專利名稱：用于治療糖尿病、肥胖和異常脂血癥的11－β－羥甾醇脫氫酶1抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及I型11-β-羥甾醇脫氫酶(11β-HSD-1或HSD-1)的酶抑制劑、使用這類化合物的治療方法。所述化合物用于治療糖尿病，例如非胰島素制劑依賴的2型糖尿病(NIDDM)、胰島素耐受、肥胖、脂類紊亂和其它的疾病和病癥。
背景技術(shù)：
糖尿病是由多重因素導(dǎo)致的，最簡(jiǎn)單的特征是在禁食狀態(tài)血漿葡萄糖的濃度升高(高血糖)。有兩種通常公認(rèn)的糖尿病形式1型糖尿病，或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，其中病人不產(chǎn)生或幾乎不產(chǎn)生調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素胰島素；和2型糖尿病，或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，其中病人產(chǎn)生胰島素，甚至表現(xiàn)出高胰島素血(血漿胰島素濃度與非糖尿病患者相同甚至更高)，而同時(shí)顯示出高血糖。1型糖尿病一般通過(guò)注射外源性胰島素治療。然而，2型糖尿病患者經(jīng)常顯現(xiàn)″耐胰島素″，從而減弱了胰島素在主要的胰島素敏感組織(即，肌肉、肝臟和脂肪組織)中刺激葡萄糖和脂類代謝的作用。是胰島素耐受者但不是糖尿病患者的病人具有提高的胰島素水平用以補(bǔ)償他們的胰島素耐受性，以便使血清葡萄糖濃度不升高。具有NIDDM的病人中，血漿胰島素水平，即使當(dāng)其升高時(shí)，也不足以克服明顯的胰島素耐受，從而導(dǎo)致高血糖。
胰島素耐受主要應(yīng)歸于目前仍不完全了解的受體結(jié)合缺陷。對(duì)胰島素的耐受導(dǎo)致葡萄糖吸收的活化過(guò)程不充分，葡萄糖的氧化和糖原在肌肉中的存儲(chǔ)減弱，在脂肪組織中胰島素抑制脂解作用適當(dāng)和葡萄糖產(chǎn)生和通過(guò)肝臟分泌不適當(dāng)。
在糖尿病患者體內(nèi)發(fā)生的持續(xù)性或不可控制性高血糖與增長(zhǎng)的發(fā)病率和過(guò)早死亡有關(guān)。反常的葡萄糖體內(nèi)平衡還直接和間接地與肥胖、高血壓和在脂類、脂蛋白和脫脂蛋白代謝中的改變有關(guān)。2型糖尿病患者患心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性提高，例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、中風(fēng)、末梢血管病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。因此，在糖尿病的臨床的處理和治療中特別重要的是治療性地控制葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝、肥胖和高血壓。
許多有胰島素耐受但是沒(méi)有顯現(xiàn)2型糖尿病的病人還有出現(xiàn)稱為″X綜合癥″或″新陳代謝綜合癥″的癥狀的危險(xiǎn)。X綜合癥的特征在于胰島素耐受，以及腹部肥胖、高胰島素血、高血壓、HDL低和VLDL高。這些病人，不管他們是否發(fā)展成顯性糖尿病mellitus，出現(xiàn)上述心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)性增加。
2型糖尿病的治療一般包括體育鍛煉和特種飲食。通過(guò)磺酰脲類(例如甲糖寧和格列甲嗪)或氯茴苯酸給藥提高胰島素的血漿濃度，刺激胰腺β-細(xì)胞分泌更多的胰島素，和/或當(dāng)磺酰脲類或氯茴苯酸變得不起作用時(shí)注射胰島素，可以導(dǎo)致足夠高的胰島素濃度，刺激耐胰島素組織。然而，可產(chǎn)生危險(xiǎn)的血漿葡萄糖低水平，最終出現(xiàn)胰島素耐受水平提高。
縮二胍可提高胰島素敏感度，導(dǎo)致高血糖的少許校正。但是，許多縮二胍，例如降糖靈和二甲雙胍導(dǎo)致了乳酸酸中毒、惡心和腹瀉。
glitazones(即，5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)構(gòu)成了新的一類化合物，具有改善2型糖尿病的高血糖和其它癥狀的可能性。這些藥劑實(shí)質(zhì)上提高了在肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素敏感度，部分或完全校正了升高的葡萄糖血漿濃度，同時(shí)基本上不產(chǎn)生低血糖?，F(xiàn)在上市的glitazones是過(guò)氧化物酶體proliferator激活的受體(PPAR)γ亞型的激動(dòng)劑。PPAR-γ激動(dòng)劑通常被認(rèn)為改善了胰島素敏感性，這在使用glitazones時(shí)可觀察到。新的正在開發(fā)的用于治療2型糖尿病和/或異常脂血癥的PPAR激動(dòng)劑是一種或多種PPARα、γ和δ亞型的激動(dòng)劑。
仍舊需要新的方法治療糖尿病和有關(guān)病癥。本發(fā)明滿足了這個(gè)以及其它的需要。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I表示的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中A和B可以單獨(dú)存在或結(jié)合在一起；當(dāng)單獨(dú)存在時(shí)，A表示鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基或苯基，所述烷基、苯基和OC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；和B表示H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C2-6烯基、苯基或萘基，所述烷基、烯基、苯基、萘基和-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個(gè)選自鹵素、OH、CH3O、CF3和OCF3的基團(tuán)取代；和當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)，A和B共同表示(a)任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的C1-4亞烷基，和1-2個(gè)Ra基團(tuán)，其中Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6亞烷基和任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的苯基，或(b)C2-5烷二基，從而它們與其所連接的碳原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)，所述的環(huán)任選含有1個(gè)雙鍵或1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，所述的3-6元環(huán)任選被C1-4烯基、氧基、乙二氧基或丙二氧基取代，并進(jìn)一步任選被1-4個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3?；1-3酰氧基、C1-3烷氧基、C1-6烷基-OC(O)-、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa和N(Ra)2的基團(tuán)取代，其中Ra定義如上；每個(gè)R1表示H或獨(dú)立地選自下述基團(tuán)OH、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基的取代基取代，其中所述的苯基任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代，或兩個(gè)R1基一起表示稠合的C5-6烷基或芳基環(huán)，其可任選被1-2個(gè)OH或Ra基團(tuán)取代，其中Ra定義如上；R2和R3可結(jié)合在一起或單獨(dú)存在；當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)，R2和R3表示(a)C3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族環(huán)，任選被1-2個(gè)雙鍵間隔，并且任選被1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子間隔；或(b)稠合的6-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述的烷二基和芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)任選被1-6個(gè)鹵素原子、和1-4個(gè)OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團(tuán)取代，所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；當(dāng)單獨(dú)存在時(shí)，R2選自基團(tuán)(a)C1-14烷基，任選被1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和1-3個(gè)選自O(shè)H、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團(tuán)取代，所述的OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；(b)苯基和吡啶基，任選被1-3個(gè)鹵素、OH或Ra基團(tuán)取代，Ra基團(tuán)定義如上；(c)C2-10烯基，任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的取代基取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素原子取代；(d)CH2CO2H；(e)CH2CO2C1-6烷基；(f)CH2C(O)NHRa，其中Ra定義如上；(g)NH2、NHRa和N(Ra)2，其中Ra定義如上；和R3選自下述基團(tuán)C1-4烷基、C2-10烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環(huán)基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團(tuán)取代(a)R；(b)1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和(c)1-3個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、 C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-，H2NSO2-，C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3鹵素基團(tuán)取代，和
R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基，所述的基團(tuán)任選被1-4個(gè)基團(tuán)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-(x定義如上)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基，和所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被1-5個(gè)鹵素和1個(gè)選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團(tuán)取代。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I表示的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中A和B可單獨(dú)存在或結(jié)合在一起；當(dāng)單獨(dú)存在時(shí)，A表示鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基或苯基，所述烷基、苯基和OC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；和B表示H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C2-6烯基、苯基或萘基，所述的烷基、烯基、苯基、萘基和-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個(gè)選自鹵素、OH、CH3O、CF3和OCF3的基團(tuán)取代；和當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)，A和B一起表示(a)任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的C1-4亞烷基，和1-2個(gè)Ra基團(tuán)，其中Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6亞烷基和任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的苯基，或(b)C2-5烷二基，從而它們與其所連接的碳原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)，所述的環(huán)任選含有1個(gè)雙鍵或1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，所述的3-6元環(huán)任選被C1-4烯基、氧基、乙二氧基或丙二氧基取代，并進(jìn)一步任選被1-4個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3酰基、C1-3酰氧基、C1-3烷氧基、C1-6烷基-OC(O)-、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa和N(Ra)2的基團(tuán)取代，其中Ra定義如上；每個(gè)R1表示H或獨(dú)立地選自下述基團(tuán)OH、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基的取代基取代，其中所述的苯基任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代，或兩個(gè)R1基一起表示稠合的C5-6烷基或芳基環(huán)，其可任選被1-2個(gè)OH或Ra基團(tuán)取代，其中Ra定義如上；R2和R3可結(jié)合在一起或分開存在；當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)，R2和R3表示(a)C3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族環(huán)，任選被1-2個(gè)雙鍵間隔，并且任選被1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子間隔；或(b)稠合的6-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述的烷二基和芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)任選被1-6個(gè)鹵素原子、和1-4個(gè)OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團(tuán)取代，所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；當(dāng)分開存在時(shí)，R2選自基團(tuán)(a)C1-14烷基，任選被1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和1-3個(gè)選自O(shè)H、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團(tuán)取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；(b)苯基和吡啶基，任選被1-3個(gè)鹵素、OH或Ra基團(tuán)取代，Ra基團(tuán)定義如上；(c)C2-10烯基，任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的取代基取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素原子取代；(d)CH2CO2H；(e)CH2CO2C1-6烷基；(f)CH2C(O)NHRa，其中Ra定義如上；
