸泡5分鐘、用水清洗，然后用0.5％H3PO4浸泡5分鐘并安裝于與真空源斷開(kāi)的真空歧管上。點(diǎn)完所有樣本后，連接真空并將每孔用200μL 0.5％H3PO4清洗。除去膜并在振動(dòng)器上用0.5％H3PO4(4次)和乙醇(1次)洗滌。室溫下干燥后，將膜置于Packard TopCount 96-孔架中并加入10μL/孔Microscint TM(Packard)進(jìn)行計(jì)數(shù)。使用該測(cè)試系統(tǒng)，式I或I*化合物呈現(xiàn)出的抑制性IC50值在0.001至100μM范圍內(nèi)，通常在0.05和5μM之間。
VEGF-誘導(dǎo)的受體自磷酸化抑制可以通過(guò)進(jìn)一步的細(xì)胞如轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)，該細(xì)胞永久表達(dá)人類VEGF-R2受體(KDR)，并于6-孔細(xì)胞培養(yǎng)板上在完全培養(yǎng)基(含10％胎牛血清＝FCS)中接種并于37℃、5％CO2中培養(yǎng)至它們呈現(xiàn)出約80％的匯合。然后用培養(yǎng)基(不含F(xiàn)CS，含0.1％牛血清白蛋白)稀釋所試化合物并加入細(xì)胞中。(對(duì)照組包含不含測(cè)試化合物的培養(yǎng)基)。于37℃培養(yǎng)2小時(shí)后，加入重組VEGF；VEGF終濃度為20ng/ml。于37℃再培養(yǎng)5分鐘后，用冰冷的PBS(磷酸鹽-緩沖鹽水)洗滌細(xì)胞2次并迅速溶解于每孔100μl的溶解緩沖液中。然后將溶解液離心除去細(xì)胞核并采用市售蛋白質(zhì)分析試劑(BIORAD)測(cè)定上清液的蛋白濃度。然后溶解液可以直接使用或者必要時(shí)存放于-20℃下。
進(jìn)行夾心ELISA以測(cè)定VEGF-R2磷酸化將VEGF-R2的單克隆抗體(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin，Novartis制備或類似單克隆抗體)固定于黑色ELISA板(OptiPlateTMHTRF-96，得自Packard)上。然后洗滌該板并將余下的游離蛋白-結(jié)合點(diǎn)用3％TopBlock(Juro，Cat.#TB232010)的含Tween 20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸脂，ICI/Uniquema)(PBST)的磷酸緩沖鹽水飽和。然后于4℃下將該細(xì)胞溶解液(每孔20μg蛋白)和與堿性磷酸酶偶聯(lián)的抗磷酸酪氨酸抗體(PY20∶AP得自Zymed)一起在這些板中培養(yǎng)過(guò)夜。(再次洗滌該板)然后用發(fā)光的AP底物(DP-Star，即用，含Emerald II；Applied Biosystems)確定抗磷酸酪氨酸抗體與所捕獲的磷?；荏w的結(jié)合。發(fā)光度用Packard Top Count微孔板閃爍計(jì)數(shù)儀測(cè)定。陽(yáng)性對(duì)照(用VEGF刺激)和負(fù)陰性對(duì)照(非VEGF刺激)信號(hào)的差異與VEGF-誘導(dǎo)的VEGF-R2磷酸化(＝100％)相對(duì)應(yīng)。測(cè)試物質(zhì)的活性以VEGF-誘導(dǎo)的VEGF-R2磷酸化抑制的百分比計(jì)算，其中誘導(dǎo)半數(shù)最大抑制的物質(zhì)濃度定義為IC50(50％抑制的抑制劑量)。此時(shí)式I或I*化合物呈現(xiàn)的IC50在0.0003至20μM范圍內(nèi)，優(yōu)選0.001和10μM之間。
類似地，VEGF-R1抑制可以如下顯示采用Flt-1 VEGF受體酪氨酸激酶進(jìn)行試驗(yàn)。詳細(xì)步驟如下于室溫下，將30μl激酶(10ng Flt-1激酶域、Shibuya等，Oncogene5，519-24(1990))的20mM Tris-HCl pH 7.5溶液、3mM二氯化錳(MnCl2)、3mM氯化鎂(MgCl2)、10mM釩酸鈉、0.25mg/ml聚乙二醇(PEG)20000、1mM二硫代蘇糖醇和3μg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，Buchs，瑞士)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi)、1％二甲基亞砜以及0-100μM所試式I或I*化合物一起培養(yǎng)10分鐘。加入10μl的0.25M乙二胺四乙酸鹽(EDTA)pH7終止反應(yīng)。采用多路分配器(LAB SYSTEMS，USA)將20μl等分試樣施加于PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，USA)，微量滴定過(guò)濾器通過(guò)Millipore連接至真空。隨后完全除去液體，順次將膜用0.5％的磷酸浴(H3PO4)洗滌4次，用乙醇洗滌1次，每次于搖晃下培養(yǎng)10分鐘，然后安裝于Hewlett Packard TopCount Manifold并于加入10μl Microscint(β-閃爍計(jì)數(shù)液)后測(cè)定放射性。IC50值由在三種條件下(通常0.01、0.1和1μmol)每一化合物的抑制百分比的線性回歸分析來(lái)確定?？梢园l(fā)現(xiàn)式I或I*化合物的IC50值為0.01-100μM，優(yōu)選為0.01-50μM。
Flt3激酶抑制如下測(cè)定采用桿狀病毒供體載體pFbacG01(GIBCO)產(chǎn)生表達(dá)人類Flt-3細(xì)胞質(zhì)激酶域氨基酸區(qū)氨基酸563-993的重組桿狀病毒。Flt-3細(xì)胞質(zhì)域的編碼序列通過(guò)PCR自人c-DNA庫(kù)(Clontech)擴(kuò)增。經(jīng)擴(kuò)增的DNA片段和pFbacG01載體可以通過(guò)BamH1和HindIII消化而至相容以用于連接。連接這些DNA片段得到桿狀病毒供體質(zhì)粒Flt-3(1.1)。病毒的產(chǎn)生、Sf9細(xì)胞中的蛋白表達(dá)和GST-融合蛋白的純化如下進(jìn)行病毒的產(chǎn)生將包含F(xiàn)lt-3激酶域的轉(zhuǎn)移載體(pFbacG01-Flt-3)轉(zhuǎn)染至DH10Bac細(xì)胞系(GIBCO)，并將轉(zhuǎn)染細(xì)胞接種于選擇性瓊脂板上。未在病毒基因組中插入融合序列的集落(由細(xì)菌攜帶)是藍(lán)色的。精選單一的白色集落并經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)粒純化步驟自細(xì)菌分離病毒DNA(bacmid)。然后采用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染(Cellfectin)試劑，將Sf9或Sf21細(xì)胞(美國(guó)典型菌種保藏中心)在燒瓶中用病毒DNA轉(zhuǎn)染。
Sf9細(xì)胞中小規(guī)模蛋白表達(dá)的測(cè)定自轉(zhuǎn)染細(xì)胞培養(yǎng)液中收集包含病毒的培養(yǎng)基并用于感染以增加其滴度。將兩輪感染后得到的含有病毒的培養(yǎng)基用于大規(guī)模蛋白表達(dá)。為進(jìn)行大規(guī)模蛋白表達(dá)，在100cm2圓形組織培養(yǎng)板上接種5×107細(xì)胞/板并用1mL含病毒的培養(yǎng)基(約5MOIs)感染。3天后，將細(xì)胞自板上刮除，并于500rpm離心5分鐘。將10-20、100cm2板產(chǎn)生的細(xì)胞沉淀物重混懸于50mL冰冷的溶解緩沖液(25mM Tris-HCl，pH7.5，2mM EDTA、1％NP-40、1mM DTT、1mM PMSF)中。將細(xì)胞在冰上攪拌15分鐘，然后于5000rpms離心20分鐘。
GST-標(biāo)記蛋白的純化將經(jīng)離心的細(xì)胞溶解液置于2mL谷胱甘肽-瓊脂糖柱(Pharmacia)上，用10mL的25mM Tris-HCl，pH 7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗滌3次。然后用10份(每份1mL)25mMTris-HCl，pH 7.5、10mM還原型谷胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油洗脫GST-標(biāo)記蛋白，并于-70℃保存。
酶活性的測(cè)定使用純化GST-Flt-3的酪氨酸蛋白激酶測(cè)定在含有200-1800ng酶蛋白(基于特定活性)、20mM Tris-HCl，pH 7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、8.0μM ATP和0.1μCi[γ33P]ATP的終體積為30μL的溶液中進(jìn)行。在抑制劑存在或不存在下測(cè)定活性，該測(cè)定通過(guò)測(cè)量33P自[γ33P]ATP向聚(Glu，Tyr)底物的摻入而進(jìn)行。該測(cè)定(30μL)于室溫、下文所述條件下、在96-孔板中進(jìn)行20分鐘，并加入20μL的125mM EDTA終止反應(yīng)。隨后，將40μL反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)至Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)，該膜預(yù)先用甲醇浸泡5分鐘、用水沖洗，然后用0.5％ H3PO4浸泡5分鐘，并安裝于與真空源斷開(kāi)的真空歧管上。點(diǎn)完所有樣本后，連接真空，并將每孔用200μL 0.5％ H3PO4清洗。除去膜并在振動(dòng)器上用1.0％H3PO4洗滌4次，用乙醇洗滌1次。于室溫干燥后，將膜置于PackardTopCount 96-孔架并加入10μL/孔Microscint TM(Packard)進(jìn)行計(jì)數(shù)。IC50值由每一化合物一式兩份在四個(gè)濃度(通常為0.01、0.1、1和10μM)下的抑制百分比的線性回歸分析計(jì)算。一個(gè)蛋白激酶活性單位定義如下于37℃，每分鐘每mg蛋白將1nmole的33P ATP自[γ33P]ATP轉(zhuǎn)至底物蛋白。此時(shí)式I或I*化合物呈現(xiàn)的IC50值在0.005至20μM范圍內(nèi)、優(yōu)選在0.01至10μM的范圍內(nèi)。
Bcr-Abl抑制可以通過(guò)捕捉式ELISA如下確定用p210 Bcr-Abl表達(dá)載體pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)轉(zhuǎn)染的鼠骨髓祖細(xì)胞系32Dcl3得自JGriffin(Bazzoni等，J.Clin Invest.98，521-8(1996)；Zhao等，Blood90，4687-9(1997))。該細(xì)胞表達(dá)具有組成型活性abl激酶的融合bcr-abl蛋白并以生長(zhǎng)因子-非依賴性方式增殖。使細(xì)胞在RPMI 1640(AMIMED；cat #1-41F01)、10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺(Gibco)(“完全培養(yǎng)基”)中增加，工作儲(chǔ)備物(working stock)通過(guò)在冷凍介質(zhì)(95％胎牛血清、5％二甲基亞砜(SIGMA，D-2650)中冷凍每瓶2×106細(xì)胞來(lái)制備。融化后，使用最大10-12傳代的細(xì)胞用于試驗(yàn)。得自Upstate Biotechnology的抗體抗-abl SH3域cat.#06-466用于ELISA。為檢測(cè)bcr-abl磷酸化，使用了得自ZYMED的用堿性磷酸酶(PY10(AP))標(biāo)記的抗-磷酸酪氨酸抗體AbPY20(cat.#03-7722)。作為比較和參比化合物，采用了甲烷磺酸(單甲磺酸鹽)鹽形式的(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲?；被鵠-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(STI571)(商標(biāo)Gleevec或Glivec，Novartis)。用DMSO制備10mM的儲(chǔ)備溶液并存放于-20℃。為進(jìn)行細(xì)胞測(cè)定，將儲(chǔ)備溶液用完全培養(yǎng)基分兩步(1∶100和1∶10)稀釋，得到起始濃度10μM，隨后用完全培養(yǎng)基制備連續(xù)三倍的稀釋液。采用此方法不會(huì)碰到溶解性問(wèn)題。類似地處理所試式I或I*化合物。為進(jìn)行測(cè)定，在96孔圓底組織培養(yǎng)板的每孔中接種50μl 200’000 32D-bcr/abl細(xì)胞。一式三份將50μl每孔的測(cè)試化合物的連續(xù)三倍稀釋液加至細(xì)胞中。測(cè)試化合物的終濃度為如5μM低至0.01μM。未處理的細(xì)胞用作對(duì)照。于37℃、5％ CO2下，使化合物與細(xì)胞一起培養(yǎng)90分鐘，隨后于1300rpm離心組織培養(yǎng)板(Beckman GPR離心機(jī))并小心吸除上清液，但要注意不能除去任何沉淀的細(xì)胞。加入150μl溶解緩沖液(50mM Tris/HCl，pH 7.4、150mM氯化鈉、5mM EDTA、1mMEGTA、1％ NP-40(非離子型洗滌劑，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德國(guó))、2mM正釩酸鈉、1mM苯基甲基磺酰氟、50μg/ml抑酶肽和80μg/ml亮抑肽酶)溶解細(xì)胞沉淀，并立即用于ELISA或冷凍保存于-20℃直至使用。于4℃下以200ng、每孔50μl PBS將抗-abl SH3域抗體包被于黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板；6005207)過(guò)夜。用200μl/孔含有0.05％ Tween 20(PBST)和0.5％ TopBlock(Juro，cat.#TB232010)的PBS洗滌3次后，將殘余蛋白結(jié)合點(diǎn)于室溫下用200μl/孔PBST、3％TopBlock封閉4小時(shí)，隨后于4℃下與50μl未處理的或用測(cè)試化合物處理的細(xì)胞溶解液培養(yǎng)(每孔20μg總蛋白)3-4小時(shí)。洗滌3次后，加入用封閉緩沖液稀釋至0.5μg/ml的50μl/孔PY20(AP)(Zymed)并培養(yǎng)過(guò)夜(4℃)。為進(jìn)行所有的培養(yǎng)步驟，將該板用板密封物覆蓋(Costar，cat.#3095)。最后，將板用洗滌緩沖液再洗滌3次并用去離子水洗滌1次，隨后加入90μl/孔含Emerald II的AP底物CPDStar RTU。然后將用Packard Top SealTM-一種板密封物(cat.#6005185)密封的板于室溫、黑暗下培養(yǎng)45分鐘，通過(guò)用Packard Top Count微孔板閃爍計(jì)數(shù)儀(Top Count)測(cè)定每秒計(jì)數(shù)(CPS)而對(duì)發(fā)光進(jìn)行定量。為使ELISA達(dá)到最終優(yōu)化，將生長(zhǎng)、處理并溶解在96孔組織培養(yǎng)板中的50μl細(xì)胞生長(zhǎng)溶解液直接自這些板中轉(zhuǎn)移至用50ng/孔得自Upstate的兔多克隆抗-abl-SH3域AB 06-466包被的ELISA板上?？?磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的濃度可以減至0.2μg/ml。如上文所述洗滌、封閉并與發(fā)光底物培養(yǎng)。如下獲得定量計(jì)算得自未處理的32D-bcr/abl細(xì)胞溶解液的ELISA讀數(shù)(CPS)與測(cè)定背景(所有成分，但沒(méi)有細(xì)胞溶解液)的讀數(shù)之間的差異并計(jì)為100％，反映這些細(xì)胞中存在的組成型磷?；痓cr-abl蛋白?；衔飳?duì)bcr-abl激酶活性的活性以bcr-abl磷酸化減少的百分比表示。IC50值通過(guò)圖形內(nèi)-或外推法由劑量反應(yīng)曲線來(lái)確定。此時(shí)式I或I*化合物優(yōu)選呈現(xiàn)出的IC50值在20nM至200μM之間。
除了抑制上述蛋白激酶外，式I或I*化合物也可以抑制其它參與由營(yíng)養(yǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)傳輸?shù)睦野彼岬鞍准っ?，例如src激酶家族的激酶，如特別是c-Src激酶；PDGF受體酪氨酸蛋白激酶家族的成員，例如PDGF受體(PDGF-R)、c-Kit、VEGF-R和/或FGF-R；所有這些參與了動(dòng)物、特別是哺乳動(dòng)物細(xì)胞、包括人類細(xì)胞的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和轉(zhuǎn)化。適當(dāng)?shù)臏y(cè)定法描述于Andrejauskas-Buchdunger等，Cancer Res.52，5353-8(1992)。
因此，根據(jù)本發(fā)明有用的二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物，即抑制所述蛋白激酶活性、特別是上下文所述的酪氨酸蛋白激酶的本發(fā)明化合物可以用于治療蛋白激酶依賴性疾病。所述蛋白激酶依賴性疾病特別指增殖性疾病、優(yōu)選良性或特別是惡性腫瘤(例如腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和大量的頸部和頭部腫瘤以及白血病)。所述化合物可以使腫瘤消退并預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的形成和(也包括微小)轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)。另外，它們也可以用于表皮過(guò)度增殖(即銀屑病)、前列腺增生，以及用于治療瘤形成，特別是上皮特征的瘤形成，例如乳腺癌。也可能采用式I或I*化合物用于治療若干或特別是個(gè)別酪氨酸蛋白激酶參與的免疫系統(tǒng)疾??；另外，式I或I*化合物也可以用于治療中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病，所述疾病中涉及由至少一種酪氨酸蛋白激酶、特別是選自具體提及的那些激酶參與的信號(hào)傳輸。
p21ras致癌基因是一種人類實(shí)體腫瘤發(fā)展和擴(kuò)散的主要的致病因素，并且在30％的所有人類癌癥中有突變。如果降低ras突變癌細(xì)胞中內(nèi)生GTPase的活性，則可調(diào)節(jié)對(duì)下游效應(yīng)器如raf激酶的組成型生長(zhǎng)信號(hào)。因此抑制raf激酶信號(hào)通路可以用于抑制活性ras的效果。因此可用作ras抑制劑的本發(fā)明的二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物特別適于治療與ras過(guò)度表達(dá)或過(guò)度活性相關(guān)的疾病。
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2(VEGF-R2；KDR)在初級(jí)血管內(nèi)皮上選擇性表達(dá)并且是正常血管生長(zhǎng)所必需的。為生長(zhǎng)超出最小范圍，腫瘤必須生成新的血管。血管生成或新血管的生長(zhǎng)是實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)的重要步驟。對(duì)許多癌癥來(lái)說(shuō)，腫瘤的血管化程度是侵襲性疾病和轉(zhuǎn)移的潛在性提高的負(fù)面預(yù)兆。最近對(duì)腫瘤-相關(guān)的血管生成的分子基礎(chǔ)的研究確定了幾種潛在的治療目標(biāo)，包括血管生成因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的受體酪氨酸激酶(參見(jiàn)Zeng等，J.Biol.Chem.276(35)，32714-32719(2001))。因此可以用作KDR抑制劑的本發(fā)明的二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物特別適于治療與VEGF受體酪氨酸激酶過(guò)度表述相關(guān)的疾病。在這些疾病中，特別是視網(wǎng)膜病、老年黃斑病變、銀屑病、血管母細(xì)胞瘤、血管瘤、動(dòng)脈硬化、炎性疾病如類風(fēng)濕性或風(fēng)濕性炎性疾病特別是關(guān)節(jié)炎如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其它慢性炎性病癥如慢性哮喘、動(dòng)脈或移植后動(dòng)脈硬化、子宮內(nèi)膜異位以及特別是腫瘤性疾病，例如所謂的實(shí)體腫瘤(特別是胃腸道癌癥、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、宮頸癌、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、腦癌、黑素瘤、卡普西氏肉瘤、頭和頸鱗狀細(xì)胞癌、惡性胸膜間皮瘤、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤)和液體性腫瘤(如白血病)是特別重要的。
Flt3(FMD樣酪氨酸激酶)特別表達(dá)于造血祖細(xì)胞和淋巴和骨髓系統(tǒng)的祖細(xì)胞。Flt3基因的異常表達(dá)已被證實(shí)存在于成人和兒童白血病，包括AML(急性粒細(xì)胞白血病)、伴三系脊髓發(fā)育不良的AML(AML/TMDS)、ALL(急性淋巴細(xì)胞白血病)、CML(慢性粒細(xì)胞白血病)和骨髓增生異常綜合征(MDS)，因此這些疾病都是式I或I*化合物優(yōu)選治療的疾病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Flt3的活性突變約占AML患者的25-30％。因此有更多的證據(jù)表明Flt3在人類白血病中的作用，且本發(fā)明的二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物，用作Flt3抑制劑時(shí)特別地可用于這些類型疾病的治療(參見(jiàn)Tse等，Leukemia15(7)，1001-1010(2001)；Tomoki等，Cancer Chemother.Pharma-col.48(Suppl.1)，S27-S30(2001)；Birkenkamp等，Leukemia15(12)，1923-1921(2001)；Kelly等，Neoplasia99(1)，310-318(2002))。
在慢性粒細(xì)胞白血病(CML)中，造血干細(xì)胞(HSCs)互相平衡的染色體異位形成了BCR-ABL雜合基團(tuán)。后者編碼致癌Bcr-Abl融合蛋白。然而ABL編碼精密調(diào)節(jié)的蛋白酪氨酸激酶，而該激酶在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、粘連和調(diào)亡中起到至關(guān)重要的作用，Bcr-Abl融合基因編碼組成型活性激酶，其轉(zhuǎn)化HSCs以生成一種顯型，該顯型呈現(xiàn)出克隆增殖異常、粘附骨髓基質(zhì)的能力降低和對(duì)誘變刺激的凋亡應(yīng)答減少，從而能夠不斷積累更為惡性的轉(zhuǎn)化物。所形成的粒細(xì)胞不能發(fā)育為成熟的淋巴細(xì)胞并釋放入循環(huán)系統(tǒng)，引起成熟細(xì)胞的缺乏并增加了對(duì)感染的易感性。已經(jīng)述及Bcr-Abl的ATP-競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑抑制活性有絲分裂和抗-凋亡途徑的激酶(如P-3激酶和STAT5)，從而導(dǎo)致BCR-ABL顯型細(xì)胞死亡并因此提供了CML的有效治療方法?？捎米鰾cr-Abl抑制劑的本發(fā)明的二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物因此特別適于治療與Bcr-Abl過(guò)度表達(dá)相關(guān)的疾病、特別是白血病如白血病，例如CML或ALL。
式I或I*化合物由于其作為PDGF受體抑制劑的活性，也特別適于治療增殖性疾病，特別是小細(xì)胞肺癌、動(dòng)脈硬化、血栓形成、銀屑病、硬皮病或纖維化。
也有試驗(yàn)證明式I或I*化合物在體內(nèi)的抗腫瘤活性體內(nèi)抗腫瘤活性如下測(cè)定例如采用乳腺癌細(xì)胞系如人雌激素依賴性乳腺癌MCF-7(ATCCHTB22)或ZR-75-1(ATCCCRL1500)，或非雌激素依賴性乳腺癌MDA-MB468(ATCCHTB132)或MDA-MB231(ATCCHTB26)；結(jié)腸癌細(xì)胞系如結(jié)腸癌Colo 205(ATCCCCL222)；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤U-87MG(ATCCHTB14)或U-373MG(ATCCHTB17)；肺癌細(xì)胞系如“小細(xì)胞肺癌”NCI-H69(ATCCHTB119)或NCI-H209(ATCCHTB172)，或肺癌NCI-H596(ATCCHTB178)；皮膚腫瘤細(xì)胞系如黑素瘤Hs294T(ATCCHTB140)或A375(ATCCCRL1619)；生殖泌尿系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞系如卵巢癌NIH-Ovcar3(ATCCHTB161)，以及前列腺癌DU145(ATCCHTB81)或PC-3(ATCCCRL1435)，或者膀胱癌T24(ATCCHTB4)；上皮癌如上皮癌KB31；或者(特別是白血病)K562細(xì)胞(美國(guó)典型菌種保藏中心，Mannassas，VA)或人CFU-G細(xì)胞(CFU-G代表粒細(xì)胞菌落形成單元，并且代表早期且確定的粒細(xì)胞形成前體細(xì)胞，該細(xì)胞在血流或骨髓中循環(huán))，每一細(xì)胞均植入雌性或雄性Balb/c裸鼠。其它細(xì)胞系包括白血病細(xì)胞系如K-562、SUPB15、MEG01、Ku812F、MOLM-13、BaF3、CEM/0、JURKAT/0或U87MG。
將各個(gè)細(xì)胞(每100ml磷酸鹽緩沖液生理鹽水最少2×106細(xì)胞)向載體小鼠(如每細(xì)胞系4-8小鼠)皮下注射后形成腫瘤。治療開(kāi)始前，將得到的腫瘤連續(xù)經(jīng)過(guò)至少三次移植。在異氟烷(Abbott，瑞士)麻醉下，采用13-號(hào)套針將腫瘤片段(每個(gè)約25mg)皮下注入動(dòng)物左肋腹進(jìn)行植入。此外，給植入雌激素依賴性腫瘤的小鼠供給雌激素小丸(采用質(zhì)量適于藥物用途的1.0cm管，Dow Chemicals，含5mg雌二醇，Sigma)。一旦腫瘤平均尺寸達(dá)到100mm3，治療即按常規(guī)開(kāi)始(即在低或中度腫瘤負(fù)荷下)。每周一次、兩次或三次(取決于細(xì)胞系的腫瘤生長(zhǎng))及最后一次治療后24小時(shí)通過(guò)測(cè)定垂直直徑來(lái)確定腫瘤的生長(zhǎng)。對(duì)于腫瘤，腫瘤體積根據(jù)式L×D×p/6確定(參見(jiàn)Evans，B.D.，Smith，I.E.，Shorthouse，A.J.和Millar，J.J.，Brit.J.Cancer，45466-468，1982)。抗腫瘤活性以T/C％表示(治療組動(dòng)物的腫瘤體積的平均增長(zhǎng)除以對(duì)照組動(dòng)物的腫瘤體積的平均增長(zhǎng)乘以100)。腫瘤衰退率(％)代表最小腫瘤體積與治療開(kāi)始時(shí)的腫瘤體積相比的百分比。處死腫瘤直徑超過(guò)1.5至2cm3的各個(gè)動(dòng)物。白血病的嚴(yán)重程度是通過(guò)測(cè)定經(jīng)白血病細(xì)胞系致瘤的動(dòng)物的外圍白細(xì)胞數(shù)量以及脾和胸腺的重量來(lái)評(píng)價(jià)。
施用二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物或它們的鹽的示例性(非限制性)方案是每日施用，劑量?jī)?yōu)選長(zhǎng)時(shí)間每日1-3次，可能的話直至疾病治愈，或者如果只得到緩解治療，則根據(jù)需要盡可能拉長(zhǎng)治療時(shí)間；或者，可以治療例如5天，和/或在第1、4和9天施用，在一定的無(wú)治療時(shí)間后循環(huán)治療?；蛘咭部梢砸惶熘委煄状?如2-5次)或連續(xù)施用治療(如灌注)，如按照上述的時(shí)點(diǎn)。通常，施用為口服或胃腸外、優(yōu)選口服方式進(jìn)行。測(cè)試化合物優(yōu)選用水或無(wú)菌0.9％鹽水稀釋。
如果沒(méi)有特別指明，所有人腫瘤細(xì)胞系得自美國(guó)典型菌種保藏中心(ATCC，Rockville，MD.，USA)，并且如果沒(méi)有特別指明，需在所建議的含相應(yīng)的添加劑的培養(yǎng)基中培養(yǎng)(ATCC培養(yǎng)條件)。c-sis-和v-sis-轉(zhuǎn)化的BALB/c 3T3細(xì)胞得自Dr.C.Stiles(Dana Farber Cancer Institute，Boston，MA，USA)。它們?cè)凇癉ulbecco′s改進(jìn)的Eagle′s培養(yǎng)基”(DMEM)中培養(yǎng)，其補(bǔ)充有10％牛血清和濃度為0.2mg/ml的潮霉素B或濃度為0.5mg/ml的G418。將BALB/c AMuLV A.6R.1細(xì)胞(ATCC)置于DMEM中，并補(bǔ)充10％的胎牛血清。
式I或I*的二芳基脲衍生物的藥理學(xué)活性可以例如通過(guò)主要如下文所述的臨床研究或試驗(yàn)過(guò)程中得到證實(shí)。
適當(dāng)?shù)呐R床研究為例如在患有一種上述腫瘤疾病的患者中進(jìn)行的開(kāi)放、非隨機(jī)的劑量漸增研究。對(duì)增殖性疾病的益處可以直接通過(guò)這些研究結(jié)果或本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的研究設(shè)計(jì)的變化來(lái)確定。治療的效果可以在這樣的研究中確定例如在腫瘤形成后18或24周后每六周進(jìn)行放射測(cè)定，如果是白血病，例如通過(guò)測(cè)定異常白細(xì)胞數(shù)量并染色單核細(xì)胞和/或借助測(cè)定最小殘留病灶(MRD)例如通過(guò)FACS-LPC MRD或PCR確定。
或者，安慰劑-對(duì)照的雙盲研究可以用于證明本發(fā)明有用的二芳基脲衍生物、特別是文中提到的式I或I*化合物的益處。
本發(fā)明有用的二芳基脲衍生物、特別是式I化合物、優(yōu)選新的式I化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，特別是(a)為合成式I化合物，其中如果p為0，則X為NR，或者如果p為2或3，X為氮，并且與(CH2)p以及虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，且G、Z、A、A’、Y1、Y2、R、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、p和r具有式I給出的含義，使式II氨基化合物 其中X如上定義，且R4、R5、A、A’、Y1、Y2、m、n、p、r和虛(間隔)線所代表的鍵具有式I給出的含義，與式III的異氰酸酯反應(yīng)，O＝C＝N-G-Z (III)其中G、Z、R1、R2和R3如式I化合物所定義，或者(b)為合成式I化合物，其中m為0(且因此Y2不存在)，n為1，Y1為O且G、Z、X、R1、R2、R3、R4、R5、A、A’、p和r如式I化合物所定義，將式IV的羥基化合物
其中G、Z、X、R1、R2、R3、R5、p和虛(間隔)線所代表的鍵具有式I所給出的含義，與式V的鹵代化合物醚化， 其中R4和r具有式I化合物所給出的含義且Hal為鹵代，特別是氯代，或者(c)為合成式I化合物，其中p為0，X為CHK，特別是CH2，且G、Z、K、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、A、A’、m、n和r具有式I化合物給出的含義，使式VI的羧基化合物或它們的反應(yīng)性衍生物 其中K為低級(jí)烷基或優(yōu)選氫，且A、A’、Y1、Y2、R4、R5、m、n和r具有式I化合物給出的含義，與式VII的氨基化合物縮合，H2N-G-Z (VII)其中G、Z、R1、R2和R3如式I化合物所定義，或者(d)為合成式I化合物，其中X為NH、p為0且G、Z、A、A’、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、m、n且r具有式I給出的含義，使式VIII的異氰酸酯
其中R4、A、A’、Y1、Y2、m、n、r和R5如式I化合物所定義，與式IX的氨基化合物反應(yīng)，H2N-G-Z (IX)其中G、Z、R1、R2和R3如式I化合物所定義，并且如果需要，經(jīng)(a)、(b)、(c)或(d)后，將可得到的式I化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，將可得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或不同的鹽，或?qū)⒖傻玫降挠坞x式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽；和/或?qū)⒖傻玫降氖絀化合物異構(gòu)體的混合物分離為單獨(dú)的異構(gòu)體；其中在所有所述反應(yīng)中，如果需要，不參與反應(yīng)的起始原料的官能團(tuán)以被易除去的保護(hù)基保護(hù)的形式存在，并且隨后將任何保護(hù)基除去。
優(yōu)選下列反應(yīng)條件，分別是除非文中特別指出，在本文范圍內(nèi)，只有不是特別需要的式I終產(chǎn)物的組成部分的易除去基團(tuán)才定義為“保護(hù)基”。用保護(hù)基保護(hù)官能團(tuán)、保護(hù)基本身以及它們的裂解反應(yīng)描述于例如標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)中，如J.F.W.McOmie，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，Plenum出版社，倫敦和紐約1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，第三版，Wiley，紐約1999；“肽”；第3卷(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，倫敦和紐約1981；“Methoden der organischen Chemie”(有機(jī)化學(xué)方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白質(zhì))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel1982，以及Jochen Lehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccha-ride und Derivate”(碳水化合物化學(xué)單糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保護(hù)基的一個(gè)特征是它們可容易地除去(即不發(fā)生不必要的副反應(yīng))，如通過(guò)溶劑分解、還原、光解作用或備選地在生理?xiàng)l件下除去(如酶裂解)。
OH基團(tuán)的保護(hù)基，即三-低級(jí)烷基甲硅烷基如叔丁基-二甲基甲硅烷基，可以例如在氟陰離子存在下除去，如與適當(dāng)?shù)姆@如叔丁基氟化銨反應(yīng)，或優(yōu)選在氮堿特別是吡啶存在下與HF反應(yīng)，在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑特別是醚如四氫呋喃、腈如乙腈或它們的混合物中，在0至50℃下、例如室溫下反應(yīng)。
反應(yīng)(a)和(d)優(yōu)選在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行，如醚如四氫呋喃(其它溶劑如甲苯也可以特別地以少量存在)，優(yōu)選于0-50℃如室溫下進(jìn)行。
反應(yīng)(b)，即醚的形成，優(yōu)選在金屬醇化物、特別是堿金屬醇化物如叔丁醇鉀存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏝，N’-二甲基亞丙基脲或二-低級(jí)烷基-低級(jí)烷?；０啡缍谆柞０坊蛩鼈兊幕旌衔镏?、于優(yōu)選的溫度50℃至反應(yīng)混合物的回流溫度如100℃下進(jìn)行反應(yīng)。
醚的形成也可以在Hartwig-Buchwald類醚化反應(yīng)的條件下進(jìn)行(參見(jiàn)如Mann等，J.Am.Chem.Soc.121(13)，3224-5(1999)或Aranyos等，J.Am.Chem.Soc.121，4369-78(1999))。
反應(yīng)(c)，即酰胺鍵的形成，優(yōu)選在肽鍵形成的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行(縮合反應(yīng))。在式I化合物的反應(yīng)性衍生物中，羧基也被官能化為活化酯(反應(yīng)形式)。然而，反應(yīng)性羧基優(yōu)選原位合成(例如采用在肽化學(xué)中常規(guī)的試劑，如為制備1-羥基苯并三唑、琥珀酰亞胺-或N-羥基琥珀酰亞胺酯，或進(jìn)行原位衍生化，使用縮合劑例如碳二亞胺如二環(huán)己基碳二亞胺、羰基咪唑、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽-N-氧化物(HATU)；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓(HBTU)、2-(吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓(TPTU)；或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)或類似的試劑)?？s合反應(yīng)優(yōu)選在縮合劑、特別是HBTU存在下、在非質(zhì)子極性溶劑、優(yōu)選N，N-二-(低級(jí)烷基)-低級(jí)烷?；０啡缍谆柞０分小⒃趦?yōu)選溫度0-50℃如在室溫下進(jìn)行。
式I化合物可以轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物。
特別是下列轉(zhuǎn)化值得注意在其中A和/或A’為N的式I化合物中，N可以通過(guò)氧化反應(yīng)被氧化為N→O，該反應(yīng)在過(guò)氧化物、特別是過(guò)苯甲酸衍生物如3-氯過(guò)苯甲酸存在下、在堿如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉存在下并在適當(dāng)?shù)娜軇┤琨u化烴如氯仿或二氯甲烷存在下進(jìn)行。
在其中存在低級(jí)烷氧基特別是甲氧基的取代基R4的式I化合物中，該取代基可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羥基取代基R4，該反應(yīng)例如在醇如乙醇中、在酸如HCl存在下、優(yōu)選在升高的溫度如回流下進(jìn)行，或在碘化三-低級(jí)烷基硅烷、特別是Me3Si-I存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏然療N如氯仿或二氯甲烷中、于升高的溫度例如40-60℃下進(jìn)行。然后相應(yīng)的羥基可以通過(guò)互變異構(gòu)將氫轉(zhuǎn)移至具有雙鍵的相鄰的碳原子上以形成氧代基團(tuán)，由此如果A和A’只有一個(gè)為N，得到吡啶-酮-基部分，如果均為N，則得到嘧啶-酮-基部分。
具有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽以常規(guī)方法制備。例如，具有酸基團(tuán)的式I化合物的鹽可以這樣形成，例如通過(guò)將該化合物用金屬化合物如適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)羧酸的堿金屬鹽如2-乙基己酸鈉鹽處理、用有機(jī)堿金屬或堿土金屬化合物如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、用相應(yīng)的鈣化合物或用氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺處理，優(yōu)選采用化學(xué)計(jì)算量的或僅輕微過(guò)量的成鹽劑。式I化合物的酸加成鹽以常規(guī)方法得到，如通過(guò)將化合物用酸或適當(dāng)?shù)年庪x子交換劑處理。包含酸性和堿性成鹽基團(tuán)如游離羧基和游離氨基的式I化合物的內(nèi)鹽可以這樣形成，例如通過(guò)將鹽如酸加成鹽用如弱堿或通過(guò)用離子交換劑中和為等電位點(diǎn)。
鹽可以以常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為游離化合物；金屬和銨鹽可以例如通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃崽幚磙D(zhuǎn)化，酸加成鹽可以例如通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A處理轉(zhuǎn)化。
根據(jù)本發(fā)明可得到的異構(gòu)體的混合物可以以已知的方法分離為單獨(dú)的異構(gòu)體；非對(duì)映異構(gòu)體可以這樣分離如通過(guò)在多相溶劑混合物之間分配、重結(jié)晶和/或?qū)游龇蛛x，例如通過(guò)硅膠或如通過(guò)反相柱中壓液相色譜，外消旋物可以這樣分離如通過(guò)用光學(xué)純的成鹽試劑形成鹽并將這樣得到的非對(duì)映異構(gòu)體混合物分離，例如借助分步結(jié)晶或通過(guò)光學(xué)活性柱材料色譜分離。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法可以處理和/或純化中間體和終產(chǎn)物，如通過(guò)色譜法、分配法、(重-)結(jié)晶等方法。
起始原料如果沒(méi)有特別指出，在下列合成原料的描述中，G、Z、X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、A、A’、m、n、p和r具有式I化合物所示含義。式II-IX的原料是已知的、市售可得和/或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備；特別地，它們可以采用實(shí)施例所述方法制備。
在隨后一些優(yōu)選原料的優(yōu)選合成方法的描述中，不應(yīng)參與各反應(yīng)的官能團(tuán)可以以保護(hù)形式存在并且保護(hù)基可以在適當(dāng)?shù)牟襟E中除去；對(duì)于保護(hù)基，它們的導(dǎo)入和除去可以參考標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)和上文已提及的方法。
式II化合物，如其中Y1為O且Y2不存在或?yàn)镃H2，n為1且m為0或1，X為NH且p為0，優(yōu)選通過(guò)使式X的羥基化合物 其中A、A’、R4和r具有式I所示含義，優(yōu)選A和A’只有一個(gè)為N，另一個(gè)為CH，且OH在N的對(duì)位，與式XI化合物反應(yīng)而制備， 其中R5如式I所定義，Z1為鹵代，特別是溴代或碘代，且Y2不存在(m＝0)或?yàn)镃H2(m＝1)，該反應(yīng)在堿特別是堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀和CuBr或CuI存在下、如果需要在溶劑中進(jìn)行，得到式XII化合物，
其中A、A’、R4、R5、Y1、Y2、n、m和r具有式X和XI給出的含義，然后在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┨貏e是Raney-Co或更優(yōu)選Raney-Ni存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇├绱既缂状贾袑⑹絏II化合物用氫還原，得到相應(yīng)的式II的氨基化合物(X為NH，p為0)。
或者，為合成式II化合物，其中除X為其中R具有式I給出的含義的NR外，所有部分具有式X、XI和XII給出的含義，使式XIII化合物 其中R4和r如式I定義，Z2為鹵代特別是氯代，A為N或CH，A’為N且Z2優(yōu)選在N(A或A’)的對(duì)位，與式XIV化合物反應(yīng)， 其中R具有式I所示含義，Y2和m以及R5如式XI定義(優(yōu)選Y2不存在，m＝0)，反應(yīng)在堿金屬醇化物如叔-丁醇鉀存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏝，N-二-低級(jí)烷基-低級(jí)烷酰基酰胺如二甲基甲酰胺和/或N，N’-二甲基亞丙基脲中進(jìn)行，得到相應(yīng)的式II化合物。另外備選地，式II化合物，其中A和A’均為氮，X為NH且其余的部分如得自式XII化合物的式II化合物所定義，可如下獲得使式XIII化合物，其中A和A’為N且R4、r和Z2如式XIII所定義，與式XV化合物反應(yīng)， 其中Y2、m和R5具有式XIV化合物給出的含義，反應(yīng)在堿特別是堿金屬氫氧化物如鈉氫氧化物存在下、在水溶劑如水和酮如丙酮的混合物中進(jìn)行，得到式XII化合物，其中A為N，A’為N，Y1為O，n為1、Y2為CH2(m＝1)或不存在(m＝0)，然后如式XII化合物所述還原為相應(yīng)的式II氨基化合物。
式II化合物，其中X為氮且p為2或3，Y1為O(n＝1)且Y2不存在(m＝0)或?yàn)镃H2(m＝1)，同時(shí)A、A’、R4、R5和r具有式I給出的含義，優(yōu)選如下制備使式XVI化合物 其中D為CH2或CH＝CH且Y2、m和R5如適才所定義，與上文定義的式XIII化合物反應(yīng)，反應(yīng)在堿金屬醇化物如叔丁醇鉀存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏝，N-二-低級(jí)烷基-低級(jí)烷?；０啡缍谆柞０泛?或N，N’-二甲基亞丙基脲中進(jìn)行，得到相應(yīng)的式XVII化合物， 其中A、A’、R4、R5、r、Y2、m和D如適才所定義。然后將具有D的環(huán)中的雙鍵還原，優(yōu)選采用適當(dāng)?shù)膹?fù)合氫化物特別是氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)、在有機(jī)酸特別是乙酸中進(jìn)行，得到相應(yīng)的式II化合物。備選地，也可以首先還原具有D的環(huán)中的雙鍵，然后與式XIII化合物反應(yīng)，可得到式II化合物。
