專利名稱：：胺立體異構(gòu)體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及胺立體異構(gòu)體的制備方法，涉及用于所述方法的新的中間體，還涉及亞砜和亞磺酰胺立體異構(gòu)體的制備方法中的某些新的中間體的用途。許多胺立體異構(gòu)體具有有用的生物性質(zhì)。例如，西布曲明是神經(jīng)元單胺重攝取抑制劑，其化學(xué)名為[N-1-[1-(4-氯代苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基]-N，N-二甲基胺。最早公開于美國專利號4,746,680和4,806,570，西布曲明抑制去甲腎上腺素的重攝取，以及在較少的程度上抑制5-羥色胺和多巴胺的重攝取。參見，例如，Buckett等，Prog.Neuro-psychopharm.&Biol.Psychiat.，12575-584，1988；King等，J.Clin.Pharm.，26607-611(1989)。外消旋西布曲明以其鹽酸一水合物的形式以商品名MERIDLA出售，其治療適應(yīng)癥為肥胖癥。Physician’sDeskReference1509-1513(第54版，2000)。用外消旋西布曲明治療肥胖癥公開于，例如，美國專利號5,436,272中?？诜o藥后，西布曲明從胃腸道中被快速吸收，并經(jīng)強(qiáng)首過代謝，生成代謝物去甲西布曲明(“DMS”)和二去甲西布曲明(“DDMS”)，如以下流程1所示。流程1二去甲西布曲明和去甲西布曲明都有有趣的和有用的生物學(xué)性質(zhì)。這些西布曲明的代謝物的每一個可以作為如下流程II所示的R和S對映體的對映體對存在，它們也表現(xiàn)出有趣的和有用的生物學(xué)性質(zhì)R-去甲西布曲明R-二去甲西布曲明S-去甲西布曲明S-二去甲西布曲明流程2西布曲明及其衍生物(例如，二去甲西布曲明)的對映體純代謝物的制備是困難的。因此，存在對改進(jìn)合成方法的需要。本領(lǐng)域已知幾種制備胺立體異構(gòu)體的方法。一種常用的方法包括對亞胺的不對稱加成，例如還原(在C＝N雙健的末端的碳和氮原子上加上氫原子)或通過與親核試劑源反應(yīng)(在氮原子上加氫和在碳原子上加親核試劑)。例如，當(dāng)親核試劑源為腈源例如HCN時，所述反應(yīng)生成胺立體異構(gòu)體，其中氫被加到氮原子上，CN被加到碳原子上。然后所述腈基可被水解生成α-取代的氨基酸立體異構(gòu)體。例如，在Liu等，J.Am.Chem.Soc.，1997，119，9913-9914中，已報道一種這樣的方法，它包括對在亞磺?；蠋в袩N基基團(tuán)例如對-甲苯基或叔丁基的亞磺酰亞胺立體異構(gòu)體的加成。再用適用于硫-氮鍵裂解的試劑例如鹽酸處理所生成的亞磺酰亞胺，生成一種胺立體異構(gòu)體。可通過羰基化合物例如酮的醛與亞磺酰胺立體異構(gòu)體例如對甲苯亞磺酰胺或叔丁烷亞磺酰胺立體異構(gòu)體反應(yīng)，得到所述亞磺酰亞胺立體異構(gòu)體原料?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)胺立體異構(gòu)體的一種新的制備方法，它從在亞磺酰基上帶有醇、硫醇或胺的基團(tuán)的亞磺酰亞胺開始制備。根據(jù)一方面，本發(fā)明提供胺立體異構(gòu)體的制備方法，它包括立體選擇性地還原在亞磺?；蠋в写?、硫醇或胺的基團(tuán)的亞磺酰亞胺，或使在亞磺?；蠋в写?、硫醇或胺的基團(tuán)的亞磺酰亞胺立體異構(gòu)體與親核試劑源反應(yīng)，生成亞磺酰胺立體異構(gòu)體，再使所述亞磺酰胺立體異構(gòu)體與適于裂解硫-氮鍵的試劑接觸，生成胺立體異構(gòu)體。應(yīng)該意識到，當(dāng)亞磺酰亞胺原料為亞磺酰亞胺立體異構(gòu)體時，或當(dāng)用立體選擇性還原劑進(jìn)行還原時，所述亞磺酰亞胺的還原得到亞磺酰胺立體異構(gòu)體。當(dāng)亞磺酰亞胺被還原時，氫原子被加到亞胺基的氮和碳原子上。當(dāng)亞磺酰亞胺立體異構(gòu)體與親核試劑源反應(yīng)時，氫原子被加到氮原子上，而所述親核試劑被加到碳原子上。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述亞磺酰亞胺為亞磺酰亞胺的立體異構(gòu)體。所述醇、硫醇或胺的基團(tuán)也可呈立體異構(gòu)形式。特別介紹在亞磺?；蠋в写蓟鶊F(tuán)的亞磺酰亞胺，特別是那些其中所述醇基團(tuán)為任選N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺，尤其是任選N-取代的β-氨基醇的亞磺酰亞胺。在一個實施方案中，所述N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺可用通式表示其中A1為R7N或(R7’)R7”N，R7表示氫或-L-R7a，其中-L-表示鍵、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b各自獨(dú)立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，且R7’和R7”如同對R7a所定義，或R7’和R7”與它們連接的氮原子，以及任選與R8，一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基，或R7’與其連接的氮原子和所述氮原子連接的碳原子一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基；A2為O、S或NR7c，其中R7c為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R8、R9、R10和R11各獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R8和R11共同形成取代或未取代的亞烷基或雜亞烷基鏈?，F(xiàn)舉例說明，其中R7’和R7”與它們連接的氮原子，以及任選與R8’一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基的化合物的實例為奎尼定。其中R7’連接的氮原子和所述氮原子連接的碳原子一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基的化合物的實例為下式化合物所述醇、硫醇或胺的基團(tuán)優(yōu)選醇基團(tuán)(A2為O)。R7可表示，例如，-SO2-R7a。R7a的具體含義的實例為(1-6C)烷基、(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基，其中任何芳基為未取代的或被一、二或三個獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代。因此，R7的具體含義的實例為甲磺?；蛯妆交酋；?。R7’的具體含義的實例為(1-4C)烷基，例如甲基和丁基。R7”的具體含義的實例為(1-4C)烷基，例如甲基或丁基。其中R7’、R7”與其連接的氮原子一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基的具體含義的實例為任選帶有一個或兩個甲基取代基的吡咯烷基，例如吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基和2，5-二甲基吡咯烷基。含義其中R7’、R7”、R8與它們連接的氮原子形成未取代的或取代的雜環(huán)基的基團(tuán)的化合物的實例有奎寧、奎尼定、辛可尼丁、辛可寧、氫化奎寧、氫化辛可尼丁和乙基氫化脫甲奎寧。R8的具體含義的實例有氫、(1-4)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。R9的具體含義的實例有氫、(1-4C)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。R10的具體含義的實例有氫、(1-4C)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。R11的具體含義的實例有氫、(1-4C)烷基，例如甲基或乙基，及苯基。其中A1為R7N的β-氨基醇的實例有任選N-取代2-氨基-1-苯基丙醇、2-氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、1-氨基-1-苯基-2-丙醇、1-氨基-1-苯基-2-甲基-2-丙醇、1-氨基-1-苯基-2-乙基-2-丁醇、1-氨基-2-茚滿醇、2-氨基-1-茚滿醇、1-氨基-2-羥基-1，2，3，4-四氫化萘和2-氨基-1-羥基四氫化萘。其中A1為(R7’)R7”N的β-氨基醇的實例有2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙醇、2-N，N-二丁基氨基-1-苯基丙醇、2-吡咯烷-1-基-1-苯基丙醇、2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-N，N-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚滿-2-醇、3-芐氧基-2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙-2-醇、奎寧、奎尼定、氫化奎寧、辛可尼丁、辛可寧、氫化辛可尼丁或乙基氫化脫甲奎寧。代表性的β-氨基醇的結(jié)構(gòu)如下所示。(-)-奎寧，R＝OMe(+)-奎尼寧，R＝OMe(-)-氫化奎寧，R＝OMe(-)-辛可尼定，R＝H(+)-辛可寧，R＝H(-)-氫化辛可尼定，R＝乙基氫化脫甲奎寧，R＝OE(-)-N-甲基麻黃定(+)-(1S，2S)-N-甲基R1＝R2＝Me-psi-甲基麻黃定R＝HR1＝R2＝nBuR＝Me已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，A1為(R7’)R7”N與特別高的立體選擇性相符。因此，A1優(yōu)選表示為(R7’)R7”N。衍生自β-氨基醇例如奎寧的化合物與其中R11為未取代的或取代的喹啉-4-基的醇相關(guān)。因此，構(gòu)思對R11的具體含義的可選擇實例是喹啉-4-基，它為未取代的或被一個或兩個獨(dú)立選自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和鹵素的取代基所取代。通過使亞氨基金屬例如氯化亞氨基鎂與式Z’-SO-R化合物反應(yīng)，其中Z’代表離去原子或基團(tuán)例如氟、氯或溴原子，且R代表醇、硫醇或胺的基團(tuán)，可制備在亞磺?；蠋в写肌⒘虼蓟虬返幕鶊F(tuán)亞磺酰亞胺。通過使亞氨基金屬例如氯化亞氨基鎂分別與1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮雜噻唑烷接觸，可便利地制備其中亞磺?；蠋в腥芜x的N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺的基團(tuán)的亞磺酰亞胺。因此，根據(jù)優(yōu)選的一個方面，已通過使亞氨基金屬分別與1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮雜噻唑烷-S-氧化物，特別是1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮雜噻唑烷-S-氧化物的立體異構(gòu)體(其提供其中亞磺?；鶐в幸渤柿Ⅲw異構(gòu)形式的任選N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺的基團(tuán)的亞磺酰亞胺立體異構(gòu)體)接觸，制備用于所述方法的亞磺酰亞胺。在胺堿例如吡啶衍生物的存在下，通過分別使任選N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺與磺酰鹵化物例如亞硫酰氯反應(yīng)，可制備1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮雜噻唑烷-S-氧化物。