專利名稱：6、11二環(huán)紅霉素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有抗菌活性的和在治療和預(yù)防細(xì)菌感染方面有用的新穎的半合成的大環(huán)內(nèi)酯。更具體地說，本發(fā)明涉及6，11-3-碳橋紅霉素衍生物、包含這樣的化合物的組合物及其使用方法，以及制作這樣的化合物的工藝。
本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)如同下面列舉的那樣用化學(xué)式(E)表示的紅霉素A-D是廣泛地用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染的眾所周知的有效的抗菌劑 紅霉素 RaRbA -OH -CH3B -H-CH3C -OH -HD -H-H然而，如同其它的抗菌的，對紅霉素有抗性或不夠敏感的菌株已被識別。另外，紅霉素A對革蘭氏陰性細(xì)菌只有微弱的活性。因此，繼續(xù)需要識別擁有改善的抗菌活性、有較少的用來發(fā)展抗性的潛能、擁有預(yù)期的革蘭氏陰性的活性、或?qū)δ繕?biāo)微生物擁有意外的選擇性的新的紅霉素衍生化合物。因此許多研究者已經(jīng)制備了紅霉素的化學(xué)衍生物，試圖獲得具有改進(jìn)的或提高的抗生素活性的類似物。
Kashimura等人已在1991年11月11日公開的歐洲專利申請第559896號中揭示一種有三環(huán)基本核結(jié)構(gòu)的6-O-甲基紅霉素衍生物。另外，Asaka等人已在1992年4月22日公開的PCT申請WO93/21200中揭示了一種包含三環(huán)氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)的5-O-德糖胺基紅諾霉素的衍生物。
最近，已經(jīng)在美國專利第5,866,549、6,075,011和6,420,555B1號以及PCT申請WO00/78773和WO03/024986中揭示了在6-O位置包含多種取代基的紅霉素衍生物。此外，Ma等人在J.Med.Chem.，44，pp 4137-4156(2001)中描述了芳基基團(tuán)系留在C-6位置的紅霉素衍生物。
本發(fā)明的概述本發(fā)明提供一類新穎的擁有抗菌活性的C6-C11橋接紅霉素化合物。
在本發(fā)明的一個方面中，揭示了用下面列舉的化學(xué)式I表示的新穎的紅霉素化合物
以及它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯和前體藥物，其中A選自a)-OH；b)-ORp，其中Rp是羥基保護(hù)基；c)-R1，其中R1獨(dú)立地選自(2)芳基；(3)取代芳基；(4)雜芳基；和(5)取代雜芳基；d)-OR1，其中R1與先前定義的一樣；e)-R2，其中R2選自(1)氫；(2)鹵素；(3)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的、非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C12烷基；(4)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S和N的雜原子的、非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C2-C12鏈烯基；和
(5)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S和N雜原子的、非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C2-C12炔基；f)-OR2，其中R2是先前獨(dú)立地定義的；g)-S(O)nR11，其中n＝0、1或2，而R11獨(dú)立地是氫、R1或R2，其中R1和R2與先前定義的一樣；h)-NHC(O)R11，其中R11與先前定義的一樣；i)-NHC(O)NHR11，其中R11與先前定義的一樣；j)-NHS(O)2R11，其中R11與先前定義的一樣；k)NR14R15，其中R14和R15各自獨(dú)立地是R11，其中R11與先前定義的一樣；和l)-NHR3，其中R3是氨基保護(hù)基；B選自a)氫；b)氘；c)鹵素；d)-OH；e)-R1，其中R1與先前定義的一樣；f)-R2，其中R2與先前定義的一樣；和
g)-ORp，其中Rp與先前定義的一樣，只要當(dāng)B是鹵素、-OH或-ORp的時候，A就是R1或R2；或者作為替代，與它們所附著的碳原子一起取的A和B選自a)C＝O；b)C(OR2)2，其中R2與先前定義的一樣；c)C(SR2)2，其中R2與先前定義的一樣；d)C(OR12)(OR13)，其中R12和R13是獨(dú)立的C1-C6烷基或被一起取為-(CH2)m-，其中m＝2或3；e)C(SR12)(SR13)，其中R12、R13和m與先前定義的一樣；f)C＝CHR11，其中R11與先前定義的一樣；g)C＝N-O-R11，其中R11與先前定義的一樣；h)C＝N-O-Ar1-M-Ar2，其中(1)-Ar1-是R31，其中R31獨(dú)立地選自(a)-R1，其中R1與先前定義的一樣；(b)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子、非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的-C1-C12烷基；(c)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S和N的雜原子、非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的-C2-C12鏈烯基；或
(d)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S和N的雜原子、非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的-C2-C12炔基；(2)-M-是缺席的或選自(a)-C1-C12烷基，它非必選地包含1)0-3個選自O(shè)、S或N的雜原子；和2)0-3個基選自-C＝N-，-N＝N-或C(O)的基團(tuán)；(b)-C2-C12鏈烯基，它非必選地包含1)0-3個選自O(shè)、S或N的雜原子；和2)0-3個選自-C＝N-、-N＝N-或C(O)的基團(tuán)；(c)-C2-C12炔基，它非必選地包含1)0-3選自O(shè)、S或N的雜原子；和2)0-3個選自-C＝N-、-N＝N-或C(O)的基團(tuán)；(d)取代芳基；b)取代雜芳基；或c)取代雜環(huán)烷基；和(3)-Ar2選自a)芳基；
b)取代芳基；c)雜芳基；或d)取代雜芳基；i)C＝NNHR11，其中R11與先前定義的一樣；j)C＝NNHC(O)R11，其中R11與先前定義的一樣；k)C＝NNHC(O)NHR11，在R11與先前定義的一樣；l)C＝NNHS(O)2R11，其中R11與先前定義的一樣；m)C＝NNHR3，其中R3與先前定義的一樣；n)C＝NR11，其中R11與先前定義的一樣；或o)C＝N-N＝CHR11，其中R11與先前定義的一樣；X和Y之一是氫，而另一個選自a)氫；b)氘；c)-OH；d)-ORp，其中Rp是與先前定義的一樣；e)-NR4R5，其中R4和R5各自獨(dú)立地選自(2)氫；
(3)非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C12烷基；或(4)連同它們所附著的氮原子一起形成包含0-2個選自O(shè)、S和N的附加雜原子的3-10個成員的雜烷基環(huán)的R4和R5；或者作為替代，連同它們所附著的碳原子一起取的X和Y選自a)C＝O；b)C＝N-Q，其中Q選自(1)R11，其中R11與先前定義的一樣；(2)氨基保護(hù)基；(3)C(O)R11，其中R11與先前定義的一樣；或(4)OR6，其中R6獨(dú)立地選自(a)氫；(b)-CH2O(CH2)2OCH3；(c)-CH2O(CH2O)nCH3，其中n與先前定義的一樣；(d)非必選地用一個或多個選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的-C1-C12烷基；(e)C3-C12環(huán)烷基；(f)C(O)-C1-C12的烷基；
(g)C(O)-C3-C12環(huán)烷基；(h)C(O)-R11，其中R11與先前定義的一樣；或(i)-Si(Ra)(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地選自C1-C12烷基、芳基和取代芳基；或(l)O-C(R7)(R8)-O-R6，其中只要R6不是C(O)-C1-C12烷基、C(O)-C3-C12環(huán)烷基或C(O)-R11，R6就與先前定義的一樣，而連同它們所附著的碳原子一起取的R7和R8形成C3-C12環(huán)烷基基團(tuán)或者各自獨(dú)立地選自1.氫；或2.C1-C12烷基；L選自b)-CH3；c)-CH2CH3；d)-CH(OH)CH3；a)非必選地用一個或多個選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C6的烷基；c)非必選地用一個或多個選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C2-C6的鏈烯基；或d)非必選地用一個或多個選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C2-C6的炔基；
W是-NR14R15，其中R14和R15各自獨(dú)立地選自a)氫；b)非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C12烷基；c)非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C2-C12鏈烯基；d)非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C2-C12炔基；或e)連同它們所附著的氮原子一起取的R14和R15形成雜環(huán)烷基的環(huán)形部分；Z選自(a)氫；(b)(b)-OH；(c)-ORp，其中Rp與先前定義的一樣；(d)-OR11，其中R11與先前定義的一樣；(e)-OC(O)R11，其中R11與先前定義的一樣；(f)-OC(O)NHR11，其中R11與先前定義的一樣；(g)-S(O)nR11，其中n和R11與先前定義的一樣；或
(h)- 其中i)R3″是氫或甲基；ii)在J或G之一是氫的場合，另一個選自1.氫；2.氘；3.-OH；4.-ORp，其中Rp與先前定義的一樣；5.-OR4″，其中R4″是氫或Rp，其中Rp與先前定義的一樣；或6.-NR4R5，其中R4和R5與先前定義的一樣；或iii)在替代方案中，J和G連同它們所附著的碳原子一起形成選自1.C＝O；2.C＝N-Q(其中Q與先前定義的一樣)的基團(tuán)；而R2′是氫或Rp，其中Rp與先前定義的一樣。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，揭示了包括治療有效量的本發(fā)明的任何化合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合的藥學(xué)組合物。然而，在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中是用所述的藥學(xué)組合物處理受試者身上的抗菌感染的方法。適當(dāng)?shù)妮d體和處方設(shè)計(jì)方法也被揭示出來。
在本發(fā)明的另一個方面中，提供了經(jīng)由任何在此描述的合成路線制備化學(xué)式(I)的6、11-3C橋接紅霉素衍生物的工藝。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的第一個實(shí)施方案是在此定義的化學(xué)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，酯或前體藥物。
本發(fā)明代表性的亞屬是依照權(quán)利要求1用化學(xué)式II表示的化合物 其中A、B、Q、R2’、W和Z與先前定義的一樣；依照權(quán)利要求1用化學(xué)式III表示的化合物
其中A、B、Q、R2’和Z與先前定義的一樣；依照權(quán)利要求1用化學(xué)式IV表示的化合物 其中A、B、Q、R2’和R4″與先前定義的一樣；依照權(quán)利要求1用化學(xué)式V表示的化合物
其中A，B，Q和R2′與先前定義的一樣；依照權(quán)利要求1用化學(xué)式VI表示的化合物 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2’、W和Z與先前定義的一樣；依照權(quán)利要求1用化學(xué)式VII表示的化合物 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2’和Z與先前定義的一樣；依照權(quán)利要求1用化學(xué)式VIII表示的化合物
其中Ar1、Ar2、M、R2′和Z與先前定義的一樣；依照權(quán)利要求1用化學(xué)式IX表示的化合物 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2’和R4″與先前定義的一樣；和依照權(quán)利要求1用化學(xué)式X表示的化合物
其中Ar1、Ar2、M、Q和R2′與先前定義的一樣。
依照本發(fā)明代表性的化合物選自1)化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2’是H，而R4″＝Ac；2)化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝H，R2’＝H而R4″＝Ac；3)化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝H，而R2′＝H；4)化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac而R2′＝H；5)化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2CH3，R2′＝H，而R4″＝Ac；6)化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，而R2′＝H；
7)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝H，R2′＝H；8)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，Z＝OC(O)(對硝基苯基)和R2′＝H；9)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)[2-(NO2)，4-(CF3)苯基]和R2′＝H；10)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(對甲氧基苯基)和R2′＝H；11)化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝H，和R4″＝Ac；12)化學(xué)式I的化合物化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝O，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；13)化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝OBz，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；14)化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝(3-醌醇基)，Q＝Ac，R2′＝H，和R4″＝Ac；
15)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2′＝H；16)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH-喹啉-3-基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2′＝H；17)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH-喹啉-3-基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝H；18)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝H；19)化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2-苯基，Q＝OH，R2′＝H，而R4″＝Ac；20)化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH-苯基，Q＝Ac，和R2′＝H；21)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝O，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OCH2CH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝H；22)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCHCH-苯基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)苯甲基，而R2′＝H；23)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCHCH-苯基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(2-吡啶基)，而R2′＝H；24)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C=CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-氧代克拉定糖，而R2′＝H；25)化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-肟代克拉定糖，而R2′＝H；26)化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝OH，和R2’＝R4″＝H；27)化學(xué)式I的化合物化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2′＝H，而R4″＝Ac。
在另一方面，本發(fā)明涉及用來控制受試者(例如，哺乳動物、人類、馬、狗、貓、魚)細(xì)菌感染的方法，該方法包括對受試者完成治療有效量的在此描述的藥學(xué)組合物的給藥。該方法包括給藥對受試者(包括被確認(rèn)需要這樣的治療的受試者)完成治療有效量的在此描述的任何化合物或在此描述的任何藥學(xué)組合物的給藥以產(chǎn)生這樣的效果。
這項(xiàng)發(fā)明的又一方面涉及處理有細(xì)菌感染或疾病或與有細(xì)菌感染相關(guān)的疾病癥狀(包括在此描述的疾病)的受試者(例如，哺乳動物、人類、馬、狗、貓、魚)的方法。該方法包括對受試者(包括被確認(rèn)為需要這樣的治療的受試者)完成有效量的在此描述的化合物或在此描述的組合物的給藥，以產(chǎn)生這樣的效果。識別受試者需要這樣的治療能在受試者或保健專業(yè)人士的判斷中，而且可以是主觀的(例如，意見)或客觀的(例如，可用測試或診斷方法測量的)。
另外，包裝產(chǎn)品也在這項(xiàng)發(fā)明的范圍之內(nèi)。包裝產(chǎn)品包括容器、在容器中的上述化合物之一和與容器有關(guān)并指出用來治療與細(xì)菌感染有關(guān)的病變(包括在此描述的疾病)的化合物的給藥的圖例(例如，標(biāo)簽或插入物)。
在本發(fā)明更進(jìn)一步的方面中是經(jīng)由在此描述的任何合成路線制作在此描述的任何化合物的工藝。
定義下面列出的是用來描述這項(xiàng)發(fā)明的各種術(shù)語的定義。這些定義適用于在這份說明書和權(quán)利要求書中被到處使用的術(shù)語，除非要么個別地要么作為大基團(tuán)的一部份以別的方式在特定的例證中受到限制。
在本文中使用的術(shù)語“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”或“C1-C12烷基”指的是分別包含1-3個、1-12個或1-6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基。C1-C3烷基的例子包括甲基、乙基、丙基和異丙基；C1-C6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、新戊基、己基；而C1-C12烷基的例子包括但不限于乙基、丙基、異丙基、己基、辛基、癸基、十二烷基。
