專(zhuān)利名稱(chēng)：炔基嘌呤化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種炔基嘌呤化合物(具體地，一種在其嘌呤核的2-、6-或8-具有炔基部分的炔基嘌呤化合物)，其鹽及其制備方法，所述的炔基嘌呤化合物為用于制備藥物的關(guān)鍵中間體。
背景技術(shù)：
炔基嘌呤化合物是用于制備藥物的關(guān)鍵中間體，所述的藥物如局部缺血再灌注損傷抑制劑(JP-A-2001-64183)，糖尿病的治療藥(WO99/35147)，肺結(jié)核的治療藥(A.K.Bakkestuen等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10(2000)，1207-1210)等。
對(duì)于炔基嘌呤化合物的制備方法，例如，可以展示在下面的參考文獻(xiàn)(1)-(3)中所述的方法(1)根據(jù)Nolse等在“Regiochemistry in the Pd-Mediated Coupling between6，8-Dihalopurines and Organometallic Reagents”，Acta Chemica Scandinavica53(1999)，366-372中所述的方法，炔基嘌呤化合物可以通過(guò)下面的方法得到使6，8-二鹵代嘌呤化合物1a-1e與Ph-C≡C-SnBu3在二(三苯膦)二氯化鈀[即，(Ph3P)2PdCl2]或四[三(2-呋喃基)膦]鈀[即，[(2-呋喃基)3P]4Pd]的存在下反應(yīng)
其中THP為四氫吡喃基且Bn為芐基。
(2)根據(jù)A.K.Bakkestuen等在“9-Benzylpurines with Inhibitory ActivityAgainst Mycobacterium tuberculosis”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，10(2000)1207-1210中所述的方法，可以通過(guò)下面的方法得到可以用作藥物中間體的炔基嘌呤化合物使鹵代嘌呤化合物1a-1f與Ph-C≡C-SnBu3在二(三苯膦)二氯化鈀[即，(Ph3P)2PdCl2]存在下反應(yīng) (3)根據(jù)EP 0488336 A1中所述的方法，可以通過(guò)下面的方法得到可以用作藥物的炔基嘌呤化合物使鹵代嘌呤化合物與炔烴化合物在鈀催化劑(例如，二(三苯膦)二氯化鈀等)和銅化合物(例如，碘化亞銅等)存在下根據(jù)下面的反應(yīng)路線(xiàn)進(jìn)行反應(yīng) 其中R1、R2和R3可以相同或不同且各自獨(dú)立地表示氫原子、羥基-保護(hù)基或磷酸殘基，X表示溴或碘，m為2至7的整數(shù)，且n為0或1至3的整數(shù)。
參考文獻(xiàn)(1)和(2)中所述的方法都通過(guò)使用鈀催化劑，利用在穩(wěn)定的金屬乙炔化物Ph-C≡C-SnBu3(炔基化劑)與鹵代嘌呤之間的偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)。但是，炔基化劑具有極高的毒性，原因在于其是有機(jī)錫試劑，并且不優(yōu)選將炔基化劑用于制備藥劑。此外，參考文獻(xiàn)(1)和(2)中所述的方法還涉及炔基嘌呤化合物生產(chǎn)成本高的問(wèn)題，原因在于炔基化劑的合成極其困難。
而且，上面所述的方法需要相對(duì)于作為底物的鹵代嘌呤化合物的至少1當(dāng)量，通常不低于1當(dāng)量的Ph-C≡C-SnBu3，且所產(chǎn)生的在反應(yīng)后將廢棄的有機(jī)錫化合物的量不低于1當(dāng)量。因此，上面所述的方法不具有環(huán)境和經(jīng)濟(jì)上的優(yōu)越性。
此外，由于參考文獻(xiàn)(1)、(2)和(3)中所述的方法是基于這樣的構(gòu)思，即鹵代嘌呤化合物和炔基化劑或炔基化合物對(duì)于每種目標(biāo)化合物是偶聯(lián)的，認(rèn)為對(duì)根據(jù)參考文獻(xiàn)(1)、(2)和(3)中所述的方法得到的炔基嘌呤化合物的炔基部分未進(jìn)行進(jìn)一步的改性。因此，參考文獻(xiàn)(1)、(2)和(3)中所述的方法是有問(wèn)題的，原因在于，不能從所得到的炔基嘌呤化合物等方便地合成許多可以用作藥物的炔基嘌呤衍生物。
因而，需要開(kāi)發(fā)一種從相應(yīng)的嘌呤化合物安全、方便而經(jīng)濟(jì)地制備用作制備藥物的中間體的炔基嘌呤化合物(即，這樣的炔基嘌呤化合物，可以容易地對(duì)其炔基部分進(jìn)行改性，結(jié)果，可以衍生大量的炔基嘌呤衍生物)的方法，以及需要開(kāi)發(fā)一種可以用作制備藥物的中間體的炔基嘌呤化合物。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種從相應(yīng)的嘌呤化合物及其鹽安全、方便而經(jīng)濟(jì)地制備用作制備藥物的中間體的炔基嘌呤化合物及其鹽的方法，以及提供一種可以用作制備藥物的中間體的炔基嘌呤化合物及其鹽。
考慮到上面所述的問(wèn)題，本發(fā)明人進(jìn)行了深入細(xì)致的研究，結(jié)果，發(fā)現(xiàn)含有乙炔基作為炔基部分的乙炔基嘌呤化合物可以轉(zhuǎn)變成各種炔基嘌呤化合物，其結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)了一種可以安全、方便而經(jīng)濟(jì)地制備在2-、6-或8-位具有炔基部分的嘌呤化合物(即，這樣的炔基嘌呤化合物，可以容易地對(duì)其炔基部分進(jìn)行改性且可以衍生大量的炔基嘌呤衍生物)的方法，該嘌呤化合物為藥物的關(guān)鍵中間體，導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
因而，本發(fā)明涉及下面的[1]-[23][1]一種由式(I-1)表示的化合物 其中X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Y1中的一個(gè)為由式R-C≡C-表示的基團(tuán)，其中R為氫原子、任選含有取代基的烴基、任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且另一個(gè)Y1為氫原子，且Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，或其鹽。
上面所述[1]的化合物，其中X1為鹵原子，R為氫原子或Me2(OH)C-，且Z1為氨基-保護(hù)基或氫原子。
上面所述[1]或[2]的化合物，其中X1為氯原子。
上面所述[1]至[3]任何一項(xiàng)的化合物，其中Z1為四氫吡喃-2-基、芐基或氫原子。
一種由式(I-2)表示的化合物 其中R為氫原子、任選含有取代基的烴基、任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，或其鹽。
上面所述[5]的化合物，其中R為氫原子或Me2(OH)C-，X2為任選保護(hù)的氨基，且Z2為氨基-保護(hù)基或氫原子。
上面所述[5]或[6]的化合物，其中Z2為四氫吡喃-2-基、芐基或氫原子。
一種由式(I-1’)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中
X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，且Y1’中的一個(gè)為由式Me2(OH)C-C≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1’為氫原子，該方法包括使由式(II-1)表示的化合物或其鹽 其中X1和Z1如上所定義，且L1中的一個(gè)為鹵原子，且另一個(gè)L1為氫原子，前提條件是X1為鹵原子時(shí)，L1為比X1表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(III)Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反應(yīng)。
一種由式(I-1”)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，且Y1”中的一個(gè)為由式HC≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1”為氫原子，該方法包括使由式(I-1’)表示的化合物或其鹽
其中X1和Z1如上所定義，且Y1’中的一個(gè)為由式Me2(OH)C-C≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1’為氫原子，與堿(2)反應(yīng)。
一種由式(I-1)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，且Y1中的一個(gè)為由式A-C≡C-表示的基團(tuán)，其中A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且另一個(gè)Y1為氫原子，該方法包括使由式(I-1”)表示的化合物 其中X1和Z1如上所定義，且
Y1”中的一個(gè)為由式HC≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1”為氫原子，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(IV)A-X表示的化合物反應(yīng)，在式(IV)中，A如上所定義，且X為鹵原子。
一種由式(I-1)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Y1中的一個(gè)為由式A-C≡C-表示的基團(tuán)，其中A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且另一個(gè)Y1為氫原子，和Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該方法包括下面的步驟(a)-(c)(a)得到由式(I-1’)表示的化合物或其鹽的步驟 X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，且Y1’中的一個(gè)為由式Me2(OH)C-C≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1’為氫原子，該步驟包括使由式(II-1)表示的化合物或其鹽