(g)NH2、NHRa和N(Ra)2，其中Ra定義如上；和R3選自下述基團(tuán)C1-4烷基、C2-10烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環(huán)基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團(tuán)取代(a)R；(b)1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和(c)1-3個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-，H2NSO2-，C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3鹵素基團(tuán)取代，和R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基，所述的基團(tuán)任選被1-4個(gè)基團(tuán)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-(x定義如上)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基，和所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被1-5個(gè)鹵素和1個(gè)選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團(tuán)取代。
在此可使用下述定義。
“Ac”時(shí)乙酰基，CH3C(O)-。
“烷基”以及其它帶有前綴“烷基”的基團(tuán)，諸如烷氧基和羥烷基，表示碳鏈，其可以時(shí)直鏈的或支鏈的和其組合，除非碳鏈另有定義。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。當(dāng)規(guī)定特定的碳原子數(shù)時(shí)，例如C3-C10，術(shù)語(yǔ)烷基還包括環(huán)烷基以及與環(huán)烷基結(jié)構(gòu)結(jié)合的直鏈或支鏈烷基鏈組合。當(dāng)沒(méi)有具體規(guī)定碳原子數(shù)時(shí)，則表示C1-6。
″烯基″表示含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的碳鏈，其可以是直鏈的或支鏈的或它們的組合，除非碳鏈另有定義。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。當(dāng)規(guī)定具體碳原子數(shù)時(shí)，例如C5-C10，術(shù)語(yǔ)烯基還包括環(huán)烯基以及直鏈、支鏈和環(huán)狀結(jié)構(gòu)的組合。當(dāng)沒(méi)有指定具體碳原子數(shù)時(shí)，則表示C2-6。
″炔基″表示含至少一個(gè)碳-碳三鍵的碳鏈，其可以是直鏈的或支鏈的或它們的組合。炔基的實(shí)例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
″烷二基″表示雙官能碳鏈，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-等。烷二基基團(tuán)是直鏈的或支鏈的，除非另有說(shuō)明。相反，烷基時(shí)單官能的。
在此使用的″烯基″表示通過(guò)雙鍵連接的碳原子或碳鏈。
″環(huán)烷基″是烷基的一個(gè)子集，表示具有特定碳原子數(shù)的飽和碳環(huán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。環(huán)烷基通常是單環(huán)的，除非另有說(shuō)明。環(huán)烷基是飽和的，除非另有定義。
″芳基″表示含有碳環(huán)原子的單或多環(huán)芳環(huán)體系。優(yōu)選的芳基是單環(huán)的或二環(huán)的6-10元芳環(huán)體系。苯基和萘基是優(yōu)選的芳基。最優(yōu)選的芳基是苯基。
″雜環(huán)″和″雜環(huán)基″指飽和的或不飽和的非芳環(huán)或含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子(進(jìn)一步包括硫的氧化形式SO和SO2)的環(huán)系。雜環(huán)的實(shí)例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1、4-二噁烷、嗎啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧六環(huán)、咪唑烯、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、oxathiolane、二硫戊環(huán)、1，3-二噁烷、1，3-二噻烷、氧硫雜環(huán)己烷、硫嗎啉等。
″雜芳基″表示芳族或部分芳香的雜環(huán)，含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N(包括SO)的環(huán)雜原子。
因此雜芳基包括稠合到其它類環(huán)(如芳基、環(huán)烷基和非芳香雜環(huán))上的雜芳基。雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、異噁唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻嗯基、嘧啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、噠嗪基、吲唑基、異氮茚基、二氫苯并噻吩基、吲嗪基、喹嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物)在內(nèi)、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃基、萘并吡啶基(napthyridyl)等等。對(duì)于雜環(huán)基和雜芳基，包括含3-15個(gè)原子的環(huán)和環(huán)系，形成1-3個(gè)環(huán)。
″鹵代″和″鹵素″指氟、氯、溴和碘。
通常優(yōu)選氯和氟。當(dāng)鹵素是烷基或烷氧基上的取代基時(shí)，最優(yōu)選氟(例如CF3O和CF3CH2O)。
術(shù)語(yǔ)″藥物組合物″包括含有一種或多種活性成分和一種載體的產(chǎn)品，還包括直接或間接地通過(guò)任何兩種或多種成分結(jié)合、配合或聚集得到的任何產(chǎn)品，或通過(guò)一種或多種成分的分解或另一類反應(yīng)得到的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些通過(guò)本發(fā)明的一種或多種化合物和藥學(xué)可接受的載體混合制得得組合物。
式I化合物可以含有一或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可作為外消旋物和外消旋混合物、單一的對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和獨(dú)立的非對(duì)映體存在。在此包括了所有這些同分異構(gòu)形式。
在此描述的一些化合物含烯屬雙鍵。E和Z幾何異構(gòu)體的純凈形式以及混合物也包括在此。
在此描述的一些化合物可能作為互變異構(gòu)體在，其具有不同的氫連結(jié)點(diǎn)并伴隨著一個(gè)或多個(gè)雙鍵的移動(dòng)。例如，酮和其烯醇形式是酮-烯醇互變異構(gòu)體。
在此包括獨(dú)立的互變異構(gòu)體及其混合物。
如果需要，可分離式I化合物的外消旋混合物，從而分離得到獨(dú)立的對(duì)映體。分離可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行，例如式I化合物的外消旋混合物與對(duì)映體純化合物結(jié)合，形成非對(duì)映體的混合物，然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的方法，諸如分步結(jié)晶或色譜法，將其分離為單獨(dú)的非對(duì)映體。結(jié)合反應(yīng)通常是使用對(duì)映體純的酸或堿形成鹽。
然后可通過(guò)從該非對(duì)映體化合物分解附連的手性殘基，將非對(duì)映異構(gòu)體衍生物轉(zhuǎn)化成基本上純的對(duì)映體。
式I化合物外消旋混合物還可以直接通過(guò)色層法利用手性固定相分離，所述的方法是本領(lǐng)域公知的。
或者，通式I化合物的對(duì)映體可通過(guò)使用旋光純的起始原料或試劑用立體選擇性的合成獲得。
本發(fā)明的一個(gè)特別重要的方面涉及式I化合物，其中A和B結(jié)合在一起，表示C2-5烷二基，從而與其相連接的碳原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)，所述的環(huán)任選含有1個(gè)雙鍵或1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，所述的3-6元環(huán)任選被C1-4烯基、氧基、乙二氧基或丙二氧基取代，并且進(jìn)一步任選被1-4個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3酰基、C1-3酰氧基、C1-3烷氧基、C1-6烷基OC(O)-、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa和N(Ra)2、其中Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6烯基或任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的苯基。在本發(fā)明的這一方面，所有其它可變部分定義如式I。
本發(fā)明的另一個(gè)更重要的方面是上述化合物，其中A和B結(jié)合在一起，表示C2-4元烷二基，從而與其連接的碳原子一起形成一個(gè)3-5元環(huán)，任選被1-3個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基和苯基。在本發(fā)明的這個(gè)方面，所有其它可變部分定義如式I。
更特別地，本發(fā)明的一個(gè)重要的方面是上述化合物，其中A和B結(jié)合在一起，表示C2-4元烷二基，從而與其連接的碳原子一起形成一個(gè)3-5元環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被1-2個(gè)鹵素基團(tuán)取代。在本發(fā)明的這個(gè)方面，所有其它可變部分定義如式I。
更特別地，本發(fā)明的一個(gè)重要方面涉及上述化合物，其中1-2個(gè)鹵素基團(tuán)是氟基團(tuán)。在本發(fā)明的這個(gè)方面，其它所有可變部分定義如式I。
在本發(fā)明的另一重要方面，公開了式I化合物，其中兩個(gè)R1基團(tuán)表示H，一個(gè)R1選自O(shè)H、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基基團(tuán)取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個(gè)選自下述的取代基取代鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基，其中所述的苯基任選1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。在本發(fā)明的這個(gè)方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，本發(fā)明的一個(gè)重要方面涉及式I化合物，其中一個(gè)R1表示H，兩個(gè)R1選自下述基團(tuán)OH、鹵素、C1-10烷基和C1-6烷氧基，所述的C1-10烷基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。在本發(fā)明的這個(gè)方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，本發(fā)明的一個(gè)重要方面涉及式I化合物，其中兩個(gè)R1基團(tuán)表示鹵素或甲基。在本發(fā)明的這個(gè)方面，其它所有可變部分定義如式I。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了式I化合物，其中R2與R3分開，選自下述的基團(tuán)(a)C1-14烷基，任選被1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和1-3個(gè)選自下述的取代基取代OH、OC1-3烷基和苯基，所述的苯基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團(tuán)取代，所述的OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；(b)苯基或吡啶基，任選被1-3個(gè)鹵素、OH或Ra基團(tuán)取代；(c)C2-10烯基，任選被1-3個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的基團(tuán)取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素取代；(d)CH2CO2H；(e)CH2CO2C1-6烷基；(f)CH2C(O)NHRa和(g)NH2，NHRa和N(Ra)2，和Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6烯基或任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的苯基。在本發(fā)明的這個(gè)方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，本發(fā)明的一個(gè)方面公開了其中R2與R3分開存在，是C1-14烷基，任選被1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和1-3個(gè)選自O(shè)H、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團(tuán)取代，OC1-3烷基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。在本發(fā)明的這個(gè)方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，本發(fā)明的一個(gè)重要方面涉及式I化合物，其中R2獨(dú)立于R3存在，表示甲基或環(huán)丙基。在本發(fā)明的這個(gè)方面，其它所有可變部分定義如式I。