在本文中使用的術(shù)語“取代烷基”指的是通過獨(dú)立的置換用取代基取代其上一個、兩個或三個氫原子的先前定義的“C2-C12烷基”或“C1-C6烷基”基團(tuán)，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被護(hù)羥基、-NO2、-CN、非必選地被鹵素取代的-C1-C12-烷基、非必選地被鹵素取代的-C2-C12鏈烯基、非必選地被鹵素取代的-C2-C12炔基、-NH2、被護(hù)氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C3-C12環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基，-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C3-C12環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C3-C12的環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C3-C12環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2C1-C12-烷基，-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C3-C12環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C3-C12環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12的鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基，-NHC(NH)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C3-C12環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C3-C12環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C3-CI2-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2，-CH2SO2CH2、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C3-C12環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的術(shù)語“C2-C12鏈烯基”或“C2-C6的鏈烯基”表示起源于包含C2-C12或C2-C6烴類部分由于除去單一的氫原子有至少一個碳-碳雙鍵的單價(jià)基團(tuán)。例如，鏈烯基包括但不限于乙烯基、丙稀基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等等。
在本文中使用的術(shù)語“取代鏈烯基”指的是通過獨(dú)立的置換其上面的1、2或3個氫原子被取代基取代的先前定義的“C2-C12鏈烯基”或“C2-C6鏈烯基”基團(tuán)，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被護(hù)羥基、-NO2、-CN、非必選地用鹵素取代的C1-C12烷基、非必選地用鹵素取代的C2-C12鏈烯基、非必選地用鹵素取代的-C2-C12炔基、-NH2、被護(hù)氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C2的鏈烯基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C3-C12環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C3-C12環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C3-C12環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-Cl-C2-烷基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C3-Cl2的環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C3-Cl2的環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C3-C12環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C3-C12環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C3-C12環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的術(shù)語“C2-C12炔基”或“C2-C6炔基”表示起源于包含2到12或2到6個碳原子的烴類部分由于除去單一的氫原子有至少一個碳-碳三鍵的單價(jià)基。例如，有代表性的炔基基團(tuán)包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、等等。
在本文中使用的術(shù)語“取代炔基”指的是通過獨(dú)立的置換其上的1、2或3個氫原子被取代基取代的先前定義的“C2-C12炔基”或“C2-C6的炔基”基團(tuán)，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被護(hù)羥基、-NO2、-CN、非必選地用鹵素取代的C1-C12烷基、非必選地用鹵素取代的C2-C12鏈烯基、非必選地用鹵素取代的-C2-C12炔基、-NH2、被護(hù)氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C3-C12環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C3-C12環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C3-C12環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C3-C12環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C3-C12環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C3-C12環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12烷基、NHC(O)NH-C2-C12的鏈烯基、NHC(O)NH-C2-C12的鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12的鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12的鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12的環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12的鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12的鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12的環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、NHC(NH)-C3-C12環(huán)烷基、NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C3-C12環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C3-C12環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C3-C12環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的術(shù)語“C1-C6烷氧基”指的是先前定義的C1-C6烷基基團(tuán)通過氧原子附著到母體分子部分上。C1-C6烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和己氧基。
在本文中使用的術(shù)語“鹵”和“鹵素”指的是選自氟、氯、溴和碘的原子。
在本文中使用的術(shù)語“芳基”指的是有一個或兩個芳族環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)系統(tǒng)，包括但不限于苯基、萘基、四氫化萘基、二氫化茚基、茚基(idenyl)等等。
在本文中使用的術(shù)語“取代芳基”指的是先前定義的芳基基團(tuán)通過獨(dú)立的置換即其上的1、2或3個氫原子被取代基取代，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被護(hù)羥基、-NO2、-CN、非必選地用鹵素取代的C1-C12烷基、非必選地用鹵素取代的C2-C12鏈烯基、非必選地用鹵素取代的C2-C12炔基、-NH2、被護(hù)氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C3-C12環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C3-C12環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C3-C12環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C3-C12環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C3-C12環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C3-C12環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12的鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C3-C12環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C3-C12環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、C3-C12環(huán)烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C3-C12環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的術(shù)語“芳基烷基”指的是C1-C3烷基或C1-C6烷基殘基附著到芳環(huán)上。例子包括但不限于苯甲基、苯乙基等。
在本文中使用的術(shù)語“取代芳基烷基”指的是先前定義的芳基烷基基團(tuán)被獨(dú)立置換即其中的1、2或3個氫原子被取代基取代，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被護(hù)羥基、-NO2、-CN、非必選地用鹵素取代的C1-C12烷基、非必選地用鹵素取代的C2-C12鏈烯基、非必選地用鹵素取代的C2-C12炔基、-NH2、被護(hù)氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C3-C12環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C3-C12環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C3-C12環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C3-C12環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-Cl-C12烷基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C3-C12環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C3-C12環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C3-C12環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C3-C12環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C3-C12環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的術(shù)語“雜芳基”指的是有5到10個環(huán)上原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的芳香族基團(tuán)或環(huán)，其中一個環(huán)上原子選自S、O和N；0、1或2個環(huán)上原子是獨(dú)立地選自S、O和N的附加雜原子；而剩余的環(huán)上原子是碳，其中任何包含在環(huán)內(nèi)的N或S可能被非必選地氧化。雜芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、惡唑基(惡應(yīng)有口字偏旁，下同)、異惡唑基、噻二唑基、惡二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、喹喔啉基、等等。
在本文中使用的術(shù)語“取代雜芳基”指的是先前定義的雜芳基基團(tuán)通過獨(dú)立的置換其上的一個、兩個或三個氫原子被取代基取代，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被護(hù)羥基、-NO2、-CN、非必選地用鹵素取代的C1-C12烷基、非必選地用鹵素取代的C2-C12鏈烯基、非必選地用鹵素取代的C2-C12炔基、-NH2、被護(hù)氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C3-C12環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C3-C12環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C3-C12環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C3-C12環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C3-C12環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C3-C12環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C3-C12環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C3-C12環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C3-C12-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C3-C12環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的術(shù)語“C3-C12環(huán)烷基”表示起源于單環(huán)或雙環(huán)飽和碳環(huán)的環(huán)狀化合物通過除去單一的氫原子得到的單價(jià)基。例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2.2.1]庚基和二環(huán)[2.2.2]辛基。
在本文中使用的術(shù)語“C3-C12取代環(huán)烷基”指的是先前定義的C3-C12環(huán)烷基基團(tuán)通過獨(dú)立置換其上的一個、兩個或三個氫原子被取代基取代，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被護(hù)羥基、-NO2、-CN、非必選地用鹵素取代的C1-C12烷基、非必選地用鹵素取代的C2-C12鏈烯基、非必選地用鹵素取代的C2-C12炔基、-NH2、被護(hù)氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C3-C12環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C3-C12環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C3-C12環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C3-C12環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C3-C12環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C3-C12環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C3-C12環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C3-C12環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C3-CI2-環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C3-C12環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”指的是非芳香族的5、6或7個成員的環(huán)或雙環(huán)或三環(huán)的基團(tuán)稠合系統(tǒng)，其中(i)每個環(huán)包含1到3個獨(dú)立地選自氧、硫、氮的雜原子，(ii)每個5個成員的環(huán)有0到1個雙鍵而每個6個成員的環(huán)有0到2個雙鍵，(iii)雜原子氮和硫可能被非必選地氧化，(iv)雜原子氮可能被非必選地季銨化，和(iv)上述的任何環(huán)都可能稠合到苯環(huán)上。有代表性的雜環(huán)烷基基團(tuán)包括但不限于[1，3]二氧戊環(huán)、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、惡唑烷基、異惡唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基。
在本文中使用的術(shù)語“取代雜環(huán)烷基”指的是先前定義的雜環(huán)烷基基團(tuán)通過獨(dú)立的置換其上的一個、兩個或三個氫原子被取代基取代，其中取代基包括但不是限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被護(hù)羥基、-NO2、-CN、非必選地用鹵素取代的C1-C12烷基、非必選地用鹵素取代的C2-C12鏈烯基、非必選地用鹵素取代的C2-C12炔基、-NH2、被護(hù)氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C3-C12環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C3-C12環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C3-C12環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C3-C12環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-Cl-C12烷基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C3-C12環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C3-C12環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-Cl-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C3-C12環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C3-C12環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C3-C12環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的術(shù)語“雜芳基烷基”指的是附著到雜芳基環(huán)上的C1-C3烷基或C1-C6烷基殘基。例子包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
在本文中使用的術(shù)語“取代雜芳基烷基”指的是先前定義的雜芳基烷基基團(tuán)通過獨(dú)立的置換其上的一個、兩個或三個氫原子被取代基取代，其中取代基包括但是不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被護(hù)羥基、-NO2、-CN、非必選地用鹵素取代的C1-C12烷基、非必選地用鹵素取代的C2-C12鏈烯基、非必選地用鹵素取代的C2-C12炔基、-NH2、被護(hù)氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C2-C12鏈烯基、-NH-C3-C12環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C2-C12鏈烯基、-O-C3-C12環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C2-C12鏈烯基、-C(O)-C3-C12環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C2-C12鏈烯基、-CONH-C3-C12環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-OCO2-Cl-C12烷基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C2-C12鏈烯基、-OCO2-C3-C12環(huán)烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環(huán)烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C2-C12鏈烯基、-OCONH-C3-C12環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C2-C12鏈烯基、-NHCO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(O)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-Cl-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(S)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C2-C12鏈烯基、-NHC(NH)-C3-C12環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C2-C12鏈烯基、-C(NH)NH-C3-C12環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C2-C12鏈烯基、-S(O)-C3-C12環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C2-C12鏈烯基、-SO2NH-C3-C12環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環(huán)烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C2-C12鏈烯基、-NHSO2-C3-C12環(huán)烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環(huán)烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C2-C12鏈烯基、-S-C3-C12環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的術(shù)語“C1-C6烷氧基”指的是先前定義的C1-C6烷基基團(tuán)通過氧原子附著到母體分子部分上。C1-C6烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和己氧基。