式III或VIII化合物可以例如自相應(yīng)的胺化合物(用-NH2代替-N＝C＝O)合成，例如與光氣或三光氣在適當(dāng)?shù)氖宓獕A如吡啶中反應(yīng)。
式IV化合物是本領(lǐng)域已知的或可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備；例如，式IV化合物，其中X為CHK，其中K為低級(jí)烷基或氫且p為0，可以通過(guò)使式XVIII化合物或它們的反應(yīng)性衍生物
其中p和X如適才所定義，與如上定義的式VII化合物縮合得到；反應(yīng)性衍生物和反應(yīng)條件相應(yīng)于上文式VI化合物與式VII化合物的反應(yīng)中所述。得到相應(yīng)的式IV化合物。
式V、VI和VII化合物是已知的、可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法或類似于上文所述方法制備和/或市售可得。
其它原料也是本領(lǐng)域已知的、可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法制備如類似于上文所述方法或?qū)嵤├兴龇椒ㄖ苽浜?或市售可得。原料也可以根據(jù)或類似于WO 00/42012、WO 00/41698、WO 99/32436和WO 99/32463中所述方法獲得。
本發(fā)明也涉及新的原料和/或中間體以及它們的制備方法。所采用的原料和所選擇的反應(yīng)條件優(yōu)選那些可以得到優(yōu)選化合物的原料和條件。
通用反應(yīng)條件以下所述通用于上下文中提及的所有方法，優(yōu)選上下文中具體提到的反應(yīng)條件所有上文所述方法步驟均可以在本身已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選特別給出的那些不存在或通常存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選的溶劑或稀釋劑是對(duì)所用試劑惰性并溶解它們的那些，反應(yīng)可以存在或不存在催化劑、縮合或中和劑，例如離子交換劑如陽(yáng)離子交換劑(如H+型)，這取決于反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)，反應(yīng)在降低、正?；蛏叩臏囟认逻M(jìn)行，如溫度范圍約-100℃至約190℃、優(yōu)選自約-80℃至約150℃、例如自-80℃至-60℃、室溫、自-20至40℃或回流溫度，于大氣壓下或密封容器中，適當(dāng)時(shí)于壓力和/或惰性氣氛如于氬氣氛或氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
在所有的反應(yīng)階段中，形成的異構(gòu)體的混合物可以分離為單獨(dú)異構(gòu)體，例如非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，或分離為任何所需的異構(gòu)體的混合物，如外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，例如以類似于“附加的方法步驟”中所述方法進(jìn)行。
除非在方法說(shuō)明中特別指出，適于任何特定反應(yīng)的溶劑可從中選擇的溶劑包括具體所提及的那些，或者例如水、酯如低級(jí)鏈烷酸低級(jí)烷基酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如二乙醚)或環(huán)狀醚(例如四氫呋喃或二噁烷)、液體芳族烴如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、鹵化烴如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、堿如雜環(huán)氮堿(如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低級(jí)鏈烷酸酐(如乙酸酐)、環(huán)狀、直鏈或支鏈烴如環(huán)己烷、己烷或異戊烷，或這些溶劑的混合物，如水溶液。這樣的溶劑混合物也可以用于進(jìn)行處理，例如通過(guò)層析或分離。
化合物，包括它們的鹽，也可以以水合物的形式獲得，或者它們的晶體可以例如包括用于結(jié)晶的溶劑。可以存在不同的晶體形式。
本發(fā)明也涉及這些形式的方法，其中可作為中間體在方法的任何步驟獲得的化合物均用作原料，然后進(jìn)行剩余的方法步驟，或其中原料在反應(yīng)條件下形成或以衍生物的形式例如保護(hù)形式或鹽形式使用，或者根據(jù)本發(fā)明方法可得到的化合物在方法條件下生成并經(jīng)進(jìn)一步原位處理。在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用的原料是可以產(chǎn)生文章開(kāi)始所描述的特別有價(jià)值的新的式I化合物的那些原料。特別優(yōu)選的反應(yīng)條件與在實(shí)施例中所述相同或類似。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案在下列優(yōu)選的實(shí)施方案中，通用表述可以被上下文中相應(yīng)的更特定的定義所替代，因此得到更加優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案。
優(yōu)選式I或I*化合物、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中所治療的酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病是依賴于任何一種或多種下列酪氨酸蛋白激酶活性的增殖性疾病ras、Abl、VEGF受體酪氨酸激酶、Flt3和/或Bcr-Abl。
進(jìn)一步優(yōu)選式I化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中在式I化合物中G不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基，特別是亞甲基或亞乙基或?yàn)镃3-C5亞環(huán)烷基，特別是亞環(huán)丙基，且Z為式Ia基團(tuán)，或者G不存在且Z為式Ib基團(tuán)；A為CH或N且A’為N或N→O；n為1；m為0或1；p為0、2或3；r為0或1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級(jí)烷基，或者如果p為2或3，X為氮，并與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵一起(包括它們連接的原子)形成環(huán)，或者X為CHK，其中K為氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O或S-O基團(tuán)；R1、R2和R3的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫；低級(jí)烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔-丁基；低級(jí)鏈烯基特別是異丙烯基；羥基-低級(jí)烷基特別是羥基-丙基；低級(jí)烷氧基特別是甲氧基；鹵代特別是氯代或溴代；鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基；鹵代-低級(jí)烷氧基特別是三氟甲氧基或三氟乙氧基；氨基-低級(jí)烷基特別是氨基甲基；氨基-低級(jí)烷氧基特別是氨基乙氧基；二-低級(jí)烷基-氨基特別是二乙基氨基；羥基-低級(jí)烷基-氨基特別是羥基-丙基氨基；雙-(低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基)-氨基特別是雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基；二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷基特別是二甲基氨基甲基；苯基；嗎啉基特別是嗎啉-4-基；哌啶基特別是哌啶-1-基；哌啶基-低級(jí)烷基特別是哌啶-1-基甲基；低級(jí)烷基-哌嗪基特別是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基；低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基特別是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基；吡啶基特別是吡啶-2-基；或者低級(jí)烷基-咪唑基特別是2-或4-甲基-咪唑-1-基；如果r為1，則R4為低級(jí)烷基特別是甲基、乙基或異丙基；羥基；氨基羰基；低級(jí)烷基-羰基特別是甲基羰基；環(huán)己基；鹵代特別是氯代或氟代；鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基；低級(jí)烷氧基特別是甲氧基；氨基；低級(jí)烷基-氨基特別是甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基或叔丁基氨基；二-低級(jí)烷基-氨基特別是二甲基氨基；低級(jí)鏈烯基-氨基特別是丙-2-烯基氨基或丁-3-烯基氨基；低級(jí)烷基-羰基-氨基特別是甲基羰基氨基；氰基；疊氮基；羥基-苯基-氨基特別是3-或4-羥基-苯基-氨基；單或三-低級(jí)烷氧基-苯基-氨基特別是甲氧基-苯基-氨基或三甲氧基-苯基-氨基；低級(jí)烷氧基-鹵代-苯基-氨基特別是甲氧基-氟-苯基-氨基；苯基-低級(jí)烷基氨基特別是芐基氨基；(單或二-低級(jí)烷氧基)-苯基-低級(jí)烷基氨基特別是甲氧基-芐基氨基或二甲氧基-芐基氨基；氨基磺?；?苯基-低級(jí)烷基氨基特別是氨基磺?；?芐基氨基；氨基-低級(jí)烷氧基-苯基-氨基特別是氨基乙氧基-苯基-氨基；低級(jí)烷基-氨基-磺?；?低級(jí)烷基-苯基氨基特別是甲基氨基-磺酰基甲基-苯基氨基；低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基氨基特別是4-甲基哌嗪-1-基-丙基氨基；嗎啉基-低級(jí)烷基氨基特別是嗎啉-4-基-丙基氨基；低級(jí)烷基-哌啶基-氨基特別是1-甲基-哌啶-4-基氨基；四唑基特別是1H-四唑-5-基；低級(jí)烷基-四唑基特別是低級(jí)烷基-四唑-5-基如1-甲基-1H-四唑-5-基或2-甲基-2H-四唑-5-基；或者(二-低級(jí)烷基)-氨基-低級(jí)烷基-四唑基特別是(二-低級(jí)烷基)-氨基-低級(jí)烷基-四唑-5-基如2-(3-二甲基氨基丙基)-2H-四唑-5-基；且R5最優(yōu)選為氫或低級(jí)烷基特別是甲基，或鹵代特別是氯代。
特別優(yōu)選的是式I化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中在式I化合物中A和A’均為N，n為1，m為0，p為0或2，r為1，如果p為0，則X為NH，或者如果p為2，X為氮，并且與(CH2)2和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們所連接的原子)一起形成環(huán)，Y1為O，G不存在，Z為式Ia基團(tuán)，R1、R2和R3中至少一個(gè)為堿性有機(jī)部分，R4為氨基或低級(jí)烷基氨基且R5為氫。
還進(jìn)一步優(yōu)選式I*化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中在式I*化合物中A為CH、N或N→O且A’為N或N→O，前提是A和A’中不可超過(guò)一個(gè)為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為0、1或2；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級(jí)烷基，或者如果p為2或3，X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、鹵代特別是溴代或氯代、鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟代甲基、低級(jí)烷氧基特別是甲氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基、苯基、哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、嗎啉基特別是嗎啉、硫代嗎啉基特別是硫代嗎啉代，或者它們中的任兩個(gè)一起形成通過(guò)氧原子連接的低級(jí)亞烷基-二氧橋鍵，且它們中余下的一個(gè)為氫或所述部分之一；如果r不為0，則R4為低級(jí)烷基特別是甲基或乙基、低級(jí)烷氧基特別是甲氧基、低級(jí)烷?；被貏e是乙?；被?、羥基苯基氨基特別是對(duì)羥基苯基氨基、氨基-低級(jí)烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺酰基苯基氨基特別是4-氨磺?；交被?、氨基甲?；交被貏e是4-氨基甲?；交被?、[N-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲酰基]-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲?；鵠-苯基氨基、鹵代特別是氯代、或者羥基；且R5為氫、低級(jí)烷基或鹵代，特別是氫。
在新的式I化合物中，優(yōu)選下列化合物，其中G不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基，特別是亞甲基或亞乙基，或者為C3-C5亞環(huán)烷基特別是亞環(huán)丙基，且Z為式Ia基團(tuán)，或者G不存在且Z為式Ib基團(tuán)；A為CH或N且A’為N或N→O；n為1；m為0或1；p為0、2或3；r為1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級(jí)烷基，或者如果p為2或3，X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CHK，其中K為氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O或S-O基團(tuán)；R1、R2和R3的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫；低級(jí)烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基；低級(jí)鏈烯基特別是異丙烯基；羥基-低級(jí)烷基特別是羥基-丙基；低級(jí)烷氧基特別是甲氧基；鹵代特別是氯代或溴代；鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基；鹵代-低級(jí)烷氧基特別是三氟甲氧基或三氟乙氧基；氨基-低級(jí)烷基特別是氨基甲基；氨基-低級(jí)烷氧基特別是氨基乙氧基；二-低級(jí)烷基-氨基特別是二乙基氨基；羥基-低級(jí)烷基-氨基特別是羥基-丙基氨基；雙-(低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基)-氨基特別是雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基；二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷基特別是二甲基氨基甲基；苯基；嗎啉基特別是嗎啉-4-基；哌啶基特別是哌啶-1-基；哌啶基-低級(jí)烷基特別是哌啶-1-基甲基；低級(jí)烷基-哌嗪基特別是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基；低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基特別是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基；吡啶基特別是吡啶-2-基；或者低級(jí)烷基-咪唑基特別是2-或4-甲基-咪唑-1-基，前提是如果G不存在且Z為式Ia基團(tuán)，則R1、R2和R3不能均為氫且進(jìn)一步的前提是如果R1、R2和R3中的一個(gè)為鹵代，則另兩個(gè)不能均為氫；R4為低級(jí)烷基特別是甲基、乙基或異丙基；羥基；氨基羰基；低級(jí)烷基-羰基特別是甲基羰基；環(huán)己基；鹵代特別是氯代或氟代；鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基；低級(jí)烷氧基特別是甲氧基；氨基；低級(jí)烷基-氨基特別是甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基或叔丁基氨基；二-低級(jí)烷基-氨基特別是二甲基氨基；低級(jí)鏈烯基-氨基特別是丙-2-烯基氨基或丁-3-烯基氨基；低級(jí)烷基-羰基-氨基特別是甲基羰基氨基；氰基；疊氮基；羥基-苯基-氨基特別是3-或4-羥基-苯基-氨基；單-或三-低級(jí)烷氧基-苯基-氨基特別是甲氧基-苯基-氨基或三甲氧基-苯基-氨基；低級(jí)烷氧基-鹵代-苯基-氨基特別是甲氧基-氟-苯基-氨基；苯基-低級(jí)烷基氨基特別是芐基氨基；(單或二-低級(jí)烷氧基)-苯基-低級(jí)烷基氨基特別是甲氧基-芐基氨基或二甲氧基-芐基氨基；氨基磺酰基-苯基-低級(jí)烷基氨基特別是氨基磺?；?芐基氨基；氨基-低級(jí)烷氧基-苯基-氨基特別是氨基乙氧基-苯基-氨基；低級(jí)烷基-氨基-磺酰基-低級(jí)烷基-苯基氨基特別是甲基氨基-磺?；谆?苯基氨基；低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基氨基特別是4-甲基哌嗪-1-基-丙基氨基；嗎啉基-低級(jí)烷基氨基特別是嗎啉-4-基-丙基氨基；低級(jí)烷基-哌啶基-氨基特別是1-甲基-哌啶-4-基氨基；四唑基特別是1H-四唑-5-基；低級(jí)烷基-四唑基特別是低級(jí)烷基-四唑-5-基如1-甲基-1H-四唑-5-基或2-甲基-2H-四唑-5-基；或者(二-低級(jí)烷基)-氨基-低級(jí)烷基-四唑基特別是(二-低級(jí)烷基)-氨基-低級(jí)烷基-四唑-5-基如2-(3-二甲基氨基丙基)-2H-四唑-5-基，前提是如果X為NH，則R4不是氨基羰基或低級(jí)烷基-羰基且進(jìn)一步的前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH，Y1為O，G不存在且Z為式Ia基團(tuán)，則R4與含有A和A’的苯環(huán)一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基；R5最優(yōu)選為氫，或低級(jí)烷基特別是甲基，或鹵代特別是氯代；或其互變異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在新的式I化合物中，非常優(yōu)選以下化合物，其中A和A’均為N，n為1，m為0，p為0或2，r為1，如果p為0，則X為NH，或者如果p為2，則X為氮，并且與(CH2)2和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，Y1為O，G不存在，Z為式Ia基團(tuán)，R1、R2和R3中至少一個(gè)為堿性有機(jī)部分，R4為氨基或低級(jí)烷基氨基且R5為氫，或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在新的式I*化合物中，優(yōu)選下列化合物，其中A、A’、n、m、p、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4如上文式I*定義，且r為1-5，如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機(jī)部分，或者如果p為2或3，X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CH2且p為0，并且如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；前提是如果X為NH，每個(gè)R4如果存在的話彼此獨(dú)立地為如上文式I*所定義的部分，但與余下的式I*不通過(guò)-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-橋相連，且取代基R1、R2和R3選自下列部分，其中示出了相對(duì)于該環(huán)與余下的式I*分子(通過(guò)NH-C(＝O)-X-部分)相連位置的位置(o＝鄰位，m＝間位，p＝對(duì)位)如果只有R1不為氫R1＝p-低級(jí)烷基，特別是p-甲基、p-乙基、p-正丙基；m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基；或者苯基、p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；如果R1和R2均不為氫
R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-鹵代特別是p-溴代；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-鹵代-低級(jí)烷氧基，特別是p-(2，2，2-三氟乙氧基)；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝m-低級(jí)烷氧基特別是m-甲氧基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-苯基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-N-嗎啉代或p-N-硫代嗎啉代；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-鹵代，特別是p-溴代(較次優(yōu)選)；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-鹵代-低級(jí)烷氧基，特別是p-2，2，2-三氟乙氧基；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-苯基；或者R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；或者，如果R1、R2和R3均不是氫R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；R2＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；且R3＝p-低級(jí)烷氧基，特別是p-甲氧基；或者R1＝低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基，且R2和R3一起形成低級(jí)-亞烷基二氧橋特別是-O-CH2-CH2-O-橋；且R5為氫、低級(jí)烷基或鹵代，特別是氫；前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH且Y1為O，則R4與含有A和A’的苯環(huán)一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基，或其互變異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在新的式I*化合物中，進(jìn)一步優(yōu)選下列化合物，其中A為CH、N或N→O且A’為N或N→O，前提是A和A’中不可超過(guò)一個(gè)為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為1或2；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級(jí)烷基，或者如果p為2或3，X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3選自下列部分，其中示出了相對(duì)于該環(huán)與余下的式I*分子(通過(guò)NH-C(＝O)-X-部分)相連位置的位置位置(o＝鄰位，m＝間位，p＝對(duì)位)如果只有R1不是氫R1＝p-低級(jí)烷基，特別是p-甲基、p-乙基、p-正丙基；m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基；或者苯基、p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；如果R1和R2均不為氫R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-鹵代特別是p-溴代；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-鹵代-低級(jí)烷氧基，特別是p-(2，2，2-三氟乙氧基)；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-苯基；
R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-N-嗎啉代或p-N-硫代嗎啉代；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-鹵代，特別是p-溴代(較次優(yōu)選)；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-鹵代-低級(jí)烷氧基，特別是p-2，2，2-三氟乙氧基；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-苯基；或者R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；或者，如果R1、R2和R3均不是氫R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；R2＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；且R3＝p-低級(jí)烷氧基，特別是p-甲氧基；或者R1＝低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基，且R2和R3一起形成低級(jí)亞烷基二氧橋，特別是-O-CH2-CH2-O-橋；并且如果r不是0，則R4為低級(jí)烷氧基特別是甲氧基、低級(jí)烷?；被貏e是乙?；被?、羥基苯基氨基特別是對(duì)羥基苯基氨基、氨基-低級(jí)烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺?；交被貏e是4-氨磺?；交被?、氨基甲酰基苯基氨基特別是4-氨基甲?；交被N-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲酰基]-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲?；鵠-苯基氨基，或者鹵代特別是氯代；且R5為鹵代特別是氯代、低級(jí)烷基特別是甲基，或優(yōu)選氫；或其互變異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
非常優(yōu)選的新的式I或I*化合物以及它們的用途或其藥學(xué)上可接受的鹽在實(shí)施例中有說(shuō)明。非常優(yōu)選的還有類似于實(shí)施例所述方法的合成這些化合物的方法。
藥物組合物本發(fā)明還特別涉及含有新的式I或I*化合物的藥物組合物、式I或I*化合物在治療性治療(本發(fā)明更廣義的方面也包括預(yù)防性治療)中的用途或者治療(特別是酪氨酸)蛋白激酶依賴性疾病、特別是優(yōu)選上文所述疾病的方法，以及具有所述用途的式I或I*化合物和特別是用于所述用途的藥物制劑的制備。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的化合物可以用于例如制備藥物組合物，該藥物組合物含有藥學(xué)有效量的式I或I*化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，以及或混合有顯著量的一種或多種無(wú)機(jī)或有機(jī)、固體或液體藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及適于施用于溫血?jiǎng)游锾貏e是人(或施用于衍生自溫血?jiǎng)游锾貏e是人的細(xì)胞或細(xì)胞系如淋巴細(xì)胞)的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療或(本發(fā)明更廣義的方面)預(yù)防(＝防治)應(yīng)答酪氨酸蛋白激酶活性抑制的疾病，特別是一種上文提及的對(duì)于式I或I*化合物的用途所優(yōu)選的疾病，包含對(duì)所述抑制有效量的新的式I或I*化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)腸內(nèi)如鼻、直腸或口服，或經(jīng)胃腸外如肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)施用于溫血?jiǎng)游?特別是人)的那些，該藥物組合物包含單獨(dú)的有效劑量的藥理學(xué)活性成分或還包含顯著量的藥學(xué)上可接受的載體?；钚猿煞值膭┝恳蕾囉跍匮?jiǎng)游锏姆N類、體重、年齡和個(gè)體條件、個(gè)體的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、所治療疾病和施用方式。
本發(fā)明還涉及治療應(yīng)答(特別是酪氨酸)蛋白激酶抑制的疾病的方法，特別是一種上文所述的對(duì)于式I或I*化合物的用途所優(yōu)選的疾??；該方法包含特別是向由于一種所述疾病并需要此治療的溫血?jiǎng)游锢缛耸┯?對(duì)抗所述疾病)預(yù)防或特別是治療有效量的本發(fā)明的式I或I*化合物。
施用于溫血?jiǎng)游锶缂s70kg體重的人的式I或I*化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量?jī)?yōu)選為約3mg至約30g，更優(yōu)選為約10mg至約1.5g，最優(yōu)選為約100mg至約1000mg每人每日，優(yōu)選分為可例如為等量的1-3個(gè)單一劑量。通常，兒童接受半數(shù)成人劑量。
藥物組合物含有約1％至約95％、優(yōu)選約20％至約90％的活性成分。本發(fā)明藥物組合物可以例如呈單位劑量形式，如安瓿、小瓶、栓劑、錠劑、片劑或膠囊的形式。
本發(fā)明藥物組合物以本身已知的方法制備，例如通過(guò)傳統(tǒng)的溶解、凍干、混合、制粒或成型方法制備。
活性成分的溶液以及混懸液和特別是等滲水溶液或混懸液是優(yōu)選的使用形式。例如對(duì)于包含單獨(dú)或與載體如甘露醇一起的活性成分的凍干組合物，可以于使用前制備這類溶液或混懸液。藥物組合物可以經(jīng)滅菌和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲壓的鹽和/或緩沖劑，并且以本身已知的方法制備，例如通過(guò)傳統(tǒng)的溶解或凍干方法。所述溶液或混懸液可以包含增加粘度物質(zhì)如羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
油中的混懸液包含通常用于注射的植物油、合成或半合成油作為油成分?？商峒疤貏e是含有長(zhǎng)鏈脂肪酸作為酸性成分的液態(tài)脂肪酸酯，該長(zhǎng)鏈脂肪酸具有8-22、優(yōu)選12-22個(gè)碳原子，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、真珠酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸或相應(yīng)的不飽和酸，如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸，如果需要可以加入抗氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿卜素或3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇成分具有最多6個(gè)碳原子并且為單-或多-羥基醇，例如單-、二-或三-羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它們的異構(gòu)體，但特別是乙二醇和丙三醇。由此提及了下列脂肪酸酯的實(shí)例油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、“Labrafil M 2375”(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、“Miglyol 812”(具有C8至C12鏈的飽和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德國(guó))，但特別是植物油如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油且更特別是花生油。
注射用組合物可以以常規(guī)方法在無(wú)菌條件下制備；這同樣適用于將組合物引入安瓿或小瓶并密封容器。
口服施用的藥物組合物可如下獲得將活性成分與固體載體混合，如果需要將得到的混合物制粒，如果需要或必要加入適當(dāng)?shù)馁x形劑后，將混合物加工成片劑、錠劑芯或膠囊。也可以將它們引入塑膠載體(plasticscarrier)，使活性成分分散或以計(jì)量的劑量釋放。
適當(dāng)?shù)妮d體為特別是填充劑如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，纖維素制品和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑如采用如玉米、小麥、大米或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要，崩解劑如上文所述淀粉和/或羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或它們的鹽如藻酸鈉。賦形劑是特別的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)濕劑，例如硅酸、滑石、硬脂酸或它們的鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。錠劑芯具有適當(dāng)?shù)娜芜x的腸溶性包衣，其中尤其使用濃縮糖溶液，該糖溶液可以包含阿拉伯樹(shù)膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者使用在適當(dāng)有機(jī)溶劑中的包衣溶液，或者為制備腸溶包衣，可以使用適當(dāng)?shù)睦w維素制品如乙基纖維素酞酸酯或羥丙基甲基纖維素酞酸酯的溶液。膠囊為明膠制成的干填充膠囊和由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的軟密封膠囊。干填充膠囊可以包含顆粒形式的活性成分，例如含有填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂，且如果需要可以包含穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶于或混懸于適當(dāng)?shù)挠蜖钯x形劑如脂肪油、石蠟油或液態(tài)聚乙二醇中，也可以加入穩(wěn)定劑和/或抗菌劑。在片劑或錠劑包衣或膠囊殼中可以加入染料或顏料，例如用于區(qū)分目的或表示不同的活性成分劑量。
式I或I*化合物也可以有利地與其它抗增殖活性劑聯(lián)合使用。這些抗增殖活性劑包括但不限于芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、烷化劑、組蛋白去乙?；敢种苿?、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、促性腺激素釋放因子激動(dòng)劑、抗雄激素藥、bengamides、雙-膦酸類化合物、抗增殖抗體和替莫唑胺(TEMODAL)。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“芳香酶抑制劑”涉及抑制雌激素生成的化合物，即分別將底物雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于類固醇，特別是依西美坦和福美司坦，以及特別地非類固醇特別是氨魯米特、伏羅唑、法曲唑、阿納托唑以及更特別地來(lái)曲唑。依西美坦可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)AROMASINTM。福美司坦可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)LENTARONTM。法曲唑可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)AFEMATM。阿納托唑可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)ARIMIDEXTM。來(lái)曲唑可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)FEMARATM或FEMARTM。氨魯米特可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)ORIMETENTM。
含有為芳香酶抑制劑的抗腫瘤活性劑的本發(fā)明的組合尤其可用于治療激素受體陽(yáng)性乳腺腫瘤。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“抗雌激素藥”涉及在雌激素受體水平拮抗雌激素作用的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于他莫昔芬、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬和雷洛昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)NOLVADEXTM。雷洛昔芬鹽酸鹽可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)EVISTATM。氟維司群可以如公開(kāi)于US 4,659,516中的方法配制或者可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)FASLODEXTM。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”包括但不限于拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵怠?-硝基喜樹(shù)堿和大分子喜樹(shù)堿綴合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)CAMPTOSARTM。拓?fù)涮婵悼梢岳缫云滗N售形式施用，如商標(biāo)HYCAMTINTM。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)霉素(antracyclines)阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑，如CAELYXTM)、表阿霉素、伊達(dá)比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)，以及鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)ETOPOPHOSTM。替尼泊苷可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)VM 26-BRISTOLTM。阿霉素可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)ADRIBLASTINTM。表阿霉素可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)FARMORUBICINTM。伊達(dá)比星可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)ZAVEDOSTM。米托蒽醌可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)NOVANTRONTM。
術(shù)語(yǔ)“微管活化劑”涉及微管穩(wěn)定劑和微管去穩(wěn)定劑，包括但不限于紫杉烷類的紫杉醇和多西他賽；長(zhǎng)春花生物堿，如長(zhǎng)春堿特別是硫酸長(zhǎng)春堿；長(zhǎng)春新堿特別是硫酸長(zhǎng)春新堿，以及長(zhǎng)春烯堿、discodermolide和埃博霉素(epothilone)如埃博霉素B和D。多西他賽可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)TAXOTERETM。硫酸長(zhǎng)春堿可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)VINBLASTIN R.P.TM。硫酸長(zhǎng)春新堿可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)FARMISTINTM。Discodermolide可以按照公開(kāi)于US 5,010,099中的方法得到。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“烷化劑”包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和美法侖。環(huán)磷酰胺可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)CYCLOSTINTM。異環(huán)磷酰胺可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)HOLOXANTM。
術(shù)語(yǔ)“組蛋白去乙酰基酶抑制劑”涉及抑制組蛋白去乙?；负途哂锌乖鲋郴钚缘幕衔铩?br> 術(shù)語(yǔ)“法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”涉及抑制法尼基轉(zhuǎn)移酶和具有抗增殖活性的化合物。
術(shù)語(yǔ)“COX-2抑制劑”涉及抑制環(huán)氧化酶2型酶(COX-2)并具有抗增殖活性的化合物，如塞來(lái)昔布(Celebrex)、洛芬昔布(Vioxx)和魯米昔布(lumiracoxib)(COX189)。
術(shù)語(yǔ)“MMP抑制劑”涉及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)并具有抗增殖活性的化合物。
術(shù)語(yǔ)“mTOR抑制劑”涉及抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)(mTOR)目標(biāo)并具有抗增殖活性的化合物，如西羅莫司(Rapamune)、依維莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
術(shù)語(yǔ)“抗腫瘤抗代謝物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶核苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤、羥基脲、甲氨蝶呤、依達(dá)曲沙和這些化合物的鹽，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMO-TREXOLTM)和OGT719。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“鉑化合物”包括但不限于卡鉑、順鉑和奧沙利鉑?？ㄣK可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)CARBOPLATTM。奧沙利鉑可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)ELOXATINTM。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“降低蛋白激酶活性的化合物和進(jìn)一步抗血管生成的化合物”包括但不限于降低如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板-衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、Flt-3、胰島素樣生長(zhǎng)因子I受體(IGF-IR)和細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶(CDKs)活性的化合物，以及具有除降低蛋白激酶活性外的另一作用機(jī)制的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物特別是指抑制VEGF受體特別是VEGF受體酪氨酸激酶活性的化合物，以及與VEGF結(jié)合的化合物，并且特別是那些概括和特定地公開(kāi)于以下文獻(xiàn)中的化合物、蛋白和單克隆抗體WO98/35958(描述了式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947；還有M.Prewett等在Cancer Research59(1999)5209-5218、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770頁(yè)，1996年12月、Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214以及J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，第27卷，no.1，第14-21頁(yè)，1999中描述的那些；以及公開(kāi)于WO 00/37502和WO 94/10202的那些；由M.S.O’Reilly等在Cell 79，1994，315-328中所述的AngiostatinTM；以及由M.S.O’Reilly等在Cell 88，1997，277-285中所述的EndostatinTM。