例如，1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮雜噻唑烷-S-氧化物可為式3或3’的化合物或3或3’其中A1為R7N或(R7’)R7”N+Q-，其中Q-為陰離子，R7代表氫或-L-R7a，其中-L-代表鍵、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b分別獨(dú)立代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，R7’和R7”如同對R7a所定義，或R7’和R7”與它們連接的氮原子，以及任選與R8’一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基，或R7’與其連接的氮原子和所述氮原子連接的碳原子一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基；A2為O、S或NR7c，其中R7c為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R8、R9、R10和R11各獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R8或R11共同形成取代或未取代的亞烷基或雜亞烷基鏈。例如，所述亞氨基金屬可為式l’化合物其中M為CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MnZ、CuZ、TiZ3或In，Z為陰離子。當(dāng)由其中亞磺?；鶐в腥芜xN-取代的β-氨基醇、硫醇或胺的亞磺酰胺基團(tuán)的亞磺酰亞胺制備亞磺酰胺時，用適合用于裂解硫-氮鍵的試劑例如酸處理，生成作為第二反應(yīng)產(chǎn)物的任選N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺。通過使醇、硫醇或胺轉(zhuǎn)化為1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-氧雜二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮雜噻唑烷-S-氧化物，可便利地使該醇、硫醇或胺被重新利用。因此，根據(jù)優(yōu)選的一個方面，所述方法還包括回收任選N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺，使其轉(zhuǎn)化為1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物，并使其與上述亞氨基金屬反應(yīng)。可用任何適用的還原劑使亞磺酰亞胺還原為亞磺酰胺立體異構(gòu)體。因此，應(yīng)該意識到，所述還原劑可為任何能使亞磺酰亞胺還原為亞磺酰胺的還原劑，前提是如果亞磺酰亞胺不是亞磺酰亞胺立體異構(gòu)體，那么所述還原劑是立體選擇性還原劑。還原劑的實例包括氫(在VIII族金屬催化劑例如披鈀碳的存在下)、硼、氫轉(zhuǎn)移試劑，例如在披鈀碳存在下的環(huán)己烯和甲酸，以及氫化物型還原劑。立體選擇性還原劑的實例包括不對稱氫化劑、不對稱轉(zhuǎn)移氫化劑和不對稱oxazaborolidine(氧氮雜硼烷)劑。不對稱氫化劑的實例敘述于以下參考文獻(xiàn)中BurkMJ，AllenJG，KiesmanWFHighlyregio-andenantioselectivecatalytichydrogenationofenamidesinconjucateddienesystemsSynthesisandapplicationofγ，δ-unsaturatedaminoacids.J.Am.Chem.Soc(1998)120657-663；BurkMJ，CasyG，JohnsonNBAthree-stepprocedureforasymmetriccatalyticreductiveamidationofketones.J.Org.Chem(1998)636084-6085；ZhangF-Y，PaiC-C，ChanASCAsymmetricsynthesisofchiralaminederivativesthroughenantioselecctivehydrogenationwithahighlyeffectiverhodiumcatalystcontainingachiralbisaminophosphineligand.J.Am.Chem.Soc(1998)1205808；andDoucetH，OhkumaT，MurataK，YokozawaT，KozawaM，KatayamaE，EnglandAF，IkariyaT，NoyoriNtrans-[RuCl2(phosphane)2(1，2-diamine)]andchiraltrans-[RuCl2(phosphane)(1，2-diamine)]Shelf-stableprecatalystsfortherapid，productive，andstereoselectivehydrogenationofketones.Angew.Chem.Int.Ed(1998)371703-1707.不對稱轉(zhuǎn)移氫化劑的實例敘述于MurataK，IkariyaT，NoyoriRNewchiralRhodiumandIridiumcomplexeswithchiraldiamineligandsforasymmetrictransferhydrogenationofaromaticketones.J.Org.Chem(1999)642186-2187，通過引用結(jié)合進(jìn)本文中。不對稱oxazaborolidine試劑敘述于HettR，SenanayakeCH，WaldSAConformationaltoolboxofoxazaborolidinecatalystsintheenantioselectivereductionofα-bromo-ketoneforthesynthesisof(R，R)-formoterol.TetrahedronLett.(1998)391705-1708，通過引用結(jié)合于本文中。優(yōu)選的還原劑為氫化物型還原劑，例如，堿金屬(鋰、鈉或鉀)鋁氫化物或硼氫化物。所述鋁或硼原子可以使未取代的或被一個、兩個或三個取代基例如烷基、烷氧基或芳基取代。硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁、三甲氧基氫化鋁鋰或雙(2-甲氧基)鋁氫化鈉。特別提及的是硼氫化鈉。所述還原于-75至25℃溫度范圍內(nèi)常規(guī)進(jìn)行。常規(guī)溶劑包括鹵代烴例如二氯甲烷、醚例如乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)或四氫呋喃和醇例如甲醇或乙醇。特別提及的是醚，尤其是四氫呋喃。在Lewis酸例如三氟化硼、四(1-4C)烷醇鈦例如四乙醇鈦、四丙醇鈦、四異丙醇鈦；四鹵化鈦例如四氯化鈦；四(1-4C)烷醇鋯例如四乙醇鋯或四叔丁醇鋯；二鹵化鋅，例如二氯化鋅，或二鹵化鎂例如二溴化鎂的存在下，用氫化物型還原劑可進(jìn)行還原。特別提及的可以有四(1-4C)烷醇鈦，例如與硼氫化鈉一起使用。例如，適用于硫-氮鍵裂解的試劑可為酸。酸的實例包括氫鹵酸，例如鹽酸；磺酸例如對甲苯磺酸；吡啶鎓磺酸鹽例如吡啶鎓-對甲苯磺酸鹽；大孔離子交換樹脂(Amberlyst)H-15，硼酸和乙酸。特別提及的可以有鹽酸。所述硫-氮鍵的裂解于-50至50℃的溫度范圍內(nèi)常規(guī)地進(jìn)行。生物活性胺立體異構(gòu)體實例包括阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、依那普利、依那普利拉、法西多曲、福辛普利、咪達(dá)普利、咪達(dá)普利拉、賴苯普利、賴諾普利、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、噴托普利、培哚普利、喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、山帕曲拉、螺普利、螺普利拉、替莫普利、替莫普利拉、群多普利、群多普利拉、烏替普利、烏替普利拉、扎普利、扎普利拉、布西拉明、青霉胺、甲砜霉素、頭孢丙烯、頭孢氨芐、頭孢來星、西司他丁、阿拉磷、乙胺丁醇、舍曲林、他美曲林、乙酰半胱氨酸、司來吉蘭、重氮絲氨酸、多佐胺、秋水仙堿、地來洛爾、依那普利、甲基多巴、間羥胺、阿西維辛、美法侖、烏苯美司、Tmsulosin、替羅非班、地來洛爾、N-十二烷基-N-甲基麻黃堿(ephedrinium)、ofenucine、替諾非君、醋谷胺、1-麻黃堿、左丙己君、(+)-和(-)-去甲麻黃堿、苯丙醇胺、偽麻黃堿、d-farm、(R)-和(S)-坦索洛新、地美庚醇、洛芬太尼、(+)-反式鹽酸替利定、西拉馬多、依那多林、來苯胺、螺多林、(+)-乙苯噁啶、左沙屈爾、(R)-苯丙胺、氯芐雷司、右芬氟拉明、右苯丙胺、乙非他明、芬氟拉明、左芬氟拉明、苯丙醇胺、西替利嗪、(R)-和(S)-巴氯芬、(R)-和(S)-西布曲明的立體異構(gòu)體，及其藥學(xué)上可接受的鹽。在一實施方案中，所述胺立體異構(gòu)體為式5或5’化合物或5或5’或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前藥，其中R5和R6獨(dú)立為取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R5和R6與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的環(huán)烷基，R12和R13與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，或R12和R13各獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的芳基，所述亞磺酰胺立體異構(gòu)體為式4或4’的化合物或4或4’其中A1’表示R7N或(R7’)R7”N。A2含義的實例為O。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供下式化合物或其鹽其中R5和R6獨(dú)立為取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R5和R6與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的環(huán)烷基；A1為R7N或(R7’)R7”N；R7表示氫或-L-R7a，其中-L-表示鍵、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b各自獨(dú)立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，R7’和R7”如同對R7a所定義，或R7’和R7”與它們連接的氮原子，以及任選與R8’一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基，或R7’與其連接的氮原子和所述氮原子連接的碳原子一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基；A2為O、S或NR7c，其中R7c為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R8、R9、R10和R11各獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亞烷基或雜亞烷基鏈；A2為O、S或NR7c，其中R7c為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；和R8、R9、R10和R11各獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亞烷基或雜亞烷基鏈。