其中X1和Z1如上所定義，且L1中的一個(gè)為鹵原子，且另一個(gè)L1為氫原子，前提條件是X1為鹵原子時(shí)，L1為比X1表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(III)Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反應(yīng)，(b)得到由式(I-1”)表示的化合物或其鹽的步驟 其中X1和Z1如上所定義，且Y1”中的一個(gè)為由式HC≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1”為氫原子，該步驟包括用堿(2)處理在步驟(a)中得到的式(I-1’)的化合物或其鹽，和(c)使在步驟(b)中得到的式(I-1”)的化合物或其鹽，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(IV)A-X表示的化合物反應(yīng)，在式(IV)中，A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且X為鹵原子。
一種由式(I-2’)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該方法包括使由式(II-2)表示的化合物或其鹽 其中X2和Z2如上所定義，且L2為鹵原子，前提條件是X2為鹵原子時(shí)，L2為比X2表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子，或與X2相同的鹵原子，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(III)Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反應(yīng)。
一種由式(I-2”)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該方法包括用堿(2)處理由式(II-2’)表示的化合物或其鹽
其中X2和Z2如上所定義。
一種由式(I-2)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該方法包括使式(I-2”)表示的化合物或其鹽 其中X2和Z2如上所定義，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與式(IV)A-X表示的化合物反應(yīng)，在式(IV)中，A如上所定義，且X為鹵原子。
一種由式(I-2)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該方法包含下面的步驟(a)-(c)(a)得到由式(I-2’)表示的化合物或其鹽的步驟 其中X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該步驟包括使式(II-2)表示的化合物或其鹽 其中
X2和Z2如上所定義，且L2為鹵原子，前提條件是X2為鹵原子時(shí)，L2為比X2表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子，或與X2相同的鹵原子，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(III)Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反應(yīng)，(b)得到由式(I-2”)表示的化合物或其鹽的步驟 其中X2和Z2如上所定義，該步驟包括用堿(2)處理在步驟(a)中得到的式(I-2’)的化合物或其鹽，和(c)使在步驟(b)中得到的式(I-2”)的化合物或其鹽，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(IV)A-X表示的化合物反應(yīng)，在式(IV)中，A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且X為鹵原子。
上面所述[8]、[10]、[11]、[12]、[14]和[15]中任何一項(xiàng)的制備方法，其中所述金屬催化劑為鈀化合物。
上面所述[8]、[10]、[11]、[12]、[14]和[15]中任何一項(xiàng)的制備方法，其中所述金屬催化劑為鈀化合物和銅化合物的混合物。
上面所述[16]或[17]的制備方法，其中所述鈀化合物為二(三苯膦)二氯化鈀或四(三苯膦)鈀。
上面所述[17]的制備方法，其中所述銅化合物為選自碘化亞銅、溴化亞銅和氯化亞銅的至少一種化合物。
上面所述[8]、[10]、[11]、[12]、[14]和[15]-[19]中任何一項(xiàng)的制備方法，其中所述堿(1)是胺化合物。
上面所述[20]的制備方法，其中所述胺化合物為三烷基胺。
上面所述[21]的制備方法，其中所述三烷基胺為三乙胺或乙基二異丙基胺。
上面所述[9]、[11]、[13]和[15]-[22]中任何一項(xiàng)的制備方法，其中所述堿(2)是堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面詳細(xì)解釋本發(fā)明。
本發(fā)明涉及一種由下式(I)表示的炔基嘌呤化合物，其鹽及其制備方法，在所述的炔基嘌呤化合物中，炔基部分與嘌呤環(huán)的用箭頭(→)表示的2-、6-和8-位的任何一個(gè)位置相連，所述炔基嘌呤化合物可以用作制備藥物的中間體(該化合物包含異構(gòu)體，如互變異構(gòu)體等，并且還任選含有取代基，下面將詳細(xì)描述)。
更具體而言，本發(fā)明涉及一種由式(I-1)和式(I-2)表示的炔基嘌呤化合物(以下稱(chēng)作化合物(I-1)和化合物(I-2))及其鹽的制備方法。
在上面所述的化合物(I-1)中，X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Y1中的一個(gè)為由式R-C≡C-表示的基團(tuán)，其中R為氫原子、任選含有取代基的烴基、任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且另一個(gè)Y1為氫原子，且Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連。在上面所述的化合物(I-2)中，對(duì)于炔基部分，由式R-C≡C-[R如上所定義]表示的基團(tuán)與嘌呤環(huán)的6-位相連，X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連。
定義在本發(fā)明中，“R”為氫原子，任選含有取代基的烴基、任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基。
至于由R表示的“任選含有取代基的烴基”中的“烴基”，可以提及例如C1-10烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)等。這些中，優(yōu)選C1-6烷基。
至于上面所述“任選含有取代基的烴基”中的“取代基”，可以提及C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等)、羥基等。不特別限制取代基的種類(lèi)、位置和數(shù)量。
至于上面所述“任選含有取代基的烴基”，優(yōu)選任選含有取代基的C1-6烷基。在示例的這些中，優(yōu)選在1-位含有羥基作為取代基的C1-6烷基。例如，提及的有1-甲基-1-羥乙基(即，Me2(OH)C-)等。
至于由R表示的“任選含有取代基的芳基”中的“芳基”，提及的有例如C6-12芳基(例如，苯基、聯(lián)苯基、萘基等)等，其中優(yōu)選苯基。
至于上面所述“任選含有取代基的芳基”中的“取代基”，提及的有例如鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等)、硝基等。不特別限制取代基的種類(lèi)、位置和數(shù)量。
至于上面所述“任選含有取代基的芳基”，優(yōu)選例如，苯基；鹵代苯基如氯代苯基(例如，2-或4-氯苯基等)、氟代苯基(例如，2-或4-氟苯基等)、溴代苯基(例如，2-或4-溴苯基等)等；C1-6烷基苯基(例如，3-或4-甲基苯基等)；C1-6烷氧基苯基(例如，4-甲氧基苯基等)；硝基苯基(例如，4-硝基苯基等)等。
至于由R表示的“任選含有取代基的雜環(huán)基”中的“雜環(huán)基”，提及的有例如除碳原子外還含有1至3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至8-元雜環(huán)基。至于R，特別優(yōu)選含氮雜環(huán)基，如吡啶基(例如，吡啶-3-基等)，嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-3-基、嘧啶-5-基等)。
至于上面所述“任選含有取代基的雜環(huán)基”中的“取代基”，提及的有例如鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、氧代等。不特別限制取代基的種類(lèi)、位置和數(shù)量。
至于上面所述“任選含有取代基的雜環(huán)基”，優(yōu)選例如吡啶-3-基、2，4-二氧代嘧啶-5-基等。
至于R，優(yōu)選氫原子、任選含有取代基的烴基和任選含有取代基的芳基，更優(yōu)選氫原子、任選含有取代基的C1-6烷基和任選含有取代基的C6-12芳基，且再更優(yōu)選氫原子和任選含有取代基的C1-6烷基。
更具體而言，特別優(yōu)選氫原子和在1-位含有羥基作為取代基的C1-6烷基(例如，1-甲基-1-羥乙基)。
特別優(yōu)選氫原子為R的理由在于，當(dāng)R是氫原子時(shí)，由R-C≡C-表示的炔基部分(即，乙炔基)更容易改性，原因在于其高反應(yīng)性[參見(jiàn)下面詳細(xì)描述的步驟C]。
特別優(yōu)選“在1-位含有羥基的C1-6烷基”為R的理由在于，當(dāng)R為“在1-位含有羥基的C1-6烷基”時(shí)，由R-C≡C-表示的炔基部分通過(guò)用堿處理經(jīng)由β-消除可以容易地轉(zhuǎn)變?yōu)橐胰不鵞參見(jiàn)在下面解釋的步驟B中，用堿(2)的處理]。
在本發(fā)明中，“X1”和“X2”各自為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子。
至于由“X1”和“X2”表示的“烷基”，提及的有例如C1-10烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)等。
至于由“X1”和“X2”表示的“烷氧基”，提及的有例如C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等)等。
至于由“X1”和“X2”表示的“芳基”，提及的有例如C6-12芳基(例如，苯基、聯(lián)苯基、萘基等)等。