降低EGF活性的化合物特別是抑制EGF受體特別是EGF受體酪氨酸激酶活性的化合物以及與EGF結(jié)合的化合物，特別是那些概括和特定地公開(kāi)于WO 97/02266(描述了式IV化合物)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特別是WO 96/33980中的那些化合物；降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下文定義的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以及SH2相互作用抑制劑如公開(kāi)于WO 97/07131和WO 97/08193中的那些；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于屬于以下結(jié)構(gòu)類型的化合物吡咯并嘧啶特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤類、吡唑并嘧啶特別是吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并嘧啶特別是吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡啶并嘧啶特別是吡啶并[2，3-d]嘧啶。該術(shù)語(yǔ)優(yōu)選涉及那些公開(kāi)于WO96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中的化合物；降低蛋白激酶C活性的化合物特別是那些星形孢菌素衍生物，公開(kāi)于EP 0296110(藥物制備描述于WO 00/48571)，所述化合物為蛋白激酶C抑制劑；降低蛋白激酶活性且也可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其它化合物為伊馬替尼(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633和SU5416；具有除降低蛋白激酶活性外的另一種作用機(jī)制的抗血管生成化合物包括但不限于如沙立度胺(THALOMID)、塞來(lái)昔布(Celebrex)和ZD6126。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“促性腺激素釋放因子激動(dòng)劑”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林公開(kāi)于US 4,100,274，并且可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)ZOLADEXTM。阿巴瑞克可以如公開(kāi)于US 5,843,901中的方法配制。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“抗雄激素藥”包括但不限于比卡魯胺(CASODEXTM)，其可以如公開(kāi)于US 4,636,505中的方法配制。
術(shù)語(yǔ)“bengamides”涉及具有抗增殖性質(zhì)的bengamides和它們的衍生物。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“雙膦酸鹽”包括，但不限于伊替膦酸(etridonic acid)、氯屈膦酸、替魯羅酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來(lái)膦酸?！耙撂骒⑺帷笨梢岳缫云滗N售形式施用，如商標(biāo)DIDRONELTM?！奥惹⑺帷笨梢岳缫云滗N售形式施用，如商標(biāo)BONEFOSTM?！疤骠斄_酸”可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)SKELIDTM?！芭撩嘴⑺帷笨梢岳缫云滗N售形式施用，如商標(biāo)AREDIATM?！鞍鲮⑺帷笨梢岳缫云滗N售形式施用，如商標(biāo)FOSAMAXTM?！耙帘眷⑺帷笨梢岳缫云滗N售形式施用，如商標(biāo)BONDRANATTM?！袄⑺帷笨梢岳缫云滗N售形式施用，如商標(biāo)ACTONELTM?！斑騺?lái)膦酸”可以例如以其銷售形式施用，如商標(biāo)ZOMETATM。
此處使用的術(shù)語(yǔ)“抗增殖抗體”包括但不限于曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、埃羅替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、貝伐單抗(AvastinTM)、美羅華(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體。
為治療急性骨髓性白血病(AML)，式I或I*化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)白血病療法特別是與用于治療AML的療法聯(lián)合使用。特別地，式I或I*化合物可以與如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它可用于治療AML的藥物如柔紅霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達(dá)比星、卡鉑和PKC412聯(lián)合施用。
活性成分的結(jié)構(gòu)是根據(jù)編碼、類別或商標(biāo)來(lái)確定，這些資料可以在現(xiàn)行版本的標(biāo)準(zhǔn)目錄“默克索引”或數(shù)據(jù)庫(kù)如Patents International(如IMSWorld Publications)中查到。
上文所述化合物可以與式I或I*化合物聯(lián)用，并且根據(jù)本領(lǐng)域已知如上文所述方法制備和施用。
實(shí)施例下列實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明但不限制本發(fā)明的范圍。
縮略語(yǔ)abs. 無(wú)水AcOEt乙酸乙酯AcOH 乙酸分析 元素分析(對(duì)于所給出的原子，計(jì)算值和測(cè)量值之差≤0.4％)鹽水 飽和NaCl水溶液cat. 催化劑conc. 濃的d 天decomp. 分解DIBAH 二異丁基氫化鋁DIEA 二異丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)嘧啶酮DMEU 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮DMSO 二甲亞砜DMSO-d6全氘代二甲亞砜醚乙醚EtOH 乙醇equiv 當(dāng)量Ex. 實(shí)施例h 小時(shí)HPLC 高壓液相色譜法L 升Me甲基min 分鐘m.p. 熔點(diǎn)
MPLC 中壓液相色譜法(Combi Flash系統(tǒng))NEt3三乙胺NMMN-甲基嗎啉NMR核磁共振Rf比移值(薄層色譜法)rt 室溫TBS叔丁基-二甲基甲硅烷基TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲鎓THF四氫呋喃(自Na/二苯酮蒸餾得到)TFA三氟乙酸TLC薄層色譜法TPTU O-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲鎓tR保留時(shí)間(HPLC)三光氣 雙(三氯甲基)碳酸酯吐溫80 聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯(商標(biāo)ICI，Uniquema)HPLC條件系統(tǒng)1使用Nucleosil 100-3 C18 HD 125×4.0mm柱(1ml/分鐘；在7分鐘內(nèi)線性梯度20-100％ CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA))在Agilent HP 1100上進(jìn)行HPLC。
系統(tǒng)2在10分鐘內(nèi)線性梯度2-100％ CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+2分鐘100％ CH3CN(0.1％TFA)；在215nm處檢測(cè)，在25或30℃下流速0.7ml/分鐘。柱Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
系統(tǒng)3在13分鐘內(nèi)線性梯度20-100％ CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+5分鐘100％ CH3CN(0.1％TFA)；在215nm處檢測(cè)，在25或30℃下流速1ml/分鐘。柱Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
實(shí)施例1N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(4-乙基-苯基)-脲 將吡啶(3.46ml，43mmol)、4-乙基苯胺(0.69ml，5.37mmol)和光氣(11.1ml，20％，在甲苯中；21.5mmol)在CH2Cl2(66ml)中的溶液于0℃下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮后，將反應(yīng)混合物用THF(26ml)處理、過(guò)濾、加至4-(吡啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟1.1；0.5g，2.69mmol)和吡啶(0.43ml，0.43mmol)在THF(3.3ml)中的溶液中并于室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)溶液在硅膠(30g)上過(guò)濾，用AcOEt(100ml)吸收，用H2O(20ml)、NaHCO3(5％，20ml)和鹽水(20ml，2×)洗滌，用Na2SO4干燥，減壓濃縮，并用快速色譜法(硅膠，2×18cm；AcOEt/己烷＝2∶1→4∶1)進(jìn)行分離，得到實(shí)施例1的化合物，為無(wú)色固體；M+H＝334，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.70(s，1H，NH)，8.60(s，1H，NH)，8.44(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.54(d，9.5Hz，2H，4-乙基-苯基)，7.37(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.11(d/d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺/4-乙基-苯基)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.55(qu，7.5Hz，2H，CH2)，1.16(t，7.5Hz，3H，CH3)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)0.16；m.p.＝166.5-168℃。
起始原料如下制備步驟1.1(4-(吡啶-4-基-氧基)-苯基-胺)將4-氨基苯酚(15g，0.135mol)、4-氯吡啶鹽酸鹽(22.5g，0.148mol)和KOtBu(45.8g，0.404mol)在DMPU(208ml)和DMF(52ml)中的溶液于100℃下攪拌24小時(shí)，冷卻至室溫，倒入H2O(0.6L)中，并用AcOEt(150ml，6×)提取。將合并的有機(jī)相用H2O(100ml，2×)、鹽水(100ml，2×)洗滌、干燥(Na2SO4)、減壓濃縮，并用快速色譜法(硅膠，4.5×25cm；AcOEt/己烷＝1∶9→3∶7)進(jìn)行分離，得到步驟1.1的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體M+H＝187.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.37(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.79(d，9.5Hz，2H，苯基)，6.78(d，9.5Hz，2H，吡啶基)，5.12(s，2H，NH2)；Rf(AcOEt/CH2Cl2＝3∶7)0.23；m.p.＝165.8-166.6℃。
用類似于實(shí)施例1化合物的制備方法分別通過(guò)使相應(yīng)的異氰酸芳酯與4-(吡啶-4-基-氧基)-苯胺、甲基-[4-(吡啶-4-基-氧基)-苯基]胺、4-(吡啶-4-基甲基)-苯胺或甲基-[4-(吡啶-4-基甲基)-苯基]胺形成脲合成實(shí)施例2-15的化合物。結(jié)構(gòu)和分析數(shù)據(jù)如下文(表1)所示。
起始原料根據(jù)步驟1.1化合物的制備方法制備用于合成實(shí)施例5-8化合物的甲基-[4-(吡啶-4-基-氧基)-苯基]胺。經(jīng)快速色譜法分離后，將產(chǎn)物通過(guò)庫(kù)格爾若蒸餾(110℃，0.3毫巴)和用AcOEt/己烷結(jié)晶進(jìn)一步純化M+H＝201.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.37(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.78(d，9.5Hz，2H，吡啶基)，6.56(d，9.5Hz，2H，苯基)，5.71(s/寬峰，1H，NH)，2.65(d，2.5Hz，3H，CH3-N)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.23。
表1實(shí)施例2-15化合物的結(jié)構(gòu)和分析數(shù)據(jù)
實(shí)施例16N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙?；?(4-乙基-苯基)-酰胺
根據(jù)步驟1.1的合成方法使4-氯吡啶和N-(4-乙基-苯基)-2-(4-羥基-苯基)-乙酰胺(步驟16.1)形成芳基醚M+H＝333.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.10(s，1H，NH)，8.42(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.48/7.41(d/d，9.5Hz，4H，苯基)，6.81(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.10(d/d，9.5Hz，4H，苯基)，3.62(s，2H，芳基-CH2-芳基)，2.52(qu，7.5Hz，2H，CH2)，1.12(t，7.5Hz，3H，CH3)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)0.35；油狀物。
起始原料如下制備步驟16.1N-(4-乙基-苯基)-2-(4-羥基-苯基)-乙酰胺將4-羥基苯乙酸(1.55g，10.2mmol)、4-乙基-苯胺(1.28ml，10.3mmol)、TBTU(4.82g，15mmol)和NMM(8.79ml，80mmol)在DMF(30ml)中于室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用AcOEt(0.2L)吸收、用H2O(40ml，2×)和鹽水(40ml，2×)洗滌、干燥(Na2SO4)、減壓濃縮，并用快速色譜法(硅膠，3.5×25cm，AcOEt/己烷＝1∶2→2∶3)進(jìn)行分離，得到步驟16.1的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體(1.68g，6.59mmol；66％)M+H＝256.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.0/9.24(s/s，1H，NH/OH)，7.46(d，8.5Hz，2H，苯基)，7.09(d，8.5Hz，4H，苯基)，6.66(d，8.5Hz，2H，苯基)，3.47(s，2H，芳基-CH2)，2.53(qu，7.5Hz，2H，CH2)，1.13(t，7.5Hz，3H，CH3)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.66；m.p.＝146-148℃。
用類似于實(shí)施例16化合物的制備方法合成實(shí)施例17和18的化合物(數(shù)據(jù)如表2所示)。
表2實(shí)施例17-18化合物的結(jié)構(gòu)和分析數(shù)據(jù)
在表3中給出了起始原料、即步驟17.1和18.1化合物的分析數(shù)據(jù)。
起始原料表3步驟17.1和18.1化合物的結(jié)構(gòu)和分析數(shù)據(jù)
實(shí)施例195-(4-吡啶基氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-2，3-二氫吲哚
將異氰酸3-(三氟甲基)-苯酯(0.348ml，2.45mmol)、5-(吡啶-4-基-氧基)-2，3-二氫吲哚(步驟19.1；0.13g，0.613mmol)、吡啶(0.104ml，1.29mmol)在THF(4ml)中的溶液于室溫下攪拌4天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，2.5×18cm，丙酮/CH2Cl2＝1∶3)進(jìn)行分離，得到實(shí)施例19的化合物，為米黃色固體M+H＝400.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.87(s，1H，NH)，8.41(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.02(s，1H，3-CF3-苯基)，7.93(d，9.5Hz，H，二氫吲哚)，7.86(d，8.0Hz，H，-CF3-苯基)，7.53(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.36(d，8.0Hz，H，CF3-苯基)，7.07(d，3.5Hz，1H，二氫吲哚)，6.94(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氫吲哚)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基，4.19(t，8.0Hz，2H，CH2)，3.19(t，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)0.22；m.p.＝171-172.5℃。
起始原料如下制備步驟19.15-(吡啶-4-基-氧基)-2，3-二氫吲哚在5分鐘內(nèi)，于0℃下將NaBH3CN(315mg，4.76mmol)加至5-吡啶-4-基-氧基二氫吲哚(步驟19.2；0.2g，0.95mmol)在AcOH(4.75ml)中的溶液中。于室溫下攪拌4小時(shí)后，加入冰(10g)并減壓蒸發(fā)AcOH。通過(guò)加入1NNaOH將得到的油狀物調(diào)至pH＝11，用乙醚(20ml，3×)提取。將合并的醚相用1N NaOH(10ml)、H2O(10ml，2×)和鹽水(10ml，2×)洗滌、干燥(MgSO4)、減壓濃縮，并用快速色譜法(硅膠，2.5×18cm；丙酮/CH2Cl2＝1∶3)進(jìn)行分離，得到步驟19.1的標(biāo)題化合物，為灰白色固體M+H＝213.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.37(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.82(d，3.5Hz，1H，二氫吲哚)，6.80(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.67(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氫吲哚)，6.50(d，9.5Hz，H，二氫吲哚)，5.54(s/寬峰，1H，NH)，3.44(t，8.0Hz，2H，CH2)，2，92(t，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)0.22；m.p.＝115.5-117.5℃。
步驟19.25-吡啶-4-基-氧基二氫吲哚根據(jù)步驟1.1化合物的制備方法合成步驟19.2的標(biāo)題化合物M+H＝211.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.37(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.47(d，9.5Hz，1H，吲哚-H7)，7.44(d，2.0Hz，1H，吲哚-H2)，7.34(d，2.0Hz，1H，吲哚-H5)，6.84(d，9.5Hz，H，吲哚-H8)，6.83(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.42(d，2.0Hz，1H，吲哚-H3)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)0.38；m.p.＝176-177.5℃。
實(shí)施例205-(4-吡啶基-氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-1，2，3，4-四氫喹啉 用類似于實(shí)施例19化合物的合成方法通過(guò)用6-(吡啶-4-基-氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉(步驟20.1)形成脲制備實(shí)施例20的標(biāo)題化合物M+H＝414.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.19(s，1H，NH)，8.42(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.94(s，1H，3-CF3-苯基)，7.73(d，9.5Hz，H，二氫吲哚)，7.45(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.43(s，1H，1H，二氫quinole-H8)，7.29(d，8.0Hz，H，CF3-苯基)，6.98(d，3.5Hz，1H，二氫quinole-H5)，6.93(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氫quinole-H7)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.75(t，8.0Hz，2H，CH2)，2.75(t，8.0Hz，2H，CH2)，1.90(sext，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.33；m.p.＝185.5-188℃。
起始原料如下制備步驟20.16-(吡啶-4-基-氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉用類似于實(shí)施例19.1化合物的合成方法通過(guò)還原相應(yīng)的喹啉(步驟20.2)制備標(biāo)題化合物M+H＝227.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.37(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.78(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.66(m，2H，四氫喹啉)，6.46(d，9.5Hz，3.5Hz，1H，四氫喹啉)，5.74(s/寬峰，1H，NH)，3.17(t，8.0Hz，2H，CH2)，2，65(t，8.0Hz，2H，CH2)，1.74(sext，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)0.26；m.p.＝117-121.5℃。
步驟20.26-(吡啶-4-基-氧基)-喹啉根據(jù)步驟19.2化合物的制備方法合成步驟20.2的化合物M+H＝211.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.87(dd，3.5Hz，2.0Hz，1H，喹啉-H1)，8.48(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.35(dd，7.7Hz，2.0Hz，1H，喹啉-H3)，8.11(d，9.0Hz，1H，喹啉-H8)，7.75(d，3.0Hz，1H，喹啉-H5)，7.59(dd，9.0Hz，3.0Hz，H，喹啉-H7)，7.54(dd，7.7Hz，3.5Hz，1H，喹啉-H2)，7.03(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)0.26。
實(shí)施例21N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-氧基苯基)-N’-(3-三氟甲基苯基)-脲 將溶解在THF(3ml)中的異氰酸3-三氟甲基-苯酯(412mg，2.2mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；0.25g，1.1mmol)和吡啶(0.18ml)攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)溶液減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，2.5×17cm；丙酮/CH2Cl2＝5∶95→1∶9)進(jìn)行分離，得到實(shí)施例21的化合物，為無(wú)色固體M+H＝408.9/410.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.07(s，1H，NH)，8.89(s，1H，NH)，8.63(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，8.01(s，1H，3-CF3-苯基)，7.57(d/寬峰，8.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.52(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.50(m，1H，3-CF3-苯基)，7.32(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，7.29(d/寬峰，8.0Hz，1H，-CF3-苯基)，7.15(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，(d，6.5Hz，2H，吡啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶9)0.54；m.p.＝187.4-189.7℃。
起始原料如下制備步驟21.14-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺于40℃、阮內(nèi)鎳(3g)存在下，將溶解在MeOH(250ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步驟21.2；3.6g，14.3mmol)氫化3天。將反應(yīng)溶液過(guò)濾、減壓濃縮并用AcOEt/己烷結(jié)晶，得到步驟21.1的標(biāo)題化合物M+H＝222/224；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.62(s，1H)，7.13(s，1H)，6.83(d，9Hz，2H，苯基)，6.56(d，9Hz，2H，苯基)，5.12(s，2H，NH2)；m.p.＝135.5-138.1℃。
步驟21.24-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶將溶解在H2O/丙酮(80ml；1∶1)中的4-硝基苯酚(2.8g，20.1mmol)、2，4-二氯-嘧啶(3g，20.1mmol)、NaOH(0.8g，20.1mmol)于60-65℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，4.5×22cm，AcOEt/己烷＝1∶4)進(jìn)行分離，得到步驟21.2的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體M+H＝252/254；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.67(s，1H，嘧啶基)，8.34(d，9Hz，2H，苯基)，7.58(d，9Hz，2H，苯基)，7.53(s，1H，嘧啶基)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.16；m.p.＝125.4-126.6℃。
實(shí)施例22N-(4-(4-(4-羥基苯基氨基)-嘧啶-6-基)-氧基苯基)-N’-(3-三氟甲基苯基)-脲 于0℃下，將1-(4-{6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基-氧基}-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)脲(步驟22.1；0.7g，1.17mmol)溶解在HF/吡啶(70％，1ml)和MeCN/THF(4ml/2ml)中。于室溫下攪拌3小時(shí)后，加入磷酸鹽緩沖液(pH＝7，10ml)中和反應(yīng)混合物并將產(chǎn)物用AcOEt(10ml，2×)吸收、干燥(MgSO4)、用快速色譜法(硅膠，2.5×17cm，MeOH/CH2Cl2＝1∶9)進(jìn)行分離，得到實(shí)施例22的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體M+H＝481.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.23/9.21(s/s，2H，NH，OH)，9.10/8.91(s/s，2H，NH-脲)，8.23(s，1H，嘧啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.58(d，8.8Hz，1H，CF3-苯基)，7.51(m，3H，苯基-脲/CF3-苯基)，7.26(m，3H，苯基-OH/CF3-苯基)，7.10(d，8.8Hz，2H，苯基-脲)，6.71(d，8.8Hz，2H，苯基-OH)，5.90(s，1H，嘧啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)＝0.29(硅膠)；m.p.＝142℃(分解)。
起始原料如下制備步驟22.11-(4-{6-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基-氧基}-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)脲將溶解在DMF(6ml)中的[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基][4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-胺(步驟22.2；1g，2.45mmol)、異氰酸3-三氟甲基-苯酯(916mg，4.9mmol)、NEt3(0.682ml，4.9mmol)攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，2.5×19cm，AcOEt/己烷＝1∶2→2∶1)進(jìn)行分離，得到步驟22.1的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體M+H＝595.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.36/9.07/8.85(s/s/s，3H，NH-脲，NH)，8.24(s，1H，嘧啶基)，8.02(s，1H，CF3-苯基)，7.57(d，8.8Hz，1H，CF3-苯基)，7.50(m，3H，苯基-脲/CF3-苯基)，7.39(m，3H，苯基-OTBS/CF3-苯基)，7.10(d，8.8Hz，2H，苯基-脲)，6.78(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS)，5.92(s，1H，嘧啶基)，0.90(s，9H，TBS)，0.18(s，6H，TBS)。
步驟22.2[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基][4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-胺在3小時(shí)內(nèi)，在EtOH/THF(35/15ml)中用阮內(nèi)鎳(0.4g)還原[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺(步驟22.3；1.8g，4.1mmol)并用快速色譜法(硅膠，3.0×18cm，AcOEt/己烷＝1∶1→4∶1)純化，得到步驟22.2的化合物，為無(wú)色固體M+H＝409.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.22(s，1H，NH)，8.20(s，1H，嘧啶基)，7.37(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS)，6.77(d，8.8Hz，2H，苯基-NH2)，6.70(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS)，6.55(8.8Hz，2H，苯基-NH2)，5.79(s，1H，嘧啶基)，5.02(s，2H，NH2)，0.90(s，9H，TBS)，0.12(s，6H，TBS)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)0.22。
步驟22.3[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺將溶解在DMF(20ml)中的4-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚(步驟22.4；1.5g，4.63mmol)、叔丁基-二甲基氯硅烷(1.39g，9.26mmol)、NEt3(1.29ml，9.26mmol)攪拌3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并溶于磷酸鹽緩沖液(50ml，pH＝7)后，用AcOEt(10ml)提取產(chǎn)物并用快速色譜法(硅膠，3.0×17cm，AcOEt/己烷＝1∶1→4∶1)純化，得到步驟22.3的標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體M+H＝439.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.56(s，1H，NH)，8.28(m，3H，嘧啶基，苯基-NO2)，7.40(m，4H，苯基-OTBS，苯基-NO2)，6.81(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS，6.20(s，1H，嘧啶基)，0.93(s，9H，TBS)，0.18(s，6H，TBS)。
步驟22.44-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚將溶解在2-丙醇(50ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步驟22.5；3g，11.9mmol)、4-硝基苯酚(1.95g，17.9mmol)和二異丙基乙胺(DIPEA)(3.04ml，17.9mmol)于85℃下攪拌18小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，產(chǎn)物沉淀，為無(wú)色精細(xì)固體M+H＝245.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.40/9.25(s/s，2H，NH/OH)，8.28(d，7.5Hz，2H，苯基-NO2)，8.26(s，1H，嘧啶基)，7.40(d，7.5Hz，2H，苯基-NO2)，7.24(d，8.0Hz，2H，苯基-OH)，6.77(d，8.0Hz，2H，苯基-OH)，6.15(s，1H，嘧啶基)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)0.48。
步驟22.54-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶將溶解在H2O/丙酮(25/25ml)的4，6-二氯嘧啶(3g，20mmol)、4-硝基苯酚(2.8g，20mmol)、NaOH(0.8g，20mmol)于45℃下攪拌22小時(shí)。將沉淀出的產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾分離M+H＝252.0/254.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.67(s，1H，嘧啶基)，9.32(d，8.2Hz，2H，苯基)，7.58(s，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.2Hz，2H，苯基)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.20。
根據(jù)上文所述的方法，制備具有表4中所給出的取代基的下列化合物
表4
實(shí)施例23M+H＝450.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.15(s，1H，NH)，8.95(s，1H，NH)，8.44(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.09(s，1H，CF3/苯基-苯基)，7.67(d，6.5Hz，1H，CF3/苯基-苯基)，7.57(d，8.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.41(M，3H，苯基)，7.31(t，7.5Hz，2H，苯基)，7.15(d，8.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.90(m，4H，吡啶基/哌啶基-苯基)，2.99(t，6.5Hz，4H，CH2，哌啶基)，1.60(t/寬峰，4H，CH2，哌啶基)，1.47(m/寬峰，1H，哌啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.22；m.p120℃(分解)。
實(shí)施例24M+H＝458.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.97(s，1H，NH)，8.85(s，1H，NH)，8.43(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.89(s，1H，3-CF3-苯基)，7.59(d，9.5Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.54(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，7.49(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.11(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.68(s/寬峰，4H，嗎啉基)，2.78(s/寬峰，4H，嗎啉基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶19)0.11；m.p.＞120℃(分解)。
實(shí)施例25M+H＝396.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.73(s，1H，NH)，8.62(s，1H，NH)，8.42(d/寬峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.10(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.77(s，2H，三甲氧基-苯基)，3.73(s，6H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.26；m.p179℃(分解)。
實(shí)施例26根據(jù)實(shí)施例1化合物的合成方法合成，以2-甲氧基-聯(lián)苯-4-基胺(步驟26.1)為原料M+H＝412.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.81/8.79(s/s，2H，NH)，8.41(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.44(d，7.0Hz，2H，苯基)，7.36(t/s，7.0Hz，3H，苯基/苯基-OMe)，7.24(t，7.0Hz，1H，苯基)，7.18(d，8.5Hz，1H，苯基-OMe)，7.09(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.01(d，8.5Hz，1H，苯基-OMe)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.73(s，6H，CH3)，3.73(s，3H，CH3)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝595)0.31。
步驟26.1于室溫、Pd/C(100mg)存在下，將溶解在THF/EtOH(1∶5，20ml)中的2-甲氧基-4-硝基-聯(lián)苯(步驟26.2)(867mg，3.78mmol)氫化30分鐘。濾除催化劑并用EtOH(5ml)洗滌后，將反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)，得到步驟26.1的化合物，為無(wú)色油狀物M+H＝200.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.37(d，7.0Hz，2H，苯基)，7.31(t，7.0Hz，2H，苯基)，7.17(t，7.0Hz，1H，苯基)，6.83(d，8.5Hz，1H，苯基-OMe)，6.30(s，1H，苯基-OMe)，5.21(s，2H，NH2)，3.64(s，3H OMe)；HPLC(系統(tǒng)1)3.92分鐘。
步驟26.2在氬氣氛下，向溶解在DMF(37ml)中的1-溴-2-甲氧基-4-硝基-苯(1.0g，4.3mmol)中，加入苯基-硼酸(578mg，4.74mmol)、(AcO)2Pd(48mg，0.215mmol)、三鄰甲苯基膦(131mg，0.431mmol)和K2CO3(1M，11ml，10.77mmol)。于120℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液在Hyflo上過(guò)濾，減壓濃縮，在AcOEt和H2O(100mL/100ml)之間分配，并用AcOEt(50ml，2×)提取。將合并的有機(jī)相用H2O(50ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、減壓濃縮，并用快速色譜法(硅膠，4.5×22cm，己烷/AcOEt＝9∶1)進(jìn)行分離，得到步驟26.2的化合物，為無(wú)色油狀物M+H＝231.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.92(d，7.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.57(d，7.0Hz，1H)，7.54(d，7.0Hz，1H)，7.49(t，7.0Hz，3H)，7.42(d，7.0Hz，1H)，3.92(s，3H OMe)；HPLC(系統(tǒng)1)7.06分鐘。
實(shí)施例27M+H＝434.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.74(s，1H，NH)，8.62(s，1H，NH)，8.41(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.52(d，8.5Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，7.29(s，1H，MeO-苯基)，7.09(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，6.97(d，8.5Hz，1H，MeO-苯基)，6.94(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.77(s，3H，MeO)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)0.27。
實(shí)施例28根據(jù)實(shí)施例1化合物的合成方法合成，以3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯胺(步驟28.1)為原料M+H＝419.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.68/8.51(s/s，2H，NH)，8.39(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.52(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.17(s，1H，苯基-OMe)，7.09(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.85(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.83/6.78(d/d，8.0Hz，4H，苯基-OMe)，3.74(s，6H，O-CH3)，2.80/1.60(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.48(m，2H，CH2-哌啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.42。