在本文中使用的術(shù)語“C1-C3烷基氨基”指的是一個或兩個先前定義的C1-C3烷基基團(tuán)通過氮原子附著到母體分子部分上。C1-C3烷基氨基的例子包括但不限于甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和丙氨基。
術(shù)語“烷基氨基”指的是有結(jié)構(gòu)-NH(C1-C12烷基)的基團(tuán)，其中(C1-C12烷基)與先前定義的一樣。
術(shù)語“二烷基氨基”指的是具有-N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)、其中C1-C12烷基與先前定義的一樣。二烷基氨基的例子是，但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、哌啶子基等等。
術(shù)語“烷氧基羰基”表示酯基、即，通過羰基基團(tuán)附著到母體分子部分上的烷氧基基團(tuán)，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、等等。
在本文中使用的術(shù)語“醛基(carboxaldehyde)”指的是化學(xué)式為-CHO的基團(tuán)。
在本文中使用的術(shù)語“羧基”指的是化學(xué)式為-COOH的基團(tuán)。
在本文中使用的術(shù)語“羧酰胺”指的是化學(xué)式為-C(O)NH(C1-C12烷基)或-C(O)N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)，-C(O)NH2之類的基團(tuán)。
在本文中使用的術(shù)語“羥基保護(hù)基”指的是技術(shù)上已知的在合成程序期間保護(hù)羥基基團(tuán)使之免于不想要的反應(yīng)的化學(xué)不穩(wěn)定部分。在所述的合成程序之后，在此描述的羥基保護(hù)基可能被有選擇地除去。技術(shù)上已知的羥基保護(hù)基通常是在在T.H.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons，New York(1999)中描述的。羥基保護(hù)基的例子包括但不限于甲硫基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、用芳香族基團(tuán)取代的?；鹊取?br> 在本文中使用的術(shù)語“被護(hù)羥基”指的是受前面定義的羥基保護(hù)基(例如，包括苯甲酰基、乙酰基，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基)保護(hù)的羥基基團(tuán)。
在本文中使用的術(shù)語“氨基保護(hù)基”指的是技術(shù)上已知的在合成程序期間保護(hù)氨基使之免于不想要的反應(yīng)的化學(xué)不穩(wěn)定部分。在所述的合成程序之后，在此描述的氨基保護(hù)基可能被有選擇地除去。技術(shù)上已知的氨基保護(hù)基通常是在T.H.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons，New York(1999)中描述的。羥基保護(hù)基的例子包括但不限于叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、芐氧基羰基等等。
在本文中使用的術(shù)語“被護(hù)氨基”指的是受上面定義的氨基保護(hù)基保護(hù)的氨基基團(tuán)。
在本文中使用的術(shù)語“非質(zhì)子傳遞溶劑”指的是對質(zhì)子活性比較惰性的溶劑，即，不作為質(zhì)子-供體。例子包括但不限于碳?xì)浠衔?例如，己烷和甲苯等)、鹵代烴(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、雜環(huán)化合物(例如，四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮(methylpyrrolidinone))，和醚(例如，二乙醚，雙甲氧基甲基醚。這樣的化合物對于熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人是眾所周知的，而且個別溶劑或它們的混合物對于特定的化合物和反應(yīng)條件可能是優(yōu)選的，取決于諸如反應(yīng)物的溶解度、反應(yīng)物的反應(yīng)性和優(yōu)選的溫度范圍之類的因素，這對于熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人將是明顯的。關(guān)于非質(zhì)子傳遞溶劑的進(jìn)一步的討論可以在有機(jī)化學(xué)教科書或?qū)ｎw論文中找到，例如Organic Solvents Physical Properties andMethords of Purification，4thed.，edited by john A.Riddick et al.，Vol.II，in theTechniques of Chemistry Series，Jorn Wiley & Sons，NY，1986。
在本文中使用的術(shù)語“給質(zhì)子有機(jī)溶劑”指的是諸如醇之類傾向于提供質(zhì)子的溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等等。的溶劑對于熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人是眾所周知的，而且個別溶劑或它們的混合物對于特定的化合物和反應(yīng)條件關(guān)于可能是優(yōu)選的，取決于反應(yīng)物的溶解度、反應(yīng)物的反應(yīng)性和優(yōu)選的溫度范圍之類的因素，這對于熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人將是明顯的。關(guān)于給質(zhì)子溶劑的進(jìn)一步的討論可以在有機(jī)化學(xué)教科書或?qū)ｎ}論文中找到，例如Organic Solvents Physical Properties andMethords of Purification，4thed.，edited by john A.Riddick et al.，Vol.II，in theTechniques of Chemistry Series，Jorn Wiley & Sons，NY，1986。
在本文中使用的“有效量”指的是對被治療的受試者賦予治療效果的化合物的數(shù)量。治療效果可能是客觀的(即，可用某些測試或標(biāo)記物度量的)或主觀的(即，受試者提供效果的指征或感覺)。上述的化合物有效量可能在大約0.1毫克/公斤到大約500毫克/公斤、優(yōu)選在大約1毫克/公斤到大約50毫克/公斤之間變動。有效劑量也將依據(jù)給藥路徑以及與其它制劑共同使用的可能性改變。
這項(xiàng)發(fā)明預(yù)想的取代基和變量的組合僅僅是導(dǎo)致形成穩(wěn)定化合物的那些。在本文中使用的術(shù)語“穩(wěn)定”指的是化合物擁有足以允許生產(chǎn)的穩(wěn)定性并且在對于在此詳細(xì)說明的目的(例如，對受試者治療性的或預(yù)防性的給藥)有用的足夠長的時間周期里維持化合物的穩(wěn)定性。
合成的化合物能借助諸如柱層析、高壓液體層析或再結(jié)晶之類的方法從反應(yīng)混合物中分離出來并且進(jìn)一步純化。如同熟練的技術(shù)人員能領(lǐng)會的那樣，合成本文中的化學(xué)式所描述的化合物的進(jìn)一步的方法對于原本熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人將是顯而易見的。此外，各種不同的合成程序可能為了提供預(yù)期的化合物按變更的順序或次序完成。在合成本文描述的化合物時有用的合成化學(xué)變換和保護(hù)基方法(防護(hù)和脫去保護(hù))在技術(shù)上是已知的而且包括諸如在R.Larock，Comprehensive Origanic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Sythesis，2d.Ed.，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser′s Reagants for Organic Sythesis，JohnWiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encylopedia of Reagentsfor Organic Sythesis，John Wiley and Sons(1995)以及它們后來的版本之類的文獻(xiàn)中描述的那些。
在本文中使用的術(shù)語“受試者”指的是動物。優(yōu)選的是動物是哺乳動物。更優(yōu)選的是哺乳動物是人類。受試者也指代諸如狗、貓、馬、母牛、豬、天竺鼠、魚、鳥等等。
這項(xiàng)發(fā)明的化合物可能用適當(dāng)?shù)母郊庸倌軋F(tuán)修飾以提高選擇性的生物學(xué)性質(zhì)。這樣的修飾在技術(shù)上是已知的而且可能包括增加進(jìn)入給定的生物系統(tǒng)(例如，血、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物滲透作用、增加口服有效性、增加溶解度允許注射給藥、改變新陳代謝和改變排泄速率的那些修飾。
本文描述的化合物包含一個或多個不對稱中心并因此引起對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它可以根據(jù)絕對立體化學(xué)被定義為(R)-或(S)-或用于氨基酸的(D)-或(L)-的立體異構(gòu)形式。本發(fā)明意欲包括所有這樣的可能的異構(gòu)體以及它們的外消旋的形式和旋光純的形式。旋光異構(gòu)體可以通過上述程序或通過溶解外消旋的混合物從它們各自的旋光前體制備。拆解能在拆解試劑中用層析法或重復(fù)結(jié)晶法或熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人已知的這些技術(shù)的某種組合完成。關(guān)于拆解的進(jìn)一步的細(xì)節(jié)能在Jacque等人的Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)中找到。當(dāng)在此描述的化合物包含烯烴雙鍵、其它的不飽和或其它的幾何非對稱中心的時候，除非另有規(guī)定，它傾向于化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體或順式和反式異構(gòu)體兩者。同樣，所有的互變異構(gòu)形式也傾向于被包括在內(nèi)。在本文中出現(xiàn)的任何碳-碳雙鍵的構(gòu)型僅僅是為了方便被選定的而且不傾向于指定特殊的構(gòu)型，除非本文這樣陳述；因此在本文中被任意地描繪成反式的碳-碳雙鍵或碳-雜原子雙鍵可能是順式的、反式的或兩者按任何比例的混和。
在本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”指的是在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合與人類和低級動物的組織接觸使用沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳?、過敏性反應(yīng)而且與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的那些鹽。藥學(xué)可接受的鹽在技術(shù)上是眾所周知的。例如，S.M.Berge，等人在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中詳細(xì)地描述了藥學(xué)可接受的鹽。這些鹽能在本發(fā)明的化合物最后分離和純化期間通過使游離的堿性官能團(tuán)與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸在原地或分開地反應(yīng)來制備。藥學(xué)可接受的鹽的例子包括但不限于無毒的酸性加成鹽，它們是用諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸之類的無機(jī)酸基或用諸如醋酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸之類的有機(jī)酸形成的或通過使用諸如離子交換之類其它的技術(shù)上采用的方法形成的氨基基團(tuán)的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、安息香酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦氨酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、蟻酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、硫酸月桂酯、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、櫛狀結(jié)構(gòu)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等等。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。進(jìn)一步的藥學(xué)可接受的鹽包括在適當(dāng)?shù)臅r候使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、磺酸鹽和芳基磺酸鹽、有1到6個碳原子的烷基之類的平衡離子形成的無毒的銨、季銨和胺的陽離子。
如同在本文中使用的那樣，這項(xiàng)發(fā)明的化合物(包括在此描述化學(xué)式的化合物)是為包括藥學(xué)可接受的衍生物或前體藥物而定義的。“藥學(xué)可接受的衍生物或前體藥物”意味著任何藥學(xué)可接受的鹽、酯、酯的鹽或?qū)κ荏w給藥之后能夠(直接地或間接地)提供這項(xiàng)發(fā)明的化合物的這項(xiàng)發(fā)明的化合物的其它衍生物。
當(dāng)這項(xiàng)發(fā)明的組合物包含在此描述化學(xué)式的化合物和一種或多種附加的治療制劑或預(yù)防制劑的組合的時候，化合物和附加的制劑兩者應(yīng)該以介于按單一治療制度正常給藥的劑量的大約1到100％之間、更優(yōu)選介于大約5到95％之間的劑量水平存在。附加的制劑可以作為多重劑量制度的一部份與這項(xiàng)發(fā)明的化合物分開給藥。作為替代，那些制劑在單一組合物中可以是與這項(xiàng)發(fā)明的化合物混合在一起的單一劑量形式的一部份。
除非以別的方式指出，本文中使用的術(shù)語“細(xì)菌感染”或“原生動物感染”包括但不限于可以通過諸如本發(fā)明的化合物之類的抗生素的給藥得到治療或預(yù)防的發(fā)生在哺乳動物、魚和鳥身上的細(xì)菌感染和原生動物感染和與細(xì)菌感染和原生動物感染有關(guān)的病癥。這樣的細(xì)菌感染和原生動物感染和與這樣的感染有關(guān)的病癥包括但不限于與肺炎鏈球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黃色葡萄球菌或鏈球菌屬亞種、假單胞菌屬亞種感染有關(guān)的肺炎、中耳炎、竇炎(sinusitus)、支氣管炎、扁桃腺炎和乳突炎；與釀膿鏈球菌、Groups C和G鏈球菌、Clostridium diptheriae或溶血放線桿菌感染有關(guān)的咽炎(pharynigitis)、風(fēng)濕熱和腎小球腎炎；與肺炎枝原體、侵肺軍團(tuán)菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原體感染有關(guān)的呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌、凝固酶陽性的葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等等)、化膿性葡萄球菌、S.agalactiae、鏈球菌類群C-F(微小菌落鏈球菌)、綠色鏈球菌、棒狀桿菌亞種、梭狀芽桿菌亞種、或漢氏巴爾東體感染有關(guān)的不復(fù)雜的皮膚和軟組織感染、膿腫和骨髓炎、和產(chǎn)褥熱；與腐生葡萄球菌或大腸菌亞種感染有關(guān)的不復(fù)雜的急性泌尿道感染；尿道炎和子宮頸炎；和與砂眼衣原體、杜氏嗜血菌、、梅毒螺旋體、解脲尿枝原體或淋病奈瑟氏球菌感染有關(guān)的性傳播疾病；與金色鏈球菌或A、S和C鏈球菌類群感染有關(guān)的毒素疾病(食物中毒和毒性休克綜合癥)；與幽門螺桿菌感染有關(guān)的潰瘍；與回歸熱疏螺旋體感染有關(guān)的身性發(fā)熱綜合癥；與布氏疏螺旋體感染有關(guān)的Lyme疾病；與砂眼衣原體、淋病奈瑟氏球菌、金色鏈球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、流感嗜血菌或利斯特氏菌屬亞種的感染有關(guān)的結(jié)膜炎、角膜炎和淚囊炎；與與鳥分枝桿菌或胞內(nèi)分枝桿菌感染有關(guān)的鳥分枝桿菌復(fù)合體(MAC)傳播的疾?。慌c空腸彎曲桿菌感染有關(guān)的胃腸炎；與Cryptosporidium亞種感染有關(guān)的腸內(nèi)原生動物；與綠色鏈球菌感染有關(guān)的牙原性感染；與百日咳博得特氏菌感染有關(guān)的持續(xù)不斷的咳嗽；與產(chǎn)氣莢膜梭菌或類桿菌屬亞種感染有關(guān)的氣性壞疽；金色鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌引起的皮膚感染；與幽門螺桿菌或肺炎衣原體感染有關(guān)的動脈粥樣硬化；等等。
在動物中可能治療或預(yù)防的細(xì)菌感染和原生動物感染和與這樣的感染有關(guān)的病癥包括但不限于下列各項(xiàng)與P.haemolytica、P.multoclda、牛支原體或博得特氏菌亞種感染有關(guān)的牛族呼吸道疾?。慌c大腸桿菌或原生動物(即，球蟲、cryptosporidia、等等)感染有關(guān)的母牛腸道疾?。慌cS.aureus、S.uberis、S.agalactiae、S.dysgalactiae、克雷伯氏菌亞種、棒狀桿菌或腸球菌亞種感染有關(guān)的乳牛乳腺炎；與A.pleuropnuemoniae、P.multoclda或枝原體亞種感染有關(guān)的豬呼吸道疾??；與大腸桿菌、Lawsonia intracellularis、沙門氏菌亞種或豬痢疾小蛇菌感染有關(guān)的豬腸疾??；與梭桿菌亞種感染有關(guān)的母牛根腐?。慌c大腸桿菌感染有關(guān)的母牛子宮炎；與壞死梭桿菌或節(jié)瘤偶蹄形菌感染有關(guān)的母牛毛狀瘰粒；與牛莫拉氏菌感染有關(guān)的母牛急性結(jié)膜炎；與原生動物(即neosporium)感染有關(guān)的母牛流產(chǎn)；大腸桿菌感染有關(guān)的狗和貓的泌尿道感染；與S.epidermidis、S.intermedius、凝固酶陰性葡萄球菌或P.multoclda感染有關(guān)的狗和貓的皮膚和軟組織感染；和與產(chǎn)堿菌亞種、類桿菌亞種、梭狀桿菌亞種、腸桿菌亞種、真桿菌亞種、鏈球菌亞種、卟啉單胞菌亞種、彎曲桿菌亞種、放線菌亞種、丹毒桿菌亞種、紅球菌亞種、錐蟲亞種、瘧原蟲亞種、巴貝斯蟲亞種、毒漿蟲亞種、肺囊蟲亞種、利士曼原蟲亞種和毛滴蟲亞種或普雷沃氏菌亞種感染有關(guān)的狗和貓的牙齒或口腔感染。其它可能依照本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的細(xì)菌感染和原生動物感染和與這樣的感染有關(guān)的病癥參照J(rèn).P.Sanford等人的“Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”，第26版(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)
抗菌的活性敏感性測試能用來定量地測量抗生素制劑在體外對給定的細(xì)菌隔離群的活性?；衔锸怯梦⑾♂尫y試體外抗菌活性的。最小抑制濃度(MIC)是利用適合觀察細(xì)菌隔離群的MuellerHinton Broth培養(yǎng)基(CAMHB)用96孔微量滴定板測定的?？股刂苿┰贒MSO中被連續(xù)地稀釋(對折)，以產(chǎn)生從大約64μg/ml到大約0.03μg/ml的濃度范圍。然后，稀釋的化合物(2μl/well)是利用96個固定式移液管轉(zhuǎn)移到無菌的非接種CAMHB(0.2毫升)之中。用于每個細(xì)菌菌株的接種物借助與0.5 MCFarland濁度標(biāo)準(zhǔn)的光學(xué)比較被標(biāo)準(zhǔn)化到5×105CFU/毫升。這些板是用10μl/well的經(jīng)過調(diào)整的細(xì)菌接種物接種的。這些96孔板被覆蓋并且在周圍的空氣環(huán)境中在35+/-2℃下被孵化24小時。孵化之后，憑視覺借助光學(xué)密度測量針對生長(濁度)的存在考核板上的孔。不發(fā)生可見的生長的抗生素制劑的最低濃度被定義為MIC。本發(fā)明的化合物通常證明MIC在大約64μg/ml到大約0.03μg/ml的范圍內(nèi)。