不特別限制由“X1”和“X2”表示的“任選保護(hù)的氨基”中的“保護(hù)基”，只要它是對(duì)于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的氨基-保護(hù)基即可，且提及的有例如雜環(huán)基(除碳原子外還含有1至3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至8-元雜環(huán)基，如四氫吡喃基(例如，四氫吡喃-2-基等)等)、C7-15芳烷基(例如，芐基等)、C1-5?；?例如，乙?；?、三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基等)、氨基甲酸酯(例如，叔丁基氨基甲酸酯)等。
由“X1”和“X2”表示的“任選保護(hù)的氨基”中的“氨基”任選被1或2個(gè)取代基所取代。至于取代基，提及的有例如C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C6-12芳基(例如，苯基、萘基等)等。當(dāng)氨基含有兩個(gè)取代基時(shí)，取代基可以相同或不同。
至于由“X1”和“X2”表示的“鹵原子”，提及的有例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，特別優(yōu)選氯原子。
在本說(shuō)明書(shū)中由式(I-1)表示的化合物中，“Y1”中的一個(gè)是由式R-C≡C-(其中R如上所定義)表示的基團(tuán)，且另一個(gè)“Y1”為氫原子。
在本說(shuō)明書(shū)中由式(I-1’)表示的化合物中，“Y1’”中的一個(gè)是由式Me2(OH)C-C≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)“Y1’”為氫原子。
在本說(shuō)明書(shū)中由式(I-1”)表示的化合物中，“Y1””中的一個(gè)是由式HC≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)“Y1””為氫原子。
在本說(shuō)明書(shū)中由式(I-1)表示的化合物中，“Y1”中的一個(gè)是由式A-C≡C-(其中A如下面的“A-X”中所定義)表示的基團(tuán)，且另一個(gè)“Y1”為氫原子。
“Z1”和“Z2”各自為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連。
至于由“Z1”和“Z2”表示的“烷基”，提及的有例如C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等)等。
至于由“Z1”和“Z2”表示的“糖基”，列舉的有例如戊糖(包括呋喃糖、吡喃糖及其所有異構(gòu)體，其中糖的羥基各自獨(dú)立地，可以被有機(jī)合成領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員周知的“羥基-保護(hù)基”保護(hù)，且在糖的1-位上的碳原子直接與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連)。在這些中，優(yōu)選 其中PG1、PG2和PG3相同或不同，且各自獨(dú)立地為羥基-保護(hù)基或氫原子。
對(duì)羥基-保護(hù)基沒(méi)有特別限制，只要它是有機(jī)合成領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員周知的羥基-保護(hù)基即可，并且，提及的有例如C1-5酰基(例如，乙?；?、C7-15芳烷基(例如，芐基等)、三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基等)等。
至于由“Z1”和“Z2”表示的“氨基-保護(hù)基”，可以使用有機(jī)合成領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員周知的氨基-保護(hù)基。至于氨基-保護(hù)基，提及的有例如雜環(huán)基(除碳原子外還含有1至3個(gè)選自氮、氧和硫原子的雜原子的5至8-元雜環(huán)基如四氫吡喃基(例如，四氫吡喃-2-基等)等)、C7-15芳烷基(例如，芐基等)、C1-5酰基(例如，乙?；?、三烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基等)、氨基甲酸酯(例如，叔丁基氨基甲酸酯)等。
優(yōu)選“Z1”和“Z2各自為氫原子和氨基-保護(hù)基，且至于氨基-保護(hù)基，優(yōu)選雜環(huán)基，并且特別優(yōu)選如四氫吡喃基(例如，四氫吡喃-2-基等)。至于氨基-保護(hù)基，還優(yōu)選C7-15芳烷基，且特別優(yōu)選芐基。
在本說(shuō)明書(shū)中由式(II-1)表示的化合物中，“L1”中的一個(gè)為鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)，且另一個(gè)“L1”為氫原子。但是，當(dāng)X1為鹵原子時(shí)，L1中的一個(gè)為“比X1表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子”。
在本說(shuō)明書(shū)中由式(II-2)表示的化合物中，“L2”為鹵原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)。但是，當(dāng)X2為鹵原子時(shí)，L2為“比X2表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子”或“與X2相同的鹵原子”。
當(dāng)在由式(II-2)表示的化合物中，X2為鹵原子時(shí)，L2可以是“與X2相同的鹵原子”，原因在于，當(dāng)在嘌呤環(huán)的2-和6-位存在相同的鹵原子時(shí)，在6-位的鹵原子通常比在2-位的鹵原子具有更高的離去性能。
上面所述“比X1表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子”和“比X2表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子”各自是指根據(jù)鹵原子的離去性能F＜Cl＜Br＜I，比由X1或X2表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子。例如，當(dāng)X1和X2各自為氟原子時(shí)，L1和L2各自選自氯原子、溴原子和碘原子，當(dāng)X1和X2各自為氯原子時(shí)，L1和L2各自為溴原子或碘原子，且當(dāng)X1和X2各自為溴原子時(shí)，L1和L2各自為碘原子。
當(dāng)X1和X2各自為鹵原子時(shí)，考慮到離去性能的差別及其后的改性容易性，特別優(yōu)選X1和X2各自為氯原子且L1和L2各自為碘原子。
當(dāng)X1和X2各自不是鹵原子時(shí)，對(duì)L1和L2不特別限制，并且優(yōu)選通常具有更高離去性能的鹵原子，特別優(yōu)選碘原子。
在本發(fā)明中由“A-X”表示的化合物[即，由式(IV)表示的化合物]中，“A”是任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且“X”為鹵原子。
由“A”表示的“任選含有取代基的芳基”和“任選含有取代基的雜環(huán)基”各自與上面所述由“R”表示的“任選含有取代基的芳基”和“任選含有取代基的雜環(huán)基”相同。
至于由“X”表示的“鹵原子”，提及的有例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中考慮到反應(yīng)性，優(yōu)選溴原子和碘原子。
至于由式(IV)A-X表示的化合物，特別優(yōu)選二鹵代苯(例如，1-溴-4-氯苯，2-氯-4-碘苯、1-氯-2-碘苯、1-氟-2-碘苯等)、C1-6烷基鹵代苯(例如，4-溴甲苯、4-碘甲苯、3-溴甲苯、3-碘甲苯等)、C1-6烷氧基鹵代苯(例如，4-溴甲氧基苯、4-碘甲氧基苯)、硝基鹵代苯(例如，1-溴-4-硝基苯，1-碘-4-硝基苯等)、鹵代吡啶(例如，3-溴吡啶、3-碘吡啶等)和二氧代鹵代吡啶(例如，2，4-二氧代-5-碘吡啶等)。
至于本發(fā)明中所使用的“金屬催化劑”，提及的有鈀化合物，和鈀化合物與銅化合物的混合物。
至于本發(fā)明中所使用的“鈀化合物”，提及的有二(三苯膦)二氯化鈀[即，(Ph3P)2PdCl2]、四(三苯膦)鈀[即，(Ph3P)4Pd]、乙酸鈀[即，Pd(OAc)2]、二(乙酰丙酮)鈀[即，Pd(acac)2]、[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)(即，PdCl2(dppt)2)。在這些中，考慮到在溶劑中的溶解度，優(yōu)選二(三苯膦)二氯化鈀和四(三苯膦)鈀。
當(dāng)將鈀化合物與銅化合物的混合物用作金屬催化劑時(shí)，鈀化合物包括上面所述的鈀催化劑，且考慮到在溶劑中的溶解度，特別優(yōu)選二(三苯膦)二氯化鈀。當(dāng)將鈀化合物與銅化合物的混合物用作金屬催化劑時(shí)，至于“銅化合物”，提及的有例如鹵化亞銅，如碘化亞銅、溴化亞銅和氯化亞銅等，和氰化亞銅。在這些中，考慮到催化活性，優(yōu)選鹵化亞銅，特別優(yōu)選碘化亞銅。在本發(fā)明中，可以使用兩種或多種銅化合物。
當(dāng)組合使用鈀化合物與銅化合物作為金屬催化劑時(shí)，不特別限制所使用的鈀化合物與銅化合物的種類(lèi)，且從上面所述的方面考慮，特別優(yōu)選二(三苯膦)二氯化鈀和碘化亞銅的組合。
至于本發(fā)明中所使用的“堿(1)”，提及的有例如胺化合物、堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿性雜環(huán)化合物等。
至于“胺化合物”，提及的有例如三烷基胺等，其中三烷基胺的烷基部分是例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基等)，且烷基可以相同或不同。至于三烷基胺，提及的有例如三乙胺或乙基二異丙基胺等。
至于“堿金屬氫氧化物”，提及的有例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
至于“堿金屬碳酸鹽”，提及的有例如碳酸鈉、碳酸鉀等。
至于“堿性雜環(huán)化合物”，提及的有例如吡啶等。
至于本發(fā)明中所使用的“堿(1)”，優(yōu)選胺化合物。至于胺化合物，優(yōu)選三烷基胺，且從其中特別優(yōu)選三乙胺或乙基二異丙基胺。
至于本發(fā)明中所使用的“堿(2)”，提及的有例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、胺等。
至于“堿金屬氫氧化物”，提及的有例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
至于“堿金屬碳酸鹽”，提及的有例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。
至于“胺”，提及的有例如三乙胺等。