在本發(fā)明的一個(gè)不同的方面，重要的化合物根據(jù)是I定義，其中R3與R2分開，選自下述基團(tuán)C1-14烷基、C2-10烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環(huán)基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團(tuán)取代(a)R；(b)1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和(c)1-3個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的烷基部分任選被苯基和1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代，R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基，所述基團(tuán)任選被1-4個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-(其中x定義如前)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基的基團(tuán)取代，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被1-5個(gè)鹵素和1個(gè)選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團(tuán)取代。在本發(fā)明的這個(gè)方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，令人感興趣的一種化合物是根據(jù)式I定義的，其中R3與R2分開，選自下述基團(tuán)C1-14烷基、C6-10芳基、雜環(huán)基和雜芳基，所述基團(tuán)任選被下述基團(tuán)取代(a)R；(b)1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和(c)1-3個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(在此，x是0、1或2)、C1-4烷基SONH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-的基團(tuán)，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1- 4烷基部分任選被苯基和1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。在本發(fā)明的這個(gè)方面，所有其它變量如最初關(guān)于式I的定義。
更特別地，令人感興趣的一種化合物根據(jù)式I定義，其中R3獨(dú)立存在并是選自下述基團(tuán)任選被甲基或苯基取代的環(huán)丙基；任選被鹵素、OH、OCH3或OCF3取代的苯基；雜芳基，選自苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和二氫苯并呋喃基，所述的雜芳基基團(tuán)任選被下述基團(tuán)取代(a)R；(b)1-6個(gè)鹵素基團(tuán)或(c)1-3個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基(O)x(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-的基團(tuán)，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代，并且R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基，所述的基團(tuán)任選被1-4個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基的基團(tuán)取代，并且所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被1-5個(gè)鹵素基團(tuán)和1個(gè)選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團(tuán)取代。在本發(fā)明的這個(gè)方面，所有其它變量如最初關(guān)于式I的定義。
在本發(fā)明的一個(gè)不同的令人感興趣的方面，所述的式I化合物中R2和R3連接在一起表示(a)C3-8烷二基，形成一個(gè)稠合的5-10元非芳環(huán)，其任選被1個(gè)雙鍵間隔，并且任選被選自O(shè)、S和N的一個(gè)雜原子間隔；或(b)一個(gè)稠合的6-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述的烷二基和芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)任選被1-3個(gè)鹵素原子和1-2個(gè)OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團(tuán)取代，并且所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。在本發(fā)明的這個(gè)方面，其它所有可變部分定義如式I。
更特別地，本發(fā)明的一個(gè)令人感興趣的方面涉及的式I化合物，其中R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基，所述基團(tuán)任選被1-4個(gè)鹵素基團(tuán)和1-2個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷基(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH和OC1-4烷基的基團(tuán)取代，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)和1個(gè)選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團(tuán)取代。在本發(fā)明的這個(gè)方面，所有其它變量如最初關(guān)于式I的定義。
在實(shí)施例中公開的那些具體化合物屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明化合物是11β-HSD1抑制劑，其說(shuō)明性的、非限制性的實(shí)例是下述結(jié)構(gòu)式所示的化合物 和 及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。
在本發(fā)明的一個(gè)不同的方面，描述了一種藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受載體結(jié)合的根據(jù)式I的化合物或其鹽或水合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，描述了一種在需要高血糖、糖尿病或胰島素耐受治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療所述疾病的方法，包括給所述患者服用有效量的式I化合物或其鹽或溶劑化物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要非胰島素依賴型糖尿病治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療所述疾病的方法，包括給予病人抗糖尿病有效量的式I化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療肥胖的方法，包括給予所述患者治療肥胖有效量的式I化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療X綜合癥的方法，包括給所述患者治療X綜合癥有效量的式I化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療脂類紊亂的方法，所述的脂類紊亂選自dyslipidemia、血脂質(zhì)過(guò)多、高甘油三酯血癥、高膽甾醇血、低高密度脂蛋白和高低密度脂蛋白，該方法包括給予所述患者治療所述脂類紊亂有效量的根據(jù)式I的化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括給所述患者基于治療動(dòng)脈粥樣硬化有效量的根據(jù)式I的化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療下述病癥的方法(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰島素耐受、(4)肥胖、(5)脂類紊亂、(6)dyslipidemia、(7)血脂質(zhì)過(guò)多、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽甾醇血、(10)低高密度脂蛋白水平、(11)高低密度脂蛋白水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化和它的后遺癥、(13)血管的再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部的肥胖、(16)神經(jīng)變性的疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥，以及其它其中胰島素耐受是一個(gè)病因的病癥和失調(diào)，該方法包括給患者治療有效量的式I定義的化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療選自下述的病癥的方法(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰島素耐受、(4)肥胖、(5)脂類紊亂、(6)dyslipidemia、(7)血脂質(zhì)過(guò)多、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽甾醇血、(10)低高密度脂蛋白水平、(11)高低密度脂蛋白水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化和它的后遺癥、(13)血管的再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部的肥胖、(16)神經(jīng)變性的疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥，以及其它其中胰島素耐受是一個(gè)病因的病癥和失調(diào)，該方法包括給予患者有效量的式I定義的化合物和選自下述的一種化合物(a)DP-IV抑制劑；(b)胰島素敏化劑，選自(i)PPAR激動(dòng)劑和(ii)縮二胍；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺酰脲類及其他胰島素促泌劑；(e)a-葡糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗體；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GIP、GIP模擬物和GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑；(j)降膽固醇藥，選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)多價(jià)螯合劑、(iii)煙醇、煙酸和其鹽、(iv)PPARα激動(dòng)劑、(v)PPARα/γ雙激動(dòng)劑、(vi)膽固醇吸收抑制劑、(vii)脂肪酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑和(viii)抗氧化劑；(k)PPARαα激動(dòng)劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)消炎藥，不包括糖皮質(zhì)激素；和(o)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶-IB(PTP-1B)抑制劑，所述的多種化合物以治療所述病癥有效量對(duì)患者給藥。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療選自下述病癥的方法，所述病癥選自高膽甾醇血、動(dòng)脈粥樣硬化、低高密度脂蛋白水平、高低密度脂蛋白水平、血脂質(zhì)過(guò)多、高甘油三酯血癥和dyslipidemia，該方法包括給予患者治療有銷量的式I定義的化合物和HMG-CoA還原酶抑制劑。
更特別地，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療選自高膽甾醇血、動(dòng)脈粥樣硬化、低高密度脂蛋白水平、高低密度脂蛋白水平、血脂質(zhì)過(guò)多、高甘油三酯血癥和dyslipidemia的病癥的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是抑制素。
更特別地，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的哺乳動(dòng)物患者體內(nèi)治療選自高膽甾醇血、動(dòng)脈粥樣硬化、低高密度脂蛋白水平、高低密度脂蛋白水平、血脂質(zhì)過(guò)多、高甘油三酯血癥和dyslipidemia的病癥的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是選自洛弗斯特丁、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和利伐他汀的抑制素。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的人患者體內(nèi)治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是一種抑制素，并且進(jìn)一步包括給予一種膽固醇吸收抑制劑。
更特別地，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種在需要治療的人患者體內(nèi)治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，其中HMG-CoA還原酶抑制劑是抑制素，膽固醇吸收抑制劑是ezetimibe。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，公開了一種藥物組合物，其包括(1)一種根據(jù)式I的化合物，(2)一種選自下述的化合物(a)DP-IV抑制劑；(b)胰島素敏化劑，選自(i)PPAR激動(dòng)劑和(ii)縮二胍；(c)胰島素和胰島素模擬物；(d)磺酰脲類及其它胰島素促泌劑；(e)a-葡糖苷酶抑制劑；(f)胰高血糖素受體拮抗體；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動(dòng)劑；(h)GIP、GIP模擬物和GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑；(j)降膽固醇劑，選自(i)HMG-CoA還原酶抑制劑、(ii)多價(jià)螯合劑、(iii)煙醇、煙酸或其鹽、(iv)PPARα激動(dòng)劑、(v)PPARα/γ雙激動(dòng)劑、(vi)膽固醇吸收抑制劑、(vii)脂肪酰輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和(viii)抗氧化劑；(k)PPARα激動(dòng)劑；(l)抗肥胖化合物；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)消炎藥，除糖皮質(zhì)激素之外；和(o)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶-IB(PTP-1B)抑制劑；和(3)藥學(xué)可接受的載體。
術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)可接受的鹽″涉及從藥學(xué)可接受的堿或酸(包括無(wú)機(jī)的或有機(jī)的堿和無(wú)機(jī)的或有機(jī)的酸)制備的鹽。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳的鹽、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅等等。特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固態(tài)的鹽可以多于一種的晶體結(jié)構(gòu)存在，并且還可以水合物和多水合物的形式存在。
衍生自藥學(xué)可接受的有機(jī)堿的鹽包括下述堿的鹽伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、環(huán)胺和陽(yáng)離子離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基亞乙基二胺、二乙胺、2--二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿性的時(shí)，可從藥學(xué)可接受的酸(包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)制備鹽。這樣的酸包括醋酸、苯磺酸、安息香酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。