根據(jù)又一方面，本發(fā)明提供下式化合物或其鹽其中A1為(R7)R7’N+Q-，其中Q-為陰離子，R7和R7’各自獨(dú)立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或兩個取代基R7與它們連接的氮原子，以及任選與R8’一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基，或一個R7取代基與其連接的氮原子和所述氮原子連接的碳原子一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基；A2為O、S或NR7c，其中R7c為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R8、R9、R10和R11各獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亞烷基或雜亞烷基鏈。式3”化合物也用于亞磺酰胺立體異構(gòu)體例如叔丁基亞磺酰胺立體異構(gòu)體的制備方法中。因此，根據(jù)再一方面，本發(fā)明提供亞磺酰胺立體異構(gòu)體的制備方法，它包括使如上定義的式3”化合物與式R1M的第一種有機(jī)金屬試劑反應(yīng)生成下式化合物，或然后或者使該化合物與式R2M的第二種有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，生成式R1-SO-R2的亞砜立體異構(gòu)體，其中R1和R2各自獨(dú)立表示有機(jī)基團(tuán)，或與堿金屬氨化物反應(yīng)，生成亞磺酰胺立體異構(gòu)體。第一種和第二種有機(jī)金屬試劑和酰胺的選擇，及適用的反應(yīng)條件，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。適用試劑包括Grignard試劑、有機(jī)鋰試劑、有機(jī)銅試劑和有機(jī)鋁試劑。第一種或第二種有機(jī)金屬試劑的實例為有機(jī)鎂鹵化物，例如烷基或芳基鎂鹵化物。酰胺的實例有氨基化鋰和六亞甲基二硅烷基氨基化鋰。這些試劑的使用的實例敘述于本文實施例中。采用衍生自奎寧的式3”化合物已得到特別好的結(jié)果。本文所用的術(shù)語“前藥”指在生物學(xué)條件下(體外或體內(nèi))能水解、氧化或其它反應(yīng)以提供所述化合物的化合物的衍生物。前藥的實例包括，但不限于，包括可生物水解的基團(tuán)例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物的去甲西布曲明和二去甲西布曲明的衍生物。其它前藥的實例包括包含-NO、-NO2、-ONO和-ONO2基團(tuán)的去甲西布曲明和二去甲西布曲明的衍生物。本文所用的二去甲西布曲明前藥不包括去甲西布曲明或西布曲明，去甲西布曲明的前藥不包括西布曲明。本文所用術(shù)語“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”、“可生物水解的磷酸酯”指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯，該化合物或者1)在體內(nèi)不干擾所述化合物的生物學(xué)活性，但可給予該化合物的優(yōu)異性質(zhì)，例如攝取、持續(xù)作用或起效；或者2)是低生物活性或無活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物學(xué)活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的實例包括，但不限于，低級烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)和雜芳香胺和聚乙胺。用于本文的術(shù)語“可生物水解的酯”指化合物的酯，該化合物或者1)在體內(nèi)不干擾所述化合物的生物學(xué)活性，但可給予該化合物的優(yōu)異性質(zhì)，例如攝取、持續(xù)作用或起效；或者2)是低生物活性或無活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物學(xué)活性化合物?？缮锼獾孽サ膶嵗?，但不限于，低級烷基酯、烷氧基?；趸ァ⑼榛；被榛ズ湍憠A脂。用于本文的術(shù)語“可生物水解的酰胺”指化合物的酰胺，該化合物或者1)在體內(nèi)不干擾所述化合物的生物學(xué)活性，但可給予該化合物的優(yōu)異性質(zhì)，例如攝取、持續(xù)作用或起效；或者2)是低生物活性或無活性的，但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物學(xué)活性化合物?？缮锼獾孽０返膶嵗?，但不限于，低級烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺。用于本文的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指由藥學(xué)上可接受的無毒的無機(jī)或有機(jī)酸制得的鹽。適用的無毒酸包括，但不限于，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、亞乙基磺酸(ethenesulfonic)、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸。例如，特別的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽、馬來酸鹽和酒石酸鹽。除非另有說明，用于本文的術(shù)語“烷基”包括飽和單價直鏈、支鏈和環(huán)烴基。烷基可包括一個或多個雙鍵或三鍵。要明白環(huán)烷基包括至少三個碳原子。除非另有說明，用于本文的術(shù)語“雜烷基”指有1-8個，更優(yōu)選1-4個碳原子并包括至少一個雜原子(包括N、P、O或S)的支鏈或直鏈烷基。實例包括，但不限于，下式化合物其中X為O、P、NH或S。除非另有說明，用于本文的術(shù)語“低級烷基”指有1-6個，更優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈烷基。實例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基和叔丁基。除非另有說明，用于本文的術(shù)語“芳基”，包括通過除去一個氫而衍生自芳香烴的有機(jī)基團(tuán)，例如苯基或萘基。除非另有說明，用于本文的術(shù)語“芳烷基”，指被一個或是直鏈、支鏈或是環(huán)烷基取代的芳基。芳烷基基團(tuán)可通過其芳基或烷基部分連接于其它基團(tuán)。除非另有說明，用于本文的術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”包括含一個或多個各自選自O(shè)、S和N的雜原子的芳香和非芳香雜環(huán)基團(tuán)。非芳香雜環(huán)基包括其環(huán)系統(tǒng)僅有3個原子的基團(tuán)，但芳香雜環(huán)基團(tuán)(即，雜芳基)的環(huán)系統(tǒng)必須有至少5個原子。雜環(huán)基包括苯并稠環(huán)系統(tǒng)和被一個或多個氧代基取代的環(huán)系統(tǒng)。4元雜環(huán)基的實例是氮雜環(huán)丁烷基(衍生自氮雜環(huán)丁烷)。5元雜環(huán)基的實例是噻唑基，10元雜環(huán)基的實例是喹啉基。非芳香雜環(huán)基的實例包括，但不限于，吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌啶子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、硫雜環(huán)庚烷基(thiepanyl)、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、喹嗪基及其取代的衍生物。芳香雜環(huán)基的實例包括，但不限于，吡啶基、甲基吡啶基類似物、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并咪唑基(benzoimidazoles)、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、2，3-二氮雜萘基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、呋喃并吡啶基及其取代的衍生物。衍生自以上所列化合物的上述基團(tuán)可以是C-連接或N-連接的(當(dāng)這樣的連接有可能時)。例如，衍生自吡咯的基團(tuán)可為吡咯-1-基(N-連接的)或吡咯-3-基(C-連接的)。除非另有說明，用于本文的術(shù)語“雜芳基”指芳香雜環(huán)。除非另有說明，用于本文的用來描述化合物或化學(xué)基團(tuán)的術(shù)語“取代的”指該化合物或化學(xué)基團(tuán)的至少一個氫原子被第二個化學(xué)基團(tuán)所取代。第二個化學(xué)基團(tuán)的實例包括，但不限于鹵原子(例如，氯、溴和碘)；C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基(例如，甲基、乙基、丁基、叔丁基和環(huán)丁基)；羥基；硫醇；羧酸；酯、酰胺、硅烷、腈、硫醚、錫烷和伯、仲和叔胺(例如，-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2和環(huán)狀胺)。優(yōu)選的第二種化學(xué)基團(tuán)為氯、羥基、甲氧基、胺、硫醇和羧酸。除非另有說明，用于本文的“基本無”化合物的組合物是指，所述組合物含低于約20％(重量)，更優(yōu)選低于約10％(重量)，甚至更優(yōu)選低于約5％(重量)，最優(yōu)選低于約3％(重量)的所述化合物。除非另有說明，用于本文的術(shù)語“立體異構(gòu)純”指，包含化合物的一個立體異構(gòu)體且基本無該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如具有手性中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物應(yīng)基本無該化合物的相反對映體。具有兩個手性中心的化合物的立體異構(gòu)純的組合物基本無該化合物的其它非對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)純的化合物包括大于約80％(重量)的所述化合物的立體異構(gòu)體且低于約20％(重量)的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約90％(重量)的該化合物的一種立體異構(gòu)體和低于約10％(重量)的該化合物的其它立體異構(gòu)體，甚至更優(yōu)選大于約95％(重量)的該化合物的一種立體異構(gòu)體和低于5％(重量)的該化合物的其它立體異構(gòu)體，最優(yōu)選大于約97％(重量)的該化合物的一種立體異構(gòu)體和低于約3％(重量)的該化合物的其它立體異構(gòu)體。除非另有說明，用于本文的術(shù)語“對映體純”指，立體異構(gòu)純組合物和化合物。用于本文的，由術(shù)語“1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-氮雜噻唑烷-S-氧化物及其衍生物”包括的化合物一般有下式或或或通過這些化合物與具有下式的亞氨基金屬的反應(yīng)，可得到相應(yīng)的亞氨基磺酸酯或或或相應(yīng)的任選N-取代β-氨基醇、硫醇和胺由下式表示或或或在該實施方案中，特別介紹其中A2為O，R5和R6都獨(dú)立是取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；所述1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物是式3或3’的化合物?；?或3’其中R7表示氫或-L-R7a，其中L表示鍵或SO2，R7a代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；式1’的亞氫基金屬中的Z為Cl、Br或I；所述亞磺酰胺立體異構(gòu)體為下式化合物或4或4’。在優(yōu)選的實施方案中，術(shù)語“1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物及其衍生物”包括下式化合物應(yīng)當(dāng)注意到，如繪制的結(jié)構(gòu)圖與對該結(jié)構(gòu)圖給出的命名之間有偏差，應(yīng)盡量符合所繪制的結(jié)構(gòu)圖。