至于本發(fā)明中所使用的“堿(2)”，優(yōu)選堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽。這些中，考慮到在水中的溶解度，優(yōu)選堿金屬氫氧化物，且特別優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
不特別限制本發(fā)明化合物的鹽，且提及的有例如本發(fā)明的化合物與有機(jī)酸(例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等)的鹽、本發(fā)明的化合物與無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等)的鹽、和本發(fā)明的化合物的銨鹽(例如，四烷基銨鹽等)等。
炔基嘌呤化合物的制備方法下面解釋根據(jù)本發(fā)明的炔基嘌呤化合物的制備方法。
首先，通過(guò)參考下面的路線(xiàn)1，解釋由上面所述的式(I-1)表示的炔基嘌呤化合物的制備方法。
路線(xiàn)1在該路線(xiàn)中，每個(gè)符號(hào)如上所定義。
(步驟A1)
其中每個(gè)符號(hào)如上所定義。
在步驟A1中，通過(guò)下面的方法得到由式(I-1’)表示的化合物，其中Y1’中的一個(gè)為Me2(OH)C-C≡C-且另一個(gè)Y1’為氫原子(以下有時(shí)稱(chēng)作化合物(I-1’))，或其鹽使由式(II-1)表示的化合物，其中L1中的一個(gè)是鹵原子且另一個(gè)L1為氫原子(以下有時(shí)稱(chēng)作化合物(II-1))或其鹽，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(III)表示的化合物(以下有時(shí)稱(chēng)作化合物(III))反應(yīng)。
在步驟A1中，如上所述，可以單獨(dú)將鈀化合物用作金屬催化劑。
當(dāng)單獨(dú)使用鈀化合物時(shí)，特別優(yōu)選鈀化合物為二(三苯膦)二氯化鈀。不特別限制所使用的鈀化合物的量，只要相對(duì)于化合物(II-1)或其鹽使用的是催化量即可。其通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-1)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-1)或其鹽。至于金屬催化劑，考慮到催化劑的活性，優(yōu)選鈀化合物和銅化合物的混合物。當(dāng)組合使用鈀化合物和銅化合物時(shí)，特別優(yōu)選二(三苯膦)二氯化鈀為鈀化合物，且特別優(yōu)選碘化亞銅為銅化合物。不特別限制所使用的鈀化合物的量和所使用的銅化合物的量，只要相對(duì)于化合物(II-1)或其鹽使用的是催化量即可。所使用的鈀化合物的量通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-1)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-1)或其鹽，且所使用的銅化合物的量通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-1)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-1)或其鹽。
在步驟A1中，如上所述，優(yōu)選將胺化合物用作堿(1)。此外，優(yōu)選將三烷基胺用作胺化合物。至于三烷基胺，優(yōu)選三乙胺和乙基二異丙基胺。堿(1)的使用量通常為1.0-5.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-1)或其鹽，優(yōu)選為1.0-1.5毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-1)或其鹽。
可以根據(jù)在例如Cook等的US 4,719,295中所述的方法或類(lèi)似方法，來(lái)合成用于步驟A1中的化合物(II-1)或其鹽。
用于步驟A1中的化合物(III)可以商購(gòu)。
不特別限制用于步驟A1中的化合物(II-1)的鹽，且提及的有例如化合物(II-1)與有機(jī)酸(例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等)的鹽、化合物(II-1)與無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等)的鹽、及其銨鹽(例如，四烷基銨鹽等)等。
在步驟A1中，化合物(III)的使用量通常為1.0-5.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-1)或其鹽，優(yōu)選為1.0-1.5毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-1)或其鹽。
在步驟A1中，對(duì)溶劑不特別限制，只要溶劑沒(méi)有不利地影響反應(yīng)即可，且提及的有例如非質(zhì)子溶劑，如DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亞砜)、N，N-二甲基乙酰胺、THF(四氫呋喃)等等。這些中，優(yōu)選DMF。不特別限制溶劑的使用量，且其通常為1.5-100mL/1摩爾化合物(II-1)或其鹽，優(yōu)選為1.5-50mL/1摩爾化合物(II-1)或其鹽。
在步驟A1中，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為1-5小時(shí)。
在步驟A1中，反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為40℃-150℃，優(yōu)選為80℃-100℃。
至于化合物(I-1’)的鹽，提及的有類(lèi)似于上面所述的鹽的那些。
(步驟B1) 其中每個(gè)符號(hào)如上所定義。
在步驟B1中，通過(guò)下面的方法得到由式(I-1”)表示的化合物，其中Y1”中的一個(gè)為HC≡C-且另一個(gè)Y1”為氫原子(以下有時(shí)稱(chēng)作化合物(I-1”))或其鹽用堿(2)處理由上面所述步驟A1得到的化合物(I-1’)或其鹽，其中Y1’中的一個(gè)為Me2(OH)C-C≡C-且另一個(gè)Y1’為氫原子。
在步驟B1中，如上所述，特別優(yōu)選將堿金屬氫氧化物用作堿(2)。
特別地，優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
在步驟B1中，堿(2)的使用量通常為1-20毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1’)或其鹽，優(yōu)選為3-10毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1’)或其鹽。
在步驟B1中，不特別限制溶劑，只要溶劑沒(méi)有不利地影響反應(yīng)即可，并且，提及的有例如非質(zhì)子溶劑，如甲苯、二甲苯、THF、MTBE(叔丁基甲基醚)等等，其中特別優(yōu)選甲苯。不特別限制溶劑的使用量，且其通常為10-500mL/1毫摩爾化合物(I-1’)或其鹽，優(yōu)選為50-200mL/1毫摩爾化合物(I-1’)或其鹽。
在步驟B1中，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為1-5小時(shí)。
在步驟B1中，反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為30℃-150℃，優(yōu)選為60℃-110℃。特別地，當(dāng)化合物(I-1’)在8-位具有Me2(OH)C-C≡C-時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)溫度為60℃-80℃，因?yàn)榉磻?yīng)速度變得更快。
至于化合物(I-1”)的鹽，提及的有類(lèi)似于上面所述的鹽的那些。
(步驟C1) 其中每個(gè)符號(hào)如上所定義。
在步驟C1中，通過(guò)下面的方法得到式(I-1)表示的化合物或其鹽，其中Y1中的一個(gè)為A-C≡C-，且另一個(gè)Y1為氫原子(以下有時(shí)稱(chēng)作化合物(I-1))在金屬催化劑和堿(1)的存在下，使步驟B1中得到的化合物或其鹽，其中Y1”中的一個(gè)為HC≡C-，且另一個(gè)Y1為氫原子，與由式(IV)表示的鹵化物(以下有時(shí)稱(chēng)作化合物(IV))反應(yīng)。
在步驟C1中，如上所述，可以單獨(dú)將鈀化合物用作金屬催化劑。當(dāng)單獨(dú)使用鈀化合物時(shí)，特別優(yōu)選鈀化合物為二(三苯膦)二氯化鈀。不特別限制所使用的鈀化合物的量，只要相對(duì)于化合物(I-1”)或其鹽使用的是催化量即可，且通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽。至于金屬催化劑，優(yōu)選鈀化合物和銅化合物的混合物。當(dāng)組合使用鈀化合物和銅化合物時(shí)，特別優(yōu)選二(三苯膦)二氯化鈀為鈀化合物，且特別優(yōu)選碘化亞銅為銅化合物。不特別限制所使用的鈀化合物的量和所使用的銅化合物的量，只要相對(duì)于化合物(I-1”)或其鹽使用的是催化量即可。所使用的鈀化合物的量通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽，且所使用的銅化合物的量通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽。
在步驟C1中，如上所述，優(yōu)選將胺化合物用作堿(1)。至于胺化合物，優(yōu)選三烷基胺。至于三烷基胺，優(yōu)選三乙胺和乙基二異丙基胺。堿(1)的使用量通常為1.0-5.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽，優(yōu)選為1.0-3.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽。
在步驟C1中，化合物(IV)的使用量通常為1.0-2.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽，優(yōu)選為1.0-1.3毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽。
在步驟C1中，對(duì)溶劑不特別限制，只要溶劑沒(méi)有不利地影響反應(yīng)即可，且提及的有例如非質(zhì)子溶劑，如DMF、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、THF等等，其中優(yōu)選DMF。不特別限制溶劑的使用量，且其通常為1-200mL/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽，優(yōu)選為5-20mL/1毫摩爾化合物(I-1”)或其鹽。