特別優(yōu)選的藥學(xué)可接受的酸包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。在大多數(shù)場(chǎng)合下，本發(fā)明的化合物是堿性的，因?yàn)槿颦h(huán)是堿性的。本發(fā)明的三唑化合物在其用于制造藥物前，在合成期間也可作為非藥學(xué)可接受的鹽(例如三氟醋酸鹽)制造和處理。
正如在此使用的，應(yīng)認(rèn)為提及式I化合物時(shí)還意味著包括藥學(xué)可接受的鹽，以及非藥學(xué)可接受的鹽，后者用作游離化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的的前體或在其它合成操作中的前體。
式I化合物的″溶劑化物″和特別是水合物也包括在本發(fā)明中。
具有治療活性的并且也通過(guò)式I定義的本發(fā)明化合物的代謝物同樣包括在本發(fā)明中。潛藥是在對(duì)患者給藥或已經(jīng)對(duì)患者給藥后轉(zhuǎn)化為治療活性化合物的那些化合物。潛藥本身不具有在此要求保護(hù)的結(jié)構(gòu)，但是在對(duì)哺乳動(dòng)物患者給藥期間或之后轉(zhuǎn)化為式I定義的活性化合物，即為潛藥和本發(fā)明的化合物，因?yàn)樗鼈兊幕钚源x物是式I所定義的。
在此描述的化合物是11β-HSD1酶的選擇性抑制劑。因此，本發(fā)明涉及11β-HDS1抑制劑抑制11β-羥甾醇脫氫酶還原酶活性的用途，所述的酶負(fù)責(zé)可的松到氫化可的松的轉(zhuǎn)化。過(guò)量的氫化可的松與許多紊亂有關(guān)，包括NIDDM、肥胖、dyslipidemia、胰島素耐受和高血壓。所述化合物的給藥降低了在靶組織中氫化可的松和其它11β-羥甾醇的水平，由此減少了氫化可的松和其它11β-羥甾醇的過(guò)量的影響。抑制11β-HSD1可用于治療和控制通過(guò)異常高水平的氫化可的松和其它11β-羥甾醇引起的疾病，諸如NIDDM、肥胖、高血壓和dyslipidemia。
本發(fā)明包括1β-HSD1抑制劑治療、控制、改善、預(yù)防、延遲在此所述的疾病和病癥的發(fā)病或降低其產(chǎn)生危險(xiǎn)的用途，所述疾病和病癥例如是通過(guò)在哺乳動(dòng)物患者、特別是人體內(nèi)過(guò)量的或不受控制的量的氫化可的松和/或其它的皮質(zhì)甾類引起的，該通途通過(guò)給予有效量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。11β-HSD1酶的抑制限制了通常惰性的可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松，后者如果過(guò)量存在可導(dǎo)致或加劇這些疾病和病癥的癥狀。
NIDDM和高血壓本發(fā)明的化合物是選擇性抑制劑，其對(duì)11β-HSD1的選擇性超過(guò)對(duì)1β-HSD2的選擇性。當(dāng)抑制11β-HSD1用于降低氫化可的松水平并治療相關(guān)病癥時(shí)，11β-HSD2的抑制與嚴(yán)重的副作用、如高血壓相關(guān)。
氫化可的松是一種重要的并且被非常認(rèn)可的抗炎激素，其還作為肝臟種胰島素作用的拮抗劑，從而降低了胰島素敏感度，導(dǎo)致葡糖異生作用提高和肝臟種葡萄糖的水平升高。葡糖耐量已經(jīng)減弱的病人，在異常高水平的氫化可的松存在下發(fā)展成2型糖尿病的幾率更大。
在有鹽皮質(zhì)激素受體存在的組織中，高水平氫化可的松的存在經(jīng)常導(dǎo)致高血壓。11β-HSD1的抑制將在具體組織中氫化可的松和可的松的比例向著有利于可的松的方向移動(dòng)。
給予治療有效量的11β-HSD1抑制劑在治療、控制和改善癥狀NIDDM中時(shí)有效的，并且定期給予治療有效量的1β-HSD1抑制劑延遲或預(yù)防了NIDDM的發(fā)病，特別是對(duì)于人。
肥胖、新陳代謝綜合癥、dyslipidemia氫化可的松水平過(guò)高與肥胖相關(guān)，可能是由于提高了肝的葡糖異生作用。腹部肥胖和葡萄糖不耐性、高胰島素血、高甘油三酯血癥和X綜合癥的其它因素(如高血壓、升高的極低密度脂蛋白和減少的高密度脂蛋白)密切相關(guān)。
Montague等人，Diabetes，2000，49883-888。因此，給予有效量的11β-HSD1抑制劑在治療或控制肥胖中是有用的。用11β-HSD1抑制劑長(zhǎng)期治療還用于延遲或預(yù)防肥胖的發(fā)病，特別是如果患者使用11β-HSD1抑制劑與控制飲食和鍛煉相結(jié)合。
通過(guò)降低胰島素耐受和維持血清葡萄糖在正常濃度，本發(fā)明的化合物還用于治療和預(yù)防那些與II型糖尿病和胰島素耐受伴隨的病癥，包括新陳代謝綜合癥(″X綜合癥″)、肥胖、反應(yīng)性低血糖和糖尿病的dyslipidemia。
動(dòng)脈粥樣硬化如上所述，抑制11β-HSD1活性并降低氫化可的松的量在治療或控制高血壓中是有益的。因?yàn)楦哐獕汉蚫yslipidemia促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，給予治療有效量的本發(fā)明的11β-HSD1抑制劑在治療、控制、延遲動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化中可能特別有益。
其它用途以下疾病、紊亂和病癥可通過(guò)用本發(fā)明的化合物處理進(jìn)行治療、控制、預(yù)防或延遲(1)高血糖、(2)低葡糖耐量、(3)胰島素耐受、(4)肥胖、(5)脂類紊亂、(6)dyslipidemia、(7)血脂質(zhì)過(guò)多、(8)高甘油三酯血癥、(9)高膽甾醇血、(10)低高密度脂蛋白水平、(11)高低密度脂蛋白水平、(12)動(dòng)脈粥樣硬化和其后遺癥、(13)血管的再狹窄、(14)胰腺炎、(15)腹部的肥胖、(16)神經(jīng)變性的疾病、(17)視網(wǎng)膜病、(18)腎病、(19)神經(jīng)病、(20)X綜合癥和其中胰島素耐受是一個(gè)原因的其它紊亂。
上述疾病和病癥可用式I化合物治療，或者可給予該化合物用于預(yù)防或減少在此所述疾病和病癥發(fā)展的危險(xiǎn)。由于同時(shí)抑制11β-HSD2可能具有有害的副作用，或可能在事實(shí)上提高了氫化可的松在需要降低氫化可的松的靶組織中的量，因此理想的是11β-HSD1的選擇性抑制劑，其對(duì)11β-HSD2沒(méi)有或幾乎沒(méi)有抑制。
式I的11β-HSD1抑制劑通常具有小于約500nM、優(yōu)選小于約100nM的抑制常數(shù)IC50。
通常，化合物的11β-HSD2對(duì)11β-HSD1 IC50比至少為約2或更大，優(yōu)選約10或更大。更優(yōu)選的化合物具有1β-HSD2對(duì)11β-HSD1的IC50比為大約100或更大。例如，對(duì)于具有IC50的化合物，對(duì)于1β-HSD2所述化合物理想地顯示出大于約500nM、優(yōu)選大于1000nM的抑制常數(shù)IC50。
式I化合物可與一種或多種其它藥物聯(lián)合使用，治療、預(yù)防、抑制或改善疾病或病癥，式I化合物或其它的化合物對(duì)所述的疾病或病癥有效。
一般地，藥物的聯(lián)合比使用單一藥物更安全或更有效，或者比基于單獨(dú)的多種藥物的加和性能所預(yù)期的效果更安全或更有效。這樣的其它一種或多種藥物可以一種途徑和通常使用的量與式I化合物同時(shí)或分別給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，含有這類一種或多種其它藥物和式I化合物的聯(lián)合產(chǎn)品是優(yōu)選的。然而，聯(lián)合治療還包括這樣的治療，其中式I化合物和一種或多種其它的藥物以不同的重疊進(jìn)程給藥。預(yù)計(jì)當(dāng)與其它的活性成分聯(lián)合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物和其它的活性成分或兩者可有效地以更低的量使用，低于它們各自單獨(dú)使用時(shí)的量。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除了式I化合物之外還含一種或多種其它的活性成分的組合物。
可與式I化合物聯(lián)合給藥并且或者是單獨(dú)給藥或者是在同一藥物組合物中給藥的其它活性成分非限制性的包括(a)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(b)胰島素敏化劑，包括(i)PPARγ激動(dòng)劑，如glitazones(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、rosiglitazone等)和其他PPAR配體，包括PPARα/γ雙激動(dòng)劑，如KPP-297，以及PPARα激動(dòng)劑，如降膽固醇藥、氯苯丁酯、非諾貝特和苯扎貝特；和(ii)縮二胍，諸如二甲雙胍和降糖靈；(c)胰島素或胰島素模擬物；(d)磺酰脲類及其他胰島素促泌劑，如甲糖寧和格列甲嗪、氯茴苯酸和相關(guān)的物質(zhì)；(e)α-葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)；(f)胰高血糖素受體拮抗體，如那些WO98/04528、WO99/01423、WO00/39088和WO00/69810中公開的；(g)GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動(dòng)劑，如那些在WO00/42026和WO00/59887中公開的；(h)GIP、GIP模擬物，如那些在WO00/58360中公開的，以及GIP受體激動(dòng)劑；(i)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑，如那些在WO01/23420中公開的；(j)降膽固醇藥，如(i)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛弗斯特丁、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、伊伐他汀、羅伐他汀和抑制素)，(ii)多價(jià)螯合劑(消膽胺、降脂樹脂II號(hào)和交聯(lián)的右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)煙醇、煙酸或其鹽，(iv)膽固醇吸收抑制劑，如ezetimibe和β-谷甾醇，(v)脂肪酰輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，如avasimibe，和(vi)抗氧化劑，如雙-硫代丙烷；(k)PPAR8激動(dòng)劑，如那些在WO97/28149中公開的；(l)抗肥胖化合物，如苯氟拉明、右芬氟拉明、苯丁胺、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y5抑制劑、CB1受體反向激動(dòng)劑和拮抗劑，和β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑；(m)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(n)除了糖皮質(zhì)激素之外的用于炎性病癥的藥劑，如乙酰水楊酸、非甾族抗炎藥物、柳氮磺胺吡啶和環(huán)加氧酶2選擇性的抑制劑，和(o)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶-lB(PTP-1B)抑制劑。
上述聯(lián)合包括式I化合物、和其藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑化物的聯(lián)合，而不僅是與一種或多種其它的活性化合物聯(lián)合。非限制性的實(shí)例包括式I化合物與選自下述的兩種或多種活性化合物聯(lián)合縮二胍、磺酰脲類、HMG-CoA還原酶抑制劑、PPAR激動(dòng)劑、PTP-1B抑制劑、DP-IV抑制劑和抗肥胖化合物。
對(duì)于將有效劑量的本發(fā)明化合物提供給哺乳動(dòng)物，特別是人，可使用任何適當(dāng)?shù)慕o藥途徑?？墒褂美缈诜⒅蹦c給藥、局部給藥、腸胃外給藥、眼部給藥、肺部給藥、鼻給藥等。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮液、溶液、膠囊、霜?jiǎng)?、油膏、氣霧劑等等。優(yōu)選式I的化合物口服給藥。
活性成分的有效劑量根據(jù)所用的特定化合物、給藥方式、治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性變化。這樣的劑量由所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員容易地確定。
當(dāng)治療或預(yù)防在此描述的、為式I化合物指明的疾病和病癥時(shí)，當(dāng)本發(fā)明化合物以大約0.1-100毫克每公斤(mpk)體重的日劑量、優(yōu)選作為單一日劑量或以約2-6次每天的分開劑量給藥時(shí)，得到了令人滿意的結(jié)果。總的日劑量因此在約0.1mg-約1000mg、優(yōu)選約1mg-約50mg范圍內(nèi)。就一個(gè)典型的70公斤成人而言，總?cè)談┝吭诖蠹s7mg-約350mg范圍內(nèi)?？烧{(diào)整該劑量以提供最佳的治療應(yīng)答。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種藥物組合物，其包括與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑化物。
所述的組合物包括適合口服、直腸給藥、局部給藥、腸胃外給藥(包括皮下、肌肉和靜脈內(nèi)給藥)、眼部給藥(眼藥)、透皮給藥、肺部給藥(鼻或口吸入)或鼻部給藥的組合物，盡管在任何給定的情況下，最適當(dāng)?shù)耐緩饺Q于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及活性成分。它們可方便地以單元?jiǎng)┬痛嬖冢⑶彝ㄟ^(guò)任何制藥領(lǐng)域公知的技術(shù)制備。
式I化合物可根據(jù)常規(guī)藥物配合技術(shù)與藥物載體結(jié)合。載體可采用多種形式。例如，用于口服液體組合物的載體包括例如水、乙二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑及其它用于制造口服液體懸浮液、酏劑和溶液的成分。如淀粉、糖和微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等載體用于制備口服固體劑型，例如粉末、硬膠囊和軟膠囊以及片劑。固體口服配制品較口服液體更為優(yōu)選。
口服固體劑型還可含有粘合劑，如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂；和甜味劑，如蔗糖、乳糖或糖精。
膠囊還可含有液體載體，如脂肪油。
可以存在各種其它材料，作為包衣，或用于改進(jìn)劑量單元的外觀。例如，片劑可用片膠、糖或兩者包衣。
片劑可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的含水或不含水技術(shù)包衣。
當(dāng)然，在這些組合物中活性化合物一般的百分比基于w/w可以在約2-60％變化。因此，片劑含有式I化合物或其鹽或其水合物，含量在低至約0.1mg到高至約1.5g范圍內(nèi)，優(yōu)選從低至約1.0mg到高至約500mg，更優(yōu)選從低至約10mg到至約100mg。
口服液體，如糖漿或酏劑，除活性成分之外可含有蔗糖作為甜味劑，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯作為防腐劑，染料和調(diào)味劑，諸如櫻桃味或橙味調(diào)味劑。
腸胃外給藥一般以溶液或懸浮液形式，一般用水制備，并且任選包括表面活性劑，如羥丙基纖維素。分散體可在甘油、液體聚乙二醇和其在油中的混合物中制備。一般稀釋形式的配制品還含防腐劑。
藥物可注射劑型包括水溶液和分散體以及用于臨時(shí)制備可注射溶液或分散體的粉末，其還是無(wú)菌的，并且必需是容易注射的液體；它們必須在制造和存儲(chǔ)條件下穩(wěn)定，并且它們通常是被保存的。因此，載體包括溶劑或分散介質(zhì)，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔镆约爸参镉汀?br> 分析抑制常數(shù)的測(cè)定通過(guò)閃爍親近測(cè)定法(SPA)測(cè)定體外酶活性用于評(píng)估測(cè)試化合物。簡(jiǎn)而言之，氚化的-可的松酶底物、NADPH輔因子和滴定的化合物與11β-HSD1酶在37攝氏度培養(yǎng)，進(jìn)行形成氫化可的松的轉(zhuǎn)化。在培養(yǎng)之后，A蛋白包衣的SPA珠子的制劑預(yù)先與抗氫化可的松單克隆抗體和非特異性11β-HSD抑制劑混合，然后加入到各穴?；旌衔镌?5攝氏度振搖，然后在適合96穴板的液體閃爍計(jì)數(shù)器中讀數(shù)。
