專利名稱：4,6－二氯－5－氟嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4，6-二氯-5-氟嘧啶的新制備方法。
4，6-二氯-5-氟嘧啶是一種中間體，可比如用來制備作物保護(hù)劑(參見EP-A-0882,043)。
在EP-A-1,077,210中已經(jīng)敘述了4，6-二氯-5-氟嘧啶的制備方法。
在此方法中，4，6-二羥基-5-氟嘧啶或其堿金屬鹽與三氯氧化磷反應(yīng)。在三氯化磷存在下使這里得到的反應(yīng)混合物1與氯反應(yīng)。由這里得到的反應(yīng)混合物，從三氯氧化磷中除去產(chǎn)物4，6-二羥基-5-氟嘧啶。此方法的缺點(diǎn)是要通過復(fù)雜的蒸餾，還要通過很長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間來回收三氯氧化磷。
先有技術(shù)公開了氯化羥基嘧啶的方法。在此方法中，未取代的或取代的羥基嘧啶與氯和三氯化磷或三氯氧化磷反應(yīng)，得到相應(yīng)的氯取代嘧啶(參見比如DE-A1-196 42533、DE-A1-195 24283)。
相比之下，使用光氣作為氯化劑，從羥基取代嘧啶制備氯取代嘧啶是不尋常的。
在WO 95/29,166中敘述了在5-位上未被取代的4，6-二氯嘧啶的制備方法。在此方法中，在堿和任選在溶劑存在下，4，6-二羥基嘧啶與光氣反應(yīng)。
在WO 02/00628中敘述了未被取代的4，6-二氯嘧啶的另一個(gè)制備方法。在此方法中，在作為催化劑的季銨鹽或季鏻鹽存在下，4，6-二羥基嘧啶與光氣反應(yīng)。
WO 00/46212公開了在2-位上取代的4-氯嘧啶的制備方法。在此方法中，在作為催化劑的膦(Phosphans)或氧化膦和任選的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在2-位上取代的4-羥基嘧啶與光氣反應(yīng)。
在此方法中，使用的原料是羥基嘧啶，它或者是未取代的或者在2-位上是被取代的。
只有FR-A-1,310,810公開了能夠使用光氣氯化在5-位上被芳基或烷基取代的羥基嘧啶的方法。作為例子敘述了在作為溶劑的鄰-二氯苯中，使用二甲基甲酰胺作為催化劑，將5-苯基-4，6-二羥基嘧啶轉(zhuǎn)化為5-苯基-4，6-二氯嘧啶的方法。
用光氣使在5-位上被鹵素取代的羥基嘧啶氯化的方法至今還不為人所知。
本發(fā)明的目的是提供一種以更好的產(chǎn)率、更高的純度和更短的反應(yīng)時(shí)間，以工業(yè)規(guī)模制備4，6-二氯-5-氟嘧啶的方法。特別是應(yīng)該找到一種避免復(fù)雜的蒸餾和循環(huán)或處理三氯氧化磷的方法。
現(xiàn)在意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在溶劑存在下，任選在催化劑和任選在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使通式(II)的4，6-二羥基-5-氟嘧啶或其堿金屬鹽與光氣反應(yīng)時(shí)，得到通式(I)的5-氟取代的4，6-二氯嘧啶。
可以例如在作為溶劑的氯苯、硝基苯、乙腈或二氯乙烷中進(jìn)行反應(yīng)。
令人特別感到意外的是，當(dāng)在作為溶劑的硝基苯中進(jìn)行按照本發(fā)明的方法時(shí)，即使不添加催化劑或催化劑/相轉(zhuǎn)移催化劑，也能夠得到4，6-二氯-5-氟嘧啶。因此在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中在作為溶劑的硝基苯中進(jìn)行反應(yīng)。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在作為溶劑的硝基苯中，在作為唯一的催化劑的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下進(jìn)行反應(yīng)。
按照本發(fā)明的方法的突出的優(yōu)點(diǎn)是，以比僅有的已知制備方法(參見EP-A-1,077,210)高得多的產(chǎn)率得到4，6-二氯-5-氟嘧啶。
另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物的含量很低。