而且，如果結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)未用例如實線或虛線表示，則所述結(jié)構(gòu)或部分結(jié)構(gòu)應(yīng)解釋為包括其全部立體異構(gòu)體。本發(fā)明的第一個實施方案包括式5或5′的手性胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前藥的制備方法其中R5和R6獨(dú)立為取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基。式5手性胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前藥的制備方法其中R5和R6獨(dú)立為取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基或取代或未取代的芳基，包括使式3化合物與式1′化合物接觸其中所述接觸在適于式4化合物生成的條件下進(jìn)行接著，于適于硫-氮鍵裂解和立體異構(gòu)純的胺形成的條件下氫化和處理。在一任選實施方案中，在適于式5′和5″的單或二烷基化胺形成的條件下，用烷基化劑(例如烷基碘)處理式5的胺化合物其中R12和R13獨(dú)立為取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基。在另一實施方案中，在適于式6′和6″的單或二甲基化胺形成的條件下，用甲基化劑(例如，甲基碘)任選處理式5的胺化合物。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員易于理解，用化合物3′代替化合物3按上述方法可制備式5′的化合物。本發(fā)明第二個實施方案包括式7化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前藥的制備方法其中R14為取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基，R15和R16與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，或R15和R16分別獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基，所述方法包括使式8化合物其中M為CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MnZ、CuZ、TiZ3或In，Z為Cl、Br、I、芳基、芳烷基、烷氧基或雜環(huán)基，與式3化合物，在適于式9化合物生成的條件下反應(yīng)接著，于適于硫-氮鍵裂解和式7的立體異構(gòu)純的胺生成的條件下氫化和處理。在另一實施方案中，在適于式10的化合物生成的條件下，用D-酒石酸處理式7化合物。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員易于理解，用化合物3′代替化合物3按上述方法可制備式7′的化合物。在一優(yōu)選方法中，式5、6、7和10的化合物為立體異構(gòu)純的。在另一優(yōu)選方法中，式5、6和7的化合物被作為藥學(xué)上可接受的鹽提供。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、亞乙基磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸的鹽。在另一優(yōu)選方法中，能裂解氮-硫鍵的試劑是酸，優(yōu)選的酸為HCl。在適于式5或7化合物生成的條件下，通過使式4或9的化合物與Lewis酸和式RM化合物接觸，其中R為烷基、芳基或芳烷基，M為CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MnZ、CuZ、TiZ3或In，Z為Cl、Br、I、芳基、芳烷基、烷氧基或雜環(huán)，可分別制備式5或7的化合物。通過使式11化合物R6-CN11與式12化合物R5-M12在適于式1′化合物生成的條件下接觸，可制備式1′化合物。在適于式12化合物生成的條件下，用金屬或Lewis酸處理下式化合物，R5-鹵素13一般可生成式12化合物。用于生成式12化合物的金屬包括但不限于CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MnZ、CuZ、TiZ3或In，其中Z為Cl、Br、芳基、芳烷基、烷氧基或雜環(huán)基。Lewis酸的實例包括但不限于BF3OEt2、SnCl4、Sc(OTt)2、Al(烷基)3、Ti(烷基)4、Ti(烷氧基)4、TiCl4、Zn(OTf)2、Mg(OTf)2、TiHalk(O-i-Pr)4-k(其中Hal為F、Cl、Br或I，且k為1、2或3)，及其衍生物。生成化合物12的適用溶劑包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烴溶劑(例如，戊烷、己烷和庚烷)，及其混合物。優(yōu)選有機(jī)溶劑為甲苯。在低溫下，優(yōu)選低于0℃，更優(yōu)選低于-25℃，最優(yōu)選低于-40℃，用亞硫酰氯和堿處理式2化合物可制備式3化合物優(yōu)選以使反應(yīng)混合物溫度保持在最初反應(yīng)溫度約1-2度的范圍內(nèi)的速度加入堿。所述堿可作為有機(jī)溶液或未稀釋狀態(tài)加入。優(yōu)選所述堿應(yīng)具有脫去一個質(zhì)子的堿性強(qiáng)度，其中所述質(zhì)子的pKa大于約15，優(yōu)選大于約20。本領(lǐng)域熟知，根據(jù)等式pKa＝-logKa，其中Ka是質(zhì)子轉(zhuǎn)移的平衡常數(shù)，pKa是酸H-A的酸性的測定。酸H-A的酸度與其共軛堿-A的穩(wěn)定性成比例。列有各種有機(jī)酸pKa值的表和對pKa測定的討論，參見March，J.AdvancedOrganicChemistry；ReactionsMechanisms，andStructure，第四版，1992，248-272頁，通過引用結(jié)合到本文中。適用的堿包括但不限于，烷基金屬堿例如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、仲丁基鋰、苯基鋰、苯基鈉和苯基鉀；氨基化金屬堿例如氨基化鋰、氨基化鈉、氨基化鉀、四甲基哌啶鋰、二異丙基氨基化鋰、二乙基氨基化鋰、二環(huán)己基氨基化鋰、六甲基二硅氮化鈉和六甲基二硅氮化鋰；氫化物堿例如氫化鈉和氫化鉀。適用于使化合物2與堿反應(yīng)的溶劑包括但不限于二甲亞砜、二氯甲烷、醚及其混合物，優(yōu)選四氫呋喃。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于理解，在上述條件下用亞硫酰氯和堿處理式2′化合物可生成式3′化合物在一優(yōu)選方法中，式3或3′化合物是立體異構(gòu)純的，如下所示本發(fā)明的第三個實施方案包括式14和14′及其鹽、溶劑合物、包合物和水合物的制備方法其中R15和R16如上所述。在優(yōu)選實施方案中，R15和R16獨(dú)立為氫或烷基。在一個更優(yōu)選的實施方案中，R15和R16獨(dú)立為氫或甲基。在一個甚至更優(yōu)選的實施方案中，R15和R16都為氫。本發(fā)明的實施方案包括在適于下式的中間體生成的條件下用式i-BuMg-X化合物，其中X為鹵素，優(yōu)選Br或I，更優(yōu)選Br處理式15化合物再在適于式16化合物生成的條件下用式3化合物處理接著在適于硫-氮鍵裂解和式13的立體異構(gòu)純的胺或其鹽、溶劑合物、包合物和水合物的形成的條件下氫化并處理。在優(yōu)選實施方案中，上述式3化合物具有下面的結(jié)構(gòu)在一個優(yōu)選方法中，式13化合物是立體異構(gòu)純的。在另一優(yōu)選方法中，式13化合物被提供為藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選作為酒石酸鹽。在另一實施方案中，所述方法包括在前述條件下用式3′化合物制備式14′化合物在一優(yōu)選實施方案中，式3′化合物具有下面的結(jié)構(gòu)5.實施例根據(jù)以下流程式III中表示的方法，可易于制備西布曲明、去甲西布曲明、二去甲西布曲明及各自的衍生物。像本文公開的其它流程一樣，該流程僅代表本發(fā)明的一種方法，并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。5.1.立體異構(gòu)純的1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物的制備流程3中描述了立體異構(gòu)純的(R)-和(S)-1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物的合成。流程3式3說明呈立體異構(gòu)純的形式的RS-和SS-1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物的合成。一般說來，在堿的存在下，低溫(例如-45℃)下，通過使式2或2′化合物分別與亞硫酰氯接觸生成式3和3′化合物。所述堿可以作為有機(jī)溶液或以未稀釋的形式加入。優(yōu)選所述堿應(yīng)具有脫去一個質(zhì)子的堿性強(qiáng)度，其中質(zhì)子的pKa大于約15，優(yōu)選大于約20。本領(lǐng)域熟知，根據(jù)等式pKa＝-logKa，其中Ka是質(zhì)子轉(zhuǎn)移的平衡常數(shù)，pKa是酸H-A的酸性的測定。酸H-A的酸度與其共軛堿A-的穩(wěn)定性成比例。列有各種有機(jī)酸pKa值的表和對pKa測定的討論，參見March，J.AdvancedOrganicChemistry；ReactionsMechanisms，andStructure，第四版，1992，248-272頁，通過引用結(jié)合到本文中。適用的堿包括但不限于，胺堿例如三烷基胺，例如三乙胺和吡啶衍生物例如吡啶、二甲基吡啶、可力丁和喹啉。適于使化合物2與堿反應(yīng)的溶劑包括但不限于二甲亞砜、二氯甲烷、醚及其混合物，優(yōu)選四氫呋喃。5.2.立體異構(gòu)純的亞胺的制備如流程4所示制備立體異構(gòu)純的亞胺流程4一般說來，通過分別向式3或3′化合物中加入金屬亞胺絡(luò)合物制備化合物4和4′。具體說來，在適于金屬亞胺絡(luò)合物生成的條件下，用金屬或Lewis酸處理腈通常生成式4和4′化合物。用于生成式1′化合物的金屬包括但不限于CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MnZ、CuZ、TiZ3或In，其中Z為Cl、Br、芳基、芳烷基、烷氧基或雜環(huán)。Lewis酸的實例包括但不限于BF3OEt2、SnCl4、Sc(OTf)2、Al(烷基)3、Ti(烷基)4、Ti(烷氧基)4、TiCl4、Zn(OTf)2、Mg(OTf)2、TiHalk(O-i-Pr)4-k(其中Hal為F、Cl、Br或I，k為1、2或3)，及其衍生物。適于生成化合物4和4’的溶劑包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、烴溶劑(例如，戊烷、己烷和庚烷)，及其混合物。優(yōu)選有機(jī)溶劑為甲苯。5.3.立體異構(gòu)純的亞胺的還原如流程5所示可使立體異構(gòu)純的亞胺還原為立體異構(gòu)純的胺。流程5流程5說明立體異構(gòu)純的(R)-和(S)-胺化合物的合成。然后，先用還原劑處理化合物4和4′以使所述亞胺還原為帶有合適的還原劑的立體異構(gòu)純胺?？少彽檬惯@類酯還原為醇的許多試劑，例如，參見M.Hudlicky，ReductionsinOrganicChemistry，第二版，1996第212-217頁，此處通過引用結(jié)合到本文中。優(yōu)選地，用氫化物型還原劑例如硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁、氫化三甲氧基鋁鋰或氫化雙(2-甲氧基)鋁鈉進(jìn)行還原。優(yōu)選通過將化合物4或4′的有機(jī)溶液加入到包括還原劑優(yōu)選硼氫化鈉氫化物和有機(jī)溶劑的攪拌過的混合物中進(jìn)行所述還原。