在步驟C1中，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為2-8小時(shí)。
在步驟C1中，反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為50℃-150℃，優(yōu)選為80℃-100℃。
至于化合物(I-1)的鹽，提及的有類(lèi)似于上面所述的鹽的那些。
因而，認(rèn)為由式(I-1)表示的炔基嘌呤化合物包含由路線(xiàn)1中所述的反應(yīng)得到的化合物(I-1’)、(I-1”)、(I-1)(包括可以在每個(gè)步驟中得到的同分異構(gòu)體如互變異構(gòu)體等)及其鹽，以及根據(jù)路線(xiàn)1的方法得到的化合物及其鹽。
如同由式(I-1)表示的炔基嘌呤化合物的制備方法一樣，在參考下面的路線(xiàn)2的同時(shí)，下面解釋由上面所述的式(I-2)表示的炔基嘌呤化合物的制備方法。
路線(xiàn)2在該路線(xiàn)中，每個(gè)符號(hào)如上所定義。
(步驟A2) 其中每個(gè)符號(hào)如上所定義。
在步驟A2中，通過(guò)下面的方法得到由式(I-2’)表示的化合物(以下有時(shí)稱(chēng)作化合物(I-2’))或其鹽使由式(II-2)表示的化合物或其鹽，其中L2是鹵原子(以下有時(shí)稱(chēng)作化合物(II-2))，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與化合物(III)反應(yīng)。
在步驟A2中，如上所述，可以單獨(dú)將鈀化合物用作金屬催化劑。當(dāng)單獨(dú)使用鈀化合物時(shí)，特別優(yōu)選鈀化合物為二(三苯膦)二氯化鈀。不特別限制所使用的鈀化合物的量，只要相對(duì)于化合物(II-2)或其鹽使用的是催化量即可，且通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽。至于金屬催化劑，優(yōu)選鈀化合物和銅化合物的混合物。當(dāng)組合使用鈀化合物和銅化合物時(shí)，特別優(yōu)選二(三苯膦)二氯化鈀為鈀化合物，且特別優(yōu)選碘化亞銅為銅化合物。不特別限制所使用的鈀化合物的量和所使用的銅化合物的量，只要相對(duì)于化合物(II-2)或其鹽使用的是催化量即可，且所使用的鈀化合物的量通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽，且所使用的銅化合物的量通常為0.01-1.0摩爾/1摩爾化合物(II-2)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽。
在步驟A2中，如上所述，優(yōu)選將胺化合物用作堿(1)。至于胺化合物，優(yōu)選三烷基胺。至于三烷基胺，優(yōu)選三乙胺和乙基二異丙基胺。堿(1)的使用量通常為1.0-5.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽，優(yōu)選為1.0-1.5毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽。
不特別限制用于步驟A2中的化合物(II-2)的鹽，且提及的有例如化合物(II-2)與有機(jī)酸(例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等)的鹽、化合物(II-2)與無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等)的鹽、及其銨鹽(例如，四烷基銨鹽等)等。
在步驟A2中，化合物(III)的使用量通常為1.0-5.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽，優(yōu)選為1.0-1.5毫摩爾/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽。
在步驟A2中，對(duì)溶劑不特別限制，只要溶劑沒(méi)有不利地影響反應(yīng)即可，且提及的有例如非質(zhì)子溶劑，如DMF、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺、THF等等，其中優(yōu)選DMF。不特別限制溶劑的使用量，且其通常為0.5-10mL/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽，優(yōu)選為1-5mL/1毫摩爾化合物(II-2)或其鹽。
在步驟A2中，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為1-5小時(shí)。
在步驟A2中，反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為40℃-150℃，優(yōu)選為80℃-100℃。
至于化合物(I-2’)的鹽，提及的有上面所述的鹽。
(步驟B2) 其中每個(gè)符號(hào)如上所定義。
在步驟B2中，通過(guò)下面的方法得到由式(I-2”)表示的化合物(以下有時(shí)稱(chēng)作化合物(I-2”))或其鹽用堿(2)處理由上面所述步驟A2得到的化合物(I-2’)或其鹽。
在步驟B2中，如上所述，特別優(yōu)選將堿金屬氫氧化物用作堿(2)，其中優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀。
在步驟B2中，堿(2)的使用量通常為1-20毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2’)或其鹽，優(yōu)選為3-10毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2’)或其鹽。
在步驟B2中，不特別限制溶劑，只要溶劑沒(méi)有不利地影響反應(yīng)即可，并且，提及的有例如非質(zhì)子溶劑，如甲苯、二甲苯、THF、MTBE等等，其中優(yōu)選甲苯。不特別限制溶劑的使用量，且其通常為10-500mL/1毫摩爾化合物(I-2’)或其鹽，優(yōu)選為50-200mL/1毫摩爾化合物(I-2’)或其鹽。
在步驟B2中，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為1-5小時(shí)。
在步驟B2中，反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為60℃-150℃，優(yōu)選為90℃-110℃。
至于化合物(I-2”)的鹽，提及的有類(lèi)似于上面所述的鹽的那些。
(步驟C2) 其中每個(gè)符號(hào)如上所定義。
在步驟C2中，通過(guò)下面的方法得到式(I-2)表示的化合物(以下有時(shí)可以稱(chēng)作化合物(I-2))或其鹽在金屬催化劑和堿(1)的存在下，使在上述步驟B2中得到的化合物(I-2”)或其鹽與化合物(IV)反應(yīng)。
在步驟C2中，如上所述，可以單獨(dú)將鈀化合物用作金屬催化劑。當(dāng)單獨(dú)使用鈀化合物時(shí)，特別優(yōu)選二(三苯膦)二氯化鈀作為鈀化合物。不特別限制所使用的鈀化合物的量，只要相對(duì)于化合物(I-2”)或其鹽使用的是催化量即可。其通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽。至于金屬催化劑，優(yōu)選鈀化合物和銅化合物的混合物。當(dāng)組合使用鈀化合物和銅化合物時(shí)，特別優(yōu)選二(三苯膦)二氯化鈀為鈀化合物，且特別優(yōu)選碘化亞銅為銅化合物。不特別限制所使用的鈀化合物的量和所使用的銅化合物的量，只要相對(duì)于化合物(I-2”)或其鹽使用的是催化量即可。所使用的鈀化合物的量通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽，且所使用的銅化合物的量通常為0.01-1.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽，優(yōu)選為0.05-0.2毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽。
在步驟C2中，如上所述，優(yōu)選將胺化合物用作堿(1)，且至于胺化合物，優(yōu)選三烷基胺。至于三烷基胺，優(yōu)選三乙胺和乙基二異丙基胺。堿(1)的使用量通常為1.0-5.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽，優(yōu)選為1.0-3.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽。
在步驟C2中，化合物(IV)的使用量通常為1.0-2.0毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽，優(yōu)選為1.0-1.3毫摩爾/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽。
在步驟C2中，對(duì)溶劑不特別限制，只要溶劑沒(méi)有不利地影響反應(yīng)即可，且提及的有例如非質(zhì)子溶劑，如DMF、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO、THF等等，其中優(yōu)選DMF。不特別限制溶劑的使用量，且其通常為1-200mL/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽，優(yōu)選為5-20mL/1毫摩爾化合物(I-2”)或其鹽。
在步驟C2中，反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為2-8小時(shí)。
在步驟C2中，反應(yīng)溫度根據(jù)所使用的試劑和溶劑而變化，且通常為50℃-150℃，優(yōu)選為80℃-100℃。
至于化合物(I-2)的鹽，提及的有類(lèi)似于上面所述的鹽的那些。
因而，認(rèn)為由式(I-2)表示的炔基嘌呤化合物包含由路線(xiàn)2中所述的反應(yīng)得到的化合物(I-2’)、(I-2”)、(I-2)(包括可以在每個(gè)步驟中得到的同分異構(gòu)體如互變異構(gòu)體)及其鹽，以及根據(jù)路線(xiàn)2的方法得到的化合物及其鹽。
根據(jù)需要，上面所述的步驟A1-C1和A2-C2可以進(jìn)一步包括由有機(jī)合成領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員已知的方法，用適宜的保護(hù)基保護(hù)羥基和氨基，并除去保護(hù)基的步驟。