步驟28.1于室溫、Pd/C(100mg)存在下，將溶解在EtOH(20ml)中的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶(步驟28.2)(3.9g，16.5mmol)氫化3小時(shí)。濾除催化劑并用EtOH(5ml)洗滌后，將反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)，得到步驟28.1的化合物，為無(wú)色油狀物M+H＝207.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)6.58(d，8.0Hz，1H，苯基)，6.19(s，1H，苯基)，6.03(d，8.0Hz，1H，苯基)，4.64(s，2H，NH2)，3.66(s，6H，O-CH3)，2.91/1.57(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.42(m，2H，CH2-哌啶基)；HPLC(系統(tǒng)1)4.36分鐘。
步驟28.2將1-溴-2-甲氧基-4-硝基-苯(5g，21.5mmol)和哌啶(8.5ml，86.2mmol)于回流下攪拌4小時(shí)。用H2O(80ml)吸收后，將反應(yīng)溶液用CH2Cl2(80ml，2×)提取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)、減壓濃縮，并用快速色譜法(硅膠，5.5×22cm，己烷/AcOEt＝9∶1)進(jìn)行分離，得到步驟28.2的化合物，為無(wú)色固體M+H＝237.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.80(d，8.0Hz，1H，苯基)，7.63(s，1H，苯基)，6.97(d，8.0Hz，1H，苯基)，4.64(s，2H，NH2)，3.88(s，6H，O-CH3)，3.16/1.61(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.58(m，2H，CH2-哌啶基)；HPLC(系統(tǒng)1)4.90分鐘。
實(shí)施例29M+H＝389.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.64(s，1H，NH)，8.21(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.38(s，1H，NH)，7.51(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.23(s，1H，苯基-哌啶基)，7.07(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.86(m，4H，吡啶基/苯基-吡啶基)，2.99/1.60(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.48(m，2H，CH2-哌啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.14。
實(shí)施例30M+H＝387.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.07(s，1H，NH)，8.85(s，1H，NH)，8.29(d，Hz，6.5Hz，1H，吡啶基)，8.01(s，1H，3-CF3-苯基)，7.58(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.50(d，8Hz，1H，氧代-苯基)，7.53(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.30(d，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.04(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基)，6.73(d，3.5Hz，1H，吡啶基)，6.69(dd，3.5Hz，6.5Hz，1H，吡啶基)，2.18(s，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.19；m.p.＝160-163℃(分解)。
實(shí)施例31用類似于實(shí)施例22化合物的制備方法合成M+H＝482.4；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.25/9.98(s/s，2H，NH/OH)，9.27/8.99(s/s，2H，NH-脲)，8.26(d，6.5Hz，1H，嘧啶基)，7.96(s，1H，CF3-苯基)，7.70(m，2H，CF3-苯基)，7.53(d，8Hz，，2H，氧代-苯基-脲)，7.44(d，7.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.30(d，8.0Hz，2H，羥基-苯基-氨基)，7.18(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.58(d，8-0Hz，2H，羥基-苯基-氨基)，6.30(d，6.5Hz，1H，嘧啶基)；HPLC(系統(tǒng)1)6.55分鐘。
實(shí)施例32用類似于實(shí)施例22化合物的制備方法合成M+H＝579.8；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.25/9.23(s/s，2H，NH，OH)，8.94/8.88(s/s，2H，NH-脲)，8.23(s，1H，嘧啶基)，7.94(d，2Hz，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.65(dd，8.5Hz，2Hz，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.55(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，7.36(d，8.5Hz，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.29(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，7.10(d，8.8Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.75(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，5.93(s，1H，嘧啶基)，4.38(q，8.4Hz，2H，CH2)；Rf(NH3/MeOH/CH2Cl2＝0.01∶1∶9)0.27。
實(shí)施例33將實(shí)施例2的化合物(29mg，0.078mmol)和間-氯-過(guò)苯甲酸(28.9mg，0.17mmol)在CH2Cl2/CHCl3(1∶1；3ml)中于45℃下攪拌3小時(shí)。經(jīng)制備TLC(2塊板，20×20cm，MeOH/CH2Cl2＝1∶4)進(jìn)行分離M+H＝390.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.39(s，1H，NH)，9.21(s，1H，NH)，8.11(d，9.0Hz，2H，吡啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.59(d，8.5Hz，1H CF3-苯基)，7.54(d，10.0Hz，2H，氧代-苯基)，7.49(t，8.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.28(d，8.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.09(d，10.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.93(d，9.0Hz，1H，吡啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.19。
實(shí)施例34根據(jù)實(shí)施例22化合物的合成方法制備M+H＝525.7；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.13/8.90(s/s，2H，NH-脲)，8.22(s，1H，嘧啶基)，7.98(s，1H，CF3-苯基)，7.56(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.47(t，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.42(d，8.3Hz，2H，氧代-苯基-脲)，7.29(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.13(d，8.8Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，6.96(d，8.3Hz，2H，氧代-苯基-脲)，5.87(s，1H，嘧啶基)，5.42(s，1H，NH)，3.91/2.83(t/t/寬峰，4H，CH2)。
實(shí)施例35N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-3-氯-苯基]-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲在4分鐘內(nèi)，于0℃下將溶解在CH2Cl2(9ml)中的三光氣(91mg，0.30mmol)加至3-氯-4-(吡啶-4-基氧基)-苯胺(步驟35.1)(0.2g，0.906mmol)和NEt3(0.11ml，1.5mmol)在CH2Cl2(4.5ml)中的溶液中。將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌10分鐘后，加入3-三氟甲基-苯胺(0.114ml，0.906mmol)和NEt3(0.11ml，1.5mmol)在CH2Cl2(4.5ml)中的溶液。攪拌4.5小時(shí)后，將反應(yīng)溶液倒在濃NaHCO3溶液上，并用CH2Cl2(25ml，5×)提取。將合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌、干燥(MgSO4)、減壓濃縮，并用快速色譜法(硅膠，3.5×35cm；AcOEt/己烷＝2∶1→3∶1)進(jìn)行分離，得到實(shí)施例35的化合物，為淺黃色固體(301mg，0.74mmol；81％)，M+H＝408.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.20/9.11(s/s，2H，NH)，8.45(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.90(s，1H，Cl-苯基)，7.60(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.53(t，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.41(d，8.5Hz，1H，Cl-苯基)，7.33(m，2H，苯基-Cl/CF3-苯基)，6.88(s，2H，嘧啶基)；HPLC(系統(tǒng)1)5.43分鐘。
步驟35.1根據(jù)步驟1.1化合物的合成方法制備M+H＝221.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.38(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，6.98(d，8.5Hz，1H Cl-苯基)，6.77(d，7.0Hz，2H，Cl-苯基)，6.73(s，1H，Cl-苯基)，6.53(s，2H，嘧啶基)，5.44(s，2H，NH2)；HPLC(系統(tǒng)1)5.43分鐘。
實(shí)施例36N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-3-甲基-苯基]-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲根據(jù)實(shí)施例35化合物的制備方法合成標(biāo)題化合物，以步驟36.1的化合物為原料M+H＝388.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.03/8.90(s/s，2H，NH)，8.39(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.53(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.46(m，2H，CH3-苯基)，7.35(d，8.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.29(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.00(d，7.5Hz，1H，CH3-苯基)，6.76(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，3.30(s，3H，CH3)；HPLC(系統(tǒng)1)5.26分鐘。
步驟36.1根據(jù)步驟35.1化合物的制備方法合成該合物淺棕色固體M+H＝201.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.36(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，6.73(m，3H，嘧啶基/苯基-CH3)，6.49(s，1H，苯基-CH3)，6.44(m，2H，苯基-CH3)，5.06(s，2H，NH2)，1.96(s，3H，CH3)；Rf(己烷/AcOEt＝1∶2)0.14。
實(shí)施例371-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 用類似于所述的方法合成標(biāo)題化合物M+H＝404.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.07(s，1H，NH)，8.87(s，1H，NH)，8.40(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.55(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.48(s，1H，CH3-O-/CF3-苯基)，7.24(s，1H，O-CH3/CF3-苯基)，7.09(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.80(s，1H，CH3-O-/CF3-苯基)，3.79(s，3H，CH3-O)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶3)0.19；m.p.＝162.5-164.5℃。
實(shí)施例381-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲
根據(jù)實(shí)施例1化合物的制備方法合成標(biāo)題化合物，以N*1*，N*1*-雙-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺(步驟38.1)為原料M+H＝505.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.97(s，1H，NH)，8.86(s，1H，NH)，8.40(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.88(s，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.55(m，4H，氧代-苯基-胺，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.11(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.27(t，8Hz，4H，CH2)，3.16(s，6H，CH3-O)，3.08(t，8Hz，4H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.20。
步驟38.1通過(guò)1-溴-4-硝基-2-三氟甲基-苯和雙-(2-甲氧基-乙基)-胺的親核取代反應(yīng)(140℃，4小時(shí))并進(jìn)一步用阮內(nèi)鎳將硝基-官能團(tuán)氫化還原為胺合成該化合物M+H＝293.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.24(d，9Hz，1H)，6.77(m，2H)，5.37(s/寬峰，2H，NH2)，3.26(t，8Hz，4H，CH2)，3.16(s，6H，CH3-O)，2.98(t，8Hz，4H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.50；m.p.＝64.5-65℃。
實(shí)施例391-(4-二乙氨基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 根據(jù)實(shí)施例1化合物的制備方法合成標(biāo)題化合物，以N*1*，N*1*-二乙基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺(步驟39.1)為原料M+H＝445.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.94(s，1H，NH)，8.86(s，1H，NH)，8.42(d/寬峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.89(s，1H，NEt2-/CF3-苯基)，7.59(d/寬峰，9.5Hz，1H，NEt2-/CF3-苯基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.43(d，9.5Hz，1H，NEt2-/CF3-苯基)，7.11(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.84(qu，7.5Hz，4H，CH2)，0.90(t，7.5Hz，6H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.21；m.p.60℃(分解)。
步驟39.1根據(jù)步驟38.1的制備方法合成該化合物M+H＝293.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.24(d，9Hz，1H)，6.77(m，2H)，5.37(s/寬峰，2H，NH2)，3.26(t，8Hz，4H，CH2)，3.16(s，6H，CH3-O)，2.98(t，8Hz，4H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.50。
實(shí)施例40N-甲基-C-[4-(6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺 用類似于實(shí)施例22化合物的制備方法合成標(biāo)題化合物M+H＝572.8；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.61(s，1H，NH)，9.01/8.87(s/s，2H，NH-脲)，8.36(s，1H，嘧啶基)，8.02(s，1H，CF3-苯基)，7.58(m，3H，氨基-苯基/CF3-苯基)，7.50(m，3H，氧代-苯基-脲/CF3-苯基)，7.12(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.85(q，5.0Hz，1H，NH-SO2)，6.04(s，1H，嘧啶基)，4.22(s，2H，CH2)，2.57(d，5.0Hz，3H，CH3)；HPLC(系統(tǒng)1)5.80分鐘。
實(shí)施例411-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 根據(jù)實(shí)施例1的制備方法合成標(biāo)題化合物，以4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步驟41.1)為原料M+H＝472.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.18(s，1H，NH)，9.08(s，1H，NH)，8.43(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.90(s，1H，3-CF3-苯基)，7.59(d，9.5Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.54(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，7.49(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.13(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.85(s/寬峰，4H，哌啶基)，2.56(s/寬峰，4H，哌啶基)，2.32(s/寬峰，3H，NMe)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.10；m.p.＞100℃(分解)。
步聚41.1根據(jù)步驟39.1的制備方法合成該化合物M+H＝260.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.21(d，9Hz，1H)，6.74(m，2H)，5.35(s/寬峰，2H，NH2)，2.70(m/寬峰，4H，CH2)，2.36(s/寬峰，4H，CH2)，2.18(s，3H，CH3)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶5)0.17；m.p.＝121-123℃。
實(shí)施例421-[4-(2-羥基-丙基氨基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 根據(jù)實(shí)施例22的制備方法合成標(biāo)題化合物，以4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步驟42.1)為原料M+H＝447.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.70(s，1H，NH)，8.48(s，1H，NH)，8.39(d/寬峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.62(s，1H，HO-丙基-NH-/CF3-苯基)，7.53(d，11Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.37(d/寬峰，9.5Hz，1H，HO-丙基-NH-/CF3-苯基)，7.09(d，11Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.78(d，9.5Hz，1H，HO-丙基-NH-/CF3-苯基)，4.90(t/寬峰，1H，NH)，4.84(d，6.5Hz，1H，OH)，3.81(sept/寬峰，1H，CH)，3.11/2.90(m/m，2H，CH2)，1.10(d，6.5Hz，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.11；m.p.∶140℃(分解)。
步驟42.1根據(jù)步驟39.1的制備方法合成該化合物M+H＝236.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)6.74(s，1H)，6.72(d，9Hz，1H)，6.60(d，9.0Hz，1H)，4.80(s/寬峰，1H，NH)，4.67(2，2H NH2)，4.37(m/寬峰，1H，OH)，3.80(m/寬峰，1H，CH)，3.02(m/寬峰，1H，CH2)，2.79(m/寬峰，1H，CH2)，1.07(s，3H，CH3)；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)0.13；m.p.＝91-93℃。
實(shí)施例431-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 用類似于所述的方法合成該化合物M+H＝388.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.96(s，1H，NH)，8.84(s，1H，NH)，8.42(d/寬峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.93(s，1H，CF3/Me-苯基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.52(d，9.0Hz，1H，CF3/Me-苯基)，7.33(d，9.0Hz，1H，CF3/Me-苯基)，7.10(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.36(s，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.25；m.p.149℃(分解)。
實(shí)施例445-(吡啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(2，2，2，-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺 用類似于實(shí)施例20化合物的合成方法制備M+H＝497.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.73(s，1H，NH)，8.40(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.92(m，2H，二氫吲哚基/3-CF3-苯基)，7.82(d，8.0Hz，H，3-CF3-苯基)，7.36(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.04(s，1H，二氫吲哚)，6.95(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氫吲哚)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，4.89(q，9.0Hz，2H，CF3-CH2)，4.26(t，7.5Hz，2H，CH2-二氫吲哚基)，3.17(t，7.5Hz，2H，CH2-二氫吲哚基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.20。
實(shí)施例451-{4-[6-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲 根據(jù)實(shí)施例22化合物的合成方法合成標(biāo)題化合物M+H＝564.8；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.23(s，2H，NH，OH)，8.96/8.78(s/s，2H，NH-脲)，8.21(s，1H，嘧啶基)，7.92(s，1H，嗎啉基-苯基)，7.53(m，3H，嗎啉基-苯基/氧代-苯基-氨基)，7.24(d，8.5Hz，1H，嗎啉基-苯基)，7.08(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.69(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，5.87(s，1H，嘧啶基)，3.65(m，4H，CH2)，2.79(m，4H，CH2)；Rf(NH3/MeOH/CH2Cl2＝0.01∶1∶9)0.33。
實(shí)施例46C-[4-(6-{4-[3-(4-乙基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-N-甲基-甲磺酰胺 于0℃下，將1-乙基-4-異氰酸基-苯(25.7mg，0.175mmol)緩慢加至溶解在THF/DMF(2∶1，3ml)中的C-{4-[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(45mg，0.117mmol)和吡啶(18.9ml，0.234mmol)中。于室溫下攪拌4小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑，并將產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜法(4塊20×20cm板，丙酮/CH2Cl2＝3.7)分離，得到實(shí)施例46的化合物，為白色固體M+H＝532.5；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.70/8.57(s/s，2H，NH-脲)，8.33(s，1H，嘧啶基)，7.59(d，9.5Hz，2H，苯基-CH2)，7.55(d，9.5Hz，2H，氨基-苯基)，7.36(d，9.5Hz，2H，乙基-苯基)，7.25(d，9.5Hz，2H，苯基-CH2)，7.10(d，9.5Hz，4H，乙基-苯基/氨基-苯基)，6.83(m，2H，NH-磺酰胺)，6.05(s，1H，嘧啶基)，4.22(s，2H，CH2)，2.57(m，5H，CH2-乙基/NH-CH3)，1.16(t，7.5Hz，3H，CH3-乙基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.32。
實(shí)施例471-{4-[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲 于4℃下，將溶解在CH2Cl2(6ml)中的[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(步驟47.1；200mg，0.648mmol)和三乙胺(0.075ml，0.54mmol)緩慢加至三光氣(64mg，0.213mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。于室溫下攪拌15分鐘后，加入4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺(160mg，0.648mmol)和三乙胺(0.075ml，0.54mmol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液并將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入濃NaHCO3溶液(20ml)后，將產(chǎn)物用CH2Cl2(20ml，2×)提取。將合并的有機(jī)相用水(20ml)洗滌、干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。將產(chǎn)物用快速色譜法(硅膠，2.5×20cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)純化，得到白色固體M+H＝580.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.32(s，1H，NH)，9.35/8.78(s/s，2H，NH-脲)，8.23(s，1H，嘧啶)，7.89(s，苯基-CF3)，7.58(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.53(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.49/7.40/7.08/6.86(d/d/d/d，9.0Hz，8H，苯基-氧代/苯基-OMe)，5.91(s，1H，嘧啶基)，3.70(s，3H，CH3-O)，3.66/2.79(m/m，4H/4H，嗎啉基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)0.16；HPLC(系統(tǒng)1)6.31分鐘。
步驟47.1[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺在36小時(shí)內(nèi)，于阮內(nèi)鎳(0.2g)存在下將溶解在THF/EtOH(1∶2；27ml)中的(4-甲氧基-苯基)-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺(步驟47.2；1.06g，3.13mmol)氫化。濾除催化劑并用EtOH(20ml)洗滌后，減壓蒸發(fā)溶劑并用快速色譜法(硅膠，4.5×26cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)進(jìn)行分離，得到白色固體M+H＝309.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.23(s，1H，NH-嘧啶基)，8.22(s，1H，嘧啶)，7.40/6.85/6.79/6.57(d/d/d/d，9.0Hz，8H，苯基-氧代/苯基-OMe)，5.81(s，1H，嘧啶基)，5.07(s，2H，NH2)，3.72(s，3H，CH3-O)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.44；HPLC(系統(tǒng)1)3.45分鐘。
步驟47.2(4-甲氧基-苯基)-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺將溶解在2-丙醇(27ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(1g，3.97mmol)、對(duì)-氨基苯甲醚(514mg，4.178mmol)和二異丙基乙胺(0.715ml，4.178mmol)在氬氣氛、回流下進(jìn)行攪拌。16小時(shí)后，加入對(duì)氨基苯甲醚(245mg，1.99mmol)并將反應(yīng)混合物再攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，步驟47.2的化合物沉淀，為白色晶體M+H＝339.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.49(s，1H，NH-嘧啶基)，8.25(s，1H，嘧啶)，8.23/7.40/6.90(d/d/d/，9.0Hz，2H/4H/2H，苯基-氧代/苯基-OMe)，6.18(s，1H，嘧啶基)，3.72(s，3H，CH3-O)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.44；HPLC(系統(tǒng)1)6.15分鐘。
實(shí)施例48N-甲基-C-[4-(6-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺 于0℃下，將4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺(28.8mg，0.117mmol)、三乙胺(0.05ml，0.36mmol)和三光氣(35mg，0.117mmol)溶解在CHCl3(2ml)中。于室溫下攪拌15分鐘后，加入溶解在DMF/DMSO(4∶1；5ml)中的C-{4-[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲磺酰胺(45mg，0.117mmol)和三乙胺(0.05ml)并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，將產(chǎn)物用制備薄層色譜法(4塊20×20cm板，丙酮/CH2Cl2＝3∶7)進(jìn)行分離，得到實(shí)施例48的化合物，為白色固體M+H＝658.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.57(s，1H，苯基-NH-苯基)，8.97/8.81(s/s，2H，NH-脲)，8.34(s，1H，嘧啶基)，7.89(s，1H，苯基-CF3)，7.58(d，9.0Hz，3H，苯基-CF3/苯基-CH2)，7.50(d，9.0Hz，3H，苯基-CF3/氧代-苯基)，7.24(d，9.0Hz，2H，苯基-CH2)，(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.83(d，4.0Hz，1H，NH-磺酰胺)，6.06(s，1H，嘧啶基)，4.23(s，2H，CH2)，3.64/2.78(m/m，4H/4H，嗎啉基)，2.52(d，4.0Hz，CH3-N)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.40。
實(shí)施例491-{4-[6-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲 于4℃下，向1-(4-{6-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲(步驟49.1)(283mg，0.415mmol)在MeCN/THF(1.9mL/0.95ml)中的溶液中，加入HF(30％在吡啶中；0.5ml)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入磷酸鹽緩沖液(pH＝7，10ml)并用AcOEt(2×，20ml)提取產(chǎn)物。將合并的有機(jī)層用H2O(20ml)洗滌、干燥(MgSO4)、減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，3.0×20cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)進(jìn)行分離，得到白色固體M+H＝566.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.40/9.35(s/s，2H，NH-脲)，9.05/8.87(s/s，2H，OH/NH)，8.33(s，1H，吡啶基)，7.92(s，1H，苯基-CF3)，7.62(d，8.5Hz，1H，苯基-OH)，7.52(d，9.0Hz，3H，苯基-氧代/苯基-CF3)，7.15(s，1H，苯基-OH)，7.13(d，9.0Hz，2H，苯基-氧代)，7.06(t，9.0Hz，1H，苯基-OH)，6.97(d，9.0Hz，1H，苯基-OH)，6.41(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，6.06(s，1H，嘧啶基)，3.69/2.81(m/m，4H/4H，嗎啉基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.31；HPLC(系統(tǒng)1)5.80分鐘。
步驟49.11-(4-{6-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲于4℃、氬氣氛下，將溶解在CH2Cl2(6ml)中的[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-胺(步驟49.2；121mg，0.489mmol)和三乙胺(0.057ml，0.83mmol)加至三光氣(48mg，0.161mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。于室溫下攪拌15分鐘后，加入溶解在CH2Cl2(6ml)中的4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺(121mg，0.489mmol)和三乙胺(0.057ml)并將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。加入濃NaHCO3(20ml)后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(20ml，2×)提取。將合并的有機(jī)層用H2O洗滌、干燥(Na2SO4)、減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，2.5×22cm，MeOH/CH2Cl2＝2∶098)進(jìn)行分離，得到步驟49.1的化合物，為白色固體M+H＝680.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.49(s，1H，NH-嘧啶基)，8.94/8.80(s/s，2H，NH-脲)，8.33(s，1H，嘧啶基)，7.89(s，1H，苯基-CF3)，7.59(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.50(d，9.0Hz，3H，苯基-OTBS/苯基-氧代)，7.23(s/寬峰，1H，苯基-OTBS)，7.16(t，8.0Hz，1H，苯基-OTBS)，7.11(d，9.0Hz，3H，苯基-OTBS/苯基-氧代)，6.44(d/寬峰，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，6.02(s，1H，嘧啶基)，3.69/2.80(m/m，4H/4H，嗎啉基)，0.92(s，9H，叔丁基-Si)，0.20(s，6H，Me-Si)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)0.31；HPLC(系統(tǒng)1)8.54分鐘。
步驟49.2[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-胺在阮內(nèi)鎳(0.2g)存在下，將溶解在EtOH/THF(2∶1；26ml)中的[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺(步驟49.3，1.01g，2.306mmol)氫化22小時(shí)。濾除催化劑并用EtOH(20ml)洗滌后，蒸發(fā)反應(yīng)溶液并將粗品產(chǎn)物用快速色譜法(硅膠，4.5×28cm，MeOH/CH2Cl2＝2∶98)進(jìn)行分離，得到步驟49.2的化合物，為白色固體M+H＝409.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.39(s，1H，NH-嘧啶基)，8.35(s，1H，嘧啶基)，7.23(s，1H，苯基-OTBS)，7.17(d，8.5Hz，1H，苯基-OTBS)，7.11(t，8.5Hz，1H，苯基-OTBS)，7.16(t，8.0Hz，1H，苯基-OTBS)，7.11(d，9.0Hz，1H，苯基-OTBS)，6.82/6.58(d/d，8.5Hz/8.5Hz，4H，苯基-氧代)，6.44(d，8.5Hz，1H，苯基-OTBS)，5.92(s，1H，嘧啶基)，5.09(s，2H，NH2)，0.96(s，9H，叔丁基-Si)，0.19(s，6H，Me-Si)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)0.32；HPLC(系統(tǒng)1)6.31分鐘。
步驟49.3[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺將溶解在DMF(11ml)中的3-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚(步驟49.4；830mg，2.56mmol)、叔丁基-二氯硅烷(579mg，3.84mmol)和三乙胺(0.536ml，3.84mmol)于室溫、氬氣氛下攪拌3。加入H2O(20ml)后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(20ml，2×)提取。將合并的有機(jī)相用H2O(10ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、減壓濃縮，并用快速色譜法(硅膠，5.5×30cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)進(jìn)行分離，得到步驟49.3的化合物，為白色固體M+H＝439.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.65(s，1H，NH-嘧啶基)，8.35(s，1H，嘧啶基)，7.23(s，1H，苯基-OTBS)，7.17(m，2H，苯基-OTBS)，6.50(d，8.0Hz，1H，苯基-OTBS)，8.29/7.43(d/d，8.5Hz/8.5Hz，4H，苯基-氧代)，6.28(s，1H，嘧啶基)，0.96(s，9H，叔丁基-Si)，0.19(s，6H，Me-Si)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)0.34；HPLC(系統(tǒng)1)8.87分鐘。
步驟49.43-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚將溶解在2-丙醇(17ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(1g，3.97mmol)、3-氨基-苯酚(456mg，4.175mmol)、二異丙基乙胺(0.715ml，4.175mmol)于回流下進(jìn)行攪拌。16和22小時(shí)后，將相同量的3-氨基-苯酚和二異丙基乙胺加入反應(yīng)混合物中。42小時(shí)后，減壓蒸發(fā)溶劑，并將反應(yīng)混合物用快速色譜法(硅膠，4.5×26cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)進(jìn)行分離，得到步驟49.4的化合物，為白色固體M+H＝325.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.59/9.37(s/s，2H，NH-嘧啶基/OH)，8.35(s，1H，嘧啶基)，8.27/7.43(d/d，9.5Hz/9.5Hz，2H/2H，苯基-NO2)，7.12(s，1H，苯基-OH)，7.09(t，8.5Hz，1H，苯基-OH)，6.94/6.44(d/d，8.5Hz/8.5Hz，2H，苯基-OH)，6.31(s，1H，嘧啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.58；HPLC(系統(tǒng)1)5.43分鐘。
根據(jù)實(shí)施例1化合物的合成方法合成下列化合物(表5)。
表5 通過(guò)在3小時(shí)內(nèi)、于40℃、阮內(nèi)鎳存在下、在EtOH中氫化由4-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡啶制備用于合成實(shí)施例51和54化合物的起始原料4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯胺(步驟51.1)M+H＝201.0；Rf(CH2Cl2/丙酮＝85∶15)0.17。