相對(duì)于未抑制的對(duì)照穴計(jì)算抑制百分率，形成IC50曲線。該分析同樣被用于11β-HSD2，分別用氚化的氫化可的松和NAD作為酶底物和輔因子。為了開始分析，將40μl的酶底物(25nM3H-可的松+1.25mMNADPH，在50mM的HEPES緩沖劑中，pH7.4)加入到在96穴板上標(biāo)明的穴中。固體化合物以10mM溶于二甲亞砜，然后在DMSO中進(jìn)行連續(xù)50倍稀釋。稀釋的物質(zhì)然后被滴定4倍、7次。然后將1μl的各滴定化合物一式兩份加入到酶底物中。為了開始反應(yīng)，將10μl的11β-HSD1微粒體從CHO轉(zhuǎn)染子以適當(dāng)?shù)臐舛燃尤氲礁餮ǎa(chǎn)大約10％的初始物質(zhì)轉(zhuǎn)化。為了最終計(jì)算抑制百分率，加入一系列穴，表示分析最小值和最大值一組含酶底物但不含化合物或酶(背景)，另一組含酶底物和酶但不含任何化合物(最大值信號(hào))。板略略在離心機(jī)中低速旋轉(zhuǎn)以拉平試劑，用粘合條密封，輕輕地混合，在37攝氏度培養(yǎng)2小時(shí)。培養(yǎng)后，將預(yù)先與抗氫化可的松單克隆抗體和非特異性11β-HSD抑制劑懸浮的45μlSPA珠子加入各穴。將板再次密封，在15攝氏度輕輕振搖1.5小時(shí)以上。基于液體閃爍計(jì)數(shù)器，例如Topcount，收集板上的數(shù)據(jù)。為了對(duì)照抗氫化可的松抗體/氫化可的結(jié)合的抑制，將1.25nM[3]H氫化可的松的酶底物加入到標(biāo)明的單穴。1μl的200μM化合物加入到這些穴的每個(gè)穴中，然后加入10μl緩沖劑代替酶、任何評(píng)估的抑制應(yīng)歸于化合物干擾了氫化可的松與SPA珠子上抗體的結(jié)合。
分析體內(nèi)抑制的測(cè)定大體上，該測(cè)試化合物給哺乳動(dòng)物口服，經(jīng)過(guò)規(guī)定的時(shí)間間隔，通常在1-24小時(shí)之間。氚化的可的松靜脈內(nèi)注入，數(shù)分鐘后收集血液。
從分離的血清提取甾體，用HPLC分析。對(duì)所述化合物組和介質(zhì)-劑量對(duì)照組確定3H-可的松和其還原產(chǎn)物3H-氫化可的松的相對(duì)水平。從這些數(shù)值計(jì)算絕對(duì)轉(zhuǎn)化以及抑制百分率。
更具體地說(shuō)，將化合物以要求的濃度溶于介質(zhì)(5％羥丙基-β-環(huán)糊精v/v H2O，或等效物)制成用于口服的形式，一般劑量在10毫克每公斤。禁食一夜后，通過(guò)口腔強(qiáng)飼法將溶液給ICR小鼠(從Charles River處獲得)服用，0.5毫升每劑量每只動(dòng)物，每試驗(yàn)組三只動(dòng)物。
在要求的時(shí)間過(guò)去之后，通常1小時(shí)或者4小時(shí)后，從尾部靜脈注入0.2毫升的3μM在dPBS中的3H-可的松。動(dòng)物關(guān)進(jìn)籠內(nèi)2分鐘，然后在CO2室中無(wú)痛苦處死。在死亡后將小鼠移出，通過(guò)心臟穿刺收集血液。血液在室溫下暫置于血清分離試管中不少于30分鐘，使其充分聚沉。誘導(dǎo)期后，通過(guò)在3000Xg、4攝氏度離心10分鐘將血分離成血清。
為了分析在血清中的甾體，首先將血清用有機(jī)溶劑萃取。將0.2ml體積的血清轉(zhuǎn)入干凈的微量離心管。向其中加入1.0毫升體積的乙酸乙酯，然后猛烈渦流1分鐘。在微量離心機(jī)上快速旋轉(zhuǎn)，將含水乳清蛋白質(zhì)成團(tuán)，澄清有機(jī)上層清液。0.85ml上部有機(jī)相轉(zhuǎn)入新的微量離心管然后干燥。烘干樣品再懸浮在0.250毫升的含高濃度可的松的DMSO中，然后通過(guò)HPLC分析氫化可的松。
0.200毫升樣品注射到在30％甲醇中平衡的Metachem Inertsil C-18層析柱上。緩慢的線性梯度洗脫到50％甲醇分離目標(biāo)甾體；同時(shí)用UV在254nM監(jiān)測(cè)在再懸浮溶液中的冷標(biāo)，后者作為內(nèi)標(biāo)。氚信號(hào)用放射色譜檢波器收集，將數(shù)據(jù)加載到程序中進(jìn)行分析。3H-可的松到3H-氫化可的松的轉(zhuǎn)化率通過(guò)氫化可的松的AUC除以可的松和氫化可的松結(jié)合的AUC計(jì)算。
實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，不應(yīng)解釋未對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1一般流程


以下一維、單一的純化合物庫(kù)的合成在Myriad Core System完成。在使用之前，全部的反應(yīng)容器是在氮?dú)饬飨略?20攝氏度干燥12小時(shí)。使用前，溶劑用分子篩干燥至少12小時(shí)。在使用前，將試劑和子組(羧酸類和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-吖辛因(亞氨醚A))迅即溶于適當(dāng)溶劑。
合成下表所示的羧酸作為初始物質(zhì)在氮?dú)庀录尤氲礁稍锏?0毫升燒結(jié)Myriad反應(yīng)容器中(714μl，0.1mmol，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中0.14M)。氟化-N，N，N′，N′-四甲基甲脒翁六氟磷酸鹽(TFFH)(200升，0.1mmol，在DMF中0.5M)、然后是三乙胺(400μl，0.2mmol，在DMF中0.5M)和肼(240μl，0.12mmol，在DMF中0.5M)在氮?dú)庀录尤敕磻?yīng)器中。
反應(yīng)在25攝氏度進(jìn)行1小時(shí)；反應(yīng)在進(jìn)行期間進(jìn)行氣體攪拌(每5分鐘1秒脈沖)。8-甲氧基2，3，4，5，6，7-吖辛因(亞氨醚A，600μl，0.15mmol，在DMF中0.25M)在氮?dú)庀录尤氲椒磻?yīng)容器中。反應(yīng)在120攝氏度進(jìn)行12小時(shí)，同時(shí)進(jìn)行氣體攪拌(每5分鐘1秒脈沖)，然后冷卻至室溫。冷卻后，用LC-MS分析粗反應(yīng)混合物(方法1)。粗反應(yīng)物用制備HPLC提純，使用質(zhì)量定位檢測(cè)(方法2)。收集的餾份然后用LC-MS分析純度(方法1)；純度大于90％的餾份合并到空的40mL EPA小瓶中然后凍干。
HPLC條件分析LC方法1柱MetaChem Polaris C-18a，30mm×4.6mm，5.0um洗脫液A在水中0.1％三氟乙酸(TFA)洗脫液B在乙腈中0.1％TFA梯度在3.3分鐘內(nèi)5％B到95％B，在0.3分鐘內(nèi)回到5％B流量2.5毫升/分鐘。
柱溫50攝氏度注射量5μl未稀釋的粗反應(yīng)混合物或提純的餾份。
檢測(cè)在220和254nm的UV。
MSAPI-ES離子化模式，質(zhì)量掃描范圍(100-600amu)ELSD光散射檢測(cè)器制備LC方法2柱MetaChem Polaris C-18A，100mm×21.2mm，10um洗脫液A在水中0.1％TFA洗脫液B在乙腈中0.1％TFA預(yù)注射平衡1.0分鐘后注射保持1.0分鐘梯度在6.0分鐘內(nèi)10％B到100％B，在100％B再保持2.0分鐘，在1.5分鐘從100％B回到10％B。
流量20mL/min.
柱溫室溫注射量1.5毫升未稀釋的粗反應(yīng)混合物檢測(cè)MSAPI-ES離子化模式，質(zhì)量掃描范圍(100-600amu)，通過(guò)M+1的檢測(cè)啟動(dòng)餾份收集冷凍干燥參數(shù)最初的凍結(jié)點(diǎn)在-70攝氏度1小時(shí)干燥階段冷凝點(diǎn)-50攝氏度干燥階段表

實(shí)施例1-1的初始物質(zhì)是 實(shí)施例2方法2A一般流程 制備3-(1，1-二苯基丙基)-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-1) 2，2-二苯基丁酸(39.6mg，0.166mmol)溶于DMF(0.33ml)。加入氟-N，N，N′，N′-四甲基甲酰銨六氟磷酸鹽(TFFH，43.6毫克)和無(wú)水三乙胺(46.4μl)，溶液冷卻到0攝氏度。10分鐘后，加入肼一水合物(6.5μl)。在室溫下攪拌30分鐘以后，HPLC/MS顯示完全轉(zhuǎn)化為2，2-二苯基丁酰肼。加入8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫吖辛因(38ml，0.249mmol)，然后溶液在120攝氏度攪拌一夜。在溫?zé)岬绞覝睾螅a(chǎn)品用制備HPLC提純，然后作為三氟醋酸鹽分離。將所述的鹽加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，得到游離堿。萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮，得到提純的三唑(2-1)白色固體；MSESI(m/z)346.3。
化合物2-2到2-23用本質(zhì)上一樣的方法制備，使用適當(dāng)?shù)聂人酳.M。產(chǎn)品的形成用HPLC/MS監(jiān)測(cè)。








方法2B一般流程 制備3-[1-(2-氟苯基)環(huán)丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-24)步驟I
氫氧化鉀(1.78g)溶于二甲亞砜(5.8ml)[1]。(2-氟苯基)乙腈(0.97g，7.2mmol)和1，3-二溴丙烷(0.95毫升，9.3mmol)溶于乙醚(2ml)，然后該混合物滴加到氫氧化鉀溶液中同時(shí)在室溫下劇烈攪拌。在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)通過(guò)加入冰-冷水(3.8毫升)猝滅?；旌衔镉霉柙逋烈r墊過(guò)濾，襯墊用乙醚(20ml)洗滌。將濾液加入分液漏斗，水層用乙醚(3×10ml)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得到淺黃色油(1.0g)。在硅膠色譜法以后得到純的1-(2-氟苯基)環(huán)丁烷腈(0.45g)。
步驟2 1-(2-氟苯基)環(huán)丁烷腈(0.21g，1.15mmol)和氫氧化鉀(0.194g)溶于乙二醇(2毫升)。在198攝氏度回流3小時(shí)后，反應(yīng)混合物傾入水(5毫升)中，用乙醚(2×5毫升)萃取。水溶液用HCl酸化，用乙醚(3×5毫升)萃取。合并萃取物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮，得到粗羧酸。
步驟3 1-(2-氟苯基)環(huán)丁烷羧酸(51.3mg，0.264mmol)溶于DMF(0.52ml)。在室溫加入氟-N，N，N′，N′-四甲基甲酰銨六氟磷酸鹽(TFFH，74.6mg，0.282mmol)和無(wú)水三乙胺(71.0μl，0.509mmol)。5分鐘后，加入肼(10μl，0.319mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，HPLC-MS顯示以好的產(chǎn)率形成1-(2-氟苯基)-環(huán)丁烷-碳酰肼。
將8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫吖辛因(47μl，0.412mmol)被加入到所述的1-(2-氟苯基)環(huán)丁烷碳酰肼溶液中，反應(yīng)在120攝氏度攪拌過(guò)夜。冷卻后，濃縮溶液，用制備HPLC提純作為三氟醋酸鹽的產(chǎn)品。將所述的鹽加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，得到游離堿。萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后蒸發(fā)得到純的三唑(2-24)固體。
化合物2-25到2-32用適當(dāng)?shù)谋交译嬉曰鞠嗤姆椒ㄖ苽洹．a(chǎn)品的形成用HPLC/MS監(jiān)測(cè)。


方法2C一般流程 制備3-[1-(3，4-二氟苯基)環(huán)丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-33)步驟1 (3，4-二氟苯基)乙腈按照方法2B，步驟1所述的方法轉(zhuǎn)化成1-(3，4-二氟苯基)環(huán)丁烷腈。圖45.4步驟2 1-(3，4-二氟苯基)環(huán)丁烷腈(384.5mg，1.99mmol)溶于甲苯(30毫升)，冷卻到-78攝氏度。滴加二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)(1.0M在己烷中的溶液)(3.98毫升，3.98mmol)。
在-78攝氏度攪拌30分鐘后，加入5％硫酸(2毫升)。反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?，攪?0分鐘，用硅藻土襯墊過(guò)濾。襯墊用乙酸乙酯洗滌，所有的濾液加入分液漏斗中并用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮得到所需要的醛。
1-(3，4-二氟苯基)環(huán)丁烷醛(240.0mg，1.22mmol)溶于叔丁醇/四氫呋喃/2-甲基丁-2-烯(3.0ml/1.0毫升/1.0ml)，在室溫下劇烈攪拌。亞氯酸鈉(243.4mg，2.69mmol)和磷酸二氫鈉(370.4mg，2.68mmol)溶于水(1.2毫升)，滴加到上述溶液中。在攪拌1小時(shí)后，TLC顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性溶劑，產(chǎn)品用水稀釋，然后用己烷(3毫升)洗滌。
水溶液用6N鹽酸水溶液酸化到pH2。
用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取后，合并的有機(jī)層用鹽水(5毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮得到要求的羧酸(125mg)。
步驟3 按照在方法2B，步驟3中所述的方法將1-(3，4-二氟苯基)環(huán)丁烷羧酸轉(zhuǎn)化為3-[1-(3，4-二氟苯基)環(huán)丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-33)；MS ESI(m/z)318.2。
化合物2-34到2-38用適當(dāng)?shù)亩〈揭译嫱ㄟ^(guò)基本相同的方法制備。產(chǎn)品形成通過(guò)HPLC/MS監(jiān)測(cè)。


方法2D一般流程 制備3-[1-(4-氯苯基)環(huán)己基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-39) 1-(4-氯苯基)環(huán)己烷羧酸甲酯(277mg)和水合肼(0.30毫升)溶于乙二醇(5毫升)，然后加熱到150攝氏度15小時(shí)。冷卻溶液，加入水(5毫升)。產(chǎn)生的沉淀通過(guò)過(guò)濾收集，在真空下干燥，得到酰肼(108mg)白色固體。
無(wú)水甲苯加入到1-(4-氯苯基)環(huán)己烷酰肼(62mg)和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫吖辛因(40.1mg)的混合物中。反應(yīng)器加熱到120攝氏度，于是冷卻到室溫，然后蒸發(fā)溶劑。粗制品用柱色譜法提純，得到3-(1-(4-氯苯基)環(huán)己基)-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(2-39)白色固體。
用于實(shí)施例2的制備LC方法柱YMC-PACK ODS，100mm×20mm，5.0um洗脫液A在水中0.05％三氟乙酸洗脫液B在乙腈中0.05％三氟乙酸預(yù)注射平衡1.0分鐘注射后保持1.0min梯度10％B到100％B在1和16分鐘之間回到50％B；在16和21分鐘之間回到100％B并保持在100％B2分鐘；用1分鐘從100％B回到10％B。
流量20mL/min.