在上面所述的步驟A1-C1和A2-C2中，可以由有機(jī)合成領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員已知的離析和純化方法(例如，結(jié)晶、重結(jié)晶、蒸餾、色譜等)，來(lái)離析和/或純化每種產(chǎn)物。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明，可以制備由式(I)表示的炔基嘌呤化合物(具體地，式(I-1)和式(I-2)的化合物)及其鹽。
在由式(I)表示的炔基嘌呤化合物中，優(yōu)選將其中炔基部分是Me2(OH)C-C≡C-的化合物作為制備藥物的中間體。其原因在于在上面所述的步驟B1或B2中，通過(guò)用堿(2)處理(即通過(guò)β-消除除去丙酮)，可以容易地將炔基部分[Me2(OH)C-C≡C-]轉(zhuǎn)變成為乙炔基[HC≡C-]。在其中炔基部分是Me2(OH)C-C≡C-的炔基嘌呤化合物中，特別優(yōu)選下面的三種化合物(需要時(shí)，含有氨基-保護(hù)基如四氫吡喃2-基、芐基等) 此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物，其中炔基部分是乙炔基[HC≡C-]，可以通過(guò)乙炔基的進(jìn)一步改性(參見(jiàn)上面所述的步驟C)得到許多炔基嘌呤化合物，其中炔基部分是A-C≡C-(A如上所定義)。通過(guò)對(duì)化合物(I-1)或化合物(I-2)的A、X1或X2、Z1或Z2進(jìn)一步改性，也可以提供大量的炔基嘌呤衍生物。
因此，本發(fā)明的特征在于，通過(guò)乙炔基嘌呤化合物(即，含有炔基部分(R-C≡C-)的化合物(I-1)和(I-2)，其中R為氫原子)可以衍生各種作為關(guān)鍵中間體的炔基嘌呤化合物。至于乙炔基嘌呤化合物，特別優(yōu)選下面的三種化合物(需要時(shí)，含有氨基-保護(hù)基如四氫吡喃2-基、芐基等) 通過(guò)參考下面的實(shí)施例，詳細(xì)解釋本發(fā)明。給出這些實(shí)施例只是為了舉例說(shuō)明的目的，并且這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例14-(6-氯嘌呤-2-基)-2-甲基丁-3-炔基-2-醇的合成 (1)將9-乙酰基-2-氨基-6-氯-9H-嘌呤(10.0g，0.047摩爾)、碘(9.0g，0.036摩爾)和亞硝酸異戊酯(20.0g，0.171摩爾)混合于THF(100mL)中，并且于50-60℃加熱進(jìn)行反應(yīng)。冷卻至室溫后，向得到的反應(yīng)混合物中加入15％硫代硫酸鈉水溶液(100mL)，且用甲基異丁基酮(50mL)萃取混合物三次。合并得到的有機(jī)層，且用5％氫氧化鈉水溶液(100mL)萃取三次。調(diào)節(jié)該堿性水溶液至pH4-5，得到黃色晶體。通過(guò)過(guò)濾收集該晶體，且在減壓下干燥，得到6-氯-2-碘-9H-嘌呤(10.0g，0.036摩爾，收率76％)。
分析數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.57(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)116.6，129.5，146.3，147.8，156.6。MS(EI)m/z282(M+，32)，280(M+，100)，155(32)，153(94)。
(2)將6-氯-2-碘-9H-嘌呤(2.80g，10毫摩爾)、三乙胺(1.21g，12毫摩爾)、二(三苯膦)二氯化鈀(0.30g，0.5毫摩爾)、2-甲基丁-3-炔基-2-醇(1.01g，12毫摩爾)和碘化亞銅(0.10g，0.5毫摩爾)混合在DMF(20mL)中，且在氮?dú)鈿夥障掠?0℃加熱混合物5小時(shí)。減壓下蒸發(fā)DMF，并且將得到的剩余物采用硅膠柱色譜純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物4-(6-氯-9H-嘌呤-2-基)-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(1.36g，5.74毫摩爾，收率57％)。
分析數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.48(s，6H)，5.68(br，1H)，8.70(s，1H)，13.93(br，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)30.9，63.4，79.5，92.8，129.5，144.0，146.6，148.1，153.1。
MS(EI)m/z238(M+，6.5)，236(M+，17)，223(28)，221(100)，195(20)，193(61)，181(12)，179(34)，143(27)。
實(shí)施例24-[6-氯-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇的合成 將6-氯-2-碘-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤(2.80g，7.8毫摩爾)、三乙胺(0.96g，9.5毫摩爾)、二(三苯膦)二氯化鈀(0.28g，0.40毫摩爾)、2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.83g，9.9毫摩爾)和碘化亞銅(0.10g，0.53毫摩爾)混合在DMF(15mL)中，且在氮?dú)鈿夥障掠?0℃加熱混合物5小時(shí)。減壓下蒸發(fā)DMF，并且將得到的反應(yīng)混合物采用硅膠柱色譜純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物4-[6-氯-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(1.50g，4.7毫摩爾，收率60％)。
分析數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.53-1.70(m，8H)，1.75-1.85(m，1H)，1.97-2.11(m，2H)，2.25-2.29(m，1H)，3.73-3.81(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，5.72-5.83(m，2H)，8.96(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)22.0，24.4，29.8，31.0，63.4，67.7，79.3，81.4，93.7，130.0，144.2，146.0，148.8，151.1。
MS(EI)m/z322(M+，1.2)，320(M+，4.0)，239(2.0)，237(11.9)，85(100)。
實(shí)施例36-氯-2-乙炔基-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤的合成
將4-[6-氯-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.15g，0.47毫摩爾)和氫氧化鉀(0.15g，2.6毫摩爾)加入至甲苯(30mL)中，且在回流下加熱混合物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，且用水(30mL×2)洗滌。減壓下蒸發(fā)掉甲苯，得到目標(biāo)產(chǎn)物6-氯-2-乙炔基-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.10g，0.38毫摩爾，收率81％)。
分析數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.60-1.80(m，3H)，1.90-2.02(m，2H)，2.24-2.29(m，1H)，3.72-3.78(m，1H)，4.02-4.04(m，1H)，4.51(s，1H)，5.75-5.79(m，1H)，8.86(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)22.1，24.4，29.8，67.7，78.9，81.5，90.1，130.7，143.4，146.5，148.9，151.1。
MS(EI)m/z264(M+，2.8)，262(M+，8.7)，234(3.7)，181(4.1)，179(19)，85(100)。
實(shí)施例44-[6-氯-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇的合成 將根據(jù)Synth.Commun.，1998，28(23)，4303-4315中所述的方法合成的6-氯-8-碘-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.8g，2.2毫摩爾)、2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.28g，3.3毫摩爾)、三乙胺(0.30g，3.0毫摩爾)、二(三苯膦)二氯化鈀(0.14g，0.20毫摩爾)和碘化亞銅(0.06g，0.32毫摩爾)混合在DMF(100mL)，且在氮?dú)鈿夥障拢?0℃加熱混合物3小時(shí)。減壓下蒸發(fā)掉DMF，且將得到的反應(yīng)混合物加入至氯化銨水溶液中。用甲基異丁基酮萃取混合物，且用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑，且通過(guò)硅膠柱色譜分離和純化得到的剩余物，得到目標(biāo)產(chǎn)物4-[6-氯-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.30g，0.94毫摩爾，收率43％)。
分析數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.60(s，6H)，1.60-1.80(m，3H)，1.90-2.10(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.70-3.76(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，5.80-5.85(m，1H)，5.99(br，1H)，8.84(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)22.6，24.4，28.4，30.6，63.8，68.2，70.2，83.4，104.3，130.3，138.4，149.0，150.9，152.2。
MS(EI)m/z322(M+，1.6)，320(M+，5.2)，239(5.7)，237(37)，85(100)。