4-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡啶將4-羥基甲基-吡啶(2.23g，20mmol)加至KOH(1.32g，20mmol)和季銨氯化物(Aliquat 336)(0.937ml)的混懸液中。于室溫下攪拌5分鐘后，加入1-氯-4-硝基-苯(2.68g，16.7mmol)。將得到的反應(yīng)混合物于室溫下再攪拌5分鐘，然后于80℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在硅膠(15g)上過(guò)濾、減壓濃縮，并用快速色譜法(硅膠，3×50cm，丙酮/CH2Cl2＝5∶95→15∶85)進(jìn)行分離，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體M+H＝231.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.58(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，8.22(d，8.5Hz，2H，苯基-NO2)，7.44(d，6.5Hz，嘧啶基)，7.21(d，8.5Hz，2H，苯基-NO2)，5.34(s，2H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝15∶85)0.32；HPLC(系統(tǒng)1)3.40分鐘。
通過(guò)溴被相應(yīng)的胺親核取代并且隨后用阮內(nèi)鎳將硝基官能團(tuán)氫化為胺由1-溴-3-硝基-5-三氟甲基-苯制備用于合成實(shí)施例52和53化合物的取代的3-三氟甲基-苯胺。
實(shí)施例551-(4-氨基甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 在Pd/C(Engelhard 4505，100mg)存在下，將溶解在EtOH/THF(2∶1，6ml)中的4-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-芐基)-氨基甲酸芐酯(步驟55.1)(0.1g，0.213mmol)氫化5小時(shí)。濾除催化劑后，將反應(yīng)溶液減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，2.5×46cm，CH2Cl2/MeOH/濃NH3＝9∶1∶0.01→85∶15∶0.1)進(jìn)行分離，得到實(shí)施例55的化合物，為白色固體M+H＝335.0；Rf(CH2Cl2/MeOH/濃NH3＝85∶15∶0.1)0.15；HPLC(系統(tǒng)1)5.74分鐘。
步驟55.14-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-芐基)-氨基甲酸芐酯用類似于實(shí)施例1化合物的制備方法合成該化合物，以(4-氨基-芐基)-氨基甲酸芐酯(步驟55.2)為原料M+H＝469.1；Rf(CH2Cl2/MeOH＝85∶15)0.26；HPLC(系統(tǒng)1)4.85分鐘。
步驟55.2(4-氨基-芐基)-氨基甲酸芐酯對(duì)在TFA/H2O(95∶5，10ml)中的[4-(芐氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟55.3)(1.06g，2.97mmol)進(jìn)行攪拌后，將溶劑真空蒸發(fā)。將殘余物用NaHCO3(20ml)吸收并用AcOEt(20ml)提取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)、減壓濃縮，并用快速色譜法(硅膠，4.5×52cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)進(jìn)行分離，得到步驟55.2的化合物，為無(wú)色固體M+H＝257.1；Rf(CH2Cl2/MeOH＝95∶5)0.67；HPLC(系統(tǒng)1)3.62分鐘。
步驟55.3[4-(芐氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯向溶解在CH2Cl2(10ml)中的4-(氨基甲基)-1-N-Boc-苯胺(1g，4.5mmol)的溶液中，加入三乙胺(0.626ml，4.5mmol)和氯代甲酸芐酯(0.698ml，4.95mmol)，將反應(yīng)溶液于室溫下攪拌2小時(shí)，用CH2Cl2(10ml)吸收并用濃NaHCO3溶液(20ml)和H2O(20ml)洗滌。將水相用CH2Cl2(20ml)洗滌。將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)、減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，3.5×60cm，AcOt/己烷＝1∶4)進(jìn)行分離，得到步驟55.3的化合物，為白色固體M+H＝355.1；Rf(AcOEt/己烷＝1∶4)0.15；HPLC(系統(tǒng)1)6.53分鐘。
實(shí)施例561-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 將異氰酸3-三氟甲基-苯酯(412mg，2.2mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(步驟56.1；0.25g，1.1mmol)和吡啶(0.18ml)攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)溶液減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，2.5×17cm；丙酮/CH2Cl2＝5∶95→1∶9)進(jìn)行分離，得到實(shí)施例56的化合物，為白色固體物質(zhì)M+H＝408.9/410.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.07(s，1H，NH)，8.89(s，1H，NH)，8.63(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，8.01(s，1H，3-CF3-苯基)，7.57(d/寬峰，8.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.52(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.50(m，1H，3-CF3-苯基)，7.32(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，7.29(d/寬峰，8.0Hz，1H，-CF3-苯基)，7.15(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，(d，6.5Hz，2H，吡啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶9)0.54；m.p.＝187.4-189.7℃。
步驟56.14-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺在阮內(nèi)鎳(3g)存在下，將溶解在MeOH(250ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步驟56.2；3.6g，14.3mmol)于40℃下氫化3天。將反應(yīng)溶液過(guò)濾、減壓濃縮并用AcOEt/己烷結(jié)晶，得到步驟56.1的化合物M+H＝222/224；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.62(s，1H，哌啶基)，7.13(s，1H，哌啶基)，6.83(d，9Hz，2H，苯基)，6.56(d，9Hz，2H，苯基)，5.12(s，2H，NH2)；m.p.＝135.5-138.1℃。
步驟56.24-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶將溶解在H2O/丙酮(80ml；1∶1)中的4-硝基苯酚(2.8g，20.1mmol)、2，4-二氯-嘧啶(3g，20.1mmol)、NaOH(0.8g，20.1mmol)于60-65℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，4.5×22cm，AcOEt/己烷＝1∶4)進(jìn)行分離，得到步驟56.2的化合物，為白色固體物質(zhì)M+H＝252/254；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.67(s，1H，哌啶基)，8.34(d，9Hz，2H，苯基)，7.58(d，9Hz，2H，苯基)，7.53(s，1H，哌啶基)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.16；m.p.＝125.4-126.6℃。
實(shí)施例571-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 將1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(實(shí)施例56)(42.7mg，0.1mmol)在可密封的試管中溶解在甲胺(30％，在EtOH中，1ml)中并于50℃、氬氣氛下加熱10分鐘。蒸發(fā)溶劑后，將產(chǎn)物用制備TLC(2塊20×20cm板，丙酮/CH2Cl2＝3∶7)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體M+H＝404.1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.22(s，1H，吡啶基)，7.84(s/寬峰，1H，NH)，7.62(s，1H，3-CF3-苯基)，7.52(d，8.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.35(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.28(m，3H，CF3-苯基/氧代-苯基-胺)，6.97(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，5.62(d/寬峰，2H，吡啶基)，5.44(s/寬峰，1H，NH)，2.89(s/寬峰，CH3-N)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.36。
用類似于實(shí)施例56化合物的制備方法通過(guò)于20至80℃的溫度下將相應(yīng)的氯化物和胺攪拌10分鐘至數(shù)小時(shí)的一段時(shí)間合成下列化合物。所述化合物的結(jié)構(gòu)和分析數(shù)據(jù)如表6所示。
表6

根據(jù)步驟38.1化合物的制備方法合成用于合成實(shí)施例74化合物的4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯胺(步驟73.1)M+H＝245.1；Rf(AcOEt/己烷＝1∶5)0.11。
實(shí)施例741-{4-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲 用類似于實(shí)施例22化合物的制備方法合成該化合物M+H＝566.8；Rf(CH2Cl2/MeOH)0.21，HPLC(系統(tǒng)1)5.59分鐘。
實(shí)施例751-{4-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氫基]-苯基}-3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲 用類似于實(shí)施例22化合物的制備方法合成該化合物M+H＝578.9；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)0.26；HPLC6.44分鐘(系統(tǒng)1)。
實(shí)施例761-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲 用類似于實(shí)施例48化合物的制備方法以步驟56.1化合物為原料合成標(biāo)題化合物M+H＝423.1/M+18＝440.1；Rf(CH2Cl2/丙酮＝9∶1)0.42；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.93/8.80(s/s，2H，脲)，7.91(d，2Hz，1H，嘧啶基)，7.51(d，9.5Hz，2H，苯基)，7.47(d，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.29(d，8Hz，1H，苯基-CF3)，7.27(s，1H，苯基-CF3)，7.13(d，9.5Hz，2H，苯基)，4.08(m，1H，嘧啶基)，2.63(s/寬峰，3H，CH3)；m.p.＝183.0-184.5℃。
實(shí)施例771-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 將實(shí)施例56的化合物(50mg，0.122mmol)溶解在2mL EtOH和2mLNH3(25％水溶液)中，并于80℃下在密封試管中攪拌13小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，用TLC(2塊20×20cm板，10％在CH2Cl2中的MeOH)分離產(chǎn)物M+H＝390.0；Rf(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)0.15；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.07/8.87(s/s，2H，脲)，7.98(s/寬峰，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.0Hz，H，苯基-CF3)，7.47(d，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.49(d，8.5Hz，2H，苯基)，7.46(s，1H，苯基-CF3)，7.27(d，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.04(d，8.5Hz，2H，苯基)，6.77(s/寬峰，2H，NH2)，5.64(s/寬峰，1H，嘧啶基)。
實(shí)施例781-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲 用類似于實(shí)施例56化合物的制備方法合成標(biāo)題化合物M+H＝369.0/371.0；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)0.31；分析C62.20％(61.88％)，H4.85％(4.65％)，N14.73％(15.19％)。
實(shí)施例791-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲
用類似于實(shí)施例56化合物的制備方法合成標(biāo)題化合物M+H＝491.9/493.9；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)0.38；分析C55.67％(56.16％)，H4.32％(4.30％)，N13.62％(14.24％)。
實(shí)施例80N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基苯基)-脲 在N2-氣氛下，向4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；3.77g，15mmol)在THF(55ml)中的溶液中，加入溶解在THF(5ml)中的異氰酸4-叔丁基苯酯(5.26g，30mmol)。于室溫下攪拌1小時(shí)，在此期間形成混懸液。然后將混合物重新溶解在AcOEt和NaHCO3水溶液中，分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并真空濃縮。在Et2O中攪拌得到的固體，最終得到標(biāo)題化合物m.p.111-112℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.75(s，HN)，8.65(s，1H)，8.62(s，HN)，7.51(d，2H)，7.36(d，2H)，7.33(s，1H)，7.31(d，2H)，7.17(d，2H)，1.27(Me3C)。
實(shí)施例81N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲 在N2-氣氛下，向4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；3.77g，15mmol)在THF(40ml)中的溶液中，加入溶解在THF(20ml)中的異氰酸4-氯-3-三氟甲基苯酯(4.98g，22.5mmol)。于室溫下1小時(shí)后，將溶液用AcOEt和NaHCO3水溶液稀釋，分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并真空濃縮。在Et2O中攪拌得到的固體，最終得到標(biāo)題化合物m.p.180-181℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.22(s，HN)，8.97(s，HN)，8.65(s，1H)，8.11(s，1H)，7.65(m，1H)，7.63(m，1H)，7.53(d，2H)，7.34(s，1H)，7.19(d，2H)；分析CHNClFO。
實(shí)施例82N-(4-(4-甲基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基苯基)-脲 在N2-氣氛下，將N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基苯基)-脲(319mg，0.80mmol)在甲胺/乙醇(8.03M；5ml)中的溶液于40℃下攪拌50分鐘。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物重新溶解在水和AcOEt中，分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并在加入2g SiO2后真空濃縮。將得到的粉末置于SiO2-柱頂端并用AcOEt/己烷9∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物m.p.245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.7(s，HN)，8.6(s，HN)，8.13(s，1H)，7.45(d，2H)，7.35(d，2H)，7.31(d，2H)，7.05(d，2H)，6.78(s，HN)，5.79(s，1H)，2.83(MeN)，1.30(Me3C)。
實(shí)施例83N-(4-(4-芐基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基苯基)-脲 在N2-氣氛下，將N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基苯基)-脲(397mg，1.00mmol)和芐胺(327μM)在異丙醇(3ml)中的混懸液于70℃下攪拌21小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物重新溶解在飽和NaHCO3溶液和AcOEt中，分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。將粗品產(chǎn)物溶于CH2Cl2并在加入SiO2后再次濃縮。將得到的粉末置于SiO2-柱頂端并用AcOEt/己烷3∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物m.p.∶118-120℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.73(s，HN)，8.62(s，HN)，8.13(s，1H)，7.84(s，HN)，7.46(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(m，4H)，7.28(m，2H)，7.24(m，1H)，7.03(d，2H)，5.78(s，1H)，4.49(s，2H)，1.26(Me3C)。
實(shí)施例84N-(4-(4-氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲 在密封試管中，于N2-氣氛下將在乙醇(2ml)中的N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲(443mg，1.00mmol)和25％ NH3水溶液(2ml)于80℃下攪拌22小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水和AcOEt稀釋，分離出水層并用AcOEt提取3次。將有機(jī)相用3份水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。通過(guò)柱色譜法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到標(biāo)題化合物m.p.197-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.20(s，HN)，8.93(s，HN)，8.12(m，1H)，8.08(s，1H)，7.63(m，2H)，7.51(d，2H)，7.08(d，2H)，6.82(s，H2N)，5.67(s，1H)。
實(shí)施例85N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基)-脲 在N2-氣氛下，將三光氣(1.4g，4.7mmol)在CH2Cl2(95ml)中的溶液用冰浴進(jìn)行冷卻。然后滴加在CH2Cl2(48ml)中的3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯胺(步驟85.1；2.95g，14.3mmol)和NEt3(2.0ml；14.3mmol)，并將得到的混懸液于室溫下攪拌20分鐘。然后滴加在CH2Cl2(48ml)中的4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；3.17g，14.3mmol)和NEt3(2.0ml；14.3mmol)，由此形成棕色溶液，將該溶液于室溫下攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物加至飽和NaHCO3溶液(0.3L)中并用CH2Cl2提取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。將粗品產(chǎn)物溶解在AcOEt/甲醇中，然后加入SiO2并真空蒸發(fā)除去溶劑。將得到的粉末置于色譜柱(SiO2；AcOEt/己烷4∶1)頂端并用AcOEt/己烷4∶1洗脫標(biāo)題化合物m.p.175℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.68(s，1H)，8.62(s，1H)，8.50(s，1H)，7.50(d，2H)，7.30(s，1H)，7.13(m，3H)，6.85(d，1H)，6.77(d，1H)，3.75(s，3H)，2.82(m，4H)，1.60(m，4H)，1.49(m，2H)。
起始原料如下制備步驟85.13-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯胺在Pd/C 10％(“Engelhard 4505”；0.4g)存在下，將在乙醇/THF5∶1(90ml)中的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶(步驟85.2；4.0g，17mmol)氫化。然后濾除催化劑并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)6.58(d，1H)，6.19(d，1H)，6.04(dd，1H)，4.66(s，H2N)，3.65(s，H3CO)，2.70(m，4H)，1.56(m，4H)，1.43(m，2H)。
步驟85.21-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶在N2-氣氛下，將2-溴-5-硝基苯甲醚(5.0g，21.5mmol)和哌啶(8.5ml)于105℃下攪拌5小時(shí)。加入水(80ml)并將混合物用CH2Cl2(2×80ml)提取兩次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。將粗品產(chǎn)物溶于AcOEt，然后加入SiO2并真空蒸發(fā)除去溶劑。將得到的粉末置于色譜柱(SiO2；AcOEt/己烷9∶1)頂端并用己烷/AcOEt 9∶1→4∶1洗脫標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝237；Rf＝0.2(AcOEt/己烷9∶1)。
實(shí)施例86N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯基)-脲
用類似于實(shí)施例85的方法由4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯胺(步驟86.1；3.99g，16.5mmol)和4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；3.67g，16.5mmol)制備標(biāo)題化合物m.p.170-171℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.67(s，1H)，8.61(s，1H)，8.52(s，1H)，7.48(d，2H)，7.28(s，1H)，7.15(d，1H)，7.12(d，2H)，6.84(d，1H)，6.77(d，1H)，3.74(s，3H)，2.86(m，4H)，2.44(m，4H)，2.33(q，2H)，0.98(t，H3C)；分析CHNCl。
起始原料如下制備步驟86.14-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯胺在Pd/C 10％(“Engelhard 4505”；0.3g)存在下，將在乙醇/THF 5∶1(70ml)中的1-乙基-4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪(步驟86.2；2.89g，11mmol)氫化。然后濾除催化劑并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(CD3OD)6.79(d，1H)，6.44(d，1H)，6.29(dd，1H)，3.80(s，H3CO)，2.97(m，4H)，2.65(m，4H)，2.52(q，2H)，1.14(t，H3C)。
步驟86.21-乙基-4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪在N2-氣氛下，將2-溴-5-硝基苯甲醚(4.7g，20mmol)和N-乙基-哌嗪(10.3ml)于110℃下攪拌13小時(shí)。加入水(80ml)并將混合物用CH2Cl2(2×80ml)提取兩次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。通過(guò)柱色譜法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 19∶1→9∶1)得到標(biāo)題化合物m.p.84-85℃。
實(shí)施例87N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲
用類似于實(shí)施例85的方法由3-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺(步驟87.1)和4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1)制備標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝468。
起始原料如下制備步驟87.13-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺以阮內(nèi)鎳為催化劑，將在THF中的1-(2-甲氧基-4-硝基-芐基)-哌啶(步驟87.2)氫化，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝221。
步驟87.21-(2-甲氧基-4-硝基-芐基)-哌啶于-20℃下將(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(步驟87.3；200mg，0.76mmol)溶解在THF(8ml)中。然后加入DIBAH(1M，在THF中2.3ml)。于-20℃下90分鐘后，加入另一份DIBAH(0.8ml)并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水(30ml)和酒石酸鈉鉀的飽和溶液(25ml)水解并用AcOEt提取3次。將有機(jī)相用鹽水洗滌干燥(Na2SO4)并濃縮。將粗品產(chǎn)物溶于AcOEt，然后加入SiO2并真空蒸發(fā)除去溶劑。將得到的粉末置于色譜柱(SiO2；AcOEt)頂端并用AcOEt洗脫標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)7.83(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.60(d，1H)，3.91(s，H3CO)，3.49(s，2H)，2.36(m，4H)，1.52(m，4H)，1.39(m，2H)。
步驟87.3(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮在N2-氣氛下，向冰冷卻的2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(5.915g，30mmol)在乙腈(50ml)和CH2Cl2(40ml)中的混懸液中，加入TPTU(8.912g，30mmol)和NEt3(8.36ml，60mmol)。攪拌40分鐘后，加入哌啶(3.26ml，33mmol)并將反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?6小時(shí)后，加入AcOEt(0.5L)、水(0.4L)和飽和NaHCO3溶液(0.2L)，分離出水相并用AcOEt提取3次。將有機(jī)層用10％檸檬酸溶液、水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。用AcOEt/己烷結(jié)晶得到標(biāo)題化合物m.p.104℃；1H-NMR(DMSO-d6)7.88(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.47(d，1H)，3.93(s，H3C)，3.7-3.5(m，2H)，3.07(m，2H)，1.64-1.5(m，4H)，1.42(m，2H)。
實(shí)施例88用類似于所述的方法可制備下列化合物(表7) 表7

實(shí)施例89(±)-反式-N-(4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’(2-苯基-環(huán)丙基)-脲(方法A) 在N2-氣氛下，向4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯胺(步驟89.1；271mg，1.177mmol)在THF(5ml)中的溶液中，加入反式-異氰酸2-苯基-環(huán)丙基酯(188mg，1.18mmol；Aldrich)。然后將溶液攪拌8小時(shí)，由此形成沉淀。過(guò)濾并用THF和乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物m.p.205-206℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.50(s，HN)，8.11(s，1H)，7.42(d，2H)，7.27(m，3H)，7.15(m，3H)，7.01(d，2H)，6.67(s，HN)，5.67(s，1H)，3.25(m，2H)，2.74(m，1H)，1.98(m，1H)，1.17(m，2H)，1.09(t，3H)；分析CHN。
起始原料如下制備步驟89.14-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯胺將4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；5.0g，22.6mmol)在溶于乙醇的乙胺(≈35％；5ml)中的懸液于室溫、N2-氣氛下攪拌16小時(shí)。然后將得到的棕色溶液用水和AcOEt稀釋，分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用3份水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。用沸騰的AcOEt重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物m.p.143-145℃；1H-NMR(CDCl3)8.24(s，1H)，7.24(s，HN)，6.91(d，2H)，6.69(d，2H)，5.63(s，1H)，4.97(s，H2N)，3.25(m，2H)，1.25(t，3H)。通過(guò)柱色譜法(SiO2；AcOEt→AcOEt/EtOH 19∶1)可由重結(jié)晶的濾液中分離出更多產(chǎn)物。
實(shí)施例90N-(4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-[(R)-5-溴-茚滿-2-基]-脲(方法B)
在N2-氣氛下，將三光氣(117mg，0.393mmol)在CH2Cl2(12ml)中的溶液用冰浴冷卻。滴加(R)-5-溴-茚滿-2-基-胺(250mg，1.178mmol；制備方法參見(jiàn)Adv.Synth.Catal. 2001，343，461)和NEt3(164μl；1.177mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液，用CH2Cl2(2ml)洗滌滴液漏斗并將得到的混懸液于室溫下攪拌60分鐘。然后滴加4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯胺(258mg，1.12mmol)和NEt3(164μl；1.177mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液并用CH2Cl2(2ml)洗滌滴液漏斗。形成棕色溶液，將該溶液于室溫下攪拌16小時(shí)。然后將SiO2加至得到的混合物中。真空濃縮后，將粉末置于MPLC柱(SiO2)頂端。用SiO2/AcOEt 4∶1→AcOEt洗脫，部分濃縮并過(guò)濾結(jié)晶物質(zhì)，得到標(biāo)題化合物m.p.247℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.33(s，1H)，8.06(s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(d，2H)，7.30(m，1H)，7.26(t，1H)，7.19(d，1H)，6.96(d，2H)，6.43(d，1H)，5.63(s，1H)，4.40(m，1H)，3.2(m，4H)，2.75(ABxd，2H)，1.07(t，3H)；分析CHNBr。
實(shí)施例91用類似干所述的方法可制備下列化合物(表8) 表8
實(shí)施例92N-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-(4-乙基-苯基)-脲 用類似于實(shí)施例89的方法由4-(4-氨基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶(步驟92.1；91mg，0.42mmol)和異氰酸4-乙基-苯酯(124μl，0.84mmol)制備標(biāo)題化合物m.p.196℃；分析CHN。
起始原料如下制備步驟92.14-(4-氨基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶在阮內(nèi)鎳(20mg)存在下，將在AcOEt(10ml)中的2-甲氧基-4-(4-硝基-苯氧基)-吡啶(步驟92.2；0.12g，0.5mmol)氫化，過(guò)濾并濃縮濾液后，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)7.97(d，1H)，6.86(d，2H)，6.67(d，2H)，6.48(d，1H)，6.13(s，1H)，3.89(s，H3CO)，3.70(s，H2N)。
步驟92.22-甲氧基-4-(4-硝基-苯氧基)-吡啶(A)和1-甲基-4-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-2-酮(B)在密封試管中，在N2-氣氛下將4-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-2-酮(步驟92.3；800mg，3.45mmol)、Ag2CO3(552mg，2.0mmol)、甲基碘(474μl，7.6mmol)和乙腈(70ml)于60℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，將濾液濃縮并進(jìn)行色譜分離(SiO2；AcOEt)，得到(A)，然后得到(B)1H-NMR(DMSO-d6)(A)8.32(d，2H)，8.18(d，1H)，7.37(d，2H)，6.78(d，1H)，6.49(s，1H)，3.86(s，H3CO)；(B)8.30(d，2H)，7.80(d，1H)，7.40(d，2H)，6.15(d，1H)，5.80(s，1H)，3.40(s，H3CO)。
步驟92.34-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-2-酮將2，4-二羥基-吡啶(2.33g，21mmol)、4-氟-硝基苯(2.22ml，21mmol)和Cs2CO3(10.2g，31.3mmol)在N-甲基-吡咯烷(30ml)中的混懸液在100℃、N2-氣氛下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，濾出沉淀并用水洗滌。將固體溶于CH2Cl2/MeOH。然后加入SiO2(≈20g)并將混合物真空濃縮。將得到的粉末置于SiO2-柱頂端并用甲苯/AcOEt 3∶1→AcOEt→AcOEt/EtOH 9∶1洗脫，得到標(biāo)題化合物m.p.227-228℃；1H-NMR(DMSO-d6)11.60(s，HN)，8.31(d，2H)，7.47(d，1H)，7.39(d，2H)，6.07(dd，1H)，5.67(d，1H)。
實(shí)施例93N-(4-(1-H-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基-氧基)-苯基)-N’-(4-叔丁基-苯基)-脲 用類似于實(shí)施例89的方法由在THF(10ml)中的3-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮(步驟93.1；1.00mmol)和異氰酸4-叔丁基-苯酯(346μl，2.0mmol)制備標(biāo)題化合物m.p.234℃；分析CHN。
起始原料如下制備步驟93.13-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮在阮內(nèi)鎳(100mg)存在下，將在DMEU(10ml)中的3-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮(步驟93.2；464mg，2.0mmol)氯化，過(guò)濾并濃縮濾液后，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)11.2(s，HN)，7.25(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.68(d，2H)，6.51(d，2H)，6.35(d，1H)，4.87(s，H2N)。
步驟93.23-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮將2，5-二羥基-吡啶(4.65g，41.9mmol)、4-氟-硝基苯(2.22ml，21mmol)和Cs2CO3(13.7g，41.9mmol)在N-甲基-吡咯烷(60ml)中的混懸液于90℃、N2-氣氛下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水和AcOEt稀釋，分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用NaHCO3溶液和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并部分濃縮。從而使標(biāo)題化合物結(jié)晶，將其濾出并用AcOEt洗滌m.p.214-217℃；1H-NMR(DMSO-d6)11.6(s，HN)，8.22(d，2H)，7.57(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.14(d，2H)，6.46(d，1H)。
實(shí)施例94用類似于所述的方法可制備下列化合物(表9) 表9 實(shí)施例95N-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯基)-N’-(4-甲基-苯基)-脲 用類似于實(shí)施例89的方法由在THF(11ml)中的4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯胺(步驟95.1；300mg，1.40mmol)和異氰酸4-甲基-苯酯(0.35ml，2.8mmol)制備標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)8.68(s，2HN)，8.02(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.33(d，2H)，7.29(d，2H)，7.09(d，2H)，7.03(d，2H)，6.70(d，1H)，3.79(2s，5H)，2.21(s，3H)。
起始原料如下制備步驟95.14-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯胺在1個(gè)H2-氣壓下，用Pd/C 10％(“Engelhard 4505”；≈5g)作為催化劑，將在甲醇(0.3L)中的外消旋-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-硝基-苯基)-甲醇(步驟95.2；5.4g，21mmol)氫化3天。然后濾除催化劑，濃縮濾液并進(jìn)行色譜分離(SiO2；己烷/AcOEt 3∶2→1∶1)，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)7.99(d，1H)，7.34(dd，1H)，6.95(d，2H)，6.65(d，1H)，6.62(d，2H)，3.93(s，H3CO)，3.78(s，2H)，3.6(sb，H2N)。
步驟95.2外消旋-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-硝基-苯基)-甲醇在N2-氣氛下，在干燥容器中將正丁基-鋰(1.6m，在己烷中；28ml，44.8mmol)在乙醚(40ml)中的溶液冷卻至-50℃。然后滴加5-溴-2-甲氧基-吡啶(5.7ml，44mmol)在乙醚(48ml)中的溶液，由此形成黃色混懸液，并將反應(yīng)混合物于-50℃下攪拌1小時(shí)。在第二個(gè)容器中，于-60℃下制備在THF(60ml)中的4-硝基-苯甲醛(6.04g，40mmol)。然后將5-鋰-2-甲氧基-吡啶的黃色混懸液經(jīng)導(dǎo)管轉(zhuǎn)移入第二個(gè)容器中。于-40℃下攪拌30分鐘后，加入水(20ml)和飽和NH4Cl溶液(10ml)的混合物。將得到的混合物倒入水和AcOEt中，分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。通過(guò)柱色譜法(SiO2；己烷/AcOEt 3∶1→2∶1)得到標(biāo)題化合物m.p.142℃；1H-NMR(CDCl3)8.20(d，2H)，8.15(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.47(dd，1H)，6.73(d，1H)，5.91(d，1H)，3.93(s，H3CO)，2.50(s，HO)。
實(shí)施例96N-(4-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基甲基)-苯基)-N’-(4-甲基-苯基)-脲
將N-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯基)-N’-(4-甲基-苯基)-脲(實(shí)施例95；0.28g，0.81mmol)和三甲基碘硅烷(0.6ml)在氯仿(10ml)中的混懸液于60℃下攪拌16小時(shí)。然后加入CH2Cl2(4ml)、水(10ml)和飽和NaHCO3溶液(5ml)并劇烈攪拌該混懸液。過(guò)濾、用CH2Cl2和水洗滌，然后用柱色譜法(SiO2；AcOEt/MeOH 9∶1→4∶1→MeOH)進(jìn)行分離，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)11.4(s，HN)，8.52(s，HN)，8.47(s，HN)，7.33(d，2H)，7.29(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.07(d，2H)，7.04(d，2H)，6.24(d，1H)，3.58(s，2H)，2.22(s，3H)。