柱溫室溫注射量5.0ml檢測(cè)光電二極管矩陣用于實(shí)施例2的分析LC方法柱Waters-XTerra C18，5um，4.6×50mm洗脫液A在水中0.60％TFA洗脫液B在乙腈中0.50％TFA梯度在4.5分鐘內(nèi)從10％B到90％B，保持0.5分鐘，在0.5分鐘回到10％B流量2.5ml/分鐘(進(jìn)入MS＝250μl)柱溫30攝氏度注射量10μl的未稀釋的粗反應(yīng)混合物。
檢測(cè)DAD190-600nm.
MSAPI-ES正離子化模式，變質(zhì)量掃描范圍LCl-XLo＝50-500amuLCl-Low＝150-750amuLCl-Med＝300-1000amuLCl-High＝500-2000amu實(shí)施例3方法3A制備1-(4-氯苯基)環(huán)丁烷酰肼 1-(4-氯苯基)環(huán)丁烷羧酸(10.0g)溶于二氯甲烷(150ml)，在冰/鹽水浴中冷卻到-10攝氏度。加入吡啶(3.84毫升)，然后加入氰尿酰氟(8.9ml，在25ml二氯甲烷中)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，TLC表明反應(yīng)完全。將溶液加入到盛有冰(150毫升)的分液漏斗中。在猛烈的振搖后，除去有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮得到碳酰氟。
肼(2.02毫升)溶于乙腈(100毫升)，冷卻到0攝氏度。加入三乙胺(12.8ml)，然后加入在乙腈(25毫升)中的1-(4-氯苯基)環(huán)丁烷酰氟(10g)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，蒸發(fā)除去乙腈。在硅膠色譜后得到產(chǎn)品。
方法3B制備1-(4-氯苯基)環(huán)丙烷酰肼 1-(4-氯苯基)環(huán)丙烷酰肼的制備按照方法3A進(jìn)行，使用1-(4-氯苯基)環(huán)丙烷羧酸。
方法3C制備1-(4-氟苯基)環(huán)丁烷酰肼步驟1 將氫氧化鉀(8.2g，146.1mmol)溶于二甲亞砜(100毫升)[1]中。(4-氟苯基)乙腈(6.87g，50.8mmol)和1，3-二溴丙烷(5.4毫升，53.3mmol)溶于乙醚(10ml)，將該混合物滴加到在室溫下劇烈攪拌的氫氧化鉀溶液中。在攪拌2小時(shí)后，通過(guò)加入冰冷的水(10ml)猝滅反應(yīng)?；旌衔锝?jīng)硅藻土襯墊過(guò)濾，襯墊用乙醚(100mL)洗滌。將濾液加入分液漏斗，水層用乙醚(3×100mL)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮得到產(chǎn)品(8.85g)淺黃色油。
步驟2粗1-(4-氟苯基)環(huán)丁烷腈(8.85g，50.5mmol)溶于無(wú)水甲苯(100毫升)，然后冷卻到-78攝氏度。滴加二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)(1.0M在己烷中的溶液，60.6毫升)。反應(yīng)通過(guò)TLC檢測(cè)(己烷∶乙酸乙酯9∶1)。在-78攝氏度攪拌1小時(shí)后，加入5％硫酸(20ml)。反應(yīng)溫?zé)岬绞覝?，攪?0分鐘，經(jīng)硅藻土襯墊過(guò)濾。襯墊用乙酸乙酯洗滌，所有的濾液加入分液漏斗中并用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾然后濃縮至干，得到要求的醛。
1-(4-二氟苯基)環(huán)丁烷醛(8.8g，49.4mmol)溶于叔丁醇(90毫升)，四氫呋喃(30毫升)和2-甲基丁-2-烯(30毫升)，然后在室溫下劇烈攪拌。亞氯酸鈉(9.8g，108.7mmol)和磷酸二氫鈉(15.0g，108.7mmol)溶于水(54毫升)，然后滴加到上述溶液中。在攪拌1小時(shí)后，TLC顯示反應(yīng)完全。在真空下除去揮發(fā)性溶劑，產(chǎn)品用水稀釋，然后用己烷(3毫升)洗滌。水溶液用6N鹽酸水溶液酸化到pH2。用乙酸乙酯(3×150毫升)萃取后，合并的有機(jī)層用鹽水(20毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮得到1-(4-氟苯基)環(huán)丁烷羧酸(8.0g)。
該羧酸用方法3A轉(zhuǎn)化為1-(4-氟苯基)環(huán)丁烷-碳酰肼。
方法3D制備1-(4-氟苯基)環(huán)丙烷酰肼 1-(4-氟苯基)乙腈(3.77g，27.9mmol)、1-溴-2-氯乙烷(5.0g，34.9mmol)和芐基三乙基氯化銨(TEBAC，127.6mg 0.56mmol)加入燒瓶中并劇烈攪拌[2]。滴加氫氧化鉀(在水中50％，195mmol)。在40攝氏度攪拌5小時(shí)，然后在室溫下過(guò)夜，反應(yīng)用水稀釋，用二氯甲烷萃取。收集有機(jī)層，用1N的鹽酸水溶液洗滌，用水洗滌，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾和蒸發(fā)二氯甲烷后，得到粗產(chǎn)品(4.5g)。
用方法3C，步驟2中所述的方法從粗1-(4-氟苯基)環(huán)丙烷腈制備1-(4-氟苯基)環(huán)丙烷羧酸。該羧酸用方法3A轉(zhuǎn)化為1-(4-氟苯基)環(huán)丙烷酰肼。
方法3E一般流程 制備3，4-二環(huán)丙基-5-(1-苯基環(huán)丁基)-4H-1，2，4-三唑(3-1) 三氟甲烷磺酸甲酯(89.1μl)加入到N-環(huán)丙基環(huán)丙烷酰胺(98.6mg，0.788mmol)。在60攝氏度攪拌30分鐘后，NMR顯示完全轉(zhuǎn)化為N-環(huán)丙基環(huán)戊烷亞胺酸甲酯。
甲苯(2ml)、三乙胺(223μl)和1-苯基環(huán)丁基酰肼(90mg)加入到N-環(huán)丙基環(huán)丙烷亞胺酸甲酯中，然后在60攝氏度攪拌3小時(shí)，在110攝氏度攪拌1小時(shí)。冷卻后，濃縮反應(yīng)物，殘留物用制備HPLC提純，作為三氟醋酸鹽分離。將所述的鹽加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，得到游離堿。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得到3，4-二環(huán)丙基-5-(1-苯基環(huán)丁基)-4H-1，2，4-三唑(3-1)；MS ESI(m/z)280.2。
實(shí)施例3的另一個(gè)化合物用本質(zhì)上相同的方法以相應(yīng)的羧酰胺和酰肼制備。在3-2的制備中用乙腈作溶劑。在3-18的合成中，化合物3-19作為副產(chǎn)物分離。甲基酰胺從它們的相應(yīng)的甲酯和甲胺采用沿用已久的方法制備。其它的酰胺可用公開的方法，從市場(chǎng)上可買到的羧酸和胺用1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基亞胺酸鹽酸鹽作為試劑制備。酰肼制備在方法3A、3B、3C和3D中所述。












用于實(shí)施例3的制備HPLC方法使用在實(shí)施例2中描述的方法。
用于實(shí)施例3的分析LC方法使用與實(shí)施例2中所述相同的方法。
實(shí)施例4方法4A制備3-[1-(4-氯苯基)-(Z)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-1)和3-[1-(4-氯苯基)-(E)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-2)
氫氧化鉀(2.57g)溶于二甲亞砜(8.0毫升)。(4-氯苯基)乙腈(1.58g，10.4mmol)和1，3-二氯-2-(甲氧基甲氧基)丙烷(1.993g)溶于乙醚(3毫升)，將該混合物滴加到在室溫下劇烈攪拌的氫氧化鉀溶液中。在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)通過(guò)加入冰冷的水(5.Sml)猝滅。混合物經(jīng)硅藻土襯墊過(guò)濾，沉淀用乙醚洗滌(30毫升)。將濾液加入分液漏斗，水層用乙醚(3×15mL)萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮。產(chǎn)品用硅膠色譜法提純，得到1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁烷腈(1.28g)異構(gòu)體混合物(大約2∶1)。
所述的腈(1.28g)和氫氧化鉀(2.2g)溶于乙二醇(13毫升)。在198攝氏度加熱6小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，傾入水中(15ml)，用乙醚洗滌(2×20毫升)。水溶液小心地用鹽酸水溶液酸化，用乙醚萃取(2×20ml)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后濃縮得到產(chǎn)品棕色油(0.9068g)。
1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁烷羧酸(0.9068g)和吡啶(0.40毫升)溶于二氯甲烷(12毫升)，然后冷卻到-10攝氏度。氰尿酰氟(1.0ml)溶于二氯甲烷(2毫升)，滴加到所述反應(yīng)混合物中。30分鐘后，將反應(yīng)無(wú)加入盛有冰(10ml)的分液漏斗。猛烈振搖后，除去二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮。
粗?；苡谝译?3毫升)，加入到攪拌的0攝氏度的無(wú)水肼(140μl)、三乙胺(1.0ml)和乙腈(15毫升)的溶液中。反應(yīng)通過(guò)HPLC/MS完全，在真空下干燥。
將一份粗的1-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁烷卡巴肼(456.1mg)溶于無(wú)水甲苯(7ml)，然后與8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫吖辛因(228μl)混合。溶液加熱到120攝氏3小時(shí)，然后緩慢冷卻到室溫。產(chǎn)品部分地通過(guò)硅膠色譜法提純(在乙酸乙酯中100％乙酸乙酯-5％甲醇-在乙酸乙酯中10％甲醇)，分別得到4-1和4-2的混合物，比例為62∶38。通過(guò)制備HPLC將異構(gòu)體作為其三氟醋鹽分離。每種鹽分別加入到飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。提純的游離堿3-[1-(4-氯苯基)-順式-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-1)和3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-2)用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮。異構(gòu)體4-1和4-2通過(guò)手性制備HPLC(ChiralPak OD(DaicelChemical Industries)2厘米×25厘米柱，20％異丙醇/庚烷，6ml/分鐘)可更有效的分離；MS ESI(m/z)376.2。
方法4B制備3-(4-氯苯基)-順式-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-環(huán)丁烷-r-醇(4-3) 3-[1-(4-氯苯基)-順式-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-1)(53mg)溶于二氯甲烷(1ml)，在室溫?cái)嚢?。加入三氟乙?0.2毫升)，溶液在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。在真空下除去揮發(fā)物，殘留物用硅膠色譜法提純，得到3-(4-氯苯基)-順式-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-環(huán)丁烷-r-醇(4-3)白色固體。
3-(4-氯苯基)-反式-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-環(huán)丁烷-r-醇(4-4)用差向立體異構(gòu)的起始物質(zhì)(4-2)以基本相同的方法制備。
方法4C制備3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)環(huán)丁酮(4-5)
醇的混合物(4-3和4-4)(114.1mg)溶于二氯甲烷(5毫升)，冷卻到0攝氏度。加入四丙基銨過(guò)釕酸鹽(TPAP，12.1mg)和4-甲基嗎啉的N氧化物(60.4mg)，反應(yīng)溫?zé)岬绞覝亍Ｔ?小時(shí)后，將粗反應(yīng)物直接加到硅膠吸附柱上提純(在二氯甲烷中100％二氯甲烷→在二氯甲烷中5％甲醇→在二氯甲烷中10％甲醇)，得到3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)環(huán)丁酮(4-5)；MS ESI(m/z)330.1。
方法4D制備3-[1-(4-氯苯基)-3-亞甲基環(huán)丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-6) 3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)環(huán)丁酮(4-5)(52mg)溶于新蒸餾四氫呋喃(2毫升)。加入甲基三苯基溴化林(281mg)，然后加入二(三甲基甲硅烷)酰胺鉀(KHMDS，在甲苯中0.5M，1.25毫升)。在室溫下攪拌24小時(shí)后，將粗產(chǎn)品加入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮。產(chǎn)品用硅膠吸附柱色譜提純，得到3-[1-(4-氯苯基)-3-亞甲基環(huán)丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-6)；MSESI(m/z)328.2。
方法4E制備3-[1-(4-氯苯基)-3，3-二氟環(huán)丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-7) 3-(4-氯苯基)-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)環(huán)丁酮(4-5)(11.4mg)溶于二氯甲烷(1ml)。加入(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST，73μl)，溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。溶液傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮。殘留物用硅膠色譜法提純(100％二氯甲烷→在二氯甲烷中1％甲醇→在二氯甲烷中5％甲醇)，得到3-[1-(4-氯苯基)-3，3-二氟環(huán)丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-7)；MS ESI(m/z)352.1。