在分離產(chǎn)物時(shí)，一個(gè)突出的優(yōu)點(diǎn)是，當(dāng)在作為溶劑的硝基苯和作為催化劑的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)中實(shí)施此方法時(shí)，可以將4，6-二氯-5-氟嘧啶作為反應(yīng)混合物的第一組分蒸出，而由硝基苯、DMAP和任何存在的次級(jí)組分(Nebenkomponent)形成的蒸餾殘液(Destillationssumpf)可以在下面的反應(yīng)中重新使用。
通式(II)的4，6-二羥基-5-氟嘧啶是已知的，可以通過簡(jiǎn)單的方法制備(參見EP-A-1,079,210)。
所有其它的原料都是普通的商品，或者能夠通過簡(jiǎn)單的方法從這些商品制備。
可以使用氣態(tài)的或溶解狀態(tài)的光氣。
用來實(shí)施本發(fā)明方法可以使用的稀釋劑，除了硝基苯以外，還包括鹵代烴，比如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；腈類，比如乙腈、丙腈、正丁腈、異丁腈或芐腈。優(yōu)選以氯苯、硝基苯、乙腈或二氯乙烷作為溶劑。特別優(yōu)選使用硝基苯。
按照本發(fā)明的方法可以使用的催化劑包括氧化三芳基膦(Triarylphosphanoxide)，比如氧化三苯基膦、氧化三烷基膦，比如氧化三正辛基膦、氧化三正丁基膦；三芳基膦，比如三苯基膦；三烷基膦，比如三正辛基膦；取代的尿素，比如四丁基脲、四甲基脲；N，N-二甲基甲酰胺；或胺，比如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或哌啶。優(yōu)選DMAP。
按照本發(fā)明的方法任選在合適的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下實(shí)施。這比如和優(yōu)選包括季銨鹽和季鏻鹽，冠醚，比如二苯并-18-冠-6-醚、胍鎓鹽，比如氯化六烷基胍鎓和聚乙二醇衍生物。
優(yōu)選的季銨鹽和季鏻鹽催化劑的例子包括通式(III)的化合物 其中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地代表分支或線形的C1～C16烷基，代表芐基、辛基(capryl)、苯基或三苯甲基，其中的每一個(gè)任選被硝基、甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、烯丙基或炔丙基取代，M是P或N，以及X2是鹵離子、硫酸氫根、四氟硼酸根、三氟甲磺酸根、醋酸根、高氯酸根、磷酸二氫根或硝酸根。
C1～C16烷基的代表一般是飽和的直鏈或分支的C1～C16烴鏈，除非另有說明，優(yōu)選指的是具有1～6個(gè)碳原子的烴鏈，比如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
這些包括比如溴化四丁基銨、氯化四丁基銨、硫酸氫四丁基銨或硫酸四丁基銨、溴化甲基三辛基銨、氯化甲基三辛基銨、硫酸氫甲基三辛基銨或硫酸甲基三辛基銨，或者溴化4-二甲基氨基-N-(2-乙基己基)吡啶鎓、氯化4-二甲基氨基-N-(2-乙基己基)吡啶鎓、硫酸氫4-二甲基氨基-N-(2-乙基己基)吡啶鎓或硫酸4-二甲基氨基-N-(2-乙基己基)吡啶鎓、季鏻鹽，比如溴化三丁基十四烷基鏻或氯化三丁基十四烷基鏻，溴化四苯基鏻或氯化四苯基鏻。
特別優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑是氯化四丁基銨、氯化四甲基銨、氯化四辛基銨和氯化三辛基甲基銨(ALIQUAT 336)。
當(dāng)實(shí)施按照本發(fā)明的方法時(shí)，反應(yīng)溫度可以在比較寬的范圍內(nèi)變化。一般說來，在40℃至各自混合物的回流溫度，優(yōu)選在60～120℃的溫度下進(jìn)行操作。
按照本發(fā)明的方法在大氣壓或升壓下實(shí)施，特別是在1～4bar，優(yōu)選在從大氣壓至3bar的壓力下實(shí)施。
為了實(shí)施用來制備通式(I)化合物的按照本發(fā)明的方法，每mol通式(II)化合物一般使用2～20mol，優(yōu)選使用2～10mol，更優(yōu)選使用2～6mol的光氣。
為了實(shí)施用來制備通式(I)化合物的按照本發(fā)明的方法，每mol通式(II)化合物一般使用0～30mol％，優(yōu)選使用0～10mol％，更優(yōu)選使用0～5mol％的催化劑。
為了實(shí)施用來制備通式(I)化合物的按照本發(fā)明的方法，每mol通式(II)化合物一般使用0～30mol％，優(yōu)選使用0～10mol％，更優(yōu)選使用0～5mol％的相轉(zhuǎn)移催化劑。