實(shí)施例971-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-對(duì)甲苯基-脲 于室溫、氬氣氛下，將4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(331mg，1.50mmol)溶于DMF(3ml)。滴加吡啶(133.2μL，1.65mmol)，然后滴加異氰酸對(duì)甲苯基酯(221μL，1.80mmol)。將反應(yīng)物于室溫下攪拌30分鐘。在真空下除去溶劑并將殘余的粗品產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷9∶1研磨，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末m.p.＝217-219℃；C18H15N4O2ClM+＝355.1；1H-NMR(DMSO-d6)8.78(s，1H，HN)，8.61(s，1H)，8.59(s，1H，HN)，7.52(d，2H)，7.37(d，2H)，7.17(d，2H)，7.05(d，2H)，2.21(s，3H)。
實(shí)施例981-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
用類似于實(shí)施例97的方法制備標(biāo)題化合物，并將其用快速色譜法(SiO2，梯度己烷/乙酸乙酯7∶3至4∶6)純化，得到白色粉末m.p.＝180-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.15(s，1H，HN)，8.90(s，1H，HN)，8.81(s，1H)，8.00(s，1H)，7.59-7.40(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.16(d，2H)。
實(shí)施例991-[4-(6-乙基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-對(duì)甲苯基-脲 在氬氣氛下，將1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-對(duì)甲苯基-脲(實(shí)施例97；106mg，0.3mmol)溶于THF(10ml)，并加入CuCN(215mg，2.4mmol)。然后將混合物冷卻至-78℃并通過(guò)導(dǎo)管加入EtMgBr(1.8ml，3M的THF溶液)。將反應(yīng)混合物于-78℃下攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，形成棕色混懸液。于室溫下再將其攪?0分鐘，然后在真空下除去溶劑。將殘余的粗品產(chǎn)物重新溶于CH2Cl2/MeOH 1∶1并用快速色譜法(SiO2，梯度己烷/乙酸乙酯1∶1至3∶7)純化，得到標(biāo)題化合物，用制備TLC(SiO2，己烷/AcOEt3∶7)將其進(jìn)一步純化m.p.＝160-162℃；C20H20N4O2M+＝349.1；1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，1H，HN)，9.45(s，1H，HN)，8.64(s，1H)，7.55(d，2H)；7.40(d，2H)，7.10-7.06(m，4H)，6.92(s，1H)，2.70(q，2H)，2.24(s，3H)，1.22(t，3H)。
用類似于實(shí)施例99的方法制備以下表10中的實(shí)施例100的a)-g)化合物
表10
實(shí)施例1011-[4-(6-乙酰基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)-脲
步驟101.1(4-氯-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮 于室溫下，將4-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.17mmol)和MgCl2(555mg，0.58mmol)混懸在THF(5ml)中。將混合物攪拌5分鐘，然后加入吡咯烷(193μL，2.33mmol)并將混合物再攪拌15分鐘。通過(guò)加入HCl水溶液(1M，1.2ml)并用乙酸乙酯提取進(jìn)行后處理。將合并的有機(jī)提取物用鹽水洗滌、用MgSO4干燥。在減壓下除去揮發(fā)物，得到標(biāo)題化合物，為黃色油狀物C10H11ClN2OM+＝211.3；1H-NMR(DMSO-d6)8.55(d，1H)，7.82(s，1H)，7.59(d，1H)，3.62-3.42(m，4H)，1.93-1.75(m，4H)。
步驟101.2[4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮 于室溫下，將4-氨基苯酚(122mg，1.12mmol)溶于DMF(3ml)并與叔丁醇鉀(131mg，1.16mmol)反應(yīng)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，得到棕色混懸液。加入(4-氯-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(步驟101.1；236mg，1.12mmol)和K2CO3(82mg，0.59mmol)。然后將反應(yīng)混合物于80℃下攪拌12小時(shí)。再次使其冷卻至室溫并在真空下除去溶劑。殘余的棕色油用乙酸乙酯吸收并用鹽水洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮并將殘余的粗品產(chǎn)物用快速色譜法(SiO2；梯度CH2Cl2/MeOH 99∶1至92∶8)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體C16H17N3O2M+=284.2。
101.31-{4-[2-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基-脲
將[4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-基]吡咯烷-1-基-甲酮(步驟101.2；118mg，0.42mmol)溶于DMF(3ml)并用冰浴冷卻。加入吡啶(37μL，0.46mmol)和異氰酸3-(三氟甲基)苯酯(70μL，0.50mmol)，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。30分鐘后，通過(guò)在減壓下除去所有揮發(fā)物并將殘余的粗品產(chǎn)物用快速色譜法(SiO2；梯度CH2Cl2/MeOH 99∶1至95∶5)純化進(jìn)行后處理，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色固體C24H21F3N4O3M+＝471.5；1H-NMR(DMSO-d6)9.09(s，1H，HN)，8.92(s，1H，HN)，8.42(d，1H)，7.99(s，1H)，7.61-7.42(m，4H)，7.29(d，1H)，7.17(d，2H)，7.03(d，1H)，7.01(dd，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.49-3.39(m，2H)，1.87-1.72(m，4H)。
步驟10141-[4-(6-乙?；?嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 將1-{4-[2-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-對(duì)甲苯基-脲(步驟101.3；23mg，0.05mmol)溶于THF(200μL)并冷卻至-78℃。滴加甲基鋰(98μL，0.10mmol，1.6M的在乙醚中的溶液)。將反應(yīng)混合物于-78℃下攪拌30分鐘，然后使其達(dá)到室溫并再攪拌2小時(shí)。通過(guò)在真空下除去所有揮發(fā)物進(jìn)行后處理，殘余物用乙酸乙酯吸收并用鹽水洗滌，然后用制備TLC(SiO2，己烷/乙酸乙酯7∶3)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體m.p.＝149-151℃；C21H16F3N3O3M+＝416.1；1H-NMR(DMSO-d6)9.36(s，1H)，8.99(s，1H)，8.60(d，1H)，8.02(s，1H)，7.58(d，3H)，7.54-7.51(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.15(d，2H)，2.16(s，3H)。
實(shí)施例1021-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-對(duì)甲苯基-脲
在氬氣氛下，將異氰酸對(duì)甲苯基酯(66.4μL，0.521mmol，1.1當(dāng)量)加至4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(100mg，0.473mmol)在無(wú)水THF(1.45ml)中的溶液中。將得到的混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，用3mL己烷/CH2Cl2(2/1)溶液稀釋并經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾。將殘余物用上述溶劑混合物洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為米黃色固體ES-MS345.0[M+H]+；tR＝9.04分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.19(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈 在氬氣氛下，將4-氨基-苯酚(2.54g，22.8mmol，1.1當(dāng)量)一次性加至NaH(60％被油潤(rùn)濕的自由流動(dòng)的粉末，1.25g，31.2mmol，1.5當(dāng)量)在無(wú)水二噁烷(30ml)中的混懸液中。當(dāng)氫氣釋放平息時(shí)，一次性加入4-硝基-吡啶N-氧化物(3g，20.8mmol)。將得到的深色混合物加熱至100℃(油浴溫度)達(dá)22小時(shí)，然后使其冷卻至室溫。加入Me3SiCN(3.5ml，27.0mmol，1.3當(dāng)量)。5分鐘后，將反應(yīng)混合物用10℃的水浴冷卻，滴加N，N二甲基氨基甲酰氯(2.5ml，27.0mmol，1.3當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?。?dāng)反應(yīng)放熱時(shí)，應(yīng)用幾分鐘水浴(10℃)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，通過(guò)加入MeOH(30ml)停止反應(yīng)，并真空濃縮。向殘余物中加入CH2Cl2后，將得到的混懸液經(jīng)燒體玻板漏斗過(guò)濾(用足量的相同溶劑洗滌)。真空濃縮濾液并將殘余物用硅膠(200g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，90/10)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體ES-MS211.9[M+H]+，tR＝4.86分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.44(CH2Cl2/Et2O，80/20)。
實(shí)施例1031-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲
如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用異氰酸4-乙基-苯酯。攪拌2.5小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物用硅膠(18g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，90/10)純化，得到標(biāo)題化合物，為米黃色固體ES-MS359.0[M+H]+；tR＝9.41分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.22(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實(shí)施例1041-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。攪拌3小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物用硅膠(18.5g)柱色譜法(CH2Cl2，然后CH2Cl2/MeOH，99/1)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體ES-MS398.9[M+H]+；tR＝9.54分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.067(CH2Cl2/MeOH，99/1)。
實(shí)施例1051-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-對(duì)甲苯基-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺并將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS354.0[M+H]+；tR＝9.53分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.19(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺
在氬氣氛下，將4-氨基-苯酚(1.05g，9.40mmol，1.1當(dāng)量)一次性加至NaH(60％被油潤(rùn)濕的自由流動(dòng)的粉末，0.513g，12.8mmol，1.5當(dāng)量)在無(wú)水二噁烷(6.5ml)中的混懸液中。當(dāng)氫氣釋放平息時(shí)，加入2-氯-4-硝基吡啶(1.35g，8.54mmol)在二噁烷(6ml)中的溶液。將得到的深色混合物加熱至100℃(油浴溫度)達(dá)70.5小時(shí)，使其冷卻至室溫，通過(guò)加入MeOH停止反應(yīng)并部分真空濃縮。將油狀殘余物溶于CH2Cl2/MeOH(80/20)并經(jīng)含有硅膠(18g)的燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾，用CH2Cl2/MeOH(90/10)洗脫。將濾液部分真空濃縮，用CH2Cl2/MeOH(90/10)稀釋并用硅膠(70g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，90/10，然后85/15)純化。經(jīng)第二次柱色譜法純化得到標(biāo)題化合物，為黃色固體ES-MS221.1[M+H]+；tR＝6.56分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.27(CH2Cl2/Et2O，80/20)。
根據(jù)文獻(xiàn)方法[M.A.Walters，J.J.Shay，TetRahedron Letters，36(42)，7575-7578(1995)]制備2-氯-4-硝基吡啶并以粗品形式使用。
實(shí)施例1061-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺(實(shí)施例105)和異氰酸4-乙基-苯酯，。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為米黃色固體ES-MS368.0[M+H]+；tR＝9.85分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.36(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實(shí)施例1071-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺(實(shí)施例105)和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為米黃色固體ES-MS407.9[M+H]+；tR＝9.99分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.30(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實(shí)施例1081-對(duì)甲苯基-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺并將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS388.0[M+H]+；tR＝9.00分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.28(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺 將4-(4-硝基-苯氧基)-2-三氟甲基-吡啶(1.16g，4.08mmol)和阮內(nèi)鎳(0.4g，在EtOH中)在MeOH(70ml)中的混懸液于室溫、氫氣氛下攪拌7小時(shí)。然后再加入阮內(nèi)鎳(刮鏟尖(tip of spatula))并將反應(yīng)混合物攪拌17小時(shí)。混合物經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾并將用足量的MeOH洗滌濾餅。在真空下除去溶劑后，將殘余物用硅膠(50g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，95/5)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS255.0[M+H]+；tR＝5.97分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.40(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(4-硝基-苯氧基)-2-三氟甲基-吡啶在氬氣氛下，將2-三氟甲基-吡啶-4-醇(0.675g，4.14mmol)、1-氟-4-硝基-苯(0.54ml，4.97mmol，1.2當(dāng)量)和NaOH(0.203g，4.97mmol，1.2當(dāng)量)在無(wú)水DMF中的混合物加熱至100℃(油浴溫度)達(dá)21.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾并真空濃縮。將殘余的黃色固體用硅膠(100g)柱色譜法(CH2Cl2/己烷，70/30)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS285.0[M+H]+；tR＝8.71分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.25(CH2Cl2/己烷，70/30)。
根據(jù)已報(bào)道的三步法[V.I.Tyvorskii，D.N.Bobrov；ChemistRy ofHeterocyclic Compounds，33(8)，995-996(1997)]制備2-三氟甲基-吡啶-4-醇。
實(shí)施例1091-(4-乙基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺(實(shí)施例108)和異氰酸4-乙基-苯酯。將反應(yīng)混合物攪拌4.5小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS401.9[M+H]+；tR＝9.33分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.37(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實(shí)施例1101-(3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺(實(shí)施例108)和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS441.8[M+H]+；tR＝9.44分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.38(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實(shí)施例1111-[4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-對(duì)甲苯基-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯胺并將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS339.0[M+H]+；tR＝8.20分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.18(CH2Cl2/Et2O，90/10)。4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯胺 在氬氣氛下，將4-氨基-苯酚(0.135g，1.21mmol)一次性加至NaH(60％被油潤(rùn)濕的自由流動(dòng)的粉末，58.2mg，1.45mmol，1.2當(dāng)量)在無(wú)水二噁烷(1.4ml)中的混懸液中。當(dāng)氫氣釋放平息時(shí)，加入4，6-二氟-嘧啶(0.141g，1.21mmol)在二噁烷(0.4ml)中的溶液。將得到的深色混合物于室溫下攪拌1.5小時(shí)，通過(guò)加入MeOH(2ml)停止反應(yīng)并真空濃縮。加入CH2Cl2后，將得到的混懸液過(guò)濾并真空濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，90/10，然后85/15)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS204.0[M+H]+；tR＝4.96分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.30(CH2Cl2/Et2O，85/15)。
4，6-二氟-嘧啶將4，6-二氯-嘧啶(5g，33.6mmol)、氟化鉀(6.3g，107mmol，3.2當(dāng)量)和四丁基溴化銨(0.134g，0.403mmol，0.012當(dāng)量)在環(huán)丁砜(22.4ml)中的混合物加熱至180-190℃(油浴溫度)達(dá)3.5小時(shí)。蒸餾反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.62(s，1H)，6.65-6.55(m，1H)；tR＝3.5分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例1121-(4-乙基-苯基)-3-[4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲
如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(實(shí)施例111)和異氰酸4-乙基-苯酯。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS353.0[M+H]+；tR＝8.61分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.14(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實(shí)施例1131-[4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(6-氟-嘧啶4-基氧基)-苯胺(實(shí)施例111)和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS392.9[M+H]+；tR＝8.90分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.14(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實(shí)施例1141-對(duì)甲苯基-3-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺并將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。產(chǎn)物經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗真空過(guò)濾回收，用THF洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS389.0[M+H]+；tR＝9.38分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺 在氬氣氛下，將4-氨基-苯酚(1.2g，10.9mmol)一次性加至NaH(60％被油潤(rùn)濕的自由流動(dòng)的粉末，0.48g，12.0mmol，1.1當(dāng)量)在無(wú)水二噁烷(18ml)中的混懸液中。當(dāng)氫氣釋放平息時(shí)，加入4-氯-6-三氟甲基-嘧啶(2.0g，10.9mmol)在二噁烷(2.0ml)中的溶液。將得到的深色混合物加熱至60-65℃(油浴溫度)達(dá)40分鐘，使其冷卻至室溫，通過(guò)加入MeOH停止反應(yīng)并真空濃縮。殘余物用硅膠(200g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，99/1，然后98/2)純化兩次，得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS256.0[M+H]+；tR＝6.35分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.33(CH2Cl2/MeOH，98/2)。
根據(jù)文獻(xiàn)方法(Kanne，David B.；Prisbylla，Michael P.美國(guó)專利5714438 A，1998)制備4-氯-6-三氟甲基-嘧啶。
實(shí)施例1151-(4-乙基-苯基)-3-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(實(shí)施例114)和異氰酸4-乙基-苯酯。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS403.0[M+H]+；tR＝9.72分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例1161-(3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(實(shí)施例114)和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS442.9[M+H]+；tR＝9.83分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例1171-[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲
在氬氣氛下，將4N HCl的二噁烷溶液(1.2ml，4.96mmol，30當(dāng)量)加至[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.156mmol)在CH2Cl2(0.67ml)中的溶液中。將得到的白色混懸液于室溫下攪拌4小時(shí)并真空濃縮，得到50.9mg 4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品，為白色固體。在氬氣氛下，將DIEA(80μL，0.454mmol，2當(dāng)量)加至4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品(50mg，0.227mmol)在THF(0.4ml)中的混懸液中。然后加入異氰酸4-乙基-苯酯(40μL，0.250mmol，1.1當(dāng)量)。將得到的黃色溶液于室溫下攪拌2小時(shí)并真空濃縮。殘余物用硅膠(20g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，98/2)純化。第二次純化得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS367.0[M+H]+；tR＝8.94分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH，95/5)。-氨基甲酸叔丁酯 于室溫、氬氣氛下，將三乙胺鹽酸鹽(0.93g，6.60mmol)、N，N-二甲基苯胺(0.8ml，6.60mmol)和POCl3(3.7ml，39.6mmol，6當(dāng)量)相繼加至[4-(6-羥基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.60mmol)在CH3CN(16.5ml)中的溶液中。將得到的黃色溶液于室溫下攪拌1小時(shí)，然后加至攪拌的H2O/冰(1/1，v/v；80ml，總體積)混合物中。用CH2Cl2(2×200ml)提取產(chǎn)物。將有機(jī)相用飽和Na2CO3水溶液(70ml)洗滌、干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并真空濃縮。殘余物用硅膠(170g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，95/5，然后90/10)純化，得到標(biāo)題化合物ES-MS320.1[M+H]+；tR＝8.76分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.13(CH2Cl2/Et2O，95/5)。-氨基甲酸叔丁酯 在氬氣氛下，將阮內(nèi)鎳(6.0g，在EtOH中)加至[4-(6-羥基-2-巰基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.99mmol)在MeOH(58ml)中的混懸液中。將得到混合物加熱至回流達(dá)2小時(shí)(將油浴預(yù)熱至90-95℃)，使其冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾并真空濃縮。殘余物用硅膠(160g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，95/5，然后90/10)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS302.1[M+H]+；tR＝6.54分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.34(CH2Cl2/MeOH，90/10)。-氨基甲酸叔丁酯 在氬氣氛下，將4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(10.5g，32.7mmol)、硫脲(2.5g，32.7mmol)和叔丁醇鉀(8.3g，71.9mmol，2.2當(dāng)量)在丁-1-醇(30ml)中的混合物加熱至50℃(油浴溫度)達(dá)23小時(shí)。將得到的黃色混懸液用丁-1-醇(30ml)稀釋，通過(guò)加入1N HCl(65ml)進(jìn)行中和，用H2O(20ml)稀釋并用CHCl3(2×100ml)提取。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、過(guò)濾(用足量的CHCl3洗滌濾餅)并真空濃縮。硅膠(300g)柱色譜法(CHCl3/MeOH，90/10)純化后，將產(chǎn)物用CH2Cl2(200ml)處理。將得到的混懸液于室溫下攪拌20分鐘，然后用己烷(200ml)稀釋并經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾。將白色殘余物用CH2Cl2/己烷(1/1，v/v)的混合物(120ml)洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物ES-MS334.0[M+H]+；tR＝7.04分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.34(CHCl3/MeOH，90/10)。
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯 將4-(4-硝基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(8.3g，33.0mmol)、二碳酸二叔丁基酯(14.4g，66.0mmol，2當(dāng)量)和披鈀炭(10％)(0.825g)在EtOH(200ml)和THF(50ml)中的混懸液于室溫、氫氣氛下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾并真空濃縮濾液。殘余物用硅膠(300g)柱色譜法(CH2Cl2/AcOEt，90/10)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS320.1[M+H]+；tR＝8.76分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.54(CH2Cl2/AcOEt，90/10)。
根據(jù)已報(bào)道的方案[M.Ohkubo，A.Kuno，H.Sakai，Y.Sugiyama，H.Takasugi；Chem.Pharm.Bull.42(6)，1279-1285(1994)]制備4-(4-硝基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯。
實(shí)施例1181-[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 如實(shí)施例117所述制備標(biāo)題化合物，但使用異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯并將反應(yīng)混合物攪拌3.5小時(shí)。色譜法純化后，將產(chǎn)物用小份CH2Cl2反復(fù)洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS406.9[M+H]+；tR＝8.84分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.29(CH2Cl2/MeOH，95/5)。
實(shí)施例1191-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-對(duì)甲苯基-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用[6-(4-氨基-芐基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺并將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS348.0[M+H]+；tR＝6.67分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。-甲基-胺 在氬氣氛下，將4N HCl的二噁烷溶液(11.7ml，46.9mmol，30當(dāng)量)加至[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例117)(0.50g，1.56mmol)在CH2Cl2(6.7ml)中的溶液中。將得到的白色混懸液于室溫下攪拌6.5小時(shí)。再加入4N HCl溶液(1.1ml，4.6mmol，3.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)并真空濃縮，得到0.467g 4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品，為白色固體。在氬氣氛下，將8M甲胺在EtOH中的溶液(5.1ml，40.0mmol，30當(dāng)量)加至4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品(0.300g，1.37mmol)在EtOH(2.7ml)中的溶液中。將混合物加熱至50℃(油浴溫度)達(dá)5小時(shí)，使其冷卻至室溫并真空濃縮。殘余物用硅膠(48g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，85/15)純化，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物ES-MS215.0[M+H]+；tR＝3.03分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.49(CH2Cl2/MeOH，85/15)。
實(shí)施例1201-(4-乙基-苯基)-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用[6-(4-氨基-芐基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(實(shí)施例119)和異氰酸4-乙基-苯酯。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS362.0[M+H]+；tR＝7.14分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例1211-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用[6-(4-氨基-芐基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(實(shí)施例119)和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS402.0[M+H]+；tR＝7.34分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
實(shí)施例1221-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。將粗品產(chǎn)物用CH2Cl2/MeOH(95/5)溶液洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為米黃色固體ES-MS441.9[M+H]+；tR＝7.93分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.36(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺 在氬氣氛下，將4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(實(shí)施例102)(2.6g，12.3mmol)、疊氮化鈉(6.6g，102mmol，8.3當(dāng)量)和氯化銨在無(wú)水DMF(180ml)中的混合物加熱至70℃達(dá)7.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過(guò)濾并真空濃縮。殘余物用硅膠(390g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，80/20)純化，得到標(biāo)題化合物，為米黃色固體ES-MS255.0[M+H]+；tR＝3.98分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，75/25)。
實(shí)施例1231-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺(實(shí)施例122)和異氰酸4-乙基-苯酯。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。粗品產(chǎn)物用CH2Cl2/MeOH(95/5)溶液洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為米黃色固體ES-MS402.0[M+H]+；tR＝7.73分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
實(shí)施例1241-{4-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 在氬氣氛下，將碘代甲烷(0.21ml，3.40mmol，1.5當(dāng)量)加至冷的(0℃)1-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(實(shí)施例122)(1.0g，2.27mmol)和碳酸鉀(0.94g，6.80mmol，3.0當(dāng)量)在無(wú)水DMF(5.8ml)中的混合物中。將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌2小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?0小時(shí)。將得到的棕色混懸液過(guò)濾并真空濃縮。將MeOH(10ml)和DMF(0.5ml)加至殘余物中并過(guò)濾得到的混懸液。將白色固體用MeOH洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。真空濃縮濾液，殘余物用MPLC(CH3CN/H2O/TFA)純化，得到另外的標(biāo)題化合物，為米黃色固體ES-MS455.9[M+H]+；tR＝9.15分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例1251-{4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 用MPLC純化自實(shí)施例124的濃縮濾液中得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物，為米黃色固體ES-MS455.9[M+H]+；tR＝8.24分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例1261-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-脲
如實(shí)施例124所述制備標(biāo)題化合物，但使用1-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-脲(實(shí)施例123)。粗品產(chǎn)物用MPLC(CH3CN/H2O/TFA)純化，得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS416.0[M+H]+；tR＝8.97分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例1271-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-脲 用MPLC純化實(shí)施例126的粗品產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體ES-MS416.0[M+H]+；tR＝8.06分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例128N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲 用類似于實(shí)施例85的方法由3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺(步驟128.1)和4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1)制備標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝505；1H-NMR(DMSO-d6)8.99(s，1H)，8.84(s，1H)，8.62(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62(d，1H)，7.55(m，1H)，7.51(d，2H)，7.32(s，1H)，7.14(d，2H)，3.47(s，2H)，2.31(sb，4H)，1.49(m，4H)，1.39(m，2H)。
起始原料如下制備步驟128.13-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺向2，2，2-三氟-N-(4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(步驟128.2；1.427g，4.03mmol)在沸騰甲醇(42ml)中的溶液中，滴加20ml 1NK2CO3水溶液。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫、真空濃縮并將殘余物重新溶于AcOEt和水。分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝259；1H-NMR(DMSO-d6)7.28(d，1H)，6.82(d，1H)，7.73(dd，1H)，5.40(s，H2N)，3.32(s，2H)，2.27(sb，4H)，1.46(m，4H)，1.39(m，2H)。
步驟128.22，2，2-三氟-N-(4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺在N2-氣氛下，向N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(步驟128.3；1.465g，4.19mmol)在乙腈(35ml)中的溶液中，加入哌啶(1.25ml，12.7mmol)。于室溫下30分鐘后，將反應(yīng)混合物用水稀釋并部分真空濃縮。通過(guò)加入0.1N HCl將水性殘余物酸化至pH5并用AcOEt提取3次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。通過(guò)柱色譜法(SiO2；己烷/AcOEt 3∶2)得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝355；1H-NMR(DMSO-d6)11.48(s，HN)，8.02(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.77(d，1H)，3.52(s，2H)，2.32(sb，4H)，1.50(m，4H)，1.40(m，2H)。