方法4F制備3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-8) 3-(4-氯苯基)-順式-3-(5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因-3-基)-環(huán)丁烷-R醇(4-3)(21.3mg)溶于無(wú)水二氯甲烷(1.5毫升)，然后冷卻到0攝氏度。加入(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST，80μl)。溶液溫?zé)岬绞覝夭嚢枰灰?。將產(chǎn)物傾入飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮。殘留物用硅膠色譜法提純(100％二氯甲烷→在二氯甲烷中1％甲醇→在二氯甲烷中5％)，得到3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-r-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-8)。
3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-R-5，6，7，8，9，1 0-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-9)用本差向立體異構(gòu)的起始物質(zhì)(4-4)以基本相同的方法制備。
方法4G制備3-(3-甲基-1-苯基環(huán)丁基)-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-10) 2-苯基乙酰肼(1.01g)加入到無(wú)水甲苯(11毫升)和8-甲氧基-2，3，4，5，6，7-六氫吖辛因(0.96ml)的溶液中?；旌衔餃?zé)岬?0攝氏度3小時(shí)，然后加熱到110攝氏度過(guò)夜。溶液冷卻到室溫并濃縮。殘留物用硅膠色譜法提純，得到3-芐基-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因白色固體。
3-芐基-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(287.6mg)和1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(140μl)溶于無(wú)水去氧的四氫呋喃，溶液在氬氣氣氛下冷卻到-40攝氏度。滴加二(三甲基甲硅烷)酰胺鉀(KHMDS，在甲苯中0.5M，2.5毫升)。在30分鐘后，加入第二部分的KHMDS(2.5ml)。再過(guò)30分鐘后，再次加入KHMDS(2.15毫升)，溶液緩慢溫?zé)嶂潦覝亍Ｔ?小時(shí)區(qū)，反應(yīng)用水猝滅，加入鹽水中。用乙酸乙酯萃取后，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)，用硅膠色譜法提純得到3-[1-(4-氯苯基)-(Z)-3-(甲氧基甲氧基)環(huán)丁基]-5，6，7，8，9，10-六氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吖辛因(4-10)約1.2∶1的異構(gòu)體混合物；MS ESI(m/z)296.2。
方法4H制備1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-碳酰肼
(4-氯苯基)乙腈(14.04g)溶于新蒸餾的四氫呋喃(250ml)，在-78攝氏度在氬氣下攪拌[1]。滴加甲基鋰(LiBr配合物，在二乙醚中1.5M，62毫升，1當(dāng)量)，使得反應(yīng)溫度保持低于-66攝氏度。在-78攝氏度攪拌溶液1小時(shí)，溶液從黃色轉(zhuǎn)變成深紅色。滴加表溴醇，溶液再攪拌90分鐘。加入甲基碘化鎂(在乙醚中3.0M，31毫升)，當(dāng)緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^(guò)夜時(shí)，溶液變?yōu)闇\棕色。反應(yīng)用水猝滅(75毫升)，用5N的鹽酸水溶液酸化到pH2(大約30毫升)。加入鹽水直到分層。收集有機(jī)層，水層用乙醚(2×50毫升)再萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮。
粗1-(4-氯苯基)-3-羥基環(huán)丁烷-1-腈(順式∶反式異構(gòu)體的比例約4.2∶1)溶于二氯甲烷(150毫升)，在0攝氏度攪拌。加入吡啶(11.3毫升)，然后是苯酰氯(10.8ml)，溶液溫?zé)岬绞覝夭嚢?.5小時(shí)。再加入吡啶(2毫升)和苯酰氯(2毫升)，反應(yīng)在30攝氏度攪拌一夜。反應(yīng)物加入到飽和的碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和的氯化銨洗滌，用氯化鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮得到微紅的油。兩種異構(gòu)體通過(guò)硅膠色譜法分離(25％二氯甲烷/己烷→33％二氯甲烷/己烷→50％二氯甲烷/己烷→100％二氯甲烷)，得到所需的3-(4-氯苯基)-順式-3-氰基環(huán)丁基苯甲酸酯(18.63g)。
3-(4-氯苯基)-順式-3-氰基環(huán)丁基苯甲酸酯(6.42g)溶于甲醇/四氫呋喃(10毫升/20毫升)，在室溫下攪拌。氫氧化鋰一水化物(1.1g)溶于水(10毫升)，加入苯甲酸酯溶液中。在10分鐘后，加入固體氯化銨(大約2g)，蒸發(fā)除去揮發(fā)性的溶劑。剩余的含水混合物用乙醚萃取，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得到所需的環(huán)丁醇。
一份1-(4-氯苯基)-順式-3-羥基環(huán)丁烷-r-腈(1.13g)溶于無(wú)水二氯甲烷并在0攝氏度攪拌。加入(二乙基氨基)硫三氟化物(DAST，1.43g)，溶液溫?zé)岬?0攝氏10小時(shí)。再加入DAST(0.5毫升)，反應(yīng)在40攝氏度攪拌一夜。冷卻溶液，加入到飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)萃取物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮。粗殘留物在硅膠上小心地色譜提純(10％乙酸乙酯/己烷→20％乙酸乙酯/己烷→25％乙酸乙酯/己烷)，得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-腈(1.024g)。
1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-腈(1.65g)溶于無(wú)水甲苯(30毫升)，冷卻到-78攝氏度。用10分鐘加入二異丁基氫化鋁(DIBAL，在己烷中1M，9.4毫升)的溶液，溶液攪拌30分鐘。反應(yīng)通過(guò)加入5％硫酸(2.5毫升)猝滅，溫?zé)岬绞覝?。?小時(shí)后，混合物經(jīng)硅藻土襯墊過(guò)濾。襯墊用乙酸乙酯洗滌，將全部濾液傾入水中(20毫升)。分層后，水溶液用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾然后濃縮。
粗的醛溶于叔丁醇/四氫呋喃/2-甲基丁-2-烯(15ml/5毫升/5ml)并在室溫下攪拌。亞氯酸鈉(1.56g)和磷酸二氫鈉(2.39g)溶于水(7ml)，加到劇烈攪拌的溶液中。在80分鐘后，在真空下除去揮發(fā)性溶劑，混合物用1N鹽酸酸化到pH2。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并萃取物，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后蒸發(fā)得到所需的羧酸。
1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-羧酸(5.68g)溶于二氯甲烷/甲醇(40ml/10ml)。加入(三甲基甲硅烷)重氮甲烷(15ml，在己烷中2.0M)直到得到黃色。在室溫下攪拌1小時(shí)后，TLC表明反應(yīng)完全。加入乙酸(2毫升)猝滅(三甲基甲硅烷)重氮甲烷，濃縮溶液得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-R-羧酸甲酯。
粗的甲酯(5.8g)溶于甲苯(15ml)。加入無(wú)水肼(3.1毫升，98.8mmol)，反應(yīng)回流2天。冷卻到室溫并在真空下除去甲苯后，產(chǎn)物用硅膠色譜法提純(100％乙酸乙酯)，得到1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-碳酰肼白色固體(4.82g)。
方法4I一般流程 制備3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑(4-11) 將三氟甲烷磺酸甲酯(84.1μl)加入N-環(huán)丙基環(huán)丙烷羧酰胺中(93.0mg)。在溫?zé)嶂?5攝氏度2分鐘后，反應(yīng)冷卻到室溫。將甲苯(1毫升)、三乙胺(207μl)和1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-碳酰肼(108mg)加入到N-環(huán)丙基環(huán)丙烷卡巴亞氨酸甲酯中，在60攝氏度攪拌一夜，在115攝氏度攪拌2小時(shí)。冷卻后，濃縮溶液，殘留物用硅膠色譜法(100％乙酸乙酯→在乙酸乙酯中1％甲醇→咱乙酸乙酯中3％甲醇→在乙酸乙酯中5％甲醇)提純，得到提純的3-[1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁基]-4，5-二環(huán)丙基-r-4H-1，2，4-三唑(4-11)。
化合物4-12到4-15用疾病相同的方法制備，使用相應(yīng)的卡巴酰胺起始物質(zhì)和1-(4-氯苯基)-反式-3-氟環(huán)丁烷-r-碳酰肼。


用于實(shí)施例4的制備HPLC方法使用的制備HPLC方法與在實(shí)施例2中描述的相同。分析LC方法與實(shí)施例2中所述的相同。
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權(quán)利要求
1.式I所示的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中A和B可單獨(dú)存在或結(jié)合在一起；當(dāng)單獨(dú)存在時(shí)，A表示鹵素、C1-6烷基、OC1-6烷基或苯基，所述烷基、苯基和OC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；和B表示H、鹵素、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C2-6烯基、苯基或萘基，所述的烷基、烯基、苯基、萘基和-OC1-6烷基和-SC1-6烷基的烷基部分任選被1-3個(gè)選自鹵素、OH、CH3O、CF3和OCF3的基團(tuán)取代；和當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)，A和B一起表示(a)任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的C1-4亞烷基，和1-2個(gè)Ra基團(tuán)，其中Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6亞烷基和任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的苯基，或(b)C2-5烷二基，從而它們與其所連接的碳原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)，所述的環(huán)任選含有1個(gè)雙鍵或1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，所述的3-6元環(huán)任選被C1-4烯基、氧基、乙二氧基或丙二氧基取代，并進(jìn)一步任選被1-4個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3酰基、C1-3酰氧基、C1-3烷氧基、C1-6烷基-OC(O)-、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基、CN、OH、D、NH2、NHRa和N(Ra)2的基團(tuán)取代，其中Ra定義如上；每個(gè)R1表示H或獨(dú)立地選自下述基團(tuán)OH、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基的取代基取代，其中所述的苯基任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代，或兩個(gè)R1基一起表示稠合的C5-6烷基或芳基環(huán)，其可任選被1-2個(gè)OH或Ra基團(tuán)取代，其中Ra定義如上；R2和R3可結(jié)合在一起或分開存在；當(dāng)結(jié)合在一起時(shí)，R2和R3表示(a)C3-8烷二基，形成稠合的5-10元非芳族環(huán)，任選被1-2個(gè)雙鍵間隔，并且任選被1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子間隔；或(b)稠合的6-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述的烷二基和芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)任選被1-6個(gè)鹵素原子、和1-4個(gè)OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團(tuán)取代，所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；當(dāng)分開存在時(shí)，R2選自基團(tuán)(a)C1-14烷基，任選被1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和1-3個(gè)選自O(shè)H、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團(tuán)取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；(b)苯基和吡啶基，任選被1-3個(gè)鹵素、OH或Ra基團(tuán)取代，Ra基團(tuán)定義如上；(c)C2-10烯基，任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的取代基取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素原子取代；(d)CH2CO2H；(e)CH2CO2C1-6烷基；(f)CH2C(O)NHRa，其中Ra定義如上；(g)NH2、NHRa和N(Ra)2，其中Ra定義如上；和R3選自下述基團(tuán)C1-4烷基、C2-10烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環(huán)基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團(tuán)取代(a)R；(b)1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和(c)1-3個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-，H2NSO2-，C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3鹵素基團(tuán)取代，和R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基，所述的基團(tuán)任選被1-4個(gè)基團(tuán)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-(x定義如上)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基，和所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被1-5個(gè)鹵素和1個(gè)選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團(tuán)取代。