全部體外測試都遵守National Committee for ClinicalLaboratory Standards(NCCLS)出版的Approved Standards M7-A4Protocol所描述的指導(dǎo)方針。
藥學(xué)組合物本發(fā)明的藥學(xué)組合物包括與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑一起配制的治療有效量的本發(fā)明的化合物。
在本文中使用的術(shù)語“藥學(xué)(上)可接受的載體或賦形劑”意味著無毒的惰性的固體、半固體或液體的填料、稀釋劑、，膠囊材料或任何類型的輔助配方。能作為藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些例子是糖(例如，乳糖，葡萄糖和蔗糖)；淀粉(例如，玉米淀粉和馬鈴薯淀粉)；纖維素及其衍生物，(例如，羧基甲基纖維素鈉、乙基纖維素和纖維素醋酸鹽；粉狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑(例如，可可油和栓劑臘)；油類(例如，花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油)；二醇(例如，丙二醇)；酯(例如，如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；瓊脂；緩沖劑(例如，氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無致熱原的水；等滲鹽水；Ringer溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液，以及其它無毒的相容的滑潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉鹽和硬脂酸鎂)、以及著色劑、釋放劑、，涂料、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑、防腐劑和抗氧化劑也可能依照配方設(shè)計(jì)師的判斷存在于組合物之中。
這項(xiàng)發(fā)明的藥學(xué)組合物可以口服地、經(jīng)胃腸外、借助吸入噴霧、局部地、經(jīng)直腸、鼻、口腔、陰道或借助植入儲存器給藥，優(yōu)選借助口服給藥或注射給藥。這項(xiàng)發(fā)明的藥學(xué)組合物可以包含任何傳統(tǒng)的無毒的藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或運(yùn)載體。在某些情況下，配方的pH值可以用藥學(xué)可接受的酸、堿或緩沖劑進(jìn)行調(diào)整，以提高配制的化合物或其遞送形成的穩(wěn)定性。在本文中使用的術(shù)語“胃腸外”包括皮下、皮內(nèi)、靜脈、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)的注射或輸液技術(shù)。
用于口服給藥的液體劑量形式包括藥學(xué)可接受的乳劑、微乳狀液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑量形式可以包含在這樣的技術(shù)上普遍使用的惰性稀釋劑(例如，水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑(例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、芐醇、安息香酸芐酯、丙二醇、1，3丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具體地說，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨(糖)醇的脂肪酸酯、以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物還能包括佐劑，例如，潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和加香劑。
可注射的制劑，例如，無菌的可注射的水質(zhì)或油質(zhì)懸浮液，可以依照已知的技術(shù)使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┡渲?。無菌的可注射的制劑也可能是在無毒的注射上可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射的溶液、懸浮液或乳液，例如，1，3-丁二醇溶液。在可接受的運(yùn)載體和可能使用的溶劑中的是水、Ringer溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油傳統(tǒng)上被用作溶劑或懸浮培養(yǎng)基。就這個目的而言，任何溫和的固定油都能被使用，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。除此之外，諸如油酸之類的脂肪酸被用于血管注射劑的制備。
例如，可注射的配方能借助通過截留細(xì)菌的過濾器過濾或通過以在使用之前能被溶解或分散在無菌的水或其它無菌的可注射的介質(zhì)中的無菌的固體組合物形式與滅菌劑合并變成無菌的。
為了延長藥物的效果，減慢來自皮下或肌肉注射的藥物的吸收往往是符合需要的。這可以利用水溶性差的結(jié)晶或無定形材料的液體懸浮液來實(shí)現(xiàn)。藥物的吸收率隨后取決于它的溶解速率，后者依次可能取決于晶體大小和結(jié)晶形式。作為替代，注射給藥的藥物形式的延遲吸收能通過將藥物溶解或懸浮在油類運(yùn)載體中來實(shí)現(xiàn)?？勺⑸涞馁A存形式是通過在諸如聚交酯-聚乙交酯之類可生物降解的聚合物中形成藥物的微膠囊矩陣來制作的。依據(jù)藥物與聚合物的比例和所用的特定的聚合物的性質(zhì)，藥物釋放率能受到控制。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酐。可注射的貯存配方也可以通過使藥物陷入與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳狀液中來制備。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是能在通過將這項(xiàng)發(fā)明的化合物與在環(huán)境溫度下呈固態(tài)而在體溫下呈液態(tài)因此能在直腸或陰道里融化并釋放活性化合物的適當(dāng)?shù)姆谴碳ば缘馁x形劑或載體(例如，可可油、聚乙二醇或栓劑用臘)混合制備的栓劑。
用于口服給藥的固體劑量形式包括膠囊、片劑、藥丸、粉體和顆粒。在這樣的固體劑量形式中，活性的化合物與至少一種惰性的藥學(xué)可接受的賦形劑或載體混和，例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充物或添加物，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑，例如、羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)脫濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，例如石蠟，f)吸收加速劑，例如，季銨化合物，g)潤濕劑，例如，十六烷醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如，高嶺土和膨潤土，和i)滑潤劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，和它們的混合物。在膠囊、片劑和藥丸的情況下，這種劑量形式還可以包含緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可以被用作在用諸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇之類賦形劑填充的軟的和硬的明膠膠囊中的填充物。
片劑、糖衣丸、膠囊、藥丸和顆粒體的固體劑量形式能與涂層和外殼一起制備，例如腸溶性涂層和在藥學(xué)配制技術(shù)中眾所周知的其它涂層。它們可以非必選地包含遮光劑，而且也可以是組合物，它們只釋放活性組分，或優(yōu)先在腸道的某個部份中非必選地以延遲方式釋放活性組分。能使用的埋入組合物的例子包括聚合物質(zhì)和臘。
用于這項(xiàng)發(fā)明的化合物的局部或透皮給藥的劑量形式包括軟膏、糊劑、乳膏、外用藥水、凝膠、粉劑、溶液、霧劑、吸入劑或貼片?；钚猿煞菔窃跓o菌的條件下與藥學(xué)可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖劑混合的。眼藥配方、耳滴劑、眼膏、粉體和溶液也被看作在這項(xiàng)發(fā)明的范圍之內(nèi)。
軟膏，糊劑，乳膏和凝膠除了這項(xiàng)發(fā)明的活性化合物之外還可能包含賦形劑，例如，動物脂肪和植物脂肪、油、臘、石蠟、淀粉、西黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅或它們的混合物。
粉劑和霧劑除了這項(xiàng)發(fā)明的化合物之外還能包含賦形劑，例如，乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉粉末、或這些物質(zhì)的混合物。霧劑還能另外包含慣用的壓縮氣體，例如，氯氟烴。
透皮吸收的貼片具有將化合物受控的遞送給身體的附加優(yōu)勢。這樣的劑量形式能通過將化合物溶解或分散在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中制作出來。吸收增強(qiáng)劑也能用來提高化合物穿越皮膚的通量。速率能通過提供速率控制膜片或通過將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中受到控制。
依照本發(fā)明的治療方法，細(xì)菌感染是通過以這樣的數(shù)量和實(shí)現(xiàn)預(yù)期的結(jié)果必不可少的持續(xù)時間里對患者完成治療有效量的本發(fā)明化合物的給藥對人類或其它動物患者進(jìn)行治療或預(yù)防的。
本發(fā)明的化合物的所謂的“治療性有效量”意味著在適用于任何醫(yī)學(xué)治療的合理的利益/危險(xiǎn)比之下足以治療細(xì)菌感染的化合物的數(shù)量。然而，人們將理解，本發(fā)明的化合物和組合物的每日總用量將由主治醫(yī)師在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定的。對于任何特定的患者有特效的治療有效劑量水平將取決于多種因素，包括正在治療的病變和病變的嚴(yán)重性；所用的特效化合物的活性；所用的特效組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所用的特效化合物的給藥時間、給藥路徑和排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所用的特效化合物結(jié)合或同時使用的藥物；以及在醫(yī)學(xué)技術(shù)上眾所周知的相似因素。
這項(xiàng)發(fā)明的化合物按單一的或分開的劑量對人或其它動物給藥的每日總劑量在數(shù)量方面可以，例如，從0.01到50毫克/公斤體重或更通常從0.1到25個毫克/公斤體重。單一劑量組合物可以包含這樣的數(shù)量或其組成每日劑量的因數(shù)。一般地說，依照本發(fā)明的治療制度包括按單次或多次劑量對需要這樣的治療的患者完成這項(xiàng)發(fā)明的化合物的每天大約10毫克到大約1000毫克的給藥。
例如，本文描述化學(xué)式的化合物能以在大約0.5到大約100毫克/公斤體重之間變動的劑量、作為替代以介于每4到120小時1毫克和1000毫克/劑之間的劑量、或依照特定藥物的要求借助靜脈注射、動脈注射、真皮下注射、腹膜內(nèi)注射、肌肉注射或皮下注射；或通過口腔、通過面頰、通過鼻子、穿越粘膜、局部地、在眼藥制劑中、或通過吸入給藥。本文中的這些方法注視一個有效量的化合物或化合物的組合物的給藥，以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的或陳述的效果。通常，這項(xiàng)發(fā)明的藥學(xué)組合物將按每天大約1次到大約6次給藥，或作為替代，在連續(xù)輸液時給藥。這樣的給藥能在慢性病或急性病的治療中使用。為了產(chǎn)生單一劑量形式可能與載體材料結(jié)合的活性組分的數(shù)量將會改變，取決于被治療的主體和給藥的特定模式。典型的制劑將包含從大約5％到大約95％(w/w)的活性化合物。作為替代，這樣的制劑可能包含從大約20％到大約80％的活性化合物。
比前面引證的那些低或高的劑量可能是需要的。適合任何特定的患者的特定的劑量和治療制度將取決于多種因素，包括所使用的特定的化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的時間、排泄速率、結(jié)合下藥、疾病、病癥或癥狀的嚴(yán)重程度和病程、患者對疾病、病癥或癥狀的處置、和治療醫(yī)師的判斷。
如果有必要，在患者的情況得到改善之時，可以服用這項(xiàng)發(fā)明的化合物、組合物或組合的維持劑量。隨后，給藥的劑量或頻率或兩者可以隨著癥狀的變化被逐漸減少到當(dāng)癥狀已被減輕到預(yù)期水平的時候保持得到改善的情況的水平。然而，患者可能在任何疾病癥狀再現(xiàn)之時需要長期地間歇治療。
這項(xiàng)發(fā)明的藥學(xué)組合物可以通過將所述藥學(xué)的組合物摻進(jìn)魚飼料實(shí)現(xiàn)魚的口服給藥，或者藥學(xué)的組合物可以溶解在受感染的魚所在的水中，一種通常叫做藥浴的方法。用來處理魚的劑量是不同的，取決于給藥目的(疾病的預(yù)防或治療)和給藥的類型、要處理的魚的大小和感染程度。通常，可以按每公斤魚體重5-1000毫克，優(yōu)選20-100毫克的劑量每天一次或分為幾次地給藥。人們將認(rèn)識道上述的特效劑量只是一般的范圍，它可以被減少或增加，取決于魚的年齡、體重，疾病的情況等等。
除非以別的方式定義，在本文中使用的所有的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都符合原本熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人普遍知道的意義。所有的出版物、專利、公開的專利申請和在本文中提到的其它叁考文獻(xiàn)都在此通過引證被全部并入。
縮寫已經(jīng)在方案和例子的描述被使用的縮寫如下Ac表示乙?；?；AIBN表示偶氮二異丁腈；Bu3SnH表示三丁精的氫化物；
CDI表示羰基二咪唑；Dba表示二亞芐基丙酮；Dppb表示二苯膦基丁烷；DBU表示1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯；DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；DMAP表示二甲基氨基吡啶；DMF表示二甲基甲酰胺；DPPA表示為二苯膦酰疊氮化物；EtOAc表示醋酸乙酯；MeOH表示甲醇；NaN(TMS)2表示二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉；NMMO表示N-甲基嗎啉N-氧化物；TEA表示三乙胺；THF表示四氫呋喃；TPP或PPh3表示三苯膦；MOM表示甲氧基甲基；Boc表示叔丁氧基羰基；
Bz表示芐基；Ph表示苯基；POPd表示二氯雙(二叔丁基羥亞膦基-κP)鈀酸二氫酯(II)；TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；或TMS表示三甲基甲硅烷基。
合成方法本發(fā)明的化合物和工藝結(jié)合下面舉例說明可能用來制備本發(fā)明的化合物的方法的合成方案將得到更好的理解。
用來制備用化學(xué)式I表示的化合物的優(yōu)選的中間體是用下面的化學(xué)式表示的化合物 其中R6、R2′和R4″與先前定義的一樣。
用來制備化學(xué)式I表示的化合物的第二個優(yōu)選的中間體是用下面的化學(xué)式表示的化合物
其中R6和R2′與先前定義的一樣。
方案1
如同方案1舉例說明的那樣，本發(fā)明的工藝包括通過化學(xué)式(1-2)的化合物與適當(dāng)?shù)耐榛苿┓磻?yīng)制備化學(xué)式(1-4)的化合物。
依照方案1，紅霉素的9-酮基最初能用在美國專利第4,990,602號中描述的方法轉(zhuǎn)換成肟，緊隨其后的是2′-和4″-羥基的保護(hù)，如果需要的話還有紅霉素衍生物的肟基的保護(hù)，以便獲得化學(xué)式(1-2)的化合物。
受到保護(hù)的紅霉素的制備也在美國專利第4,990,602；4,331,803；4,680,386；4,670,549號或歐洲專利申請EP 260,938中予以描述。
2′-和4″-羥基基團(tuán)是通過在非質(zhì)子傳遞溶劑中與適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)制劑反應(yīng)得到保護(hù)的。典型的羥基保護(hù)反應(yīng)物包括但不限于乙酰化制劑、甲硅烷基化制劑、酸酐等等。羥基保護(hù)反應(yīng)物的的例子包括但不限于乙酰氯、醋酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸芐酯、六甲基二硅氮烷和氯化三烷基甲硅烷。
非質(zhì)子傳遞溶劑的例子包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺、這些溶劑的混合物或這些溶劑之一與醚的混合物、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、醋酸乙酯、丙酮等等。非質(zhì)子傳遞溶劑對反應(yīng)沒有不利的影響。優(yōu)選的是，溶劑選自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物。關(guān)于用來保護(hù)羥基基團(tuán)的溶劑和條件的更全面的討論能在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”(3rded.，John Wiley & Son，Inc.，1999)中能夠找到。
2′-和4″-羥基基團(tuán)的保護(hù)可以被依次或同時完成，以便提供化合物(1-2)，其中R2′和/或R4″可以是，例如，乙?；⒈郊柞；?、三甲基甲硅烷基等等。優(yōu)選的保護(hù)基包括乙?；?、苯甲酰基和三甲基甲硅烷基。用來保護(hù)羥基和肟基的特別優(yōu)選的基團(tuán)是乙酰保護(hù)基，其中R2′＝R4″＝R6＝Ac。
羥基基團(tuán)的乙?；ǔＪ墙柚靡阴；磻?yīng)物(例如，醋酐或氯化乙酰)處理化合物(1-1)完成的。
化學(xué)式(1-1)的紅霉素衍生物然后與下述化學(xué)式的烷基化制劑反應(yīng)R12-OC(O)O-CH2[C＝CHR11]CH2-OC(O)-OR12(1-3)其中R12是C1-C12烷基，而R11與先前定義的一樣。
大多數(shù)鈀(0)催化劑被期望在這個工藝中工作。一些借助膦的作用在原位被轉(zhuǎn)換成鈀(0)物種的鈀(II)催化劑(例如，醋酸鈀(II))也將會工作。例如，見Beller等人，Angew.Chem.Int.，Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。鈀催化劑可以選自但不限于醋酸鈀(II)、四(三苯基膦)化鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀、四(二亞芐基丙酮)二鈀等等。就這個工藝而言，碳上的鈀和鹵化鈀(II)催化劑不比其它的鈀催化劑更優(yōu)選。
適當(dāng)?shù)撵ǖ幌抻谌届?、?二苯膦基)甲烷、二(二苯膦基)乙烷、二(二苯膦基)丙烷、1，4-二(二苯膦基)丁烷、二(二苯膦基)戊烷和三鄰甲苯基膦等等。
反應(yīng)是在非質(zhì)子傳遞溶劑中優(yōu)選在升高的溫度下、優(yōu)選在50℃或更高的溫度下進(jìn)行的。適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子傳遞溶劑包括但不限于四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷的三酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、甲基·叔丁基醚、庚烷、乙腈、醋酸異丙酯和醋酸乙酯。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃或甲苯。
一般地說，烷基化制劑有先前描述的化學(xué)式(1-3)。優(yōu)選烷基化制劑是其中的R12為叔丁基、異丙基或異丁基的那些。烷基化反應(yīng)物是借助二醇與各式各樣用來合并二碳酸根部分的化合物的反應(yīng)制備的。這種化合物包括但不限于氯甲酸叔丁酯、碳酸氫二叔丁酯和1-(叔丁氧基羰基)咪唑，而反應(yīng)是在存在有機(jī)或無機(jī)堿的情況下進(jìn)行的。反應(yīng)溫度從大約-30℃變化到大約30℃。優(yōu)選的烷基化反應(yīng)物是碳酸氫二叔丁酯。
把醇轉(zhuǎn)換成碳酸酯的替代方法包括用碳酰氯或三碳酰氯處理醇以制備二醇的氯甲酸酯衍生物。然后，氯甲酸二酯衍生物用Cotarca，L.、Delogu，P.、ardelli，A.、Sunijic，V.在Synthesis，1996，553中描述的方法轉(zhuǎn)換成碳酸氫酯。反應(yīng)能在存在堿的情況下在多種有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷、甲苯、二乙基醚、醋酸乙酯和氯仿)中完成。適當(dāng)?shù)膲A的例子包括但不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、(4-二甲基氨基)吡啶、吡啶、三乙基胺等等。溫度能從0℃變化到大約60℃。反應(yīng)通常花費(fèi)大約3到5小時運(yùn)行到完成。