在加入過程中，所述反應(yīng)混合物維持在約-20℃-約80℃范圍內(nèi)的恒溫下，優(yōu)選在約室溫下。適用于還原的有機(jī)溶劑包括但不限于二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或其混合物，優(yōu)選四氫呋喃。加入后，于約0℃-約-45℃范圍內(nèi)的恒溫下攪拌所述反應(yīng)混合物，直到所述反應(yīng)基本完成(用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ù_定，優(yōu)選薄層層析法或高效液相色譜法)。然后加酸至反應(yīng)混合物中，以促進(jìn)硫-氮鍵的裂解。所述硫-氮鍵優(yōu)選用酸裂解。適用的裂解劑包括但不限于氫氯酸水溶液、對甲苯磺酸的甲醇溶液、吡啶鎓-對甲苯磺酸鹽的乙醇溶液；大孔離子交換樹脂H-15的甲醇溶液，硼酸的乙二醇單乙醚溶液、乙酸的水-四氫呋喃混合液，優(yōu)選氫氯酸水溶液。用本領(lǐng)域已知的方法，例如，手性鹽轉(zhuǎn)化和結(jié)晶、手性層析法或手性HPLC可將所述立體異構(gòu)體(對映體或非對映異構(gòu)體)純化和分離。5.4.對映體純的(R)-二去甲西布曲明的制備可如以下流程6所示制備對映體純的(R)-二去甲西布曲明流程6其中R7、R8、R9、R10和R11定義如上。5.5.對映體純的(S)-二去甲西布曲明的制備可如以下流程7所示制備對映體純的(S)-二去甲西布曲明。流程7其中R7、R8、R9、R10和R11定義如上。5.6.(R)-{1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基-丁基-1-亞基}-氨基亞磺酸(sulfinamicacid)(1S，2R)-1-苯基-2-(4-甲基苯基磺?；?-丙酯的制備向裝有磁攪拌捧、氬氣入口、溫度探針和橡膠隔膜的100mL三頸燒杯中，加入1-(4-氯-苯基)-甲腈基環(huán)丁烷(CCBC)(5.0g，25.0mmol，96％)、甲苯(20mL)和氯化異丁基鎂(20mL，0.9M的MTBE溶液)。蒸餾所述反應(yīng)混合物至內(nèi)部溫度大于100℃，并回流生成的混合物2小時。冷卻至室溫后，將所述混合物(8.5mL)緩慢加入-78℃的(2S，4R，5S)-(4-甲基-5-苯基-3-(4-甲基苯基磺?；?-[1，2，3]-氧雜噻唑烷-2-氧化物(2.0g)的THF(14mL)溶液。于-78℃攪拌該混合物4小時，邊攪拌邊加熱到10℃，用TLC監(jiān)測所述反應(yīng)。緩慢加入飽和NaHCO3溶液(10mL)猝滅所述反應(yīng)并用乙酸乙酯(20mL)稀釋。用20％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)有機(jī)溶劑至干，殘留物經(jīng)用CH2Cl2/EtOAc(9.6∶0.4)作為洗脫液的層析法純化，得到標(biāo)題化合物(2.8g，80％)。1HNMR(CDCl3)δ0.640(d，J＝6.0Hz，6H)，1.043(d，J＝6.6Hz，3H)，1.660(b，1H)，1.835-1.912(m，2H)，2.223-2.308(m，2H)，2.417(s，3H)，2.417-2.536(m，2H)，2.733-2.885(m，2H)，3.670-3.748(m，1H)，5.5.562(d，J＝2.1Hz，1H)，5.905(d，J＝9.0Hz，1H)，7.125-7.151(m，3H)，7.224-7.366(m，8H)，7.851(d，J＝8.4Hz，2H).13CNMR(CDCl3)δ15.19，15.83，21.61，22.44，22.56，27.87，32.67，42.16，54.27，56.80，77.79，126.10，127.28，128.16，128.45，128.57，128.87，129.77，133.05，137.65，138.42，141.05，143.41，188.55.分析C31H37ClN2O4S2計算值C，61.93；H，6.20；N，4.66；S，10.67.實測值C，61.68；H，6.12；N，4.47；S，10.67.5.7.(R)-{1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基-丁基-1-亞基}-氨基亞磺酸(1R，2S)-1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；被?-茚滿-2-基酯用如上所述的相同方法制備標(biāo)題化合物。以75％的得率得到所述產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ0.645-0.703(m，6H)，1.606(m，1H)，1.740-1.915(m，2H)，2.157-2.257(m，2H)，2.320(s，3H)，814.372.715(s，6H)，2.832-2.984(m，2H)，3.179(dd，J1＝4.64Hz，J2＝16.965Hz，1H)，3.359(d，J＝16.84Hz，1H)，4.975(dd，J1＝4.85Hz，J2＝9.27Hz，1H)，5.395(d，J＝9.03Hz，1H)，5.870(m，1H)，6.838(d，J＝7.45Hz，1H)，6.992(s，2H)，7.08-7.15(m，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.308-7.405(m，4H).13CNMR(CDCl3)δ15.891，21.143，22.625，23.328，27.633，31.995，32.865，39.093，42.406，56.953，60.417，76.335，124.126，125.271，127.436，128.702，128.941，132.215，132.991，135.185，138.960，139.126，140.133，141.675，142.440，187.856.分析C33H39ClN2O4S2.CalC，63.19；H，6.27；N，4.47；S，10.22.實測值C，63.17；H，6.21；N，4.32；S，9.86.5.8.(R)-和(S)-二去甲西布曲明的立體異構(gòu)純的亞胺前體的制備如流程8所示可制備(R)-和(S)-二去甲西布曲明的立體異構(gòu)純的亞胺前體。流程85.8.1(2S，4R)-5，5-二甲基-4-苯基-3-(4-甲基苯基-磺?；?-[1，2，3]-氧雜噻唑烷-2-氧化物的制備于-45℃，向(1R)-N-(2-羥基-2-甲基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯磺酰胺(2.0g，6.3mmol)的8mLTHF溶液中加入SOCl2(1.12g，9.4mmol)，用2小時緩慢加入吡啶(1.24g，12.9mmol)的THF(8mL)溶液。用TLC監(jiān)測該反應(yīng)。加入飽和NaHCO3水溶液猝滅該反應(yīng)，并用EtOAc(30mL)萃取所述混合物，用鹽水(20mL)洗滌有機(jī)相，并蒸發(fā)至絕干。向殘余物中加入己烷(40mL)并于室溫下攪拌2小時。濾出生成的沉淀，用己烷洗滌濕濾餅，得到99％de的標(biāo)題化合物(2.0g，87.5％)。5.8.2.(R)-{1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基-丁基-1-亞基}-氨基亞磺酸(R)-1，1-二甲基-2-苯基-2-(4-甲基苯基-磺?；被?-乙酯的制備用流程8制備以上亞胺的同樣方法制備標(biāo)題化合物。以60％的得率得到所述產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ0.586(d，J＝6.4Hz，3H)，0.637(d，J＝6.4Hz，3H)，1.174(s，3H)，1.644(m，1H)，1.802(s，3H)，1.78-1.85(m，2H)，2.08-2.209m，2H)，2.280(s，3H),2.32-2.39(m，1H)，2.40-2.50(m，H)，2.74-2.88(m，2H)，4.209(d，J＝9.52，1H)，6.034(d，J＝9.52，2H)，6.94-7.14(m，7H)，7.22-7.26(m，4H)，7.36-7.42(m，2H).13CNMR(CDCl3)δ15.924，21.552，22..701，26.861，26.982，27.557，32.056，33.032，42.593，56.694，66.074，77.339，85.431，126.987，127.635，127.885，128.428，128.913，129.095，129.176，133.040，136.799，137.876，141.704，142.727，186.751.分析數(shù)據(jù)C32H39ClN2O4S2.計算值C，62.47；H，6.39；N，4.55；S，10.42.實測值C，62.47；H，6.25；H，4.39；S，10.12.5.9.(2S，4R)-5，5-二乙基-4-苯基-3-(4-甲基苯基磺?；?-[1，2，3]-氧雜噻唑烷-2-氧化物的制備按流程2相同的方法由(1R)-N-(2-乙基-2-羥基-1-苯基-丁基)-4-甲基-苯磺酰胺制備氧雜噻唑烷2-氧化物，它以88％的得率得到99％de所述產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ0.739(t，J＝7.40Hz，3H)，0.968(t，J＝7.42Hz，H3)，1.153(h，J＝7.33Hz，1H)，1.588(h，J＝7.30Hz，1H)，1.850(dh，J1＝3.05，J2＝7.30hz，2H)，2.310(s，3H)，4.806(s，.3H)，6.98-7.22(m，7H)，7.40-7.46(m，2H).13CNMR(CDCl3)δ7.890，δ8.344，21.692，28.644，29.858，68.610，103.509，127.779，128.078，128.350，129.110，129.418，133.420，135.900，144.365.分析C19H23NO4S；計算值C，57.99；H，5.89；N，3.56；S，16.30.實測值C，58.10；H，5.73；N，3.43，S，16.28.5.10.(R)-{1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基-丁基-1-亞基}-氨基亞磺酸(1R)-2-乙基-1-[苯基-(4-甲基苯基磺?；被?-甲基]-丙酯的制備用上述制備亞胺的流程8的相同的方法，制備標(biāo)題化合物。以90％的得率得到所述化合物。1HNMR(CDCl3)δ0.62-0.78(m，9H)，1.07(t，J＝7.32Hz，3H)，1.14-1.1.28(m1H)，1.33-1.47(m，1H)，1.72(b，1H)，1.78-1.90(m，2H)，2.02-2.16(m，2H)，2.18-2.24(m，1H)，2.25(m，3H)，2.30-2.60(m，3H)，2.74-2.86(m，2H)，4.42(d，J＝10.5Hz，1H)，6.49(d，J＝10.26Hz，1H)，6.87-6.93(m，2H)，6.98-7.12(m，4H)，7.14-7.20(m，2H)，7.24(s，3H)，7.30-7.36(m，2H).13CNMR(CDCl3)δ7.692，8.849，15.910，21.518，22.736，25.669，27.660，27.923，31.957，33.054，42.676，56.814，61.568，92.458，126.880，127.337，127.786，128.434，128.887，129.021，129.708，133.047，136.506，138.210，141.754，142.369，187.15分析C34H43ClN2O4S2；計算值C，63.48；H，6.74；N，4.35；S，9.97.實測值C，63.10；H，6.76；N，4.04，S，9.95.5.11.(R)-{1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丁基]-戊基-1-亞基}-氨基亞磺酸(1S，2R)-1-苯基-2-(4-甲基苯基磺?；被?-丙酯采用上述制備亞胺的流程8的相同方法，但用氯化正丁基鎂制備標(biāo)題化合物。以60％的得率得到所述化合物。