2.權(quán)利要求1化合物，其中A和B分開，地各自表示C1-6烷基，任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中A和B結(jié)合在一起，表示C2-5烷二基，從而與其相連接的碳原子一起形成一個(gè)3-6元環(huán)，所述的環(huán)任選含有1個(gè)雙鍵或1-2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，所述的3-6元環(huán)任選被C1-4烯基、氧基、乙二氧基或丙二氧基取代，并且進(jìn)一步任選被1-4個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-3?；珻1-3酰氧基，C1-3烷氧基，C1-6烷基OC(O)-，C2-4烯基，C2-4炔基，C1-3烷氧基C1-3烷基，C1-3烷氧基C1-3烷氧基、苯基，CN，OH，D，NH2、NHRa和N(Ra)2，其中Ra表示C1-3烷基，OC1-3烷基，C6-10芳基C1-6烯基、或任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中A和B結(jié)合在一起，表示C2-4元烷二基，從而與其連接的碳原子一起形成一個(gè)3-5元環(huán)，任選被1-3個(gè)選自下述的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷氧基和苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中A和B結(jié)合在一起，表示C2-4元烷二基，從而與其連接的碳原子一起形成一個(gè)3-5元環(huán)，所述的環(huán)是未取代的或被1-2個(gè)鹵素基團(tuán)取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中1-2個(gè)鹵素基團(tuán)是氟基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中兩個(gè)R1基團(tuán)表示H，一個(gè)R1選自O(shè)H、鹵素、C1-10烷基、C1-6烷氧基和C6-10芳基，所述的C1-10烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素、OH、OC1-3烷基、苯基或萘基基團(tuán)取代，所述的苯基和萘基任選被1-3個(gè)選自下述的取代基取代鹵素、OCH3、OCF3、CH3、CF3和苯基，其中所述的苯基任選1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中一個(gè)R1表示H，兩個(gè)R1選自下述基團(tuán)OH、鹵素、C1-10烷基和C1-6烷氧基，所述的C1-10烷基和C1-6烷氧基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中兩個(gè)R1基團(tuán)表示鹵素或甲基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2與R3分開，選自下述的基團(tuán)(a)C1-14烷基，任選被1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和1-3個(gè)選自下述的取代基取代OH、OC1-3烷基和苯基，所述的苯基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團(tuán)取代，所述的OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代；(b)苯基或吡啶基，任選被1-3個(gè)鹵素、OH或Ra基團(tuán)取代；(c)C2-l0烯基，任選被1-3個(gè)取代基獨(dú)立選自鹵素、OH和OC1-3烷基的基團(tuán)取代，所述OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素取代；(d)CH2CO2H；(e)CH2CO2C1-6烷基；(f)CH2C(O)NHRa和(g)NH2，NHRa和N(Ra)2，和Ra表示C1-3烷基、OC1-3烷基、C6-10芳基C1-6烯基或任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代的苯基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2與R3分開存在，是C1-14烷基，任選被1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和1-3個(gè)選自O(shè)H、OC1-3烷基和苯基的取代基取代，所述的苯基任選被1-4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、OCH3、OCF3、CH3和CF3的基團(tuán)取代，OC1-3烷基的烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R2與R3分開，表示甲基或環(huán)丙基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3與R2分開，選自下述基團(tuán)C1-14烷基、C2-l0烯基、SC1-6烷基、C6-10芳基、雜環(huán)基和雜芳基，所述的烷基、烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基和SC1-6烷基的烷基部分任選被下述基團(tuán)取代(a)R；(b)1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和(c)1-3個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-和(C1-4烷基)2NSO2-，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的烷基部分任選被苯基和1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代，和R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基，所述基團(tuán)任選被1-4個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷基S(O)x-(其中x定義如前)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH、OC1-4烷基的基團(tuán)取代，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被1-5個(gè)鹵素和1個(gè)選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團(tuán)取代。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R3與R2分開，選自下述基團(tuán)C1-14烷基、C6-10芳基、雜環(huán)基和雜芳基，所述基團(tuán)任選被下述基團(tuán)取代(a)R；(b)1-6個(gè)鹵素基團(tuán)和(c)1-3個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基S(O)x-(在此，x是0、1或2)、C1-4烷基SONH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-的基團(tuán)，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R3獨(dú)立存在并是選自下述基團(tuán)任選被甲基或苯基取代的環(huán)丙基；任選被鹵素、OH、OCH3或OCF3取代的苯基；雜芳基，選自苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基和二氫苯并呋喃基，所述的雜芳基基團(tuán)任選被下述基團(tuán)取代(a)R；(b)1-6個(gè)鹵素基團(tuán)或(c)1-3個(gè)選自O(shè)H、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、OC1-4烷基、CN、C1-4烷基(O)x(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-的基團(tuán)，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被苯基和1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代，并且R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基，所述的基團(tuán)任選被1-4個(gè)選自鹵素、C1-4烷基、OH、OC1-4烷基的基團(tuán)取代，并且所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被1-5個(gè)鹵素基團(tuán)和1個(gè)選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團(tuán)取代。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3連接在一起表示(a)C3-8烷二基，形成一個(gè)稠合的5-10元非芳環(huán)，其任選被1個(gè)雙鍵間隔，并且任選被選自O(shè)、S和N的一個(gè)雜原子間隔；或(b)一個(gè)稠合的6-10元芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述的烷二基和芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)任選被1-3個(gè)鹵素原子和1-2個(gè)OH、C1-3烷基、OC1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基和苯基取代，所述的苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-3烷基、OC1-3烷基的基團(tuán)取代，并且所述的C1-3烷基和OC1-3烷基的C1-3烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)取代。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R選自雜環(huán)基、雜芳基和芳基，所述基團(tuán)任選被1-4個(gè)鹵素基團(tuán)和1-2個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷基(O)x-(其中x是0、1或2)、C1-4烷基SO2NH-、H2NSO2-、C1-4烷基NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、CN、OH和OC1-4烷基的基團(tuán)取代，所述的C1-4烷基和所述基團(tuán)的C1-4烷基部分任選被1-3個(gè)鹵素基團(tuán)和1個(gè)選自O(shè)H和OC1-3烷基的基團(tuán)取代。
18.一種選自下述的化合物 和 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
19.下述結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求18的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
20.下述結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求18的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
21.下述結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求18的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
22.下述結(jié)構(gòu)式的權(quán)利要求18的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
23.藥物組合物，包括與藥學(xué)可接受載體結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
24.治療需要所述治療的哺乳動(dòng)物患者的高血糖、糖尿病或胰島素耐受的方法，包括給予所述患者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
25.治療需要所述治療的哺乳動(dòng)物患者的非胰島素依賴型糖尿病的方法，包括給予患者抗糖尿病有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.治療需要所述治療的哺乳動(dòng)物患者的肥胖的方法，包括給予所述患者治療肥胖有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
27.治療需要所述治療的哺乳動(dòng)物患者的X綜合癥的方法，包括給予所述患者治療所述X綜合癥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
28.治療需要所述治療的哺乳動(dòng)物患者的脂類紊亂的方法，所述的脂類紊亂選自dyslipidemia、血脂質(zhì)過(guò)多、高甘油三酯血癥、高膽甾醇血、低高密度脂蛋白和高低密度脂蛋白，該方法包括給予所述患者治療所述脂類紊亂有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
29.治療需要所述治療的哺乳動(dòng)物患者的動(dòng)脈粥樣硬化的方法，包括給予所述患者治療動(dòng)脈粥樣硬化有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
式(I)化合物，包括其藥學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物，是11β－HSD1酶的選擇性抑制劑。所述化合物用于治療糖尿病，如非胰島素依賴的糖尿病(NIDDM)以及高血糖，肥胖，胰島素耐受，dylsipidemia，血脂質(zhì)過(guò)多，高血壓，X綜合癥和與NIDDM相關(guān)的癥狀。
文檔編號(hào)C07D249/08GK1659151SQ03813392
公開日2005年8月24日 申請(qǐng)日期2003年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月10日
發(fā)明者S·H·奧爾森, J·M·巴爾科維克, 朱渝萍 申請(qǐng)人:麥克公司