方案2
本發(fā)明的另一個工藝包括除去化學(xué)式I的化合物的克拉定糖部分。大環(huán)內(nèi)酯化合物(1-4)的克拉定糖部分是借助弱酸水解或酶催水解除去的，以便給出方案2中化學(xué)式(2-1)的化合物。代表性的酸包括稀釋的氫氯酸、硫酸、過氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。適合反應(yīng)的溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、水和它們的混合物。反應(yīng)時間通常是0.5到24小時。反應(yīng)溫度優(yōu)選是0到80℃。
方案3 化學(xué)式(1-4)中R6是Ac的化合物能如同在方案3中概略說明的那樣轉(zhuǎn)換成對應(yīng)的亞胺。肟選擇性的去保護(hù)通常是在質(zhì)子溶劑中經(jīng)由堿性水解作用完成的。代表性的堿包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等?？蛇m用的溶劑包括但不限于四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、1，2-二甲氧基乙烷、異丙醇、乙醇、丁醇、水和它們的混合物。反應(yīng)溫度優(yōu)選0到35℃，而反應(yīng)時間優(yōu)選0.5到24小時。
以類似的方式，肟和2′羥基兩者的同時去保護(hù)可以在各種各樣的條件下完成。用于去保護(hù)的條件包括但不限于在從室溫到回流溫度用醇類溶劑處理，或用伯胺(例如，丁胺)處理。為去保護(hù)優(yōu)選的醇類溶劑是甲醇和乙醇。用來除去保護(hù)基的程序、反應(yīng)物和條件的更完全的討論在文獻(xiàn)中已有描述，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”3rd，ed.，John Wiley & Son，Inc.，1999。
化學(xué)式(1-4)中R6是H的化合物在還原條件下的脫氧給出化學(xué)式(3-1)的大環(huán)內(nèi)酯亞胺。許多還原劑能用來影響這種轉(zhuǎn)化，包括但不限于氫化鋰鋁、三氯化鈦、氰基氫硼化鈉、硼烷和各種不同的硫化物，例如，氫硫化鈉、乙醇鈉。關(guān)于肟還原的更詳細(xì)的說明見通過引證特此并入的J.March的“Advanced OrganicChemistry”，4thed.，Wiley & Son，Inc.，1992。
用來將肟還原為對應(yīng)的亞胺的特別有用的方法通常在質(zhì)子溶劑中使用亞硫酸鹽還原劑，例如，亞硫酸氫鈉或三氯化鈦在酸性條件下。代表性的酸包括但不限于醋酸、甲酸、稀釋的氫氯酸、稀釋的磷酸、稀釋的硫酸等等。質(zhì)子溶劑包括但不限于水和甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇的混合物。反應(yīng)通常在25℃到110℃下進(jìn)行優(yōu)選1到10小時。
方案4 如同方案4舉例說明的那樣，本發(fā)明的另一種工藝包括用于化學(xué)式(3-3)的亞胺的?；某绦?。亞胺是在堿性條件下在非質(zhì)子傳遞溶劑中使用適當(dāng)?shù)孽；瘎；?。典型的?；瘎┌ǖ幌抻邗；?、酸酐和氯甲酸酯?br> 典型的堿包括但不限于吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、2，6-二甲基吡啶1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。關(guān)于酰化條件更廣泛的論述見，例如，前面曾引證的T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rded.，John Wiley & Son，Inc.，1999。
鏈烯(1-4)轉(zhuǎn)換為酮(5-1)能如同在方案5中概述的那樣通過將鏈烯暴露在臭氧之下然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑使臭氧化物分解得以完成。反應(yīng)通常在諸如但不限于甲醇、乙醇、醋酸乙酯、冰醋酸、氯仿、二氯甲烷或己烷(優(yōu)選甲醇)之類的溶劑中優(yōu)選在-20℃到-78℃下進(jìn)行。例如，代表性的還原劑是三苯膦、亞磷酸三甲酯、硫脲和二甲硫，優(yōu)選三苯膦。關(guān)于臭氧分解及其條件的更全面的討論在J.March“Advanced Organic Chemistry”，4thed.，Wiley& Son，Inc.，1992中能夠找到。
方案5 用于制備酮(5-1)的替代方法包括先將鏈烯二羥基化然后再使二醇裂解。二醇(5-2)是首先通過鏈烯(1-4)與四氧化鋨反應(yīng)制備的。這個反應(yīng)能要么按四氧化鋨的化學(xué)計(jì)算數(shù)量要么在四氧化鋨的催化數(shù)量進(jìn)行，如果氧化劑(例如，過氧化氫、叔丁基過氧化氫或N-甲基嗎啉-N-氧化物)存在的話。這些反應(yīng)能在多種溶劑(包括1，4-二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、叔丁醇和二乙基醚)中優(yōu)選在0℃到50℃下進(jìn)行。
二醇能被多種反應(yīng)物劈開，包括但不限于高碘酸、四醋酸鉛、二氧化錳、高錳酸鉀、偏高碘酸鈉和N-碘代二丁酰胺。依據(jù)裂解反應(yīng)物，可以使用多種溶劑。優(yōu)選的是裂解反應(yīng)物是偏高碘酸鈉、溶劑優(yōu)選乙醇、甲醇或1，4-二氧雜環(huán)己烷和水的混合物，而反應(yīng)溫度為0℃到25℃。
方案6 化學(xué)式(5-1)的化合物代表能以多種方式進(jìn)一步起作用的有用的中間體。方案6列舉酮(5-1)轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(6-1)的肟的程序。肟的形成能在多種溶劑中在酸性或堿性條件下實(shí)現(xiàn)。代表性的酸包括但不限于氫氯酸、磷酸、硫酸、對甲苯磺酸和對甲苯磺酸苯基偶氮二氨基吡啶。同樣，例如，有用的堿是三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、1，5-二甲基吡啶、咪唑等等。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǖ幌抻诩状肌⒁掖?、水、四氫呋喃?，2-二甲氧基乙烷和醋酸乙酯。優(yōu)選的是反應(yīng)在乙醇中使用三乙胺作為堿運(yùn)行。反應(yīng)溫度下通常是25℃到50℃，而反應(yīng)時間是1到12小時。
方案7 方案7列舉逐步形成化學(xué)式(7-6)的6-11橋接大環(huán)內(nèi)酯的程序。以與以前相似的方式，該程序包括化學(xué)式(1-2)的化合物與適當(dāng)?shù)耐榛苿┑姆磻?yīng)。與以前一樣，化學(xué)式(1-2)的紅霉素衍生物與化學(xué)式(7-1)的烷基化制劑反應(yīng)R12-OC(O)O-CH2[C＝CHR11]CH2-O-Rp(7-1)其中R12是C1-C12烷基，而Rp和R11與先前定義的一樣。
大多數(shù)的鈀(0)催化劑預(yù)期在這個工藝中工作。一些在原位通過膦的作用被轉(zhuǎn)換成鈀(0)種的鈀(II)催化劑，例如醋酸鈀(II)，也將會工作。例如，見Beller等人Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。鈀催化劑可以選自但不限于醋酸鈀(II)，四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀、四(二亞芐基丙酮)二鈀等。就這個工藝而言，與其它的鈀催化劑相比，較少優(yōu)先選擇碳上的鈀和鹵化鈀(II)催化劑。
適當(dāng)?shù)撵ǖ幌抻谌届?、?二苯膦基)甲烷、1，2二(二苯膦基)乙烷、1，3-二(二苯膦基)丙烷、1，4-二(二苯膦基)丁烷、1，5-二(二苯膦基)戊烷和三(鄰甲苯基)膦等等。
反應(yīng)是在非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在升高的溫度下，優(yōu)選在50℃或50℃以上。非質(zhì)子傳遞溶劑包括但不限于四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-叔丁基醚、庚烷、乙腈、醋酸異丙酯和醋酸乙酯。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃和甲苯。
在本發(fā)明的工藝中有用的烷基化制劑是混合型甲硅烷基醚碳酸酯(7-1)。通常，烷基化制劑有先前描述的化學(xué)式(7-1)。優(yōu)選的烷基化制劑是其中的R12是叔丁基、異丙基或異丁基而Rp是叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基之類的那些。
化學(xué)式(7-1)的烷基化反應(yīng)物是通過二醇連續(xù)地先與用來合并碳酸鹽部分的各式各樣的化合物反應(yīng)再與用來合并甲硅烷基部分的各式各樣化合物反應(yīng)制備的。烷基化反應(yīng)物包括但不限于氯甲酸叔丁酯，重碳酸二叔丁酯和1-(叔丁氧基羰基)咪唑；然而甲硅烷基化反應(yīng)物包括但不限于氯化叔丁基二甲基甲硅烷、三氟甲基磺酸叔丁基二甲基硅酯(tert-butyl dimethyl silyltriflate)、氰化叔丁基二甲基甲硅烷和叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑。兩種反應(yīng)都是在存在有機(jī)堿或無機(jī)堿的情況下進(jìn)行的。反應(yīng)溫度優(yōu)選從大約-30℃變化到大約30℃。優(yōu)選的是，烷基化反應(yīng)物是重碳酸二叔丁基酯，而甲硅烷基化反應(yīng)物是氯化叔丁基二甲基甲硅烷。
游離肟(7-3)是使用本質(zhì)上與R6是Ac的肟(1-4)的去保護(hù)相同的程序制備的。
化學(xué)式(7-4)的化合物能通過應(yīng)用先前描述的程序把化學(xué)式(1-4)中R6是氫的肟的還原成與方案3中的化學(xué)式(3-1)對應(yīng)的亞胺直接從化學(xué)式(7-3)的化合物形成。
然后，如同T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups inOrganic Synthesis”3rded.，John Wiley & Sons，Inc.，1999中概述的那樣使用適當(dāng)?shù)臈l件將保護(hù)基(Rp)從化學(xué)式(7-4)的化合物的羥基上除去。例如，當(dāng)保護(hù)基是TBS的時候，氟化四丁銨、氫氟酸或三氟乙酸可能被使用。使用標(biāo)準(zhǔn)條件，原發(fā)的羥基被轉(zhuǎn)換成碳酸叔丁酯，隨后11-羥基基團(tuán)如同先前描述的那樣借助鈀(0)催化劑被烷基化。這樣，化學(xué)式(7-5)的化合物可以能輕易地制備。
方案8
方案8舉例說明為化學(xué)式(8-2)的化合物的C-3羥基的?；绦?。羥基基團(tuán)是在堿性條件下使用適當(dāng)?shù)孽；瘎┰诜琴|(zhì)子傳遞溶劑?；?。典型的酰化劑包括但不限于?；?、酸酐和氯甲酸酯。
典型的堿包括但不限于吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡咯烷、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。關(guān)于酰化條件更廣泛的論述見T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Propective Groups in Organic Synthesis”(3rded.，John Wiley & Sons，Inc.，1999)中的論述。
方案9 如同方案9舉例說明的那樣，本發(fā)明的另一種工藝包括經(jīng)由圖中展示的兩個程序完成的大環(huán)內(nèi)酯(8-2)的C-3脫氧。在第一個程序中，借助醇(8-2)的有適當(dāng)?shù)牧虼驶拇见}的反應(yīng)形成黃原酸鹽或硫代碳酸鹽。例如，黃原酸鹽的形成能通過醇鹽先與二硫化碳反應(yīng)然后與甲基碘反應(yīng)或者通過醇鹽與二硫代羰基咪唑反應(yīng)得以完成；然而硫代碳酸鹽能通過醇鹽先與硫羰基二咪唑(thiocarbonyldimidazole)反應(yīng)然后與甲醇、乙醇之類反應(yīng)或者通過醇鹽與硫代氯甲酸酯反應(yīng)來制備。熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人將領(lǐng)會到，存在實(shí)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)化的其它的反應(yīng)物和條件，而且上述的例子僅僅是用于說明的目的，而不限制這項(xiàng)發(fā)明的范圍。這些反應(yīng)通常是在極性的非質(zhì)子傳遞溶劑(優(yōu)選THF、乙腈或DMF)中進(jìn)行的。
在方案9的第二個程序中，硫代碳酸鹽或黃原酸鹽被分解以便給出烷羥。最典型的是這是在自由基條件下使用氫化甲硅烷(例如，SiH(TMS)3、SiH2Ph2或同類)、錫的氫化物(例如，Bu3SnH、Ph3SnH或同類)和自由基引發(fā)劑(例如，AIBN或叔丁基的過氧化物)進(jìn)行的。優(yōu)選的溶劑是甲苯。
方案10 人們將領(lǐng)會到本發(fā)明的化合物包括化學(xué)式(10-1)的化合物的3′-N的修飾?；瘜W(xué)式(10-2)的化合物能借助在美國專利第6,034,069和6,387,885號中描述的方法制作.
在此引證的所有的參考文獻(xiàn)(無論它們究竟呈現(xiàn)印刷形式、電子形式、計(jì)算機(jī)可讀的存儲媒體形式還是其它形式)都通過引證被全部明白地并入本文，包括但不限于摘要、文章、日記、出版物、正文、論文、英特網(wǎng)網(wǎng)站、數(shù)據(jù)庫、專利和專利公開。
實(shí)施例結(jié)合下面的傾向于僅僅作為舉例說明不作為本發(fā)明范圍的限制的實(shí)施例，本發(fā)明的化合物和工藝將會得到更好的理解。針對所揭示的實(shí)施方案的各種不同的變化和修正對于熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人將是明顯的，而且這樣的變化和修正(不受限制地包括與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、配方和/或方法有關(guān)的那些)可以在不脫離本發(fā)明的精神和權(quán)利要求書的范圍的情況下得以完成。
實(shí)施例1化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2’是H，而R4″＝Ac。
步驟1a化學(xué)式1-2的化合物R6＝Ac，R2′＝Ac和R4″＝Ac。
醋酐(35.9毫升，0.38摩爾)、三乙胺(55.7毫升，0.4摩爾)和DMAP(3.7g，0.03摩爾)在室溫下被添加到化學(xué)式(1-2)中R6＝R2′＝R4″＝H的化合物(74.9g，0.1摩爾)在400毫升THF中的溶液中，由此產(chǎn)生的混合物在室溫下被攪拌大約16小時。反應(yīng)混合物在減壓條件下被濃縮到大約200毫升，用以300毫升醋酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3(4×500毫升)和鹽水(500毫升)洗滌。有機(jī)相在硫酸鈉之上干燥，而溶劑在真空中被除去。固體殘留物從醋酸乙酯中再結(jié)晶出來，從而得到標(biāo)題化合物(78g)。
MS(ESI)m/z875.46(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ178.5，175.4，170.6，170.2，168.2，100.2，96.1，83.3，79.3，78.7，75.2，74.5，72.9，70.0，67.6，63.4，63.2，60.6，49.5，44.7，40.9，35.4，31.8，28.5，22.8，21.7，21.6，21.5，21.3，21.2，21.1，19.9，18.6，18.4，16.7，14.9，14.4，14.3，10.8，9.2步驟1b化學(xué)式1-4的化合物R6＝Ac，R2′＝Ac而R4″＝Ac。
來自步驟1a的化合物(21.9g，25mmol)、2-次甲基-1，3-丙烷-[雙(叔丁基)碳酸酯](18.02g，62.25mmol)和1，4-二(二苯膦基)-丁烷(640個毫克，1.5mmol)的混合物被溶解在新蒸餾的THF(250毫升)中。Pd2(dba)3(687毫克，0.75mmol)被添加到溶液中。反應(yīng)混合物被慢慢地加熱到回流。在回流14小時之后，反應(yīng)被冷卻到室溫，用400毫升醋酸乙酯稀釋，而且用飽和的NaHCO3(400毫升)和鹽水(400毫升)洗滌。有機(jī)相在Na2SO4上干燥，溶劑在真空中被除去，而固體殘留物借助硅膠層析(丙酮∶己烷/1∶2)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(22g)。
MS(ESI)m/z927.64(M+H)+.
13C1-NMR(100MHz，CDCl3)δ176.5，175.9，170.7，170.1，169.9，141.6，124.7，100.4，96.0，79.1，78.7，78.2，78.0，77.4，76.5，73.5，73.0，72.4，72.1，67.8，66.1，63.4，63.3，49.6，44.1，41.2，40.9，37.3，35.4，35.1，31.3，29.5，28.5，27.1，23.4，21.7，21.3，21.1，20.9，20.3，18.8，18.3，17.4，15.7，13.4，12.7，8.6步驟1c化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2’＝H，而R4”＝Ac。
來自步驟1b的化合物(22g)在400毫升甲醇中的溶液被回流48小時。溶劑在真空中被除去，而化合物借助柱層析(CH2Cl2∶2M氨MeOH溶液/95∶5)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(18.5g)。
MS(ESI)m/z843.67(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ176.2，170.8，168.8，142.0，124.2，102.5，95.9，79.4，78.7，78.1，78.0，76.6，73.0，71.8，71.1，68.2，65.6，63.2，49.7，44.2，41.7，40.5，37.7，35.0，34.4，29.3，25.8，23.5，21.9，21.3，21.1，19.0，18.1，17.5，15.3，13.2，12.7，8.7.
實(shí)施例2化學(xué)式IV的化合物與所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝H，R2’＝H，而R4″＝Ac。
甲酸(2.33毫升，61.7mmol)、水(115毫升)和硫代硫酸鈉(9.7g，55.5摩爾)在室溫下被連續(xù)地添加到實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(15.6g，18.5mmol)在異丙醇(10毫升)中的溶液中。反應(yīng)混合物被回流1.5小時，冷卻到室溫，用醋酸乙酯(300毫升)稀釋，而且用飽和的碳酸氫鈉(2×200毫升)和鹽水(200毫升)洗滌。有機(jī)相在硫酸鈉之上干燥，而溶劑在真空中被除去。殘留物借助硅膠層析被純化，從而得到標(biāo)題化合物(8.0g)。
MS(ESI)m/z827.59(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ190.8，176.6，170.7，142.5，122.2，102.4，96.0，95.9，79.9，78.9，78.7，77.9，76.3，72.9，71.1，68.2，65.5，63.2，50.3，49.7，44.5，41.5，40.5，37.5，35.4，35.0，29.1，23.2，21.9，21.4，21.3，21.1，19.8，18.1，17.2，14.6，13.7，12.4，8.8.
實(shí)施例3化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝H，和R2′＝H。
方法1氫氯酸(0.5N，60毫升)在室溫下添加到來自實(shí)施例2的化合物(5.8g，7mmol)的乙醇(30毫升)溶液中。混合物被加熱到65℃持續(xù)2小時，冷卻到室溫，然后通過緩慢地添加3N氫氧化鈉水溶液把pH值調(diào)整到pH＝10。用醋酸乙酯(200毫升)萃取水溶液，然后有機(jī)相被飽和的碳酸氫鈉(200毫升)洗滌一次，在硫酸鈉之上干燥并且在真空中除去溶劑。殘留物借助硅膠層析純化(CH2Cl2∶2M氨甲醇溶液/95∶5)，從而得到標(biāo)題化合物(2.8g)。
MS(ESI)m/z627.56(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ188.5，176.0，143.9，118.9，106.9，90.8，79.8，79.6，79.2，77.4，75.9，75.3，70.8，70.4，65.8，65.3，44.6，42.1，40.4，38.6，36.4，35.3，28.2，22.9，21.5，20.0，19.7，16.8，15.1，14.9，11.5，8.3.
方法2三氯化鈦(40毫升，在3％氫氯酸中20％的溶液)在10分鐘的時間里在0℃下被逐滴地添加到來自步驟1C的化合物(9.5g，11.3mmol)和醋酸銨(17.4g，226mmol)在120毫升甲醇中被攪拌的溶液中。反應(yīng)混合物被允許升溫到室溫并且被攪拌過夜。反應(yīng)混合物的pH值借助慢慢地添加3N氫氧化鈉水溶液被調(diào)整到pH＝10。水溶液是用醋酸乙酯(200毫升)萃取的，有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉(200毫升)洗滌一次，在硫酸鈉之上干燥并且在真空中除去溶劑。殘留物借助硅膠層析純化(CH2Cl2∶2M氨甲醇溶液/95∶5)，從而得到標(biāo)題化合物(3.0g)。
MS(ESI)m/z627.56(M+H)+.