實(shí)施例56-氯-8-乙炔基-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤的合成 將4-[6-氯-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基]-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.10g，0.31毫摩爾)和氫氧化鉀(0.10g，1.78毫摩爾)加入至甲苯(20mL)中，且于80℃加熱混合物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水(20mL×2)洗滌。減壓下蒸發(fā)掉甲苯，且將得到的剩余物進(jìn)行柱色譜純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物6-氯-8-乙炔基-9-(四氫吡喃-2-基)-9H-嘌呤(0.06g，0.27毫摩爾，收率74％)。
分析數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.60-1.80(m，3H)，1.90-2.10(m，2H)，2.85-2.90(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，4.02-4.10(m，1H)，5.28(s，1H)，5.80-5.85(m，1H)，8.86(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)22.4，24.4，28.4，68.2，72.4，83.6，90.1，130.3，137.7，149.5，150.9，152.6。
MS(EI)m/z264(M+，2.3)，262(M+，5.4)，181(6.8)，179(19)，85(100)。
實(shí)施例64-(2-氨基-9-芐基-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基丁-3-炔基-2-醇的合成 將2-氨基-9-芐基-6-碘-9H-嘌呤(1.8g，5.1毫摩爾)、2-甲基丁-3-炔基-2-醇(0.50g，5.9毫摩爾)、乙基二異丙基胺(0.78g，6.0毫摩爾)、二(三苯膦)二氯化鈀(0.18g，0.26毫摩爾)和碘化亞銅(0.048g，0.25毫摩爾)混合在DMF(20mL)中，且在氮?dú)鈿夥障拢?0℃加熱混合物3小時(shí)。冷卻至室溫后，將飽和氯化銨水溶液(50mL)加入至混合物中，且用甲基異丁基酮(50mL×3)萃取混合物。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑，且通過(guò)硅膠柱色譜分離和純化得到的剩余物，得到目標(biāo)產(chǎn)物4-(2-氨基-9-芐基-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(1.0g，3.3毫摩爾，收率66％)。
分析數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.48(s，6H)，5.28(s，2H)，5.68(s，1H)，6.60(br s，2H)，7.22-7.34(m，5H)，8.19(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)31.18，45.67，63.63，76.52，101.40，126.95，127.52，128.54，136.68，140.97，142.97，153.42，160.23。
MS(EI)m/z307(M+)。
實(shí)施例72-氨基-9-芐基-6-乙炔基-9H-嘌呤的合成
將4-(2-氨基-9-芐基-9H-嘌呤-6-基)-2-甲基丁-3-炔基-2-醇(50.0mg，0.148毫摩爾)和氫氧化鉀(50mg，0.89毫摩爾)加入至甲苯(10mL)中，且在回流下加熱混合物5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，且用水(10mL×2)洗滌。減壓下蒸發(fā)掉甲苯，得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氨基-9-芐基-6-乙炔基-9H-嘌呤(34.0mg，0.136毫摩爾，收率92％)。
分析數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.22(s，1H)，5.30(s，2H)，6.33(br，2H)，7.24-7.34(m，5H)，7.37(dd，1H)，8.05(s，1H)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)45.7，78.4，84.9，126.8，127.3，127.8，128.2，135.9，140.1，142.6，153.3，159.9。
MS(EI，70eV)m/z249(M+，24)，91(100)。
實(shí)施例8 將鹵化物A-X(0.39毫摩爾)、二(三苯膦)二氯化鈀(13mg，0.018毫摩爾)、乙基二異丙基胺(0.19g，1.08毫摩爾)和碘化亞銅(3.4mg，0.018毫摩爾)加入至DMF(3mL)中。在氮?dú)鈿夥障?，向其中加入在DMF中的2-氨基-9-芐基-6-乙炔基-9H-嘌呤(100mg，0.36毫摩爾)的溶液。于80℃加熱得到的反應(yīng)混合物(反應(yīng)時(shí)間請(qǐng)見(jiàn)下表1(時(shí)間(h))。減壓下蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑，且將剩余物溶解于THF(5mL)中。用氨水洗滌溶液，且在減壓下蒸發(fā)掉THF。通過(guò)硅膠柱色譜純化剩余物，得到相應(yīng)的2-氨基-9-芐基-6-(取代的乙炔基)-9H-嘌呤(收率(％)，請(qǐng)見(jiàn)下表1)。
表1 AX時(shí)間(h) 收率(％) A X 時(shí)間(h) 收率(％) I858I845 I863 I871 I865 I834I891 Br 8302-氨基-9-芐基-6-(2-氯苯基乙炔基)-9H-嘌呤分析數(shù)據(jù)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.21(s，2H)，5.29(br，2H)，7.17-7.32(m，7H)，7.37(dd，1H)，7.65(dd，1H)，7.76(s，1H)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)45.8，87.2，92.8，120.6，125.5，126.7，127.5，127.9，128.1，128.4，129.7，133.3，134.2，135.8，140.3，142.2，153.0，158.6。
MS(EI，70eV)m/z361(M+，2)，359(M+，7)，277(81)，183(45)，91(100)。
2-氨基-9-芐基-6-(2-氟苯基乙炔基)-9H-嘌呤分析數(shù)據(jù)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)5.25(s，2H)，6.67(br，2H)，7.16-7.35(m，7H)，7.50(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.28(s，1H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)45.3，86.8，89.2，108.8，108.9，115.4，115.5，124.5，126.6，127.2，128.2，132.0，133.4，136.2，139.7，160.0，160.7，162.7。
MS(EI，70eV)m/z343(M+，23)，91(100)，57(36)。
2-氨基-9-芐基-6-(吡啶-3-基乙炔基)-9H-嘌呤分析數(shù)據(jù)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)5.23(s，2H)，5.41(br，2H)，7.19-7.23(m，2H)，7.28-7.35(m，4H)，7.78(s，1H)，7.97(d，1H)，8.58(d，1H)，8.88(s，1H)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)46.0，84.2，85.0，122.1，126.7，127.7，128.2，128.4，138.7，142.8，149.0，152.0，157.9。
2-氨基-9-芐基-6-(4-硝基苯基乙炔基)-9H-嘌呤分析數(shù)據(jù)1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)5.32(s，2H)，7.22-7.32(m，5H)，7.85(s，1H)，8.09(d，2H)，8.28(s，2H)，8.77(s，1H)。
13C-NMR(125 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)47.4，121.6，123.6，124.9，128.4，128.9，129.3，129.7，136.6，138.8，143.1，149.2，158.7。
MS(EI，70eV)m/z339(7)，277(14)，149(100)，57(48)。
2-氨基-9-芐基-6-(3-甲基苯基乙炔基)-9H-嘌呤分析數(shù)據(jù)1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ(ppm)2.35(s，3H)，5.24(s，2H)，5.98(br，2H)，7.24-7.35(m，7H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，7.86(s，1H)。
13C-NMR(62.5MHz，CDCl3)δ(ppm)21.0，46.9，83.3，99.5，121.0，127.7，128.3，128.5，129.1，129.9，130.9，133.3，134.9，138.1，140.8，143.1，145.5，154.1，159.8。
MS(EI，70eV)m/z339(M+，14)，277(24)，149(100)，91(49)，57(48)。
2-氨基-9-芐基-6-(4-甲氧基苯基乙炔基)-9H-嘌呤分析數(shù)據(jù)1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.75(s，3H)，5.18(s，2H)，5.41(br，2H)，6.81(d，2H)，7.15-7.29(m，5H)，7.59(d，2H)，7.72(s，1H)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)45.8，54.3，82.1，97.4，113.1，126.6，127.4，128.1，131.0，133.5，134.3，141.3，141.6，152.6，158.8，159.9.