步驟128.32N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺在N2-氣氛下，將N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(步驟128.4；5.21g，19.2mmol)、N-溴丁二酰亞胺(15g，84mmol)和偶氮-異丁腈(740mg，4.5mmol)在430ml CCl4中的混懸液加熱至85℃達(dá)15小時(shí)。過(guò)濾熱的混合物，將固體用CCl4洗滌并棄去。濃縮濾液，殘余物重新溶于CH2Cl2(0.7L)并用0.5M的Na2S2O3溶液和鹽水洗滌兩次。用2份CH2Cl2提取無(wú)機(jī)相，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并濃縮。通過(guò)柱色譜法(SiO2；己烷/CH2Cl21∶1)得到標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)11.59(s，HN)，8.06(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.76(d，1H)，4.77(s，2H)。
步驟128.4N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺在N2-氣氛下，向冰冷卻的5-氨基-2-甲基三氟甲苯(3.77g，21.5mmol)和吡啶(17.3ml，215mmol)在50ml CH2Cl2中的溶液中，滴加三氟乙酸酐(3.3ml，23mmol)。溫?zé)嶂潦覝睾?，將混合物用CH2Cl2稀釋并用10％檸檬酸的水溶液洗滌3次。水層用CH2Cl2提取兩次，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并濃縮。在Kugelrohr爐(0.1毫巴；爐溫150℃)中升華，得到標(biāo)題化合物m.p.72-74℃。
實(shí)施例129N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-脲 在N2-氣氛下，將三光氣(580mg，1.96mmol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液用冰浴冷卻。滴加在CH2Cl2(30ml)中的4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；1.30g，5.86mmol)和NEt3(0.82ml，5.86mmol)并將混懸液攪拌15分鐘。然后滴加3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(步驟129.1；1.15g，4.89mmol)和NEt3(0.68ml，4.89mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液并將混合物在冰浴中攪拌30分鐘，由此形成溶液。于室溫下攪拌4.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加至飽和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2提取3次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。通過(guò)中壓反相液相色譜法(Nucleosil C18；水-乙腈梯度+TFA)在中和后得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝483；1H-NMR(DMSO-d6)8.74 & 8.69(2s，2HN)，8.63(s，1H)，7.50(d，2H)，7.31(s，1H)，7.24(s，1H)，7.13(m，3H)，6.88(d，1H)，3.75(s，H3C)，3.37(s，2H)，2.5-2.2(m，8H)，2.15(s，H3C)。
起始原料如實(shí)施例87所述進(jìn)行制備步驟129.13-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺將3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-硝基苯氫化(阮內(nèi)鎳，THF)，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝236；1H-NMR(DMSO-d6)6.80(d，1H)，6.15(s，1H)，6.06(d，1H)，4.95(s，2H)，3.63(s，H3C)，3.22(s，2H)，2.27(sb，8H)，2.10(s，H3C)。
步驟129.23-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-硝基苯將(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-2-甲氧基-苯基)-甲酮還原(DIBAH，THF，-75℃→-40℃)，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝266；分析CHN。
步驟129.3(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-2-甲氧基-苯基)-甲酮由2-甲氧基-4-硝基苯甲酸和1-甲基-哌嗪(TPTU，CH2Cl2/CH3CN，Et3N)制備MS[M+1]+＝280；分析CHN。
實(shí)施例130N-(4-(4-疊氮基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲 將N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲(實(shí)施例128；350mg，0.69mmol)和NaN3(91mg，1.4mmol)在7mlDMF中的混合物于70℃下攪拌2小時(shí)。將得到的混合物真空濃縮，殘余物用AcOEt和水稀釋，分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝513。
實(shí)施例131N-(4-(4-氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲 于室溫、10％Pd/C(40mg)存在下，在2小時(shí)內(nèi)將N-(4-(4-疊氮基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲(實(shí)施例130；213mg，0.41mmol)在10ml THF中氫化，過(guò)濾并濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝487；1H-NMR(DMSO-d6)9.09 & 8.92(2s，2HN)，8.03 &7.93(2s，2H)，7.69 & 7.65(2m，2H)，7.47 & 7.03(2d，2×2H)，6.79(s，2H)，5.63(s，1H)，3.46(s，2H)，2.31(m，4H)，1.49(m，4H)，1.40(m，2H)。
實(shí)施例132N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲 用類似于實(shí)施例129的方法制備標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝506；1H-NMR(CD3OD)8.53(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.30(s，1H)，7.14(d，2H)，7.09(s，1H)，3.57(s，2H)，2.48(m，4H)，1.64(m，4H)，1.50(m，2H)。
起始原料如實(shí)施例87所述進(jìn)行制備步驟132.13-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-苯胺將3-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-硝基苯氫化[阮內(nèi)鎳/Mo(BK 113WDegussa)，THF]，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝259；1H-NMR(DMSO-d6)6.70，6.64 & 6.62(3d，3H)，5.59(s，H2N)，3.26(s，2H)，2.25(m，4H)，1.44(m，4H)，1.33(m，2H)。
步驟132.23-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-硝基苯將(哌啶-1-基)-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮還原(DIBAH，THF，-25℃)，得到標(biāo)題化合物MS[M]-＝288。
步驟132.3(哌啶-1-基)-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮由3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸和哌啶制備(TPTU，CH2Cl2/CH3CN，Et3N)MS[M+1]+＝303；TLC Rf＝0.27(己烷/AcOEt 7∶3)。
實(shí)施例133N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(3-三氟甲基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-脲
用類似于實(shí)施例128的方法制備標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝535；1H-NMR(DMSO-d6)9.00 & 8.84(2s，2HN)，8.69(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(m，2H)，7.48(d，2H)，7.29(s，1H)，7.12(d，2H)，3.48(s，2H)，2.35(m，10H)，0.94(t，H3C)。
起始原料如實(shí)施例128所述進(jìn)行制備步驟133.13-三氟甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯胺將2，2，2-三氟-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺水解，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝288；1H-NMR(DMSO-d6)7.22(d，1H)，6.79(d，1H)，7.69(dd，1H)，5.38(s，H2N)，3.32(s，2H)，2.29(sb，8H)，2.25(q，2H)，0.92(t，H3C)。
步驟133.22，2，2-三氟-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺使N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(步驟128.3)與N-乙基哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝384；1H-NMR(CDCl3)8.0(sb，HN)，7.8(m，3H)，3.63(s，2H)，2.51(sb，8H)，2.43(q，2H)，1.09(t，H3C)。
實(shí)施例134N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-{5-三氟甲基-3-[(4-乙基哌嗪-1-基甲基)]-苯基}-脲 在N2-氣氛下，向冰冷的4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；0.926g，4.18mmol)和NEt3(0.64ml，4.6mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中，滴加在CH2Cl2(10ml)中的光氣(2.32ml，20％的甲苯溶液，4.39mmol)。將得到的混懸液攪拌1小時(shí)，然后在除濕下過(guò)濾并真空濃縮濾液。然后將THF(20ml)和NEt3(0.64ml，4.6mmol)加至殘余物中。在冰浴中冷卻后，滴加溶解在THF(20ml)中的3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺(1.00g，3.48mmol)并將反應(yīng)混合物于0℃下攪拌30分鐘，于室溫下攪拌2小時(shí)。然后將其用水和AcOEt稀釋，分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。通過(guò)柱色譜法(SiO2；AcOEt/EtOH/Et3N 90∶10∶2→80∶20∶2)并用乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m.p.168-169℃；MS[M+1]+＝535；1H-NMR(CD3OD)8.54(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54(d，2H)，7.30(s，1H)，7.14(d，2H)，7.09(s，1H)，3.60(s，2H)，2.57(m，8H)，2.47(q，2H)，1.12(t，3H)。
起始原料如下制備步驟134.13-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺在N2-氣氛下，向(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(14.6g，48.5mmol)在THF(120ml)中的溶液中，滴加1M BH3THF溶液(145.5ml)(放熱)。將混合物于室溫下攪拌14小時(shí)，然后于65℃下攪拌5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入濃HCl/H2O 1∶1(250ml)并將混合物攪拌15小時(shí)。過(guò)濾混懸液，濾液用AcOEt提取3次。將有機(jī)相用1N HCl洗滌兩次，然后棄去。通過(guò)加入飽和Na2CO3溶液使合并的酸相呈堿性并用AcOEt提取3次。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌兩次、干燥(Na2SO4)并濃縮。經(jīng)柱色譜法(SiO2；AcOEt/EtOH/NH395∶5∶1→90∶10∶1)然后在3份AcOEt、3份水、最后是鹽水間提取，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物MS[M+1]+＝288；1H-NMR(CDCl3)6.94(s，1H)，6.82(s，1H)，6.78(s，1H)，3.82(sb，H2N)，3.46(s，2H)，2.51(m，8H)，2.44(q，2H)，1.10(t，3H)。
步驟134.2(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮在阮內(nèi)鎳(3g)存在下，將在乙醇(300ml)中的(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(16.5g，50mmol)氫化，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液并用己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m.p.104℃；MS[M+1]+＝302；1H-NMR(CDCl3)6.96(s，1H)，6.91(s，1H)，6.83(s，1H)，3.99(sb，H2N)，3.80(m，2H)，3.44(m，2H)，2.53(m，2H)，2.46(q，2H)，2.40(m，2H)，1.12(t，3H)。
步驟134.3(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮在冰浴中、N2-氣氛下，將3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(Lancaster；11.8g，50mmol)、CH2Cl2(150ml)、幾滴DMF和草酰氯(7.0ml，81mmol)混合，然后于室溫下攪拌3小時(shí)。將得到的溶液真空濃縮。殘余物溶于CH2Cl2(170ml)并滴加至冰冷卻的N-乙基-哌嗪(12.7ml，0.10mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中。于室溫下攪拌1小時(shí)后，將混合物用稀釋的Na2CO3溶液、2份水、最后用鹽水洗滌。水層用AcOEt再提取兩次，將合并的有機(jī)相干燥(Na2SO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物MS[M+1]+＝332；1H-NMR(CDCl3)8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(s，1H)，3.84(m，2H)，3.43(m，2H)，2.57(m，2H)，2.48(q，2H)，2.44(m，2H)，1.12(t，3H)。
實(shí)施例135N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N’-[5-三氟甲基-3-(二甲氨基-甲基)-苯基]-脲 在N2-氣氛下，將4-氯-6-(4-異氰酸基-苯氧基)-嘧啶(步驟135.1；594mg；2.40mmol)在THF(2ml)中的溶液與3-二甲氨基甲基-5-三氟甲基-苯胺(步驟135.2；524mg；2.40mmol)在乙醚(10ml)中的溶液混合。于室溫下攪拌，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝466。
起始原料如下制備步驟135.14-氯-6-(4-異氰酸基-苯儀器2升的3-頸-圓瓶燒瓶、滴液漏斗、短維格羅分餾柱和冷凝器。將在N2-氣氛下將用甲苯(800ml)稀釋的光氣溶液(20％，在甲苯中，118ml；223mmol)冷卻至約-20℃。然后滴加4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；18.52g，83.6mmol)在CH2Cl2(400ml)中的溶液。將得到的混懸液加熱至蒸餾除去約400ml溶劑。繼續(xù)蒸餾(沸點(diǎn)110℃)，同時(shí)滴加光氣溶液(20％在甲苯中，59ml)和甲苯(500ml)的混合物、然后滴加甲苯(250ml)。將得到的澄明溶液(≈250ml)在反應(yīng)容器中冷卻至室溫，過(guò)濾并真空濃縮濾液。在庫(kù)格爾若蒸餾器上蒸餾得到的蠟狀粗品產(chǎn)物(0.2毫巴，200℃)，得到標(biāo)題化合物，為固體m.p.103℃；MS[M+1]+＝302；1H-NMR(CDCl3)8.57(s，1H)，7.17(d，2H)，7.10(d，2H)，6.95(s，1H)。
步驟135.23-二甲氨基甲基-5-三氟甲基-苯胺如步驟134.1所述，將溶解在THF(20ml)中的3-氨基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(2.0g；8.6mmol)用1M BH3THF溶液(26ml)還原，得到標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝219。
步驟135.33-氨基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺在阮內(nèi)鎳(3g)存在下，將在THF(250ml)中的(3-硝基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺(12.6g，48mmol)氫化，經(jīng)硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液并用己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物m.p.154℃；MS[M+1]+＝233；1H-NMR(CD3OD)6.97(s，1H)，6.84(s，2H)，3.09(s，3H)，2.99(s，3H)。
步驟135.4(3-硝基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺在冰浴中、于N2-氣氛下，將3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(Lancaster；11.8g，50mmol)、CH2Cl2(150ml)、3滴DMF和草酰氯(7.0ml，81mmol)混合，然后于室溫下攪拌2.5小時(shí)。將得到的溶液真空濃縮。殘余物溶于CH2Cl2(170ml)并滴加至冰冷卻的二甲胺鹽酸鹽(4.5g，55mmol)和NEt3(21ml；0.15mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中。于室溫下攪拌15小時(shí)后，如步驟134.3所述將混合物進(jìn)行后處理，得到標(biāo)題化合物，為油狀物MS[M+1]+＝263；1H-NMR(CDCl3)8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，8.03(s，1H)，3.18(s，3H)，3.04(s，3H)。
實(shí)施例136用類似于所述的方法可制備表11的下列化合物 表11
實(shí)施例137(±)-反式-N-(4-(4-氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N’-(2-苯基-環(huán)丙基)-脲 用類似于上述實(shí)施例的方法制備標(biāo)題化合物MS[M+1]+＝362；1H-NMR(DMSO-d6)8.52 & 8.03(2s，2H)，7.39(d，2H)，7.24(m，2H)，7.12(m，3H)，6.98(d，2H)，6.75(s，H2N)，6.68(s，1H)，5.61(s，1H)，2.73(m，1H)，1.95(m，1H)，1.15(m，2H)。
實(shí)施例138N-甲基-C-[4-(4-{4-[3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)脲基]-苯氧基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲磺酰胺 將1-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲(實(shí)施例79的化合物；140mol，0.285mmol)和C-(4-氨基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(855mg，4.27mmol)在乙醇(5ml)中的混懸液在密封試管中于60℃下攪拌27小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將反應(yīng)混合物用快速色譜法(硅膠，2.5×45cm，己烷/AcOEt＝11→12)進(jìn)行分離，得到實(shí)施例138的化合物，為米黃色固體M+H＝655.8；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)∶0.319；HPLC∶6.65分鐘(系統(tǒng)1)。
用類似于實(shí)施例35化合物的制備方法通過(guò)在相應(yīng)的氯-嘧啶基氧基-苯胺和取代的3-三氟甲基-苯胺之間用三光氣形成脲合成實(shí)施例139和140的化合物。結(jié)構(gòu)和分析數(shù)據(jù)如表12所示。
表12 用類似于實(shí)施例138化合物的制備方法合成實(shí)施例141-143的化合物。結(jié)構(gòu)和分析數(shù)據(jù)如表13所示。
表13 用類似于實(shí)施例35化合物的制備方法，通過(guò)分別在相應(yīng)的苯胺與4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺(實(shí)施例144-146)和[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(實(shí)施例147-151)之間形成脲制備實(shí)施例144-151的化合物。結(jié)構(gòu)和分析數(shù)據(jù)如表14所示。
表14
6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺(步驟144.1的化合物)將溶解在NH3水溶液(25％，80ml)和EtOH(60ml)中的步驟56.1化合物(2.0g，9.725mmol)在密封試管中于80℃下攪拌23小時(shí)。于40℃在水浴上減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用快速色譜法(硅膠，5.5×65cm；CH2Cl2/MeOH＝9∶1)進(jìn)行分離，得到步驟144.1的化合物，為白色固體M+H＝203.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.01(s，1H，嘧啶基)，6.74(d，9Hz，2H，苯基)，6.70(s，2H，NH2)，6.57(d，9Hz，2H，苯基)，5.51(s，1H，嘧啶基)，5.03(s，2H，NH2)；Rf(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)0.37；HPLC∶3.75分鐘(系統(tǒng)1)。
3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-苯胺(步驟146.1的化合物)用類似于Zhang等，Synthetic Commun.31(8)，1129-1139(2001)的方法通過(guò)Stille偶聯(lián)合成標(biāo)題化合物。將溶解在THF(10ml)中的3-氨基-5-溴-三氟甲苯(600mg，2.44mmol)、2-三丁基甲錫烷基-吡啶(1.0g，2.69mmol)和四三苯膦鈀(282mg，0.245mmol)于90℃、氬氣氛下攪拌7天。減壓濃縮后，將反應(yīng)混合物用快速色譜法(硅膠，2.6×46cm，AcOEt/己烷1∶2→2∶3)進(jìn)行分離，得到步驟146.1的化合物，為黃色油狀物M+H＝239.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.64(d，5.0Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.54/7.45(s/s，1H/1H)，7.36(m，1H)，6.90(s，1H)，5.73(s/寬峰，2H)；HPLC3.49分鐘(系統(tǒng)1)；Rf(己烷/AcOEt＝2∶1)∶1.5。-甲基-胺(步驟148.1的化合物)在8小時(shí)內(nèi)，于阮內(nèi)鎳存在下將溶解在MeOH/THF(45mL/15ml)中的步驟148.2的化合物(1.28g，5.2mmol)氫化(1大氣壓)。減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用快速色譜法(硅膠，5.5×60cm；AcOEt/己烷＝1∶1)進(jìn)行分離，得到步驟148.1的化合物，為米黃色固體M+H＝217.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.04(s，1H，NH)，6.93(s/寬峰，1H，嘧啶基)，6.75(d，9.0Hz，2H，苯基)，6.53(d，9.0Hz，2H，苯基)，5.85(m/寬峰，1H，嘧啶基)，5.03(s，2H，NH2)，2.66(s/寬峰，3H，Me)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.12；HPLC3.60分鐘(系統(tǒng)1)。
甲基-[4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺(步驟148.2的化合物)于室溫下，將步驟148.3的化合物(2g，7.95mmol)在MeNH2(30％，在EtOH中，40ml)中攪拌50分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物用快速色譜法(硅膠，5.5×60cm；AcOEt/己烷＝1∶1)進(jìn)行分離，得到步驟148.2的化合物，為白色固體M+H＝247.1；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.23；HPLC∶3.60分鐘(系統(tǒng)1)。
2-氯-4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步驟148.3的化合物)用類似于步驟22.5化合物的制備方法合成標(biāo)題化合物M+H＝252.0/253.8；HPLC5.97分鐘(系統(tǒng)1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.67(d，5.5Hz，1H，嘧啶基)，8.35(d，9.0Hz，2H，苯基)，7.55(d，9.0Hz，2H，苯基)，76.32(d，5.5Hz，1H，嘧啶基)。
4-甲氧基-3-三氟甲基-苯胺(步驟149.1的化合物)通過(guò)在15小時(shí)內(nèi)、于阮內(nèi)鎳(0.3g)存在下、在MeOH(20ml)中氫化(5→1.4巴)由1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基-苯(1g，4.43mmol))制備標(biāo)題化合物。通過(guò)在Hyflo上過(guò)濾反應(yīng)混懸液分離產(chǎn)物并減壓蒸發(fā)溶劑，得到步驟149.1的化合物，為米黃色固體M+H＝191.9；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.33。
實(shí)施例1521-{4-[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲 用類似于實(shí)施例47化合物的制備方法，通過(guò)用[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(步驟47.1)和4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步驟152.1)形成脲合成標(biāo)題化合物M+H＝575.8；HPLC4.73分鐘(系統(tǒng)1)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.33；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.33(s，1H)，9.29(s，1H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，8.14(s，1H)，7.71(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.52(d，8.5Hz，2H)，7.44(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.39(d，8.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.11(d，8.5Hz，2H)，6.86(d，8.5Hz，2H)，5.94(s，1H，嘧啶基)，3.71(s，3H，CH3-O)，2.04(s，3H，CH3-咪唑基)。
4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步驟152.1的化合物)通過(guò)于室溫下、在14小時(shí)內(nèi)、在阮內(nèi)鎳存在下、于MeOH中氫化，由2-甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(步驟152.2)制備標(biāo)題化合物Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶5)0.42；M+H＝242.0；m.p.＝217-219℃。
2-甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(步驟152.2的化合物)通過(guò)在15小時(shí)內(nèi)于100-150℃下加熱1-溴-4-硝基-2-三氟甲基-苯和2-甲基-咪唑制備標(biāo)題化合物M+H＝272.0；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶5)0.60。
根據(jù)上文所述的方法，制備具有表15中所給出的取代基的下列化合物[實(shí)施例153a)-153x)]表15


根據(jù)上文所述的方法，制備具有表16中所給出的取代基的下列化合物[實(shí)施例154a)-154e)]表16
實(shí)施例155N-(6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-乙酰胺 將溶解在二噁烷(3ml)中的1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(實(shí)施例56的化合物)(100mg，0.245mmol)、乙酰胺(40mg，0.678mmol)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫噸(xanthrene)(9mg)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(6mg)于55℃、氬氣氛下攪拌8小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，將殘余物在H2O(60ml)和AcOEt(200ml)中分配。將有機(jī)相分離、干燥(MgSO4)并減壓濃縮。產(chǎn)物用制備薄層色譜法(4塊20×20cm硅膠板，丙酮/CH2Cl2＝3∶7)純化M+H＝431.9；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.29；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.85(s，1H，嘧啶基)，9.03/8.84(s/s，1H/1H，脲)，8.45(s，1H，NH)，7.98(s，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.50(d/s，9.0Hz，2H/1H，苯基/苯基-CF3)，7.49(t，1H，苯基-CF3)，7.29(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.06(d，9.0Hz，2H，苯基)，7.39(d，8.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.11(d，8.5Hz，2H)，6.86(d，8.5Hz，2H)，5.94(s，1H，嘧啶基)，2.09(s，3H，CH3)。
實(shí)施例1561-[3-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
將溶解在CH2Cl2(7ml)中的[6-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(73mg，0.31mmol)、異氰酸3-三氟甲基-苯酯(118mg，0.63mmol)、NEt3(63.5mg，0.63mmol)于室溫下攪拌1.5小時(shí)。濾出沉淀產(chǎn)物并真空干燥M+H＝431.9；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)0.43；HPLC(系統(tǒng)1)5.26分鐘；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.85(s，1H，嘧啶基)，9.23/8.92(s/s，1H/1H，脲)，8.07(s/寬峰，1H，NH)，7.98(s，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.50(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.49(t，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.39(s，1H)，7.36(m，3H)，6.95(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.13(s，1H)，5.66(s/寬峰，1H，嘧啶基)，2.74(s/寬峰，3H，CH3-NH)，2.04(s，3H，CH3)。-甲基-胺(步驟156.1的化合物)通過(guò)于Pd/C存在下在MeOH/THF中氫化由[3-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸芐酯制備標(biāo)題化合物M+H＝230.9；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶1)0.20。-氨基甲酸芐酯(步驟156.2的化合物)通過(guò)氨甲基化(30％在EtOH中的CH3NH2，60分鐘，室溫)由[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-氨基甲酸芐酯制備標(biāo)題化合物M+H＝363.9；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.26。-氨基甲酸芐酯(步驟156.3的化合物)將溶解在DMF(5ml)中的(4-羥基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸芐酯(278mg，1.08mmol)和NaH(29mg，1.2mmol)于室溫下攪拌15分鐘。加入溶解在DMF(5ml)中的4，6-二氯-嘧啶(177mg，1.19mmol)并將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)，減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，2.5×60cm，AcOEt/己烷＝1∶6)進(jìn)行分離M+H＝370.8；Rf(AcOEt/己烷＝1∶6)0.31。
(4-羥基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸芐酯(步驟156.4的化合物)將4-氨基-2-甲基-苯酚(717mg，5.8mmol)和芐氧基碳酰氯(1.09g，6.4mmol)在AcOEt/濃Na2CO3溶液(50mL/50ml)混懸液中攪拌7小時(shí)。將有機(jī)相減壓濃縮并用快速色譜法(硅膠，3.8×66cm，AcOEt/己烷＝1∶3)進(jìn)行分離M+H＝257.9；HPLC(系統(tǒng)1)5.43分鐘。
實(shí)施例1571-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用6-(4-氨基芐基)-嘧啶-4-基胺、異氰酸4-乙基-苯酯并用DMF作為溶劑。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS348.0[M+H]+；tR＝6.94分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
6-(4-氨基芐基)-嘧啶-4-基胺 在氬氣氛下，將4N HCl的二噁烷溶液(19.2ml，76.4mmol，30當(dāng)量)加至[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(770mg，2.56mmol)在CH2Cl2(23ml)中的溶液。將得到的白色混懸液于室溫下攪拌1.5小時(shí)并真空濃縮。向殘余物中加入2M氨的甲醇溶液(3.8ml，7.68mmol，3當(dāng)量)并將得到的黃色溶液真空濃縮。粗品產(chǎn)物用硅膠(90g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，90/10，然后80/20)純化。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS201.0[M+H]+；tR＝2.00分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，90/10)。-氨基甲酸叔丁酯
將[4-(6-疊氮基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(870mg，2.66mmol)和10％ Pd/C(174mg)在MeOH(35ml)中的混懸液于室溫、氫氣氛下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土塞過(guò)濾(用足量的MeOH洗滌濾餅)。將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為米黃色固體ES-MS301.1[M+H]+；tR＝6.25分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。-氨基甲酸叔丁酯 將[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(參見(jiàn)實(shí)施例117)(1.1g，3.44mmol)和疊氮化鈉(0.31g，4.81mmol，1.4當(dāng)量)在DMF(13ml)中的混懸液加熱至80℃達(dá)2.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。殘余物用EtOAc(25ml)和H2O(66ml)稀釋。分離各層并將水層用EtOAc(2×40mL和2×50ml)提取。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮。殘余物用硅膠(80g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，90/10)純化。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS327.0[M+H]+；tR＝7.42分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.26(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實(shí)施例1581-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-對(duì)甲苯基-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用6-(4-氨基芐基)-嘧啶-4-基胺(參見(jiàn)實(shí)施例157)并用DMF作為溶劑。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS348.0[M+H]+；tR＝6.94分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例1591-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用6-(4-氨基芐基)-嘧啶-4-基胺(參見(jiàn)實(shí)施例157)、異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯并用DMF作為溶劑。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。將粗品產(chǎn)物用CH2Cl2/MeOH(99/1)溶液洗滌。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS387.9[M+H]+；tR＝7.12分鐘的單峰(系統(tǒng)2)；Rf＝0.23(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
實(shí)施例1601-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用6-(4-氨基芐基)-嘧啶-4-基胺(參見(jiàn)實(shí)施例157)、異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)-苯酯并用DMF作為溶劑。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS422.8[M+H]+；tR＝7.58分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例1611-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-脲 如實(shí)施例102所述制備標(biāo)題化合物，但使用6-(4-氨基芐基)-嘧啶-4-基胺(參見(jiàn)實(shí)施例157)、異氰酸4-叔丁基-苯酯并用DMF作為溶劑。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。獲得的標(biāo)題化合物為白色固體ES-MS348.0[M+H]+；tR＝6.94分鐘的單峰(系統(tǒng)2)。
實(shí)施例1621-(4-{2-[2-(3-二甲氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-4-基氧基}-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
根據(jù)類似于實(shí)施例125所述的方法制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1635-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺 向5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(步驟163.1；14.5mmol)在酸(80ml)中的溶液中，滴加NaBH3CN(90％；5.06g，72.5mmol)。45分鐘后，加入冰(20g)并將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上部分濃縮。然后將1N NaOH溶液加至殘余物中(pH＝11)，然后將其用水和AcOEt稀釋。分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)相用2份水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮，得到5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚粗品MS[M+1]+＝248。然后將2，3-二氫-1H-吲哚粗品溶于THF(70ml)并加入異氰酸3-三氟甲基酯(93％；3.0g，14.9mmol)。于室溫下16小時(shí)后，將混合物用AcOEt稀釋并用水洗滌兩次。水層用AcOEt提取兩次，有機(jī)相用鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。通過(guò)柱色譜法(SiO2；己烷/AcOEt 3∶1→2∶1→1∶1)得到標(biāo)題化合物m.p.181℃；MS[M+1]+＝435；1H-NMR(DMSO-d6)8.85(s，HN)，8.62(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(d，1H)，7.84(d，1H)，7.50(t，1H)，7.33(d，1H)，7.29(s，1H)，7.09(s，1H)，6.98(d，1H)，4.19(t，2H)，3.20(t，2H)。