實(shí)施例4化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，而R2′＝H。
步驟4a化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝Ac。
醋酐(1.36毫升，14.4mmol)被添加到實(shí)施例3的標(biāo)題化合物(3g，4.8mmol)和三乙胺(2.8毫升，20mmol)的二氯甲烷(40毫升)溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下被攪拌4小時，用100毫升二氯甲烷稀釋并且用飽和的碳酸氫鈉(3×100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌。有機(jī)相在硫酸鈉之上干燥，而且溶劑在真空中被除去。殘留物借助硅膠層析(己烷∶丙酮/1∶1)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(2.9g)。
MS(ESI)m/z711.50(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，-Cl3)δ184.7，176.9，174.9，170.1，141.9，122.2，99.4，81.2，79.0，77.8，77.7，76.1，73.5，71.7，68.8，65.7，63.2，43.7，40.8，39.9，38.2，36.2，35.6，31.0，25.5，23.2，21.6，21.2，19.9，19.5，17.1，15.8，14.7，11.8，7.9.
步驟4b步驟4a化學(xué)式V的化合物與它們所附著碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，而R2′＝H。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1(步驟1c)描述的程序通過在甲醇中回流來自步驟4a的化合物制備的。
實(shí)施例5化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2CH3，R2′＝H，而R4″＝Ac。
步驟5a化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2′＝Ac，而R4″＝Ac。
1M的LiOH(10毫升)在室溫下被添加到來自步驟1b的化合物(1.85g，2mmol)在10毫升THF和10毫升異丙醇中的溶液中。在室溫下攪拌30分鐘之后，反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉(40毫升)稀釋而且用醋酸乙酯(2×40毫升)萃取。有機(jī)相用鹽水(2×40毫升)洗滌，在硫酸鈉之上干燥，并且在真空中除去溶劑。殘留物借助硅膠層析純化(己烷∶丙酮，1∶1)，從而得到標(biāo)題化合物(1.65g)。
MS(ESI)m/z885.45(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ175.9，170.7，170.1，168.7，142.0，142.2，100.5，95.9，79.4，78.6，78.1，77.9，76.6，73.0，72.8，72.0，71.7，67.7，65.5，63.5，63.2，49.6，44.1，41.4，40.9，37.4，35.0，34.4，31.7，31.3，25.7，23.5，21.7，21.3，19.0，18.1，17.5，15.3，13.2，12.7，8.6步驟5b化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，R2’＝Ac，R4″＝Ac。
氫化鈉(33毫克，1.3mmol)在0℃下被添加到實(shí)施例5a的標(biāo)題化合物(885個毫克，1mmol)在10毫升DMF中的溶液之中。MOM-Cl(90微升，1.2mmol)被添加進(jìn)去并且在0℃下被攪拌過夜。反應(yīng)混合物用醋酸乙酯(20毫升)稀釋而且用飽和NaHCO3抑制，用鹽水(20毫升)洗滌并且在無水硫酸鈉上干燥。殘留物借助硅膠層析純化，從而得到標(biāo)題化合物(0.4g)。
MS(ESI)m/z929.49(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ175.9，170.7，170.1，169.5，142.1，124.5，100.5，98.4，96.0，79.3，78.7，78.2，78.1，77.2，76.5，72.9，72.0，71.8，67.7，65.9，63.4，63.2，56.6，49.6，44.1，41.4，40.9，37.2，35.0，34.8，34.6，31.3，28.0，27.0，25.4，23.4，21.7，21.3，21.1，20.8，19.0，18.2，17.4，15.5，13.3，12.7，8.6.
步驟5c化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，R2′＝H，而R4″＝Ac。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1(步驟1C)描述的步驟通過在甲醇中回流來自步驟5b的化合物制備的。
MS(ESI)m/z887(M+H)+.
實(shí)施例6化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝-CH2OCH3，而R2′＝H。
步驟6a化學(xué)式v的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，而R2′＝Ac。
2M HCl(10毫升)被添加到實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(4.2g，4.5mmol)的50毫升甲醇溶液中。反應(yīng)混合物被回流達(dá)1.5小時，然后被濃縮到30毫升。飽和的碳酸氫鈉(30毫升)被添加進(jìn)去，而且用醋酸乙酯(50毫升)萃取混合物。有機(jī)相在硫酸鈉之上干燥，而且溶劑在真空中被除去。殘留物借助硅膠層析(己烷∶丙酮/1∶1)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(2.5g)。
MS(ESI)m/z685.45(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)8175.2，170.2，166.3，143.6，119.3，99.6，82.2，79.5，78.1，77.5，76.0，73.7，71.7，68.9，65.5，63.3，43.8，40.8，37.4，35.9，34.3，31.1，25.6，23.3，21.7，21.3，19.9，19.6，17.1，15.7，14.7，11.9，7.9步驟6b化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2CH3，而R2′＝Ac。
NaH(303毫克，1.3mmol)在0℃下被添加到來自步驟6a的化合物(6.85g，10mmol)的40毫升DMF溶液中。10分鐘之后，用15分鐘時間將MOM-Cl(900微升，1.15mmol)在0℃下添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物被攪拌16小時，然后用醋酸乙酯(100毫升)稀釋并且用飽和的碳酸氫鈉(60毫升)抑制。有機(jī)層被分離，用鹽水(60毫升)洗滌并且在硫酸鈉之上干燥。溶劑在真空中被除去，殘留物借助硅膠層析(己烷∶丙酮/1∶1)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(4.5g)。
MS(ESI)m/z729(M+H)+.
步驟6c化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，而R2′＝H。
實(shí)施例6的標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1(步驟1c)描述的程序通過在甲醇中回流來自步驟6b的化合物制備的。
MS(ESI)m/z687(M+H)+.
實(shí)施例7化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝H和R2′＝H。
步驟7a化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝Nac，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝H和R2′＝Ac。
標(biāo)題化合物是依照文獻(xiàn)中描述的程序從步驟4a的化合物、氫化鈉、二硫化碳和氫化丁基錫制備的。關(guān)于進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，見Elliott，Richard L.；Pireh，Daisy；Griesgraber，George；Nilius，AngelaM.；Ewing，Patty J.；Bui，Mai Ha；Raney，Patti M.；Flamm，RobertK.；Kim，Ki；Henry，Rodger F.；Chu，Daniel T.W.；Plattner，JacobJ.；Or，Tat Sun.，J.Med.Chem.，(1998)，41(10)，1651-1659。
步驟7b化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝Nac，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝H和R2′＝H。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1(步驟1c)描述的程序在甲醇中通過回流來自步驟7a的化合物制備的。
實(shí)施例8化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，Z＝OC(O)(p-對硝基苯基)和R2′＝H。
步驟8a化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)(p-對硝基苯基)，而R2′＝Ac。
標(biāo)題化合物是依照文獻(xiàn)中描述的程序用實(shí)施例4的步驟4a的化合物、氫化鈉和氟化對硝基苯甲?；苽涞?。關(guān)于進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，見Misawa等人的美國專利第5,602,239號“6-O-Desosaminylerythronolide derivatives”。
步驟8b化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝Nac，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)(對硝基苯基)，而R2′＝H。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1(步驟1c)描述的程序通過在甲醇中回流來自步驟8a的化合物制備的。
實(shí)施例9化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)[2-(NO2)，4-(CF3)苯基]，而R2′＝H。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例8描述的程序從實(shí)施例4的步驟4a的化合物、氟化2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰和氫化鈉制備的，然后在甲醇中反應(yīng)。
實(shí)施例10化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(對甲氧基苯基)，而R2′＝H。
步驟10a化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝Nac，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)C2H(對甲氧基苯基)，而R2′＝Ac。
標(biāo)題化合物是依照文獻(xiàn)描述的程序從實(shí)施例4的步驟4a的化合物、醋酸對甲氧基苯酯、新戊酰氯和三乙胺在吡啶和二氯甲烷的溶液中制備的。關(guān)于進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，見Morimoto等人，5-O-Desosaminylerythronolide derivatives，EP 0619320和WO99/21868。
步驟10b化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝Nac，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(對甲氧基苯基)和R2′＝H。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1(步驟1c)描述的程序通過在甲醇中回流來自步驟10a的化合物制備的。
實(shí)施例11化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac。
步驟11a化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝Ac，而R4″＝Ac。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例4(步驟4a)描述的程序從實(shí)施例6的標(biāo)題化合物、醋酐、三乙胺和二甲基氨基吡啶制備的。
MS(ESI)m/z911(M+H)+.
步驟11b化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝H,而R4″＝Ac。
實(shí)施例11的標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1(步驟1c)描述的程序通過在甲醇中回流來自步驟11a的化合物制備的。
實(shí)施例12化學(xué)式I的化合物化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝O，Q＝Ac，R2′=H，而R4″＝Ac。
臭氧在-78℃下進(jìn)入實(shí)施例11的標(biāo)題化合物的甲醇和二氯甲烷溶液鼓泡，直到溶液轉(zhuǎn)變成淺藍(lán)色。過量的臭氧是被通過用氮?dú)夤呐莩サ?。三苯基膦被添加進(jìn)去，然后溶液被允許升溫到室溫。在真空中除去溶劑，固體殘留物被再次溶解在四氫呋喃中。由此產(chǎn)生的溶液被回流過夜。實(shí)施例12的標(biāo)題化合物借助硅膠層析被純化。
實(shí)施例13化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝OBz，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac。
鄰芐基羥胺和實(shí)施例12的標(biāo)題化合物被溶解在乙醇中。反應(yīng)混合物在室溫下被攪拌1小時。溶劑被除去，而標(biāo)題化合物借助硅膠層析被純化。
實(shí)施例14化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝c＝(3-醌醇基)，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac。
標(biāo)題化合物是依照文獻(xiàn)描述的程序從實(shí)施例13、18的標(biāo)題化合物、3-溴喹啉和鈀(II)催化劑制備的。關(guān)于進(jìn)一步的細(xì)節(jié)，見Or，Yat Sun；Clark，Richard F.；Wang，Sanyi；Chu，Daniel T.W.；Nilius，Angela M.；Flamm，Robert K.；Mitten，Michael；Ewing，Patty；Alder，Jeff；Ma，Zhenkun，J.Med.Chem.，(2000)，43(6)，1045-1049。
實(shí)施例15化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2′＝H。
步驟15a化學(xué)式7-2的化合物R6＝Ac，R11＝H，RP＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R2′＝Ac，而R4″＝Ac。
叔丁基-OC(O)-OCH2(C＝CH2)CH2-O-叔丁基二甲基甲硅烷(0.9g，3mmol)和1，4二(二苯膦基)丁烷(170毫克，0.4mmol)和Pd2(dba)3(183毫克，0.2mmol)在室溫下被添加到化學(xué)式(1-2)中R6＝R2′＝R4″＝Ac的化合物(1.75g，2mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液之中。反應(yīng)混合物在氮?dú)鈼l件下被回流過夜，冷卻到室溫，并且在真空中除去溶劑。殘留物借助硅膠層析(丙酮∶己烷/1∶3)純化，從而得到標(biāo)題化合物(1.5g)。
MS(ESI)m/z1059.65(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ181.2，179.3，175.9，175.5，173.5，148.5，116.5，104.8，102.0，85.2，84.3，83.9，83.6，82.8，82.2，79.7，78.1，77.6，75.6，72.4，70.4，69.0，68.6，54.6，49.9，46.2，43.2，40.8，36.5，33.6，31.4，27.1，27.0，26.6，26.3，25.2，25.1，24.0，23.7，22.0，20.4，16.0，15.2，0.5，0.0步驟15b化學(xué)式7-2的化合物R6＝H，R11＝H，Rp＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R2′＝H，而R4″＝Ac。
來自步驟15a的化合物(3.18g，3mmol)的甲醇(80毫升)溶液被回流8小時。反應(yīng)被冷卻到室溫，溶劑在真空中被除去，然后殘留物借助硅膠層析(2M的氨甲醇溶液∶二氯甲烷/3∶97)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(2.6g)。
MS(ESI)m/z975.47(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ179.5，178.9，175.7，150.6，121.5，106.8，101.4，85.3，83.9，83.7，82.4，82.0，79.3，77.8，76.7，76.5，72.7，70.4，70.1，69.3，68.3，54.6，49.8，45.5，43.0，42.9，40.6，38.1，34.0，31.1，30.5，27.1，26.3，26.1，26.0，24.3，23.7，23.5，21.5，19.9，15.7，14.8，0.5，0.0.
步驟15c化學(xué)式7-4的化合物R11＝H，Rp＝H，R2′＝H，和R4″＝Ac。
甲酸(0.38毫升，10mmol)和Na2S2O4(1.39，8mmol)被添加到來自步驟1 5b的化合物(2.44g，2.5mmol)的異丙醇(25毫升)和水(30毫升)的乳狀液之中。混合物被加熱到90℃并且在那個溫度下攪拌8小時。反應(yīng)混合物被冷卻到室溫，用醋酸乙酯(60毫升)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉(3×60毫升)洗滌，而且在硫酸鈉之上干燥。溶劑在真空中被除去，殘留物借助硅膠層析(2M的氨甲醇溶液∶二氯甲烷/3∶97)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(1.7g)。
MS(ESI)m/z846.54(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ221.3，175.3，170.6，147.0，114.1，101.8，96.6，79.9，79.2，78.8，78.7，77.4，75.0，72.8，71.4，68.8，67.8，65.4，65.3，63.7，63.4，60.6，49.6，45.5，44.8，40.4，38.2，38.0，35.6，22.0，21.2，21.1，19.6，18.6，16.5，14.4，12.2，10.6，9.8.
步驟15d化學(xué)式7-4的化合物R11＝H，Rp＝H，R2′＝Ac，和R4″＝Ac。
醋酐(94微升，1mmol)被添加到來自步驟15c的化合物(338.4毫克，0.4mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液之中?；旌衔镌谑覝叵卤粩嚢?6小時。溶劑在真空中被除去，殘留物借助硅膠層析(丙酮∶己烷/4∶6)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(330毫克)。
MS(ESI)m/z888.58(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ221.3，175.1，170.6，170.3，146.8，114.2，99.6，96.5，79.9，79.1，78.5，78.4，77.1，74.9，72.8，72.1，68.9，67.1，65.1，63.7，63.5，63.1，49.3，45.5，44.8，40.6，38.0，37.7，37.6，35.5，29.4，21.8，21.3，21.1，21.0，19.4，18.6，16.6，12.2，10.6，9.6.
步驟15e化學(xué)式7-4的化合物R11＝H，Rp＝叔丁氧基羰基，R2′＝Ac，和R4″＝Ac。
碳酸氫二叔丁酯(69微升，0.3mmol)在室溫下被添加到步驟15d的化合物(178毫克，0.2mmol)和三乙胺(56微升，0.4mmol)的二氯甲烷(8毫升)溶液之中。10分鐘之后，N，N-二甲氨基吡啶(12.2毫克，0.1mmol)被添加進(jìn)去。由此產(chǎn)生的溶液在室溫下被攪拌2小時。溶劑在真空中被除去，然后殘留物借助硅膠層析(丙酮∶己烷/1∶3)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(180毫克)。
MS(ESI)m/z988.41(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ219.6，174.6，170.6，170.3，153.8，141.3，116.8，99.6，96.5，82.0，80.2，79.4，78.7，78.6，76.8，74.9，72.9，72.4，69.1，67.9，67.2，64.8，63.6，63.4，49.4，45.2，44.8，41.0，37.9，37.7，37.6，35.6，31.8，31.3，31.2，28.2，28.1，22.9，21.8，21.5，21.4，21.1，19.4，18.7，16.7，16.6，14.4，12.5，10.7，9.7.
步驟15f化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖而R2′＝Ac。
1，4-二(二苯膦基)丁烷(8.5毫克，0.02mmol)和Pd2(dba)3(9.2毫克，0.01mmol)在室溫下被添加到步驟15e的化合物(98.8毫克，0.1mmol)的2毫升無水THF溶液之中。由此產(chǎn)生的混合物被回流30分鐘。溶劑在真空中被除去，而殘留物中在沒有純化的情況下被用于下一步反應(yīng)。
MS(ESI)m/z870.49(M+H)+.