為了實(shí)施按照本發(fā)明的方法，操作程序一般如下開始時(shí)將通式(II)化合物任選與催化劑一起加入到溶劑中。通入或任選以液體形式加入光氣，將反應(yīng)混合物加熱1～24h。然后進(jìn)行蒸餾后處理。
按照本發(fā)明的方法用來制備4，6-二氯-5-氟嘧啶(I)，這是-種制備殺蟲劑用的重要中間體。按照本發(fā)明的方法以恒定的高純度和很好的產(chǎn)率提供4，6-二氯-5-氟嘧啶。因此，此新方法使得很容易制備已知的和新的殺蟲劑。
下面的實(shí)施例用來說明本發(fā)明。然而本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1～38用來從4，6-二羥基-5-氟嘧啶制備4，6-二氯-5-氟嘧啶的一般操作 在裝有攪拌器、內(nèi)置溫度計(jì)和冷卻到-30℃的回流冷凝器，并具有固定的氣體出口蓋帽和通往洗滌塔的導(dǎo)管的三頸燒瓶中，最初加入1.30g(10mmol)4，6-二羥基-5-氟嘧啶，任選與催化劑(類型和當(dāng)量見表)混合。在加入40g光氣在溶劑(＝6eq.光氣，溶劑見表)中的15％溶液之后，在95℃(氯苯、硝基苯)或75℃(乙腈)的浴溫下加熱和在光氣回流下將混合物攪拌20h。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行稱重和純度<p>表2(續(xù))
表2
實(shí)施例47用來從4，6-二羥基-5-氟嘧啶制備4，6-二氯-5-氟嘧啶
在一個(gè)裝有攪拌器、內(nèi)置溫度計(jì)和冷卻到-30℃的回流冷凝器，并具有固定的氣體出口蓋帽和通往洗滌塔的導(dǎo)管的三頸燒瓶中，最初加入在234g硝基苯中的26g(200mmol)4，6-二羥基-5-氟嘧啶，與作為催化劑的2.4g 4-二甲基氨基吡啶混合。隨后在大約85～70℃下通入5eq.光氣，在光氣回流下在70℃將混合物攪拌19h。在后處理以前關(guān)閉冷凝器，排出過量的光氣(洗滌塔)。在減壓下蒸餾得到產(chǎn)物。對(duì)蒸餾物進(jìn)行稱重和純度測(cè)定，與標(biāo)準(zhǔn)(純物質(zhì)，GC-MS甲硅基化的)相對(duì)應(yīng)來測(cè)定產(chǎn)率，產(chǎn)率是理論值的91％。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，在溶劑存在下，任選在催化劑存在下和任選在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使通式(II)的4，6-二羥基-5-氟嘧啶或其堿金屬鹽與光氣反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于，使用的溶劑是硝基苯。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，使用的催化劑是4-二甲基氨基吡啶。
4.如權(quán)利要求2的方法，其特征在于，該方法在沒有催化劑和沒有相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下實(shí)施。
5.如權(quán)利要求2的方法，其特征在于，該方法使用4-二甲基氨基吡啶作為催化劑，在沒有相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下實(shí)施。
6.如權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，該方法在40℃至各自混合物的回流溫度的溫度下實(shí)施。
7.如權(quán)利要求1～6的方法，其特征在于，為了制備通式(I)的化合物，每mol通式(II)的化合物使用2～20mol的光氣。
8.如權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的方法，其特征在于，為了制備通式(I)的化合物，每mol通式(II)的化合物使用0～30mol％的催化劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及4，6－二氯－5－氟嘧啶的制備方法。
文檔編號(hào)C07D239/30GK1659149SQ03813388
公開日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月13日
發(fā)明者T·格勒爾, H·魏因特里特 申請(qǐng)人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司