1HNMR(CDCl3)δ0.680(t，J＝6.59Hz，3h)，0.949-1.150(m，6H)，1.700(s，1H)，1.857-1.951(m，2H)，2.180-2.358(m，2H)，2.432(s，3H)，2.430－2.544(m，2H)，2.720-2.920(m，2H)，3.660-3.770(m，1H)，5.574(d，J＝2.19Hz，1H)，5.886(d，J＝9.28Hz，1H)，7.099-7.130(m，2H)，7.256-7.362(m，9H)，7.851(d，J＝8.30Hz，2H).13CNMR(CDCl3)δ13.513，15.431，15.921，21.828，23.196，31.604，32.041，32.199，33.312，54.393，56.780，77.736，126.268，127.518，128.388，128.615，128.684，129.137，129.982，133.385，137.869，138.464，141.142，143.643，189.997.分析C31H37ClN2O4S2；計算值C，61.93；H，6.20；N，4.66；S，10.67實測值C，61.97，H，6.12；N，4.61；S，10.30.5.12.通過亞胺還原不對稱合成(R)-DDMS如流程9所述還原亞胺可制備(R)-二去甲西布曲明流程95.12.a在鈦Lewis酸存在下用NABH4還原向裝有磁攪拌棒、溫度探針和氬氣出口的兩頸圓底燒杯中加入亞胺(0.1g，0.167mmol，1.0當(dāng)量)、THF(3mL)和Ti(OEt)4(0.076g，2.0當(dāng)量)，于室溫下攪拌該混合物1小時。再冷卻該混合物至-45℃，加入NaBH4(0.025g，4.0當(dāng)量)。攪拌3小時后，緩慢加熱所述反應(yīng)混合物至-10℃至-15℃，用TLC監(jiān)測所述反應(yīng)。緩慢加入HCl/MeOH(4.0mL，4M)猝滅所述反應(yīng)，于室溫下攪拌所生成的混合物3小時。冷卻所述混合物至0℃，加入NaOH(5.0M)至pH大于11，用EtOAc(20mL)稀釋。用鹽水(5mL)洗滌有機(jī)相，并蒸發(fā)至干。用HPLC分析殘余物的得率和ee。5.13.用苯基氧雜噻唑烷手性助劑還原亞胺的結(jié)果可通過下述反應(yīng)條件使衍生自苯基-氧雜噻唑烷手性助劑的立體異構(gòu)體純亞胺還原為立體異構(gòu)純的二去甲西布曲明。流程10向裝有磁攪拌棒、溫度探針和氬氣出口的兩頸圓底燒杯中加入亞胺(1.0當(dāng)量)，冷卻所述溶劑和混合物至反應(yīng)溫度。在攪拌下加入還原劑。用TLC監(jiān)測反應(yīng)再按上述方法進(jìn)行后處理。5.13.a.溶劑對立體選擇性的作用5.14.1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丁基]-戊胺的合成經(jīng)下述反應(yīng)條件可由苯基-氧雜噻唑烷手性助劑得到立體異構(gòu)體純的1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丁基]-戊胺流程115.15.用茚滿-2-基手性助劑合成(R)-二去甲西布曲明通過下述反應(yīng)條件由立體異構(gòu)純的茚滿-2基-亞磺?；中灾鷦┛傻玫搅Ⅲw異構(gòu)純的二去甲西布曲明。流程125.16.用二甲基氧雜噻唑烷手性助劑合成(R)-二去甲西布曲明通過下述反應(yīng)條件從立體異構(gòu)純的二甲基-亞磺?；中灾鷦┇@得立體異構(gòu)純的二去甲西布曲明。流程135.17.用二乙基氧雜噻唑烷手性助劑合成(R)-二去甲西布曲明通過下述反應(yīng)條件由立體異構(gòu)純的二乙基-亞磺酰基手性助劑可制備立體異構(gòu)純的二去甲西布曲明。流程145.18.(R)-DDMS-D-TA的不對稱合成的一釜法(onepotprocedure)立體異構(gòu)純的(R)-二去甲西布曲明的D-酒石酸鹽一釜不對稱合成法如下所述。流程15向裝有磁攪拌棒、氬入口、溫度探針和橡膠隔膜的100mL三頸燒杯中加入1-(4-氯-苯基)-腈基環(huán)丁烷(CCBC)(8.0g，41.9mmol(96％))和CuBr(0.12g，2％)。用氬氣吹洗燒杯10分鐘后，加入MTBE(15ml)和iBuMgCl(68mL，0.61mol的MTBE溶液)，回流所述反應(yīng)混合物4-6小時。用HPLC監(jiān)測反應(yīng)中的CCBC消失。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，于-78℃，在500mL圓底燒杯中逐滴加入(2S，4R，5S)-4-甲基-5-苯基-3-(4-甲基苯基-磺酰基)-[1，2，3]-氧雜噻唑烷-2-氧化物(15.0g，42mmol)的THF(100mL)溶液。攪拌該反應(yīng)混合物4小時，在攪拌下加熱到10℃。用TLC監(jiān)測反應(yīng)中的1-[1-(4-氯-苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基-丁基-1-亞基胺的消失。再將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入乙酸銨水溶液(30％，50mL)，再加入MTBE(200mL)，加熱至室溫。用30％KHCO3(50mL)和20％NaCl(50mL)洗滌有機(jī)相，并用兩層濾紙精致過濾(polishfiltered)。減壓蒸餾所生成的有機(jī)相至約50mL(KF＝0.58％)后，加入無水THF(80mL)和Ti(OPri)4，于室溫下攪拌該混合物1小時，冷卻至-45℃。一次性加入NaH4(6.4g，168mmol)，攪拌該混合物6小時，升溫至-20℃，用TLC監(jiān)測反應(yīng)的初始原料的消失。向該反應(yīng)混合物中慢慢加入溶于MeOH(60mL，4M)的HCl水溶液，使該混合物升溫至室溫，攪拌3小時。在所述混合物冷卻至0℃后，緩慢加入NaOH(5M)至該溶液的pH約為12，用甲苯(200mL)稀釋該混合物，減壓蒸餾除去低沸點溶劑。分離有機(jī)相20分鐘，用NaCl(50mL，20％)洗滌兩次。加熱該混合物至60-70℃，緩慢加入D-酒石酸(6.3g)的水(13mL)和丙酮(6mL)溶液。在共沸條件下蒸餾該混合物直到其內(nèi)部溫度大于95℃。再將該混合物冷卻到室溫，攪拌1小時。過濾生成的漿狀物，用甲苯(30mL×2)和MTBE(30mL)洗滌濕濾餅，于45℃減壓干燥24小時，生成85％得率和70％ee的(R)-DDMS.D-TA。5.18.a(1S，2R)-降麻黃堿N-甲苯磺酸鹽的回收真空蒸餾上述母液至約60mL，加入水(50mL)。蒸餾所生成的混合物直到整個內(nèi)部溫度達(dá)到約100℃，攪拌混合物。加入庚烷(40mL)，攪拌該混合物至室溫，同時形成均勻的漿狀物。過濾該漿狀物，用水(20mL)和庚烷(30mL)洗滌濕濾餅，于45℃減壓生成12.5g(1S，2R)-降麻黃堿N-甲苯磺酸鹽(89.5％)。5.19亞砜和磺酰胺立體異構(gòu)體的制備當(dāng)(-)-奎寧用作手性助劑，氯化叔丁基鎂用作第一親核試劑(R1M)時，以92％得率分離出叔丁基磺?；鼘?TBSOQ)，大于99％d.e.。用第二親核試劑(R2M)例如烷基Grignard試劑或芳基二乙基鋁取代該助劑，得到對映體富集的亞砜。用酰胺陰離子例如氨基化鋰的液氨溶液或在溶劑例如THF中的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰處理TBSOQ時，得到對映體富集的亞磺酰基酰胺。表1.TBSOQ的制備表TBSOQ的親核試劑取代，生成亞砜或亞磺酰胺流程16對映體純亞磺酰胺的制備的新實施過程支持信息一般來說，除非另有說明，所有試劑均從商業(yè)購得且無需進(jìn)一步純化使用。所有無水溶劑用于該反應(yīng)，并從Aldrich購得。除另有說明外，所有反應(yīng)在烘箱干燥過的玻璃器皿中，在惰性氬氣氛下進(jìn)行。用Silicycle60，230-400目硅膠進(jìn)行層析。用MerkKieselgel60F254板進(jìn)行薄層層析法(TLC)分析，并經(jīng)紫外光目測檢驗和/或磷鉬酸染色。用VarianInova300分光計，以帶TMS的CDCl3作為內(nèi)標(biāo)于室溫下得到1HNMR和質(zhì)子去偶合的13CNMR光譜。分別用TMS和/或CDCl3作為在0ppm和77.23ppm下的內(nèi)標(biāo)報告質(zhì)子和碳光譜的化學(xué)位移。用1HNMR光譜分析確定非對映異構(gòu)體比例。用QuantitativeTechnologies，Inc.，Whitehouse，NJ進(jìn)行元素分析。經(jīng)用ChiralpakAS、ChiralcelOB或ChiralcelOD柱的手性HPLC分析得到對映體過量。TBSOQ的制備向裝備有機(jī)械攪拌、加料漏斗、溫度探針和氬入口的4頸1L圓底燒杯中加入(-)-奎寧(3.0g，9.25mmol，1.0當(dāng)量)和THF(80mL)。冷卻該溶液至-60℃，經(jīng)注射器逐滴加入亞硫酰氯(0.75mL，10.28mmol，1.1當(dāng)量)。攪拌該混合物10分鐘，再用5分鐘加入Et3N(2.9mL，20.85mmol，2.2當(dāng)量)。于-37至-45℃之間攪拌所生成的混合物1小時，于-78℃再加入氯化叔丁基鎂(19mL，1.0M的THF溶液，19.0mmol，2.05當(dāng)量)。于-75℃攪拌所生成的澄清反應(yīng)物2小時，用TLC分析監(jiān)測。反應(yīng)一旦完成，即用飽和NaHCO3水溶液(90mL)猝滅所述反應(yīng)，用乙酸乙酯(150mL)稀釋該混合物并邊攪拌邊加熱至室溫。分離各相，除去水相。用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。用鹽水(60mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)，得到非對映體純的TBSOQ。用快速柱層析法(用5％MeOH的AcOEt溶液洗脫)純化微黃色油狀產(chǎn)物，以除去衍生自初始原料的雜質(zhì)，得到無色油狀的純TBSOQ，室溫下放置后變成白色固體(3.6g，91％得率)。經(jīng)1HNMR光譜和HPLC確定非對映異構(gòu)體過量大于99％。1HNMR(CDCl3)δ13CNMR(CDCl3)δHPLC方法SymmetryC-18，4.6mm×150mm，5μ；222nm；0.5mL/min.；MeOH/H2O80∶20。(S)-叔丁基苯基亞砜-78℃、在氬氣下，向TBSOQ(1.79g，4.14mmol，1.0當(dāng)量)的THF(20mL)溶液中逐滴加入溴化苯基鎂(2.8mL，3.0M的Et2O溶液，8.3mmol，2.0當(dāng)量)。于-78℃攪拌1小時后，加熱該反應(yīng)混合物至22℃，用TLC分析監(jiān)測該反應(yīng)。用20％NaCl(15mL)水溶液猝滅該反應(yīng)，用EtOAc(30mL)稀釋。分離各相后，用EtOAc萃取一次有機(jī)相。用20％NaCl(10mL)水溶液洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到(S)-叔丁基苯基亞砜和(-)-奎寧的混合物，它經(jīng)以EtAOc洗脫的快速層析法純化，得到大于99％ee的(S)-叔丁基異丁基亞砜(0.76g，93％)。用手性HPLC分析法分析對映體純度。通過與文獻(xiàn)報道的旋光性比較推斷在硫原子上的構(gòu)型。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(s，9H)，7.53(m，3H)，7.63(m，3H).13CNMR(75MHz，CDCl3)δ23.0，56.0，126.6，128.6，131.4，140.2.[α]22D＝-184(c，0.84，CHCl3)；Lit.2+175.(叔丁基亞磺?；?乙酸(R)-叔丁酯(R2＝LiCH2COOBu-t)于-15℃將二異丙胺(0.3mL，2.14mmol)的THF(4mL)溶液緩慢加入正BuLi(1.3mL，1.6M的己烷溶液，2.08mmol)。加熱該混合物至0℃，攪拌30分鐘并冷卻到-45℃，再加入乙酸叔丁酯(0.28mL，2.08mmoL，1.0當(dāng)量)。攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，冷卻至-78℃。于保持該反應(yīng)混合物溫度于-78℃至-75℃的同時，緩慢加入TBSOQ(300mg，0.70mmoL)的THF(2mL)溶液，通過TLC分析監(jiān)測所述反應(yīng)。經(jīng)用EtOAc-MeOH(5∶1)洗脫的快速層析法純化產(chǎn)物，得到81％得率和大于99％ee的標(biāo)題化合物(133mg)。1HNMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.51(s，9H)，3.29(d，1H)，3.47(d，1H).13CNMR(CDCl3)δ22.7，27.9，52.8，54.0，83.1，1654.手性HPLC法ChiralpakAS4.6mm×250mm；10μ；222nm；0.8mL/min；Hex/EtOH90∶10；(S)-異構(gòu)體，tR＝11.2min；(R)-異構(gòu)體tR＝13.2min.(99.8％ee).(S)-對甲苯甲基亞砜于-60℃至-50℃，將溴化對甲苯基鎂(15mL，1.0M的THF溶液，15mmol，2.1當(dāng)量)加到氯化二乙基鋁溶液(8.3mL，1.8M的甲苯溶液，15mmol，2.1當(dāng)量)中。再將該混合物冷卻至-78℃，攪拌0.5小時。向裝有加料漏斗、溫度探針和氬入口的另一三頸250mL圓底燒杯中加入(-)-奎寧(2.27g，7.0mmol，1.0當(dāng)量)和THF(48mL)。冷卻該溶液至-75℃，經(jīng)注射器逐滴加入亞硫酰氯(0.54mL，7.40mmol，1.05當(dāng)量)。攪拌該混合物10分鐘，接著用5分鐘加入Et3N(2.14mL，15.4mmol，2.2當(dāng)量)。攪拌所生成的混合物30分鐘，接著于相同溫度下，加入上述對甲苯基二乙基鋁。于-75℃攪拌所生成的澄清反應(yīng)物2小時，用TLC分析監(jiān)測。再用Rochelle’s鹽飽和水溶液猝滅該反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，蒸發(fā)。用鹽水洗滌該有機(jī)萃取物。經(jīng)用5％甲醇的EtOAc溶液洗脫的快速層析法純化殘余物，得到78％得率的對甲苯奎寧基亞砜酯(2.5g)。于-60℃至-78℃，向?qū)妆娇鼘幓鶃嗧旷?100mg，0.216mmol)的THF(2mL)溶液中加入氯化甲基鎂(100uL，3.0M的THF溶液，0.3mmol，1.4當(dāng)量)。再于-78℃攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，用TLC分析監(jiān)測所述反應(yīng)。再用飽和KHCO3水溶液猝滅該反應(yīng)，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。用鹽水萃取有機(jī)提取物，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)用EtOAc洗脫的快速層析法純化，得到88％得率的標(biāo)題化合物(30mg)。由HPLC測定非對映異構(gòu)體過量大于99％。從與被確認(rèn)的樣品的比較中推斷出其絕對構(gòu)型。手性HPLC方法ChiralpakAS，90∶10Hex/EtOH，1min/mL本發(fā)明的范圍不受在實施例中所公開的具體實施方案的限制，這些實施例意如對本發(fā)明的幾個方面的舉例說明，為功能等價物的任何實施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。事實上，除本文表明和敘述的那些外，對本發(fā)明的各種修飾對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說都是顯而易見的，并都落在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種制備胺立體異構(gòu)體的方法，它包括立體選擇性地還原在亞磺?；蠋в写?、硫醇或胺的基團(tuán)的亞磺酰亞胺，或使在亞磺?；蠋в写肌⒘虼蓟虬返幕鶊F(tuán)的亞磺酰亞胺立體異構(gòu)體與親核試劑源反應(yīng)，生成亞磺酰胺立體異構(gòu)體，再使所述亞磺酰胺立體異構(gòu)體與適于裂解硫-氮鍵的試劑接觸，生成胺立體異構(gòu)體。2.權(quán)利要求1要求的方法，其中所述亞磺酰亞胺是亞磺酰亞胺立體異構(gòu)體。3.權(quán)利要求1或2要求的方法，其中所述醇、硫醇或胺的基團(tuán)為立體異構(gòu)體的形式。4.權(quán)利要求1-3中任一項要求的方法，其中所述醇、硫醇或胺的基團(tuán)是任選N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺的基團(tuán)。5.權(quán)利要求4要求的方法，其中所述任選N-取代β-氨基醇、硫羥或胺是下面通式的化合物其中A1為R7N或(R7’)R7”N，R7表示氫或-L-R7a，其中-L-表示鍵、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b各自獨(dú)立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，R7’和R7”如同對R7a的定義，或R7’和R7”與它們連接的氮原子，以及任選與R8，一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基，或R7’與其連接的氮原子和所述氮原子連接的碳原子一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基；A2為O、S或NR7c，其中R7c為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；且R8、R9、R10和R11各獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R8和R11共同形成取代或未取代的亞烷基或雜亞烷基鏈。6.權(quán)利要求5要求的方法，其中A2為O。7.權(quán)利要求5或6要求的方法，其中R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立選自氫、(1-4C)烷基和苯基，或者所述醇選自(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、奎寧、奎尼定、氫化奎寧、辛可尼丁、辛可寧、氫化辛可尼丁和乙基氫化脫甲奎寧。8.權(quán)利要求7要求的方法，其中A1是R7N，其中R7表示-SO2-R7a，其中R7a表示(1-6C)烷基、(6-10C)芳基(1-4C)烷基或(6-10C)芳基，其中任何芳基為未取代的或被一、二或三個獨(dú)立選自鹵素、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，或A1’是(R7’)R7”N，其中R7’和R7”各自獨(dú)立表示(1-4C)烷基或與它們連接的氮一起表示可帶有一個或兩個甲基取代基的吡咯烷基，或者所述醇選自(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、奎寧、奎尼定、氫化奎寧、辛可尼丁、辛可寧、氫化辛可尼丁和乙基氫化脫甲奎寧。9.權(quán)利要求7要求的方法，其中A1’是R7N，及所述醇、硫羥或胺的基團(tuán)是任選N-取代的2-氨基-1-苯基丙醇、2-氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、1-氨基-1-苯基-2-丙醇、1-氨基-1-苯基-2-甲基-2-丙醇、1-氨基-1-苯基-2-乙基-2-丁醇、1-氨基-2-茚滿醇、2-氨基茚滿-1-醇、1-氨基-2-羥基-1，2，3，4-四氫化萘和或2-氨基-1-羥基-1，2，3，4-四氫化萘，或A1’是(R7’)R7”N，及所述醇選自2-N，N-二甲基氨基-1-苯基-2-丙醇、2-N，N-二丁基氨基-1-苯基丙醇、2-吡咯烷-1-基-1-苯基丙醇、2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-N，N-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚滿-2-醇、3-芐氧基-2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙-2-醇、奎寧、奎尼定、氫化奎寧、辛可尼丁、辛可寧、氫化辛可尼丁和乙基氫化脫甲奎寧。10.權(quán)利要求4-9中任一項要求的方法，其中所述亞磺酰亞胺通過使亞氨基金屬與1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮雜噻唑烷-S-氧化物接觸制備。11.權(quán)利要求10要求的方法，其中所述1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮雜噻唑烷-S-氧化物是下式3或3’的化合物或3或3’其中A1為R7N或(R7’)R7”N+Q-，其中Q-為陰離子，R7代表氫或-L-R7a，其中-L-代表鍵、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b分別獨(dú)立代表取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，及R7’和R7”如同對R7a所定義，或R7’和R7”與它們連接的氮原子，以及任選與R8，一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基，或R7’與其連接的氮原子和所述氮原子連接的碳原子一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基；A2為O、S或NR7c，其中R7c為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R8、R9、R10和R11各獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R8和R11共同形成取代或未取代的亞烷基或雜亞烷基鏈；亞氨基金屬為式1’化合物其中M為CdZ、BaZ、Na、K、MgZ、ZnZ、Li、MhZ、CuZ、TiZ3或In，及Z為陰離子。12.權(quán)利要求11要求的方法，其中所述1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮雜噻唑烷-S-氧化物是下式的立體異構(gòu)體或或或13.權(quán)利要求11或12要求的方法，其中所述胺立體異構(gòu)體是式5或5’的化合物或5或5’或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前藥，其中R5和R6獨(dú)立為取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R5和R6與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的環(huán)烷基，及R12和R13與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，或R12和R13各獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的芳基；和所述亞磺酰胺立體異構(gòu)體為式4或4’的化合物或4或4’其中A1’表示R7N或(R7’)R7”N。14.權(quán)利要求13要求的方法，其中A2為O。15.權(quán)利要求14要求的方法，其中R5和R6獨(dú)立是取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；所述1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物是式3或3’的化合物?；?或3’其中R7表示氫或-L-R7a，其中L是鍵或SO2，而R7a為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；式1’的亞氨基金屬中的Z為Cl、Br或I；而所述亞磺酰胺立體異構(gòu)體為下式化合物或4或4’。