步驟15g化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2′＝H。
步驟15f的化合物(87毫克，0.01mmol)在5毫升甲醇中的溶液被回流8小時。溶劑在真空中被除去，而殘留物借助硅膠層析(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/97∶3)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(70毫克)。
MS(ESI)m/z828.50(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ219.1，17601，170.8，14103，125.7，102.7，96.0，79.2，78.8，77.9，77.2，76.9.73.0，72.3，71.1，70.2，68.4，65.8，65.6，63.3，49.9，46.6，44.5，41.9，40.6，39.4，38.9，35.2，29.1，23.3，21.9，21.4，21.2，20.7，18.3，17.9，13.5，12.6，8.7.
實(shí)施例16化學(xué)式I的化合物與它們所附著的的碳原子一起取的A和B＝C＝CH-喹啉-3-基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2’＝H。
P(o-Tol)3(146毫克，0.48mmol)和醋酸鈀(54毫克，0.24mmol)在室溫下被添加來自實(shí)施例15的標(biāo)題化合物(992毫克，1.2mmol)、3-溴喹啉(340微升，2.5mmol)和三乙胺(836微升，6mmol)在acetoitrile(12毫升)中的溶液之中?；旌衔锩摎夂蟊患訜岬?0℃而且被攪拌16小時?；旌衔镉么姿嵋阴?50毫升)稀釋，并且用NaHCO3(60毫升×2)和鹽水(60毫升)洗滌。溶劑在真空中被除去，而殘留物借助硅膠層析純化(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/97∶3)，從而給出標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z955(M+H)+.
實(shí)施例17化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH-喹啉-3-基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，和R2′＝H。
5毫升5N的HCL被添加到來自實(shí)施例16的標(biāo)題化合物(150毫克，0.16mmol)的乙醇(3毫升)溶液中?；旌衔锉患訜岬?5℃并且攪拌2小時。反應(yīng)是用飽和的NaHCO3(25毫升)抑制的，然后用醋酸乙酯(25毫升)萃取。萃取物用鹽水洗滌，然后在無水Na2SO4上干燥。溶劑是在真空中除去的，而殘留物借助硅膠層析純化(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/97∶3)，從而提供標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z755(M+H)+.
實(shí)施例18化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，R2′＝H。
步驟18a化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝Ac。
25毫升1M的HCl被添加到實(shí)施例15的步驟15f的化合物(700毫克，0.8mmol)的10毫升乙醇溶液之中?；旌衔锉换亓?小時然后冷卻到室溫?；旌衔锏膒H值通過添加2M NaOH被調(diào)整到pH＝10，然后用醋酸乙酯(25毫升×3)萃取該混合物。有機(jī)相是在Na2SO4上干燥的，而溶劑是在真空中除去的。殘留物借助硅膠層析(己烷∶丙酮/1∶1)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(480毫克)。
MS(ESI)m/z670.23(M+H)+.
13C1-NMR(100MHz，CDCl3)δ216.3，175.0，170.1，141.8，122.1，99.4，81.1，79.0，77.7，77.5，76.2，75.6，72.1，71.7，68.8，65.6，63.2，60.5，46.5，43.7，40.8，39.1，38.6，35.9，31.1，23.0，21.6，21.3，21.2，19.8，18.5，17.3，14.8，14.3，13.0，11.7，7.9.
步驟18b化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝H。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1(步驟1C)描述的程序通過在甲醇中回流來自步驟18a的化合物制備的。
實(shí)施例19化學(xué)式IV的化合物A和B與它們所附著的＝C＝CH的碳原子一起取的B～-苯基，Q＝OH，R2′＝H，和R4″＝Ac。
步驟19at-BuOC(O)OC(O)CH2OC(O)OtBu碳酸氫二叔丁酯(200.0g，0.92摩爾)的二氯甲烷(80毫升)溶液經(jīng)由滴液漏斗在室溫下用3小時添加到1，3-二羥基丙酮二聚體(36.03g，0.20摩爾)和DMAP(1.22g，10.0mmol)的二氯甲烷(40毫升)和吡啶(97.0毫升，1.20個摩爾)的溶液之中。在室溫下攪拌15小時之后，反應(yīng)混合物在真空中被濃縮。殘留物用己烷∶二乙基醚/1∶1稀釋并且用飽和的CuSO4水溶液、水和鹽水洗滌。有機(jī)相是在Na2SO4上干燥的，而溶劑是在真空中除去的。殘留物借助硅膠層析(己烷∶醋酸乙酯/95∶5-85∶15)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(45.0g，39％收率)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ198.5，152.6，83.5，68.5，27.6.
步驟19b方案1的化學(xué)式1-3的化合物R＝苯基和R11＝叔丁基。
溴化芐基三苯基磷鎓(520毫克，1.20mmol)的THF(5.0毫升)懸浮液在-78℃下在氮?dú)鈿夥罩羞厰嚢柽呌胣-丁基鋰(1.6M的己烷溶液，0.81毫升，1.30mmol)進(jìn)行處理。在-70℃下填充步驟19a的化合物(290毫克，1.0mmol)的THF(2.5毫升)溶液之前，該混合物用1個小時升溫到-15℃。反應(yīng)混合物用1個小時升溫到室溫，并且在分離(醋酸乙酯和水)之前被繼續(xù)攪拌另一個14小時。有機(jī)相是用水、鹽水洗滌的并且是在Na2SO4上干燥的。溶劑被蒸發(fā)，而殘留物借助硅膠層析(己烷∶CH2Cl2/1∶1)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(253毫克，70％收率)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ153.1，153.0，135.1，134.6，130.4，128.6，128.2，127.6，82.0，81.9，68.4，62.7，27.6，27.5.
步驟19c化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2-苯基，Q＝OAc，R2′＝Ac，而R4″＝Ac。
紅霉素A肟三乙酸鹽(525毫克，0.60mmol)、來自步驟19b的化合物(250毫克，0.69mmol)、1，4-二(二苯膦基)丁烷(51.2毫克，0.12mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(54.9毫克，0.06mmol)在THF(5.0毫升)中的混合物脫氣后被加熱到而且以75℃并且在蒸發(fā)之前在75℃保持15個小時。殘留物借助硅膠層析(己烷∶丙酮/4∶1-1.5∶1)被純化，從而提供標(biāo)題化合物作為2.6∶1的同質(zhì)異構(gòu)混合物(330毫克，55％收率)。
MS(ESI)m/z1003(M+H)+。
步驟19d化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2-苯基，Q＝OH，R2′＝H，而R4″＝Ac。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1(步驟1c)描述的程序通過在甲醇中回流來自步驟19c的化合物制備的。
MS(ESI)m/z919(M+H)+.
實(shí)施例20化學(xué)式V的化合物A和B與它們所附著的碳原子一起取的B是C＝CH-苯基，Q＝Ac，和R2′＝H。
步驟20a化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH-苯基，Q＝H，而R2′＝Ac。
實(shí)施例19的化合物(0.30mmol)的甲醇(5.0毫升)溶液在室溫下用氯化鈦(III)(在3％的HCl中的20％溶液，0.77毫升)處理2小時，然后在分離(CH2C12和飽和的NaHCO3水溶液)前再在50℃處理1小時。水溶液是用CH2Cl2萃取的。組合的萃取物是用鹽水洗滌的，并且在Na2SO4上干燥。蒸發(fā)之后，殘留物借助硅膠層析(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/98∶2-93∶7)被純化，從而得到標(biāo)題化合物作為4∶1的同質(zhì)異構(gòu)混合物(105毫克，50％收率)MS(ESI)m/z703(M+H)+.
步驟20b化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH-苯基＝Ac，Q＝Ac，而R2′＝Ac。
來自步驟20的化合物(105毫克，0.15mmol)的CH2Cl2(3.0毫升)溶液在真空中蒸發(fā)和干燥之前在室溫下用的中中的與三乙胺(104微升，0.74mmol)和醋酐(42微升，0.45mmol)處理19個小時以便得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z787(M+H)+.
步驟20c化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH-苯基，Q＝Ac和R2′＝H。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1(步驟1c)描述的程序通過在甲醇中回流來自步驟20b的化合物制備的。
實(shí)施例21化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝O，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OCH2CH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝H。
步驟21a化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝O，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OCH2CH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝H。
來自實(shí)施例3的標(biāo)題化合物(0.5g，0.8mmol)的甲醇(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液被冷卻到-78℃，而且臭氧通過反應(yīng)鼓泡，直到溶液變成淺藍(lán)色。然后，氮?dú)馔ㄟ^反應(yīng)混合物鼓泡，以便除去過量的臭氧，然后三苯基膦(1.0g，3.8mmol)被添加進(jìn)去。溶液被允許在1個小時里逐漸升溫到室溫。溶劑被蒸發(fā)掉，而殘留物被溶解在20毫升THF中，并且回流過夜。溶劑在真空中被除去，而殘留物借助快速層析(SiO2，CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液＝95∶5)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(0.33g，66％)MS(ESI)m/z629.2(M+H)+步驟21b化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝O，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，R2’＝Ac。
醋酐(0.17毫升，1.5mmol)被添加到來自步驟21a的化合物(0.3g，0.5mmol)和三乙胺(0.4毫升，3.0mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液之中。反應(yīng)混合物在室溫下被攪拌4小時，然后用100毫升二氯甲烷稀釋，再用飽和的碳酸氫鈉(3×100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，而溶劑在真空中被除去。殘留物借助硅膠層析(己烷/丙酮1∶1)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(0.2g)。
MS(ESI)m/z713.1(M+H)+.
步驟21c化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝O，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，Z＝OCHCH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝Ac。
來自步驟21b的化合物(55毫克，0.08mmol)、3-(叔丁氧基羧基)-3-(3-喹啉基)-1-丙烯(60毫克，0.21mmol)和1，4-二(二苯膦基)-丁烷(10毫克，0.02mmol)的混合物被溶解在新蒸餾的THF(5.0毫升)之中。Pd2(dba)3(12毫克，0.01mmol)被添加到溶液中。反應(yīng)混合物被慢慢地加熱到回流。回流14小時之后，如同在實(shí)施例1的步驟1b中描述的那樣反應(yīng)逐步發(fā)展，而且固體殘留物借助硅膠層析(丙酮∶己烷/1∶1)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(27毫克)。
MS(ESI)m/z880.3(M+H)+.
步驟21d化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝O，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，Z＝OCH2CH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝H。
標(biāo)題化合物是依照實(shí)施例1的步驟1c描述的程序通過在甲醇中回流來自步驟21c的化合物制備的。
MS(ESI)m/z838.2(M+H)+.
選定的13C NMR8206.0，184.7，176.2，176.1，149.1，147.8，133.0，129.7，129.6，129.5，128.2，128.1，127.8，127.4，101.1.
實(shí)施例22化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCHCH-苯基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)-芐基，而R2’＝H。
步驟22a化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CHCH＝CH-苯基，連同它們所附著的碳原子一起取的X和Y是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝Ac。
對于化學(xué)式I(其中與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，連同它們所附著的碳原子一起取的X和Y是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2＝AC)的化合物(0.5g，0.7mmol)在8毫升無水DMF中的溶液，β-溴苯乙烯(0.15毫升，1.2mmol)和K2CO3(200毫克，1.5mmol)在室溫下被添加進(jìn)去。混合物被短暫地脫氣并且將催化劑量的二氫二氯二(二叔丁基羥亞膦基-κP)鈀酸鹽(II)(購自combiphos catalysts，Inc.的POPd)添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物在密封管中被加熱到100℃持續(xù)48小時。醋酸乙酯(50毫升)被添加進(jìn)去，而且溶液用NaHcO3水溶液洗滌3次。有機(jī)層在無水Na2SO4上干燥。溶劑在真空中被蒸發(fā)掉，而殘留物借助快速層析被純化(SiO2，丙酮∶己烷/1∶1)，從而得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z813(M+H)+步驟22b化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CHCH＝CH-苯基，連同它們所附著的碳原子一起取的X和Y是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(2-吡啶基)，而R2′＝Ac。
Et3N(140微升)在室溫下被添加到2-吡啶基乙酸(85.4毫克，0.48mmol)的CH2Cl2(1毫升)溶液中。然后，將三甲基乙酰氯(60微升，0.48mmol)在0℃下添加到懸浮液中。在0℃下攪拌30分鐘之后，將來自步驟22b的化合物(100毫克，0.12mmol)的CH2Cl2(1毫升)和吡啶(100微升)的溶液在0℃下添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物被升溫到室溫而且被攪拌過夜?；旌衔锵扔蔑柡偷腘aHCO3處理，再用醋酸乙酯萃取和用鹽水洗滌。有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，而溶劑是在真空中除去的。原生的殘留物借助柱層析(丙酮/己烷1∶1)純化，從而得到標(biāo)題化合物(83毫克)。
MS(ESI)m/z932(M+H)+.
步驟22c?；瘜W(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCH＝CH-苯基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH(2-吡啶基)，而R2′＝H。
標(biāo)題化合物(71毫克)是通過在甲醇中攪拌來自步驟22b的化合物過夜制備的。
MS(ESI)m/z890(M+H)+.
實(shí)施例23化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCHCH-苯基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(3-吡啶基)，而R2′＝H。
步驟23a化學(xué)式I的化合物化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCH＝CH-苯基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(3-吡啶基)，而R2′＝Ac。
標(biāo)題化合物(59毫克)是用來自步驟22的標(biāo)題化合物和3-吡啶基乙酸依照在步驟22步驟1c中描述的程序制備的。
MS(ESI)m/z932(M+H)+.
步驟23c化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCH＝CH-苯基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(3-吡啶基)，而R2′＝H。
標(biāo)題化合物(52毫克)是通過在甲醇中攪拌來自步驟23b的化合物過夜制備的。
MS(ESI)m/z890(M+H)+.
實(shí)施例24化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-氧代克拉定糖，而R2′＝H。
步驟24a化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，而R4″＝H。
LiOH(150毫克，6.25mmol)在室溫下被添加到來自實(shí)施例22的步驟22b的化合物(1g，1.07mmol)的甲醇(5毫升)溶液之中。在攪拌過夜之后，混合物用醋酸乙酯稀釋，而且用飽和的NH4Cl和鹽水洗滌。有機(jī)相在Na2SO4上干燥，溶劑在真空中被除去，從而得到標(biāo)題化合物(0.9g)。
MS(ESI)m/z800(M+H)+.
步驟24b化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OAc，R2′＝Ac，而R4″＝H。
在室溫下將AC2O(240微升，2.5mmol)和DIEA(870微升，5mmol)添加到溶于2.5毫升CH2Cl2的來自步驟24a的化合物(1g，1.25mmol)的溶液中。在攪拌1小時之后，該混合物用醋酸乙酯稀釋，而且用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)相在Na2SO4上干燥，而溶劑在真空中被除去，從而得到原生的標(biāo)題化合物(1.2g)。
MS(ESI)m/z885(M+H)+.
步驟24c化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-氧代克拉定糖，而R2′＝Ac。
在0℃下將DMSO(1.3毫升，18.75mmol)和EDC-HCl(1.2g，6.25mmol)添加到來自步驟24b的原生化合物的CH2Cl2(7毫升)溶液之中。然后，在0℃下將Py-TFA(1.2g，6.25mmol)添加進(jìn)去?；旌衔锉簧郎氐绞覝囟冶粩嚢柽^夜?；旌衔镉么姿嵋阴ハ♂專矣蔑柡偷腘aHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)相在Na2SO4上干燥，溶劑在真空中被除去，和固體殘留物借助硅膠層析(丙酮∶己烷/1∶1)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(890毫克)。
MS(ESI)m/z883(M+H)+.
步驟24d化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，連同它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3。W是N(CH3)2，Z＝4-氧代克拉定糖，而R2′＝H。
來自步驟24c的化合物(50毫克)的甲醇(2毫升)溶液在55℃下被加熱48小時。溶劑是在真空中除去的，而化合物借助柱層析純化(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/97∶3)，從而得到標(biāo)題化合物(20毫克)。
MS(ESI)m/z799(M+H)+.