起始原料如下制備步驟163.15-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚向NaOH(720mg，18mmol)和丙酮/水1∶1(72ml)的混合物中加入4，6-二氯嘧啶(2.4g，18mmol)和5-羥基-吲哚(2.68g，18mmol)。于65℃下，攪拌70分鐘后，將棕色溶液冷卻至室溫并用AcOEt和水稀釋。分離出水層并用AcOEt提取兩次。將有機(jī)層用水、飽和Na2CO3溶液、水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并濃縮。粗品產(chǎn)物可以不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用m.p.137-138℃；MS[M+1]+＝246。
實(shí)施例164a)-c)以5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(實(shí)施例163)為原料，類似地制備下列衍生物-a)5-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；-b)5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺；和-c)5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。
實(shí)施例165藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)通過(guò)將其溶解在DMSO/吐溫80(90∶10v/v)中配制供試的式I或I*化合物，以施用于得自BRL，F(xiàn)uellinsdoRf，瑞士的雌性MAG小鼠。將所得溶液用蒸餾水以1∶20稀釋并簡(jiǎn)短超聲，得到在5％ v/v DMSO/0.5％ v/v吐溫80中的肉眼觀察均勻的混懸液。對(duì)于50mg/kg的給藥劑量，化合物的終濃度分別為10、3和1mg/ml。在相襯顯微鏡下檢查每一制劑并估計(jì)所述的微粒形式和大小。
配制的化合物通過(guò)管飼法施用以提供50mg/kg的劑量。在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)將小鼠(每次4只)用3％在氧中的異氟醚麻醉并取出心臟血液置于肝素化試管(約30IU/ml)中。隨后趁動(dòng)物未從麻醉中蘇醒將其殺死。通過(guò)離心(10,000g，5分鐘)由血液制備血漿并將其立即分析或于-70℃下冷凍貯存。將血漿樣本與等體積的乙腈混合并在室溫下放置20-30分鐘。通過(guò)離心(10,000×g)除去蛋白質(zhì)沉淀并在Merck-Hitachi LaChrom儀器上用反相HPLC分析上清液樣品。將樣品(100μl)進(jìn)樣至具有相同材料的保護(hù)柱(8×4mm)的Nucleosil100-5 C18柱(Macherey & Nagel，Düren，F(xiàn).R.G.)(125×4mm)上。將該柱例如用含有0.05％三氟乙酸(TFA)的5％ v/v乙腈水溶液平衡。將樣品例如用5％ v/v乙腈至95％ v/v乙腈(在水中，含有0.05％ v/vTFA)的梯度在10分鐘中進(jìn)行洗脫。然后將柱保持在最終條件的梯度下5分鐘、然后返回初始條件并再平衡5分鐘，準(zhǔn)備下一次進(jìn)樣。用例如在320nm的吸收度檢測(cè)化合物。與對(duì)照相比，可以用保留時(shí)間和UV吸收光譜(二極管陣列檢測(cè)器205-400nm)確定色譜峰。用外標(biāo)法對(duì)化合物進(jìn)行定量。用在如上述方法處理的血漿中的已知量的化合物繪制校正曲線。
此處本發(fā)明的式I或I*化合物呈現(xiàn)的血漿濃度在例如1至50μM范圍內(nèi)。
實(shí)施例166體外抑制數(shù)據(jù)酶(c-Abl，KDR，F(xiàn)lt3)數(shù)據(jù)如表17所示(10μM下的抑制百分?jǐn)?shù))。(如以上一般描述中所述進(jìn)行測(cè)定)。
表17酶數(shù)據(jù)
實(shí)施例167包含式I或I*化合物的片劑根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法用以下組合物制備包含100mg任何一種實(shí)施例1-164c)的式I或I*化合物作為活性成分的片劑組合物活性成分100mg晶體乳糖240mgAvicel 80mgPVPPXL 20mgAerosil 2mg硬脂酸鎂 5mg-------------------447mg制備將活性成分與載體物質(zhì)混合并用壓片機(jī)(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)進(jìn)行壓制。
Avicel為微晶纖維素(FMC，Philadelphia，美國(guó))。
PVPPXL為交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德國(guó))。
Aerosil為二氧化硅(Degussa，德國(guó))。
實(shí)施例168膠囊劑根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備包含100mg任何一種實(shí)施例1-164c)中給出的式I或I*化合物作為活性成分的下列組合物的膠囊劑組合物活性成分 100mgAvicel200mgPVPPXL15mgAerosil 2mg硬脂酸鎂 1.5mg-------------------318.5mg通過(guò)將各成分混合并填充入1號(hào)硬明膠膠囊中進(jìn)行制備。
權(quán)利要求
1.式I的二芳基脲衍生物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途， 其中G不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基或C3-C5亞環(huán)烷基，且Z為式Ia基團(tuán)， 或G不存在且Z為式Ib基團(tuán)， A為CH、N或N→O且A’為N或N→O，前提是A和A’中不可超過(guò)一個(gè)為N→O；n為1或2；m為0、1或2；p為0、2或3；r為0-5；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機(jī)部分，或如果p為2或3，則X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CHK，其中K為低級(jí)烷基或氫，且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O、S或NH；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基團(tuán)；R1、R2、R3和R5的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫或無(wú)機(jī)或有機(jī)部分，或它們的任何兩個(gè)一起形成通過(guò)氧原子連接的低級(jí)亞烷基-二氧橋，它們中余下的一個(gè)為氫或無(wú)機(jī)或有機(jī)部分；且R4(如果存在，即如果r不為0)為無(wú)機(jī)或有機(jī)部分。
2.權(quán)利要求1的用途，其中二芳基脲衍生物為權(quán)利要求1的式I化合物，其中G不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基，特別是亞甲基或亞乙基，或?yàn)镃3-C5亞環(huán)烷基，特別是亞環(huán)丙基，且Z為權(quán)利要求1的式Ia基團(tuán)，或者G不存在且Z為權(quán)利要求1的式Ib基團(tuán)；A為CH或N且A’為N或N→O；n為1；m為0或1；p為0、2或3；r為0或1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級(jí)烷基，或者如果p為2或3，X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CHK，其中K為氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O或S-O基團(tuán)；R1、R2和R3的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫；低級(jí)烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔-丁基；低級(jí)鏈烯基特別是異丙烯基；羥基-低級(jí)烷基特別是羥基-丙基；低級(jí)烷氧基特別是甲氧基；鹵代特別是氯代或溴代；鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基；鹵代-低級(jí)烷氧基特別是三氟甲氧基或三氟乙氧基；氨基-低級(jí)烷基特別是氨基甲基；氨基-低級(jí)烷氧基特別是氨基乙氧基；二-低級(jí)烷基-氨基特別是二乙基氨基；羥基-低級(jí)烷基-氨基特別是羥基-丙基氨基；雙-(低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基)-氨基特別是雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基；二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷基特別是二甲基氨基甲基；苯基；嗎啉基特別是嗎啉-4-基；哌啶基特別是哌啶-1-基；哌啶基-低級(jí)烷基特別是哌啶-1-基甲基；低級(jí)烷基-哌嗪基特別是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基；低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基特別是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基；吡啶基特別是吡啶-2-基；或者低級(jí)烷基-咪唑基特別是2-或4-甲基-咪唑-1-基；如果r為1，則R4為低級(jí)烷基特別是甲基、乙基或異丙基；羥基；氨基羰基；低級(jí)烷基-羰基特別是甲基羰基；環(huán)己基；鹵代特別是氯代或氟代；鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基；低級(jí)烷氧基特別是甲氧基；氨基；低級(jí)烷基-氨基特別是甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基或叔丁基氨基；二-低級(jí)烷基-氨基特別是二甲基氨基；低級(jí)鏈烯基-氨基特別是丙-2-烯基氨基或叔-3-烯基氨基；低級(jí)烷基-羰基-氨基特別是甲基羰基氨基；氰基；疊氮基；羥基-苯基-氨基特別是3-或4-羥基-苯基-氨基；單或三-低級(jí)烷氧基-苯基-氨基特別是甲氧基-苯基-氨基或三甲氧基-苯基-氨基；低級(jí)烷氧基-鹵代-苯基-氨基特別是甲氧基-氟-苯基-氨基；苯基-低級(jí)烷基氨基特別是芐基氨基；(單或二-低級(jí)烷氧基)-苯基-低級(jí)烷基氨基特別是甲氧基-芐基氨基或二甲氧基-芐基氨基；氨基磺?；?苯基-低級(jí)烷基氨基特別是氨基磺酰基-芐基氨基；氨基-低級(jí)烷氧基-苯基-氨基特別是氨基乙氧基-苯基-氨基；低級(jí)烷基-氨基-磺?；?低級(jí)烷基-苯基氨基特別是甲基氨基-磺?；谆?苯基氨基；低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基氨基特別是4-甲基哌嗪-1-基-丙基氨基；嗎啉基-低級(jí)烷基氨基特別是嗎啉-4-基-丙基氨基；低級(jí)烷基-哌啶基-氨基特別是1-甲基-哌啶-4-基氨基；四唑基特別是1H-四唑-5-基；低級(jí)烷基-四唑基特別是低級(jí)烷基-四唑-5-基如1-甲基-1H-四唑-5-基或2-甲基-2H-四唑-5-基；或(二-低級(jí)烷基)-氨基-低級(jí)烷基-四唑基特別是(二-低級(jí)烷基)-氨基-低級(jí)烷基-四唑-5-基如2-(3-二甲基氨基丙基)-2H-四唑-5-基；R5最優(yōu)選為氫，或低級(jí)烷基特別是甲基，或鹵代，特別是氯代；或者其互變異構(gòu)體；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1的用途，其中二芳基脲衍生物為權(quán)利要求1的式I化合物，其中A和A’均為N，n為1，m為0，p為0或2，r為1，如果p為0，則X為NR，或者如果p為2，X為氮，并且與(CH2)2和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，Y1為O，G不存在，Z為權(quán)利要求1的式Ia基團(tuán)，至少R1、R2和R3之一為堿性有機(jī)部分，R4為氨基或低級(jí)烷基氨基且R5為氫。
4.權(quán)利要求1的用途，其中二芳基脲衍生物為式I*化合物， 其中A、A’、n、m、p、r、X、Y1、Y2和R1-R5具有權(quán)利要求1的式I化合物所定義的含義；或其互變異構(gòu)體；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的式I*化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中，在式I*化合物中，A為CH、N或N→O且A’為N或N→O，前提是A和A’中不可超過(guò)一個(gè)為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為0、1或2；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級(jí)烷基，或者如果p為2或3，則X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、鹵代特別是溴代或氯代、鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基、低級(jí)烷氧基特別是甲氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基、苯基、哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、嗎啉基特別是嗎啉、硫代嗎啉基特別是硫代嗎啉代，或它們中的任兩個(gè)一起形成通過(guò)氧原子連接的低級(jí)亞烷基-二氧橋，它們中余下的一個(gè)為氫或所述部分之一；如果r不為0，則R4為低級(jí)烷基特別是甲基或乙基；低級(jí)烷氧基特別是甲氧基；低級(jí)烷酰基氨基特別是乙?；被?；羥基苯基氨基特別是p-羥基苯基氨基；氨基-低級(jí)烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基；氨磺?；交被貏e是4-氨磺?；交被?；氨基甲酰基苯基氨基特別是4-氨基甲?；交被?；[N-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲?；鵠-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲?；鵠-苯基氨基；鹵代特別是氯代；或羥基；且R5為氫、低級(jí)烷基或鹵代，特別是氫。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的用途，其中蛋白激酶依賴性疾病為酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病，特別是依賴于任何一種或多種下列酪氨酸蛋白激酶活性的增殖性疾病ras、Abl、VEGF-受體酪氨酸激酶、Flt3和/或Bcr-Abl。
7.權(quán)利要求1的式I化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，在式I化合物中，A為CH、N或N→O且A’為N或N→O，前提是A和A’中不可超過(guò)一個(gè)為N→O；n為1或2；m為0、1或2；p為0、2或3；r為1-5；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機(jī)部分，或者如果p為2或3，則X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，前提是如果X為NH，則如果r＞1時(shí)的每一個(gè)R4彼此獨(dú)立地為權(quán)利要求1所定義的部分，但不與余下的式I通過(guò)-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-橋相連，或者X為CHK，其中K為低級(jí)烷基或氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O、S或NH；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基團(tuán)；R1、R2、R3和R5的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫或無(wú)機(jī)或有機(jī)部分，或R1、R2和R3的任兩個(gè)一起形成通過(guò)氧原子連接的低級(jí)亞烷基-二氧橋，它們中余下的一個(gè)為氫或無(wú)機(jī)或有機(jī)部分，前提是如果G不存在且Z為權(quán)利要求1的式Ia基團(tuán)，則R1、R2和R3不能均為氫且進(jìn)一步的前提是如果R1、R2和R3中的一個(gè)為鹵代或低級(jí)烷基-磺?；瑒t另外兩個(gè)不能均為氫；R4為無(wú)機(jī)或有機(jī)部分，前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH，Y1為O，G不存在且Z為權(quán)利要求1的式Ia基團(tuán)，則R4與含有A和A’的苯環(huán)一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基；且G和Z具有權(quán)利要求1的式I給出的含義。
8.權(quán)利要求7的式I化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中G不存在或?yàn)榈图?jí)亞烷基，特別是亞甲基或亞乙基，或?yàn)镃3-C5亞環(huán)烷基，特別是亞環(huán)丙基，且Z為權(quán)利要求1的式Ia基團(tuán)，或者G不存在且Z為權(quán)利要求1的式Ib基團(tuán)；A為CH或N且A’為N或N→O；n為1；m為0或1；p為0、2或3；r為1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級(jí)烷基，或者如果p為2或3，則X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CHK，其中K為氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O或S-O基團(tuán)；R1、R2和R3的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫；低級(jí)烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基；低級(jí)鏈烯基特別是異丙烯基；羥基-低級(jí)烷基特別是羥基-丙基；低級(jí)烷氧基特別是甲氧基；鹵代特別是氯代或溴代；鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基；鹵代-低級(jí)烷氧基特別是三氟甲氧基或三氟乙氧基；氨基-低級(jí)烷基特別是氨基甲基；氨基-低級(jí)烷氧基特別是氨基乙氧基；二-低級(jí)烷基-氨基特別是二乙基氨基；羥基-低級(jí)烷基-氨基特別是羥基-丙基氨基；雙-(低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基)-氨基特別是雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基；二-低級(jí)烷基-氨基-低級(jí)烷基特別是二甲基氨基甲基；苯基；嗎啉基特別是嗎啉-4-基；哌啶基特別是哌啶-1-基；哌啶基-低級(jí)烷基特別是哌啶-1-基甲基；低級(jí)烷基-哌嗪基特別是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基；低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基特別是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基；吡啶基特別是吡啶-2-基；或者低級(jí)烷基-咪唑基特別是2-或4-甲基-咪唑-1-基，前提是如果G不存在且Z為權(quán)利要求1的式Ia基團(tuán)，則R1、R2和R3不能均為氫且進(jìn)一步的前提是如果R1、R2和R3之一為鹵代，則另兩個(gè)不能均為氫；R4為低級(jí)烷基特別是甲基、乙基或異丙基；羥基；氨基羰基；低級(jí)烷基-羰基特別是甲基羰基；環(huán)己基；鹵代特別是氯代或氟代；鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基；低級(jí)烷氧基特別是甲氧基；氨基；低級(jí)烷基-氨基特別是甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基或叔丁基氨基；二-低級(jí)烷基-氨基特別是二甲基氨基；低級(jí)鏈烯基-氨基特別是丙-2-烯基氨基或叔-3-烯基氨基；低級(jí)烷基-羰基-氨基特別是甲基羰基氨基；氰基；疊氮基；羥基-苯基-氨基特別是3-或4-羥基-苯基-氨基；單或三-低級(jí)烷氧基-苯基-氨基特別是甲氧基-苯基-氨基或三甲氧基-苯基-氨基；低級(jí)烷氧基-鹵代-苯基-氨基特別是甲氧基-氟-苯基-氨基；苯基-低級(jí)烷基氨基特別是芐基氨基；(單或二-低級(jí)烷氧基)-苯基-低級(jí)烷基氨基特別是甲氧基-芐基氨基或二甲氧基-芐基氨基；氨基磺?；?苯基-低級(jí)烷基氨基特別是氨基磺酰基-芐基氨基；氨基-低級(jí)烷氧基-苯基-氨基特別是氨基乙氧基-苯基-氨基；低級(jí)烷基-氨基-磺?；?低級(jí)烷基-苯基氨基特別是甲基氨基-磺?；谆?苯基氨基；低級(jí)烷基-哌嗪基-低級(jí)烷基氨基特別是4-甲基哌嗪-1-基-丙基氨基；嗎啉基-低級(jí)烷基氨基特別是嗎啉-4-基-丙基氨基；低級(jí)烷基-哌啶基-氨基特別是1-甲基-哌啶-4-基氨基；四唑基特別是1H-四唑-5-基；低級(jí)烷基-四唑基特別是低級(jí)烷基-四唑-5-基如1-甲基-1H-四唑-5-基或2-甲基-2H-四唑-5-基；或(二-低級(jí)烷基)-氨基-低級(jí)烷基-四唑基特別是(二-低級(jí)烷基)-氨基-低級(jí)烷基-四唑-5-基如2-(3-二甲基氨基丙基)-2H-四唑-5-基，前提是如果X為NH，則R4不為氨基羰基或低級(jí)烷基-羰基，且進(jìn)一步的前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH，Y1為O，G不存在且Z為權(quán)利要求1的式Ia基團(tuán)，則R4與含有A和A’的苯環(huán)一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基；R5最優(yōu)選為氫，或低級(jí)烷基特別是甲基，或鹵代，特別是氯代。
9.權(quán)利要求7的式I化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A和A’均為N，n為1，m為0，p為0或2，r為1，如果p為0，則X為NH，或者如果p為2，則X為氮，并且與(CH2)2和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，Y1為O，G不存在，Z為權(quán)利要求1的式Ia基團(tuán)，至少R1、R2和R3之一為堿性有機(jī)部分，R4為氨基或低級(jí)烷基氨基且R5為氫。
10.權(quán)利要求4的式I*化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，在式I*化合物中，A為CH、N或N→O且A’為N或N→O，前提是A和A’中不可超過(guò)一個(gè)為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級(jí)烷基，或如果p為2或3，則X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3的每一個(gè)彼此獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、鹵代特別是溴代或氯代、鹵代-低級(jí)烷基特別是三氟甲基、低級(jí)烷氧基特別是甲氧基、鹵代-低級(jí)烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基、苯基、哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、嗎啉基特別是嗎啉、硫代嗎啉基特別是硫代嗎啉代，或它們中的任兩個(gè)一起形成通過(guò)氧原子連接的低級(jí)亞烷基-二氧橋，它們中余下的一個(gè)為氫或所述部分之一，前提是R1、R2和R3不能均為氫且進(jìn)一步的前提是如果R1、R2和R3中的一個(gè)為鹵代，則另兩個(gè)不能均為氫；R4為低級(jí)烷氧基特別是甲氧基、低級(jí)烷?；被貏e是乙?；被?、羥基苯基氨基特別是對(duì)羥基苯基氨基、氨基-低級(jí)烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺?；交被貏e是4-氨磺?；交被被柞；交被貏e是4-氨基甲?；交被N-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲?；鵠-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲酰基]-苯基氨基，或鹵代特別是氯代；且R5為氫、低級(jí)烷基或鹵代，特別是氫。
11.權(quán)利要求4的式I*化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，在式I*化合物中，A、A’、n、m、p、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4具有權(quán)利要求4中式I*給出的含義，且r為1-5，如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機(jī)部分，或者如果p為2或3，則X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CH2且p為0，并且如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；前提是如果X為NH，則如果存在的話每個(gè)R4彼此獨(dú)立地為如權(quán)利要求4所定義的部分，但與余下的式I*不通過(guò)-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-橋相連，且取代基R1、R2和R3選自下列部分，其中示出了相對(duì)于該環(huán)與余下的式I*分子(通過(guò)NH-C(＝O)-X-部分)相連位置的位置(o＝鄰位，m＝間位，p＝對(duì)位)如果只有R1不為氫R1＝p-低級(jí)烷基，特別是p-甲基、p-乙基、p-正丙基；m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基；或者苯基、p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；如果R1和R2均不為氫R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-鹵代，特別是p-溴代；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-鹵代-低級(jí)烷氧基，特別是p-(2，2，2-三氟乙氧基)；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-苯基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-N-嗎啉代或p-N-硫代嗎啉代；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-鹵代，特別是p-溴代(較次優(yōu)選)；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-鹵代-低級(jí)烷氧基，特別是p-2，2，2-三氟乙氧基；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-苯基；或者R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；或者，如果R1、R2和R3均不為氫R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；R2＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；且R3＝p-低級(jí)烷氧基，特別是p-甲氧基；或者R1＝低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基，且R2和R3一起形成低級(jí)亞烷基二氧橋，特別是-O-CH2-CH2-O-橋；且R5為氫、低級(jí)烷基或鹵代，特別是氫；前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH且Y1為O，則R4與含有A和A’的苯環(huán)一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基。
12.權(quán)利要求4的式I*化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，在式I*化合物中，A為CH、N或N→O且A’為N或N→O，前提是A和A’中不可超過(guò)一個(gè)為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為1或2；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級(jí)烷基，或者如果p為2或3，則X為氮，并且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3選自下列部分，其中示出了相對(duì)于該環(huán)與余下的式I*分子(通過(guò)NH-C(＝O)-X-部分)相連位置的位置(o＝鄰位，m＝間位，p＝對(duì)位)如果只有R1不為氫R1＝p-低級(jí)烷基，特別是p-甲基、p-乙基、p-正丙基；m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基；或者苯基、p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；如果R1和R2均不為氫R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-鹵代，特別是p-溴代；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-鹵代-低級(jí)烷氧基，特別是p-(2，2，2-三氟代乙氧基)；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-苯基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；R1＝m-鹵代-低級(jí)烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-N-嗎啉代或p-N-硫代嗎啉代；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-鹵代，特別是p-溴代(較次優(yōu)選)；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-鹵代-低級(jí)烷氧基，特別是p-2，2，2-三氟乙氧基；R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-苯基；或者R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；或者，如果R1、R2和R3均不為氫R1＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；R2＝m-低級(jí)烷氧基，特別是m-甲氧基；且R3＝p-低級(jí)烷氧基，特別是p-甲氧基；或者R1＝低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基，且R2和R3一起形成低級(jí)亞烷基二氧橋，特別是-O-CH2-CH2-O-橋；并且如果r不是0，則R4為低級(jí)烷氧基特別是甲氧基、低級(jí)烷酰基氨基特別是乙?；被?、羥基苯基氨基特別是對(duì)羥基苯基氨基、氨基-低級(jí)烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺?；交被貏e是4-氨磺酰基苯基氨基、氨基甲酰基苯基氨基特別是4-氨基甲?；交被N-(羥基-低級(jí)烷基)-氨基甲?；鵠-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲?；鵠-苯基氨基，或者鹵代特別是氯代；且R5為鹵代特別是氯代、低級(jí)烷基特別是甲基，或優(yōu)選氫。
13.式I*化合物，選自N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(4-乙基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-(4-(4-羥基苯基氨基)-嘧啶-6-基)-氧基苯基)-N’-(3-三氟甲基苯基)-脲；和N-(4-(2-甲基-吡啶-4-基)-氧基苯基)-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.式I*化合物，選自N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(4-正丙基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(4-甲基-苯基)-脲，N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(4-乙基-苯基)-脲，N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(4-正丙基-苯基)-脲，N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(4-甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N’-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N’-(4-正丙基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N’-(4-乙基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N’-(4-甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙?；?(4-乙基-苯基)-酰胺，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙?；?(4-甲基-苯基)-酰胺，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙酰基-(4-正丙基-苯基)-酰胺，5-(4-吡啶基-氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-2，3-二氫吲哚，5-(4-吡啶基-氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-1，2，3，4-四氫喹啉，N-(4-(4-氯嘧啶-6-基)-氧基苯基)-N’-(3-三氟甲基苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N’-(4-苯基-3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N’-(4-(哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N’-(4-(嗎啉代)-3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N’-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N’-(3-甲氧基-4-苯基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N’-(3-甲氧基-4，5-(亞乙-1，2-二氧基)-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N’-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N’-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N’-(4-哌啶-1-基-苯基)-脲，N-(4-[2-(4-羥基苯基)-氨基-嘧啶-4-基]-氧基苯基-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-[4-(4-氨磺?；交?-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-[4-(4-氨基甲?；交?-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-[4-(4-(N-2-羥基乙基氨基甲?；?-苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-[4-(4-羥基苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N’-(3-三氟甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-脲，N-(4-(N-氧化-吡啶-4-基)-氧基苯基)-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-氧基苯基)-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-(2-吡啶酮-5-基)-氧基苯基)-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-[4-{(2-乙?；被?-吡啶-4-基}-氧基]-苯基-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-2-氯-苯基]-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-2-甲基-苯基]-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，和N-(4-[4-(2-氨基乙氧基苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N’-(3-三氟甲基-苯基)-脲，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.化合物，選自如說(shuō)明書(shū)所述實(shí)施例1-164c)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.藥物制劑，包含權(quán)利要求7-15的任一項(xiàng)的式I或I*化合物或其互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)。
17.權(quán)利要求7-15的任一項(xiàng)的式I或I*化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療動(dòng)物或人體、特別是治療酪氨酸激酶依賴性疾病。
18.權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)的式I或I*化合物用于治療酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病的用途。
19.治療應(yīng)答抑制(特別是酪氨酸)蛋白激酶的疾病的方法，其包括向由于一種所述疾病而需要此類治療的溫血?jiǎng)游锶缛耸┯妙A(yù)防或特別是治療有效量的權(quán)利要求1-15的任一項(xiàng)所示的式I或I*化合物。
20.制備權(quán)利要求7的式I化合物或其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其特征在于(a)為合成式I化合物，其中如果p為0，則X為NR，或者如果p為2或3，則X為氮，并且與(CH2)p以及虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環(huán)，且G、Z、A、A’、Y1、Y2、R、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、p和r具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，使式II氨基化合物 其中X如適才所定義，且R4、R5、A、A’、Y1、Y2、m、n、p、r和虛(間隔)線所代表的鍵具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，與式III的異氰酸酯反應(yīng)，O＝C＝N-G-Z (III)其中G、Z、R1、R2和R3具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，或者(b)為合成式I化合物，其中m為0(且因此Y2不存在)，n為1，Y1為O且G、Z、X、R1、R2、R3、R4、R5、A、A’、p和r具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，使式IV的羥基化合物 其中G、Z、X、R1、R2、R3、R5、p和虛(間隔)線所代表的鍵具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，與式V的鹵代化合物醚化 其中R4和r具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，且Hal為鹵代，特別是氯代，或者(c)為合成式I化合物，其中p為0，X為CHK，特別是CH2，且G、Z、K、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、A、A’、m、n和r具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，使式VI的羧基化合物或其反應(yīng)性衍生物 其中K為低級(jí)烷基或優(yōu)選氫且A、A’、Y1、Y2、R4、R5、m、n和r具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，與式VII的氨基化合物縮合，H2N-G-Z (VII)其中G、Z、R1、R2和R3具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，或者(d)為合成式I化合物，其中X為NH、p為0且G、Z、A、A’、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、m、n且r具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，使式VIII的異氰酸酯 其中R4、A、A’、Y1、Y2、m、n、r和R5具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，與式IX的氨基化合物反應(yīng)，H2N-G-Z (IX)其中G、Z、R1、R2和R3具有權(quán)利要求7的式I化合物所定義的含義，并且如果需要，經(jīng)(a)、(b)、(c)或(d)后，將可得到的式I化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，將可得到的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或不同的鹽，或?qū)⒖傻玫降挠坞x式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽；和/或?qū)⒖傻玫降氖絀化合物異構(gòu)體的混合物分離為單獨(dú)的異構(gòu)體；其中在所有所述反應(yīng)中，如果需要，起始原料中不參與反應(yīng)的官能團(tuán)以被易于除去的保護(hù)基保護(hù)的形式存在，并且隨后將任何保護(hù)基除去。
全文摘要
本發(fā)明涉及二芳基脲衍生物在治療蛋白激酶依賴性疾病中的用途或制備用于治療所述疾病的藥物組合物的用途、使用二芳基脲衍生物治療所述疾病的方法、含有二芳基脲衍生物的用于治療所述疾病的藥物制劑、用于治療所述疾病的二芳基脲衍生物、新的二芳基脲衍生物、含有這些新的二芳基脲衍生物的藥物制劑、制備新的二芳基脲衍生物的方法、上文所述新的二芳基脲衍生物的用途或使用方法，和/或用于治療動(dòng)物或人體的這些新的二芳基脲衍生物。
文檔編號(hào)C07D213/68GK1656073SQ03812280
公開(kāi)日2005年8月17日 申請(qǐng)日期2003年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月29日
發(fā)明者A·弗勒爾斯海默, P·菲雷, P·W·曼利, G·博爾德, E·博斯, V·瓜尼亞諾, A·沃佩爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司