MS(EI，70eV)m/z355(M+，10)，281(34)，277(19)，147(43)，57(100).
5-[(2-氨基-9-芐基-9H-嘌呤-6-基)乙炔基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(dion)分析數(shù)據(jù)1H-NMR(250MHz，DMSO-d6)δ(ppm)5.29(s，2H)，6.72(br，2H)，7.25-7.31(m，5H)，8.03(s，1H)，8.21(s，1H)，11.74(br，2H)。
13C-NMR(62.5MHz，DMSO-d6)δ(ppm)47.4，85.4，100.4，113.4，117.8，119.0，127.1，128.7，134.7，137.2，147.0，155.6，159.1，163.9，172.5，174.0。
工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種從相應(yīng)的嘌呤化合物及其鹽安全、方便而經(jīng)濟(jì)地制備用作制備藥物的中間體的炔基嘌呤化合物及其鹽的方法，以及可以提供一種可以用作制備藥物的中間體的炔基嘌呤化合物及其鹽。
本申請(qǐng)是基于在日本提交的專(zhuān)利申請(qǐng)No.2002-175015，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在此。
權(quán)利要求
1.一種由式(I-1)表示的化合物 其中X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Y1中的一個(gè)為由式R-C≡C-表示的基團(tuán)，其中R為氫原子、任選含有取代基的烴基、任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且另一個(gè)Y1為氫原子，且Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，或其鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X1為鹵原子，R為氫原子或Me2(OH)C-，且Z1為氨基-保護(hù)基或氫原子。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X1為氯原子。
4.權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的化合物，其中Z1為四氫吡喃-2-基、芐基或氫原子。
5.一種由式(I-2)表示的化合物 其中R為氫原子、任選含有取代基的烴基、任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，或其鹽。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R為氫原子或Me2(OH)C-，X2為任選保護(hù)的氨基，且Z2為氨基-保護(hù)基或氫原子。
7.權(quán)利要求5或6的化合物，其中Z2為四氫吡喃-2-基、芐基或氫原子。
8.一種由式(I-1’)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，且Y1中的一個(gè)為由式Me2(OH)C-C≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1’為氫原子，該方法包括使由式(II-1)表示的化合物或其鹽 其中X1和Z1如上所定義，且L1中的一個(gè)為鹵原子，且另一個(gè)L1為氫原子，前提條件是X1為鹵原子時(shí)，L1為比X1表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(III)Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反應(yīng)。
9.一種由式(I-1”)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，且Y1”中的一個(gè)為由式HC≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1”為氫原子，該方法包括使由式(I-1’)表示的化合物或其鹽 其中X1和Z1如上所定義，且Y1’中的一個(gè)為由式Me2(OH)C-C≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1’為氫原子，與堿(2)反應(yīng)。
10.一種由式(I-1)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，且Y1中的一個(gè)為由式A-C≡C-表示的基團(tuán)，其中A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且另一個(gè)Y1為氫原子，該方法包括使由式(I-1”)表示的化合物 其中X1和Z1如上所定義，且Y1”中的一個(gè)為由式HC≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1”為氫原子，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(IV)A-X表示的化合物反應(yīng)，在式(IV)中，A如上所定義，且X為鹵原子。
11.一種由式(I-1)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Y1中的一個(gè)為由式A-C≡C-表示的基團(tuán)，其中A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且另一個(gè)Y1為氫原子，和Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該方法包括下面的步驟(a)-(c)(a)得到由式(I-1’)表示的化合物或其鹽的步驟 X1為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，Z1為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，且Y1’中的一個(gè)為由式Me2(OH)C-C≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1’為氫原子，該步驟包括使由式(II-1)表示的化合物或其鹽 其中X1和Z1如上所定義，且L1中的一個(gè)為鹵原子，且另一個(gè)L1為氫原子，前提條件是X1為鹵原子時(shí)，L1為比X1表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(III)Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反應(yīng)，(b)得到由式(I-1”)表示的化合物或其鹽的步驟 其中X1和Z1如上所定義，且Y1”中的一個(gè)為由式HC≡C-表示的基團(tuán)，且另一個(gè)Y1”為氫原子，該步驟包括用堿(2)處理在步驟(a)中得到的式(I-1’)的化合物或其鹽，和(c)使在步驟(b)中得到的式(I-1”)的化合物或其鹽，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(IV)A-X表示的化合物反應(yīng)，在式(IV)中，A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且X為鹵原子。
12.一種由式(I-2’)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該方法包括使由式(II-2)表示的化合物或其鹽 其中X2和Z2如上所定義，且L2為鹵原子，前提條件是X2為鹵原子時(shí)，L2為比X2表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子，或與X2相同的鹵原子，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(III)Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反應(yīng)。
13.一種由式(I-2”)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該方法包括用堿(2)處理由式(II-2’)表示的化合物或其鹽 其中X2和Z2如上所定義。
14.一種由式(I-2)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該方法包括使式(I-2”)表示的化合物或其鹽 其中X2和Z2如上所定義，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與式(IV)A-X表示的化合物反應(yīng)，在式(IV)中，A如上所定義，且X為鹵原子。
15.一種由式(I-2)表示的化合物或其鹽的制備方法 其中A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該方法包括下面的步驟(a)-(c)(a)得到由式(I-2’)表示的化合物或其鹽的步驟 其中X2為烷基、烷氧基、芳基、任選保護(hù)的氨基、鹵原子或氫原子，且Z2為烷基、糖基、氨基-保護(hù)基或氫原子，其與嘌呤環(huán)的7-或9-位上的氮原子相連，該步驟包括使式(II-2)表示的化合物或其鹽 其中X2和Z2如上所定義，且L2為鹵原子，前提條件是X2為鹵原子時(shí)，L2為比X2表示的鹵原子具有更高離去性能的鹵原子，或與X2相同的鹵原子，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(III)Me2(OH)C-C≡CH表示的化合物反應(yīng)，(b)得到由式(I-2”)表示的化合物或其鹽的步驟 其中X2和Z2如上所定義，該步驟包括用堿(2)處理在步驟(a)中得到的式(I-2’)的化合物或其鹽，和(c)使在步驟(b)中得到的式(I-2”)的化合物或其鹽，在金屬催化劑和堿(1)的存在下，與由式(IV)A-X表示的化合物反應(yīng)，在式(IV)中，A為任選含有取代基的芳基或任選含有取代基的雜環(huán)基，且X為鹵原子。
16.權(quán)利要求8、10、11、12、14和15中任何一項(xiàng)的制備方法，其中所述金屬催化劑為鈀化合物。
17.權(quán)利要求8、10、11、12、14和15中任何一項(xiàng)的制備方法，其中所述金屬催化劑為鈀化合物和銅化合物的混合物。
18.權(quán)利要求16或17的制備方法，其中所述鈀化合物為二(三苯膦)二氯化鈀或四(三苯膦)鈀。
19.權(quán)利要求17的制備方法，其中所述銅化合物為選自碘化亞銅、溴化亞銅和氯化亞銅的至少一種化合物。
20.權(quán)利要求8、10、11、12、14和15-19中任何一項(xiàng)的制備方法，其中所述堿(1)是胺化合物。
21.權(quán)利要求20的制備方法，其中所述胺化合物為三烷基胺。
22.權(quán)利要求21的制備方法，其中所述三烷基胺為三乙胺或乙基二異丙基胺。
23.權(quán)利要求9、11、13和15-22中任何一項(xiàng)的制備方法，其中所述堿(2)是堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及由式(I－1)和式(I－2)表示的炔基嘌呤化合物、其鹽及其制備方法，其中每個(gè)符號(hào)如說(shuō)明書(shū)中所定義。根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種從相應(yīng)的嘌呤化合物及其鹽安全、方便而經(jīng)濟(jì)地制備用作制備藥物的中間體的炔基嘌呤化合物及其鹽的方法，以及可以提供一種可以用作制備藥物的中間體的炔基嘌呤化合物及其鹽。
文檔編號(hào)C07D473/00GK1662536SQ0381388
公開(kāi)日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2003年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月14日
發(fā)明者林健人, 川上武彥, 熊澤洋治, 安德拉什·科奇, 安托爾·錢(qián)保伊, 安德拉什·納吉 申請(qǐng)人:住友化學(xué)株式會(huì)社