16.權(quán)利要求12-15中任一項要求的方法，其中R12和R13都是氫。17.權(quán)利要求4-16中任一項要求的方法，其中所述1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物、1，2，3-二噻唑烷-S-氧化物或1，2，3-氮雜噻唑烷-S-氧化物通過使任選N-取代的β-氨基醇、硫醇或胺與亞硫酰鹵反應(yīng)制備。18.權(quán)利要求1-17中任一項要求的方法，它還包括使所述胺立體異構(gòu)體烷基化的步驟。19.權(quán)利要求1-18中任一項要求的方法，其中所述胺立體異構(gòu)體是下式化合物或7或7’或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、包合物、水合物或前藥，其中R14為取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基，及R15和R16與它們連接的氮原子一起形成雜環(huán)，或R15和R16分別獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的芳基。20.權(quán)利要求19要求的方法，其中所述胺立體異構(gòu)體是下式化合物或14或14’。21.權(quán)利要求19或20要求的方法，其中R15和R16都是氫。22.權(quán)利要求21要求的方法，其中所述金屬亞胺是下式的化合物，它通過使下式的化合物與其中X為鹵素的式i-BuMg-X化合物反應(yīng)得到。23.權(quán)利要求4-22中任一項要求的方法，其中所述1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物是下式化合物或或24.權(quán)利要求1-23中任一項要求的方法，其中所述亞磺酰亞胺用氫化物還原劑還原。25.權(quán)利要求24要求的方法，其中所述氫化物還原劑是NaBH4。26.權(quán)利要求1-25中任一項要求的方法，其中所述適于裂解硫-氮鍵的試劑是酸。27.權(quán)利要求26要求的方法，其中所述酸是HCl。28.權(quán)利要求4-27中任一項要求的方法，其中所述亞磺酰胺立體異構(gòu)體與適于裂解硫-氮鍵的試劑反應(yīng)也提供任選N-取代的β-氨基醇，及該任選N-取代的β-氨基醇被回收，轉(zhuǎn)化為1，2，3-氧雜噻唑烷-S-氧化物并被重新利用。29.權(quán)利要求1-28中任一項要求的方法，其中所述亞磺酰亞胺的立體選擇性還原用立體選擇性還原劑進(jìn)行。30.權(quán)利要求1-29中任一項要求的方法，其中所述胺立體異構(gòu)體選自阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、依那普利、依那普利拉、法西多曲、福辛普利、咪達(dá)普利、咪達(dá)普利拉、賴苯普利、賴諾普利、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、噴托普利、培哚普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、山帕曲拉、螺普利、螺普利拉、替莫普利、替莫普利拉、群多普利、群多普利拉、烏替普利、烏替普利拉、扎普利、扎普利拉、布西拉明、青霉胺、甲砜霉素、頭孢丙烯、頭孢氨芐、頭孢來星、西司他丁、阿拉磷、乙胺丁醇、舍曲林、他美曲林、乙酰半胱氨酸、司來吉蘭、重氮絲氨酸、多佐胺、秋水仙堿、地來洛爾、依那普利、甲基多巴、間羥胺、阿西維辛、美法侖、烏苯美司、Tmsulosin、替羅非班、地來洛爾、N-十二烷基-N-甲基麻黃堿、ofenucine、替諾非君、醋谷胺、1-麻黃堿、左丙己君、(+)-和(-)-去甲麻黃堿、苯丙醇胺、偽麻黃堿、d-farm、(R)-和(S)-坦索洛新、地美庚醇、洛芬太尼、(+)-反式鹽酸替利定、西拉馬多、依那多林、來苯胺、螺多林、(+)-乙苯噁啶、左沙屈爾、(R)-苯丙胺、氯芐雷司、右芬氟拉明、右苯丙胺、乙非他明、芬氟拉明、左芬氟拉明、苯丙醇胺、西替利嗪、(R)-和(S)-巴氯芬、(R)-和(S)-西布曲明，及其藥學(xué)上可接受的鹽。31.權(quán)利要求1-23中任一項要求的方法，其中所述亞磺酰胺立體異構(gòu)體與選自腈、Grignard試劑和有機(jī)鋰的親核試劑源反應(yīng)。32.權(quán)利要求31要求的方法，其中所述亞磺酰胺立體異構(gòu)體與腈反應(yīng)，再將所生成的帶有腈基的胺立體異構(gòu)體水解得到氨基酸。33.一種下式的化合物或其鹽其中R5和R6獨(dú)立為取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R5和R6與它們連接的碳原子一起形成取代或未取代的環(huán)烷基；A1為R7N或(R7’)R7”N；R7表示氫或-L-R7a，其中-L-表示鍵、-CO-、-(CO)O-、-(CO)NR7b-、-SO-、-SO2-或-(SO2)O-，R7a和R7b各自獨(dú)立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，且R7’和R7”如同對R7a所定義，或R7’和R7”與它們連接的氮原子，以及任選與R8，一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基，或R7’與其連接的氮原子和所述氮原子連接的碳原子一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基；A2為O、S或NR7c，其中R7c為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亞烷基或雜亞烷基鏈；A2為O、S或NR7c，其中R7c為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；和R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亞烷基或雜亞烷基鏈。34.權(quán)利要求33要求的化合物，它是下式的立體異構(gòu)體或4或4’35.權(quán)利要求34要求的化合物，其中A2是O。36.權(quán)利要求33-35中任一項要求的化合物，其中A1表示R7N，其中R7表示R7aSO2，其中R7a表示(1-6C)烷基、(6-10C)芳基(1-6C)烷基或(6-10C)芳基，其中所述芳基為未取代的或被一、二或三個獨(dú)立選自鹵原子、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代，或A1表示(R7’)R7”N，其中R7’和R7”各自獨(dú)立表示(1-4C)烷基或與它們連接的氮一起表示可帶有一個或兩個甲基取代基的吡咯烷基，及R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立選自氫、(1-4C)烷基和苯基，或所述基團(tuán)選自(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚滿-2-醇、3-芐氧基-2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙-2-醇、奎寧、奎尼定、氫化奎寧、辛可尼丁、辛可寧、氫化辛可尼丁和乙基氫化脫甲奎寧的基團(tuán)。37.權(quán)利要求32-36中任一項要求的化合物，它具有下式38.權(quán)利要求32-37中任一項要求的化合物，其中A1’表示R7aSO2N，其中R7a表示(1-6C)烷基、(6-10C)芳基(1-6C)烷基或(6-10C)芳基，其中所述芳基為未取代的或被一、二或三個獨(dú)立選自鹵原子、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；或所述基團(tuán)是2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙醇、2-N，N-二丁基氨基-1-苯基丙醇、2-吡咯烷-1-基-1-苯基丙醇、2-(2-甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-(2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-1-苯基丙醇、2-N，N-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基丙醇、(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚滿-2-醇、3-芐氧基-2制，N-二甲基氨基-1-苯基丙-2-醇、奎寧、奎尼定、氫化奎寧、辛可尼丁、辛可寧、氫化辛可尼丁或乙基氫化脫甲奎寧的基團(tuán)。39.一種下式的化合物或其鹽其中A1為(R7)R7’N+Q-，其中Q-為陰離子，及R7和R7’各自獨(dú)立表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或兩個R7取代基與它們連接的氮原子，以及任選與R8，一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基，或一個R7取代基與其連接的氮原子和所述氮原子連接的碳原子一起形成未取代的或取代的雜環(huán)基；A2為O、S或NR7c，其中R7c為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基；R8、R9、R10和R11各獨(dú)立為氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基，或R8和R11一起形成取代或未取代的亞烷基或雜亞烷基鏈。40.權(quán)利要求39要求的化合物，其中所述化合物具有下式或41.權(quán)利要求39或40要求的化合物，其中A2是O。42.權(quán)利要求41要求的化合物，其中R7’和R7”各自獨(dú)立表示(1-4C)烷基或與它們連接的氮一起表示可帶有一個或兩個甲基取代基的吡咯烷基，且R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立選自氫、(1-4C)烷基和苯基，或所述基團(tuán)形成(N-甲基吡咯烷-2-基)二苯基甲醇、1-吡咯烷-1-基茚滿-2-醇、3-芐氧基-2-N，N-二甲基氨基-1-苯基丙-2-醇、奎寧、奎尼定、氫化奎寧、辛可尼丁、辛可寧、氫化辛可尼丁和乙基氫化脫甲奎寧的二價基團(tuán)。43.一種制備亞磺酰胺或亞砜異構(gòu)體的方法，它包括使權(quán)利要求39-42中任一項要求的化合物與式R1M的第一種有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，得到下式化合物或然后，使該化合物或者與式R2M的第二種有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，得到下式的亞砜立體異構(gòu)體R1-SO-R2其中R1和R2各自獨(dú)立表示有機(jī)基團(tuán)，或者與堿金屬氨化物反應(yīng)，得到亞磺酰胺立體異構(gòu)體。44.權(quán)利要求43要求的方法，其中所述第一種有機(jī)金屬試劑是有機(jī)鎂鹵化物。45.權(quán)利要求44要求的方法，其中所述第一種有機(jī)鎂鹵化物是烷基或芳基鎂鹵化物。全文摘要本發(fā)明提供一種制備胺立體異構(gòu)體的方法，它包括立體選擇性地還原在亞磺?；蠋в写肌⒘虼蓟虬返幕鶊F(tuán)的亞磺酰亞胺，或者使亞磺?；蠋в写?、硫醇或胺的基團(tuán)的亞磺酰亞胺立體異構(gòu)體與親核試劑源反應(yīng)，得到亞磺酰胺立體異構(gòu)體，然后使亞磺酰胺立體異構(gòu)體與適于硫－氮鍵裂解的試劑反應(yīng)，生成胺立體異構(gòu)體。它也提供了用于本方法的新的中間體，及某些中間體在亞砜和亞磺酰胺立體異構(gòu)體制備中的用途。文檔編號C07C303/34GK1659154SQ03813204公開日2005年8月24日申請日期2003年4月7日優(yōu)先權(quán)日2002年4月10日發(fā)明者Z·韓,D·克里斯納穆菲,C·H·塞納納亞克,Z·-H·盧申請人:艾普辛特姆有限責(zé)任公司