實(shí)施例25化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-肟代克拉定糖，而R2′＝H。
在室溫下將H2NOH-HCl(140毫克，1.9mmol)添加到來自實(shí)施例24的步驟24c的化合物(840毫克，0.95mmol)的2-PrOH(4毫升)溶液之中，然后將Et3N(260微升，1.9mmol)添加進(jìn)去?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，再在45℃下加熱20分鐘。然后將醋酸(108微升)添加進(jìn)去，并且讓混合物在40℃下加熱過夜。另外的70毫克H2NOH-HCl被添加進(jìn)去，并且讓混合物在45℃下加熱6小時?；旌衔镉么姿嵋阴ハ♂?，并且用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。有機(jī)相在Na2SO4上干燥，溶劑在真空中被除去，固體殘留物借助硅膠層析(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/97∶3)被純化，從而得到標(biāo)題化合物(400毫克)。
MS(ESI)m/z814(M+H)+.
實(shí)施例26化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝OH，而R4″＝H。
來自實(shí)施例24的步驟24b的化合物(50毫克)在2毫升甲醇中的溶液在室溫下被加熱48小時。溶劑在真空中被除去，化合物借助柱層析(純化CH2Cl2∶2M氨甲醇溶液/97∶4)，從而得到標(biāo)題化合物(23毫克)。
MS(ESI)m/z801(M+H)+.
實(shí)施例27化學(xué)式I的化合物化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2′＝H，而R4″＝Ac。
步驟27a化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，O＝OCH3，R2′＝Ac， 而R4″＝Ac。
在添加甲基碘(0.007毫升，0.11mmol)之前，來自實(shí)施例5的步驟5a的化合物(100毫克，0.11mmol)和NaH(礦物油中60％，7毫克，0.17mmol)的混合物在0.5毫升DMF中在室溫下被攪拌1分鐘。15分鐘之后，混合物用水抑制。混合物用己烷-醚(1∶1)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，溶劑在真空中被除去，從而得到原生的標(biāo)題化合物(80毫克)。
MS(ESI)m/z899(M+H)+.
步驟27b化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OCH3，R2′＝H，而R4″＝H。
標(biāo)題化合物(40毫克)是通過在室溫下將來自步驟27a的化合物(80毫克)在甲醇中攪拌16小時并且依照實(shí)施例1(步驟1c)描述的程序回流2小時制備的。
MS(ESI)m/z857(M+H)+.
雖然本發(fā)明已就不準(zhǔn)備受其限制的各種不同的優(yōu)選實(shí)施方案予以詳細(xì)地描述，但是熟悉這項(xiàng)技術(shù)的人將意識到各種變化和修正可以在不脫離本發(fā)明的精神和權(quán)利要求書的范圍的情況下完成。
權(quán)利要求
1.用化學(xué)式(I)表示的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽、酯和前體藥物， 其中A選自a)-OH；b)-ORp，其中Rp是羥基保護(hù)基；c)-R1，其中R1獨(dú)立地選自(1)芳基；(2)取代芳基；(3)雜芳基；和(4)取代雜芳基；d)-OR1，其中R1與先前定義的一樣；e)-R2，其中R2選自(1)氫；(2)鹵素；(3)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的，非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C12烷基；(4)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S和N的雜原子的，非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C2-C12鏈烯基；(5)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S和N的雜原子的，非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C2-C12炔基；f)-OR2，其中R2是先前獨(dú)立地定義的；g)-S(O)nR11，其中n＝0、1或2，而R11獨(dú)立地是氫、R1或R2，其中R1或R2與先前定義的一樣；h)-NHC(O)R11，其中R11與先前定義的一樣；i)-NHC(O)NHR11，其中R11與先前定義的一樣；j)-NHS(O)2R11，其中R11與先前定義的一樣；k)NR14R15，其中R14和R15每個都獨(dú)立地是R11，其中R11與先前定義的一樣；和l)-NHR3，其中R3是氨基保護(hù)基；B選自a)氫；b)氘；c)鹵素；d)-OH；e)R1，其中R1與先前定義的一樣；f)R2，其中R2與先前定義的一樣；和g)-ORp，其中Rp與先前定義的一樣，只要當(dāng)B是鹵素、-OH或-ORp的時候，A就是R1或R2；或者作為替代，與它們所附著的碳原子一起取的A和B選自a)C＝O；b)C(OR2)2，其中R2與先前定義的一樣；c)C(SR2)2，其中R2與先前定義的一樣；d)C(OR12)(OR13)，其中R12和R13獨(dú)立地是C1-C6烷基或一起取是-(CH2)m-，其中m＝2或3；e)C(SR12)(SR13)，其中R12、R13和m是與先前定義的一樣；f)C＝CHR11，其中R11與先前定義的一樣；g)C＝N-O-R11，其中R11與先前定義的一樣；h)C＝N-O-Ar1-M-Ar2，其中(1)-Ar1-是R31，其中R31獨(dú)立地選自(a)-R1，其中R1與先前定義的一樣；(b)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S或N的雜原子的，非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C12烷基；(c)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S和N的雜原子的，非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的-C2-C12鏈烯基；或(d)非必選地包含0、1、2或3個選自O(shè)、S和N的雜原子的，非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C2-C12炔基；(2)-M-或者缺席，或者選自(a)C1-C12烷基，它非必選地包含(1)0-3個選自O(shè)、S或N的雜原子；和(2)0-3個選自-C＝N-、-N＝N-或C(O)的基團(tuán)；(b)C2-C12鏈烯基，它非必選地包含(1)0-3個選自O(shè)、S或N的雜原子；和(2)0-3個選自-C＝N-、-N＝N-或C(O)的基團(tuán)；(c)-C2-C12炔基，它非必選地包含(1)0-3個選自O(shè)、S或N的雜原子；和(2)0-3個選自-C＝N-、-N＝N-或C(O)的基團(tuán)；(d)取代芳基；(e)取代雜芳基；或(f)取代雜環(huán)烷基；(3)-Ar2選自(a)芳基；(b)取代芳基；(c)雜芳基；或(d)取代雜芳基；i)C＝NNHR11，其中R11與先前定義的一樣；j)C＝NNHC(O)R11，其中R11與先前定義的一樣；k)C＝NNHC(O)NHR11，其中R11與先前定義的一樣；l)C＝NNHS(O)2R11，其中R11與先前定義的一樣；m)C＝NNHR3，其中R3與先前定義的一樣；p)C＝NR11，其中R11與先前定義的一樣；或q)C＝N-N＝CHR11，其中R11與先前定義的一樣；X和Y之一是氫，而另一個選自a)氫；b)氘；c)-OH；d)-ORp，其中Rp與先前定義的一樣；e)-NR4R5，其中R4和R5每個都獨(dú)立地選自(1)氫；(2)非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C12烷基；或(3)R4和R5與它們所附著的氮原子一起取形成3-10個包含0-2個選自O(shè)、S和N的附加雜原子作為成員的雜烷基環(huán)；或作為替代，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y選自a)C＝O；b)C＝N-Q，其中Q選自(1)R11，其中R11與先前定義的一樣；(2)氨基保護(hù)基；(3)C(O)R11，其中R11與先前定義的一樣；或(4)OR6，其中R6獨(dú)立地選自(a)氫；(b)-CH2O(CH2)2OCH3；(c)-CH2O(CH2O)nCH3，其中n與先前定義的一樣；(d)非必選地用一個或多個選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C12烷基；(e)C3-C12環(huán)烷基；(f)C(O)-C1-C12烷基；(g)C(O)-C3-C12環(huán)烷基；(h)C(O)-R11，其中R11與先前定義的一樣；或(ii)-Si(Ra)(Rb)(RC)，其中Ra，Rb和Rc每個都獨(dú)立地選自C1-C12烷基，芳基和取代芳基；或(5)O-C(R7)(R8)-O-R6，其中R6與先前定義的一樣，只要R6不是C(O)-C1-C12烷基、C(O)-C3-C12環(huán)烷基或C(O)-R1，而且R7和R8與它們所附著的碳原子一起取形成C3-C12環(huán)烷基基團(tuán)或者各自獨(dú)立地選自1.氫或2.C1-C12烷基；L選自b)-CH3；c)-CH2CH3；d)-CH(OH)CH3；e)非必選地用一個或多個選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C6烷基；f)非必選地用一個或多個選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C2-C6鏈烯基；或g)非必選地用一個或多個選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代C2-C6炔基；W是-NR14R15，其中R14和R15各自獨(dú)立地選自a)氫；b)非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C12烷基；c)非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C12鏈烯基；d)非必選地用一個或多個選自鹵素、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基的取代基取代的C1-C12炔基；或e)與它們所附著的氮原子一起取形成雜環(huán)烷基的環(huán)形部分的R14和R15；Z選自(i)氫；(j)-OH；(k)-ORp，其中Rp與先前定義的一樣；(l)-OR11，其中R11與先前定義的一樣；(m)-OC(O)R11，其中R11與先前定義的一樣；(n)-OC(O)NHR11，其中R11與先前定義的一樣；(o)-S(O)nR11，其中n和R11與先前定義的一樣；或(p)- 其中i.R3”是氫或甲基；而且ii.在J或G之一是氫的場合，另一個選自1.氫；2.氘；3.-OH；4.-ORp，其中Rp與先前定義的一樣；5.-OR4″，其中R4″是氫或Rp，其中Rp是與先前定義的一樣；或6.-NR4R5，其中R4和R5與先前定義的一樣；或iii.在替代方案中，J和G與它們所附著的碳原子一起取形成選自1.C＝O；2.C＝N-Q的基團(tuán)，其中Q與先前定義的一樣；而且R2′是氫或Rp，其中Rp與先前定義的一樣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是用化學(xué)式II表示 其中A、B、Q、R2′、W和Z與先前定義的一樣。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是用化學(xué)式III表示的 其中A、B、Q、R2′和Z與先前定義的一樣。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是用化學(xué)式IV表示的 其中A、B、Q、R2′和R4″與先前定義的一樣。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是用化學(xué)式V表示的 其中A，B，Q和R2′are與先前定義的一樣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是用化學(xué)式VI表示的 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2′、W和Z與先前定義的一樣。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是用化學(xué)式VII表示的 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2′和Z與先前定義的一樣。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是用化學(xué)式VIII表示的 其中Ar1、Ar2、M、R2′和Z與先前定義的一樣。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是用化學(xué)式IX表示的 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2′和和R4″與先前定義的一樣。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是用化學(xué)式X表示的 其中Ar1、Ar2、M、Q和R2′與先前定義的一樣。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自化學(xué)式IV的化合物與它們附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝OH，R2是H，而R4″＝Ac；化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝H，R2’＝H，而R4″＝Ac；化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝H和R2′＝H；化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝Ac，和R2′＝H；化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，R2′＝H，而R2″＝Ac；化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，而R2′＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y都是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝H而R2′＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y都是C＝NAc，L＝CH2CH2，Z＝OC(O)(對硝基苯基)和R2′＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y都是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)[2-(NO2)，4-(CF3)苯基]和R2′＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y都是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(對甲氧基苯基)和R2′＝H；化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；化學(xué)式I的化合物化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝O，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝OBz，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝(3-醌醇基)，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y都是C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2′＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH-喹啉-3-基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y都是C＝O，L＝CH2CH3的，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖和R2′＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH-喹啉-3-基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y都是C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y都是C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH和R2′＝H；化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2-苯基，Q＝OH，R2′＝H，而R4″＝Ac；化學(xué)式V的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH-苯基，Q＝Ac和R2′＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝O，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OCH2CH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CHCHCH-苯基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)-芐基，而R2’＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCHCH-苯基，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(2-吡啶基)和R2’＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-氧代克拉定糖，而R2’＝H；化學(xué)式I的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，與它們所附著的碳原子一起取的X和Y是C＝NOH，L是CH2CH3，W是N(CH3)2，Z是4-肟代克拉定糖，而R2’＝H；化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝OH，和R2’＝R4″＝H；或化學(xué)式I的化合物化學(xué)式IV的化合物與它們所附著的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2′＝H，和R4″＝Ac。
12.與藥學(xué)上可接受的載體合并包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前體藥物的藥學(xué)組合物。
13.用來在受試者需要這樣的治療時控制細(xì)菌感染的方法，該方法包括對所述的受試者完成治療有效量的依照權(quán)利要求12的藥學(xué)組合物的給藥。
14.用來依照如下化學(xué)式制備化合物的工藝 其中R6、R11、R2′和R4″與權(quán)利要求1中的定義一樣，該工藝包括(a)使下面的化學(xué)式所表示的化合物 (其中R6，R2和R4與權(quán)利要求1所定義的一樣)與用化學(xué)式R12-OC(O)-CH2[C＝CHR11]-OC(O)-OR12(1-3)表示的烷基化制劑(其中R12是C1-C6的烷基而R11與權(quán)利要求1所定義的一樣)在非質(zhì)子傳遞溶劑中在室溫到大約80℃的溫度下在有鈀催化劑存在的情況下反應(yīng)。
15.用來制備用如下化學(xué)式表示的化合物的工藝 其中R11、R2’和R4”與權(quán)利要求1所定義的一樣，該工藝包括(a)使下面的化學(xué)式所表示的化合物 (其中R6與權(quán)利要求1所定義的一樣，而R2’和R4”與先前定義的一樣)與下面的化學(xué)式表示的烷基化制劑 (其中R11和Rp與權(quán)利要求1所定義的一樣)在非質(zhì)子傳遞溶劑中在從室溫到大約80℃的溫度下在有鈀催化劑存在的情況下反應(yīng)，以便提供下面的化學(xué)式表示的化合物 其中R6、R11、R2’、R4”和Rp與先前定義的一樣；(b)借助在從0℃到大約35℃的溫度下在質(zhì)子溶劑中與堿反應(yīng)0.5到24小時使來自(a)的化合物脫去保護(hù)，以便提供下面的化學(xué)式表示的化合物 其中R11、R2’、R4”和Rp與先前定義的一樣；(c)使來自(b)的化合物與亞硫酸鹽還原劑或TiCl3在酸性條件下在從大約25℃到大約110℃的溫度下在質(zhì)子溶劑中反應(yīng)1到10小時，以便提供下面的化學(xué)式表示的化合物 其中R11、R2’、R4”和Rp與先前定義的一樣；(d)使來自(C)的化合物反應(yīng)，以便提供下面的化學(xué)式表示的化合物 其中R11、R2’和R4”與先前定義的一樣；和(e)使來自(d)的化合物從室溫到大約80℃的溫度下在非質(zhì)子傳遞溶劑中在鈀催化劑存在的情況下在環(huán)化。
16.用來制備化學(xué)式IX表示的化合物的工藝 其中Q、Ar1、M、Ar2和R2與權(quán)利要求1所定義的一樣，該工藝包括如下程序(a)使下面的化學(xué)式表示的化合物(16a) (其中Q、R2’和R4″與先前定義的一樣)與一種或多種能夠完成氧化裂解的反應(yīng)物反應(yīng)；(b)使來自程序(a)用下面的化學(xué)式(16b)表示的化合物 (其中Q、R2’和R4″與先前定義的一樣)與化學(xué)式Ar1-M-Ar2-O-NH2(其中Ar1、Ar2和M與權(quán)利要求1中定義的一樣)表示的化合物在有酸或堿存在的情況下反應(yīng)；和(c)非必選地使來自程序(d)的化合物脫去保護(hù)。
全文摘要
本發(fā)明揭示呈現(xiàn)抗菌性質(zhì)的化學(xué)式(I)的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、酯或前體藥物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包括在需要抗生素治療時對受試者給藥的上述化合物的藥學(xué)組合物。本發(fā)明還涉及通過包括本發(fā)明的化合物的藥學(xué)組合物的給藥治療受試者細(xì)菌感染的方法。本發(fā)明進(jìn)一步包括用來制作本發(fā)明的化合物的工藝。
文檔編號C07H17/08GK1659178SQ03813623
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月13日
發(fā)明者柯日新, 王國強(qiáng), 林·特瑪·普漢, 牛德強(qiáng), 邱遙齡, 恩哈·胡·沃, 杰伊·裘德?！し? 侯英 申請人:英安塔制藥有限公司